КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ИНТРАОПЕРАЦИОННОГО МАКУЛЯРНОГО ОТЕКА Российский патент 2016 года по МПК A61K9/08 A61K31/683 A61K31/726 A61P27/02 

Изобретение относится к медицине, точнее к офтальмологии, и может быть использовано в хирургии стекловидного тела с целью ингибирования и комплексного лечения интраоперационного макулярного отека.

Макулярный отек представляет собой патологическое состояние, которое сопровождается утолщением макулы в связи с накоплением внутриклеточной и внеклеточной жидкости в пределах нейросенсорной сетчатки. Анатомические изменения, как правило, сопровождаются снижением остроты зрения.

В общем виде патофизиология макулярного отека подразумевает нарушение целостности гемато-ретинального барьера, высвобождение целого ряда различных цитокинов, приводящих к клинически выраженному воспалению. В частности, при витреоретинальной хирургии, сопровождающейся манипуляциями на заднем отрезке глазного яблока, происходит неизбежная травматизация тканей за счет прямого механического и опосредованного фототоксического воздействия, что приводит к высвобождению большого количества медиаторов воспаления, которые в ряде случаев не могут быть подавлены за счет физиологических противовоспалительных механизмов сетчатки, что в итоге снижает эффективность операции и конечную остроту зрения пациента.

Согласно литературным данным, макулярный отек, связанный с тракционной макулярной патологией, сохраняется после витрэктомии в 64% случаев, даже при полном устранении тракционного компонента (по данным оценки толщины центрального участка на Оптической когерентной томографии (ОКТ) (Kim SJ, Martin DF, Hubbard GB 3rd, et al. Incidence of postvitrectomy macular edema using optical coherence tomography. Ophthalmology. 2009; 116(8): 1531-1537). Несмотря на то, что в настоящее время существуют различные мнения относительно роли витреальных тракций и медиаторов воспаления в патогенезе макулярного отека, большинство исследователей считают, что воспаление - наиболее важный фактор, обусловливающий развитие этого состояния.

Ближайшим аналогом изобретения является «Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных процессов в заднем отрезке глаза "Делипос" (патент РФ №2242192), предназначенная для интравитреального введения. В основе ее действия лежит кортикостероидный компонент, оказывающий ингибирующее действие на фермент циклооксигеназу, необходимую для синтеза простагландинов, которые играют главную роль в формировании воспалительной реакции. Интравитреальное введение кортикостероидов является признанным способом лечения резистентного макулярного отека и повышения остроты зрения у пациентов с различными, в том числе воспалительными, заболеваниями сетчатки и стекловидного тела. Под влиянием глюкокортикостероидов происходит сужение мелких сосудов и уменьшение экссудации жидкости, уменьшается накопление в зоне воспаления лейкоцитов, снижается активность макрофагов и фибробластов, а также уменьшается продукция простаноидов, лейкотриенов и фактора, активирующего тромбоциты (Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Медицина, 1999, с. 405).

Однако данная композиция обладает рядом недостатков, связанных с применением кортикостероидного компонента, ограничивающих ее применение как в остром, так и в отдаленном периоде. При развитии острого отека сетчатки применение стероидных препаратов вызывает активацию катаболических процессов, снижение местного иммунитета, что в конечном итоге приводит к ингибированию процессов заживления в тканях глаза.

На протяжении всего срока применения стероиды способны потенцировать подъем внутриглазного давления. Они нарушают ионный обмен, что приводит к задержке натрия и отеку трабекулярной ткани. Помимо этого, кортикостероиды полимеризуют молекулы дренажной системы глаза, непосредственно повреждая морфологию клеток трабекулярной сети, приводя к увеличению объема ядра и размеров самой клетки. Кроме того, активизируется синтез белка, увеличивается объем эктрацеллюлярного матрикса, ингибируется формирование и репарация коллагена и гликозаминогликанов, необходимых для поддержания нормальной структуры и функции решетчатой пластинки глаза и трабекулярной сети, уменьшается количество гиалуроновой кислоты и увеличивается содержание хондроитин сульфата, что ведет к значительному утолщению перекладин трабекулы (Kubota Т. et al. Ultrastructure of the trabecular meshwork in secondary glaucoma eyes after triamcinolone acetonide // J Glaucoma 2006 Apr; 15(2), 117-119).

