ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗНОЙ ПОВЕРХНОСТИ У БОЛЬНЫХ С ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМОЙ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/127 A61K31/726 A61K31/683 A61P27/06 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и представляет собой фармацевтическую композицию, которая может быть использована в офтальмологии для комплексного лечения заболеваний глазной поверхности у больных с первичной открытоугольной глаукомой.

В последнее время большое внимание уделяется заболеваниям глазной поверхности и исследованию причин их возникновения. Многочисленные исследования подтвердили, что у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией в связи с длительным консервативным лечением с использованием антиглаукомных капель широко распространены заболевания глазной поверхности (Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. Leung EW, Medeiros FA, Weinreb RN. Department of Ophthalmology, Hamilton Glaucoma Center, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093-0946, USA). Заболевания глазной поверхности могут привести к снижению качества жизни пациентов и к прекращению лечения, поскольку из-за проявлений заболеваний глазной поверхности пациенты начинают принимать препараты через большие промежутки времени. У значительной доли пациентов с первичной открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией выявляются признаки заболеваний глазной поверхности по крайней мере в одном глазу. Серьезность признаков заболеваний глазной поверхности также положительно коррелированна с количеством антиглаукомных капель, которые использует пациент при лечении. Благодаря работе британских исследовательских групп с использованием эпидемиологических методов, были подняты вопросы, касающиеся причин возникновения заболеваний глазной поверхности и оценке ранее не известных токсических эффектов антиглаукомных капель (Curr Eye Res. 1998 Apr; 17(4):419-25. Histopathological effects of topical ophthalmic preservatives on rat corneoconjunctival surface. Becquet F, Goldschild M, Moldovan MS, Ettaiche M, Gastaud P