Помимо этого при применении глюкокортикостероидов существует риск развития стероидной катаракты и эндофтальмита (один случай на 2009 инъекций) (С.Н. Тульцева, Ю.С. Астахов. - Окклюзии вен сетчатки. - СПб.: Изд «Н-Л», стр. 101). Вследствие того, что глюкокортикостероид может агрегировать в кристаллические структуры, которые остаются в витреальной полости, в редких случаях возможно развитие специфической макулопатии (Peristence of triamcinolone crystals after intra-vitreal injection: Benign crystalline hyaloidopathy Rafik Zarifa, Saad Shaikh, and Elizabeth Kester Indian J Ophthalmol. 2013 Apr; 61(4): 182-183).

Таким образом, остается актуальной проблема ингибирования и комплексного лечения травматического воздействия на сетчатку в ходе оперативного лечения.

Задачей изобретения является разработка сбалансированной композиции для интравитреального введения с целью ингибирования и комплексного лечения интраоперационного развития макулярного отека.

Техническим результатом является повышение остроты зрения пациента. В основе данного действия лежит уменьшение повреждения макулярной области за счет снижения выраженности воспалительной реакции, сосудистой проницаемости и скопления жидкости во внеклеточном пространстве.

Технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция для ингибирования и комплексного лечения интраоперационного развития макулярного отека, включающая растительные и/или животные фосфолипиды и физиологический раствор, согласно изобретению она дополнительно содержит сульфатированные гликозаминогликаны при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Натриевая соль кератансульфата 0,1-1,0 Натриевая соль хондроитинсульфата 0,1-1,0 Фосфатидилхолин 0,02-0,1 Физиологический раствор остальное

Сульфатированные гликозаминогликаны (сГАГ) - это неразветвленные полисахаридные цепи, состоящие из повторяющихся дисахаридных единиц, одна из которых является аминосахаром, который в большинстве случаев сульфатирован, другая является уроновой кислотой. За счет степени сульфатированности различаются их физико-химические свойства. сГАГ являются естественным компонентом любой ткани и в зависимости от качественного и количественного их состава могут регулировать различные физиологические или патологические процессы. За счет полианионной структуры сГАГ могут менять конформацию различных молекул, регулируя продукцию и активность цитокинов, созревание лейкоцитов и других клеток воспалительного ряда. Одним из наиболее важных регуляторных свойств является их способность подавлять действие клеточных ферментов, связываясь с их активными центрами и изменяя их конформацию, а также способствуют пространственному распределению цитокинов и клеточных ферментов в тканях (Тахчиди Е.Х., Горбунова К.С. Применение сульфатированных гликозаминогликанов в офтальмологии).

Сульфатированный гликозаминогликаны оказывают выраженное влияние на ранние этапы развития воспаления, связывая продукты распада, образующиеся свободные кислородные радикалы и медиаторы, что препятствует хемотаксису полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов и тромбоцитов. сГАГ обладают выраженной способностью стимулировать репарацию операционной раны, снижать проницаемость гематоофтальмического барьера. (Varki A., Cummings R.D., Esko J.D. et al. Essentials of Glycobiology. 2nd edition // New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2009. - 420 p.). К сульфатированным гликозаминогликанам, представленным в тканях глаза, относятся кератансульфат, хондроитинсульфат, гепарансульфат, гепарин.

Сульфатированные гликозаминогликаны получают из роговиц глаз сельскохозяйственных животных по способу, описанному в патенте РФ N 2056821, и временной фармакопейной статье 422678-96.

Сульфатированные гликозаминогликаны, используемые в разных количествах и разных соотношениях, по-разному обеспечивают терапевтический эффект. Терапевтический эффект усиливался при одновременном присутствии натриевой соли кератансульфата и натриевой соли хондроитинсульфата. Дозировка сульфатированных гликозаминогликанов ниже 0,2 не обеспечивала достаточного противовоспалительного эффекта. Использование дозы сульфатированных гликозаминогликанов выше 2% не давало заметного усиления противовоспалительного эффекта и являлось избыточным.

Фосфолипиды обладают мембраностабилизирующим, пролонгирующим действием и являются ингибиторами отека клеток сетчатки. Структура фосфолипидов характеризуется присутствием гидрофобных и гидрофильных фрагментов в составе одной молекулы, а также разнообразием строения каждого из этих фрагментов, что в значительной степени определяет роль фосфолипидов в целом ряде клеточных процессов (Химия липидов / Р.П. Евстигнеева, Е.Н. Звонкова, Г.А. Серебренникова, В.И. Швец. - М.: Химия, 1983 г. - 296 с.). Мембраностабилизирующее действие фосфолипидов достигается путем непосредственного встраивания их молекул в фосфолипидную структуру поврежденных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран. Наиболее предпочтительным фосфолипидом для целей данного изобретения является полиспирт. Наиболее предпочтительным полиспиртовым фосфолипидом является фосфатидилхолин. Концентрация фосфолипидов не может быть менее 0,02% из-за резкого снижения противоотечного и пролонгирующего эффекта и не может быть более 0,1% из-за того, что при такой концентрации можно вызвать нежелательную макрофагальную реакцию.

Способ получения композиции включает простое асептическое смешение, инкубацию при температуре +4 градуса по Цельсию и стерилизующую асептическую фильтрацию.

Применение предложенной композиции возможно следующим образом.

Композицию вводят в полость стекловидного тела путем инъекции через pars plana после проведенной ранее субтотальной витрэктомии.

Все применяемые в композиции исходные компоненты соответствуют требованиям, предъявляемым к ним Фармакопеей.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. Пациентка Н., 75 лет.

Диагноз - Эпиретинальная мембрана левого глаза.

Острота зрения левого глаза 0,3. Пациентка предъявляет жалобы на выраженное искажение прямых линий предметов.

По данным оптической когерентной томографии (ОКТ) сетчатки: в центре макулярной зоны определяется отек нейроэпителия, центральная толщина сетчатки 474 мкм, кубический объем макулы 11,5 мм³.

Проведено хирургическое лечение - Микроинвазивная 25G трехпортовая субтотальная витрэктомия левого глаза, удаление эпиретинальной мембраны с помощью эндовитреального пинцета и введение раствора при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Натриевая соль кератансульфата 0,1 Натриевая соль хондроитинсульфата 0,1 Фосфатидилхолин 0,1 Физиологический раствор остальное

Послеоперационный период протекал без осложнений. Через 1 месяц острота зрения левого глаза 0,6. Пациентка не предъявляет жалобы на искажение очертаний предметов. По данным ОКТ сетчатки: центральная толщина сетчатки 359 мкм, кубический объем макулы 9,3 мм³.

Пример 2. Пациент В., 67 лет.

Диагноз - Витреофовеолярный тракционный синдром левого глаза. Острота зрения левого глаза 0,4. По данным ОКТ сетчатки: витреофовеолярные тракции, высота отслойки задней гиалоидной мембраны до 236 мкм, в центре макулярной зоны определяется отек нейроэпителия, центральная толщина сетчатки 384 мкм, кубический объем макулы 10,9 мм³.

Проведено хирургическое лечение - Микроинвазивная 25G трехпортовая субтотальная витрэктомия левого глаза с удалением задней гиалоидной мембраны и сохранением эпиретинальных структур над местом максимальной тракции фовеолы, введение композиции при следующих соотношениях:

Натриевая соль кератансульфата 1,0 Натриевая соль хондроитинсульфата 1,0 Фосфатидилхолин 0,02 Физиологический раствор остальное

Послеоперационный период протекал без осложнений. Через 1 месяц острота зрения левого глаза 0,8. По данным ОКТ сетчатки: центральная толщина сетчатки 279 мкм, кубический объем макулы 8,9 мм³.

Пример 3. Пациент П., 72 г.

Диагноз - Эпиретинальная мембрана правого глаза.

Острота зрения правого глаза 0,4.

По данным ОКТ сетчатки: в центре макулярной зоны определяется отек нейроэпителия, центральная толщина сетчатки 561 мкм, кубический объем макулы 12,3 мм³.

Проведено хирургическое лечение - Микроинвазивная 25G трехпортовая субтотальная витрэктомия левого глаза, удаление эпиретинальной мембраны с помощью эндовитреального пинцета и введение раствора при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Натриевая соль хондроитинсульфата 0,6 Натриевая соль кератансульфата 0,7 Фосфатидилхолин 0,08 Физиологический раствор остальное

Послеоперационный период протекал без осложнений. Через 1 месяц острота зрения правого глаза 0,6. По данным ОКТ сетчатки: центральная толщина сетчатки 290 мкм, кубический объем макулы 9,5 мм³.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для ингибирования и комплексного лечения интраоперационного макулярного отека. Фармацевтическая композиция включает натриевую соль кератансульфата, натриевую соль хондроитинсульфата, фосфатидилхолин и физиологический раствор. Компоненты используются в заявленном соотношении. Использование изобретения позволяет повысить остроту зрения пациента за счет снижения выраженности воспалительной реакции, сосудистой проницаемости и скопления жидкости во внеклеточном пространстве. 3 пр.

Фармацевтическая композиция для ингибирования и комплексного лечения интраоперационного макулярного отека, включающая растительные и/или животные фосфолипиды и физиологический раствор, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит сульфатированные гликозаминогликаны при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Натриевая соль кератансульфата 0,1-1,0 Натриевая соль хондроитинсульфата 0,1-1,0 Фосфатидилхолин 0,02-0,1 Физиологический раствор остальное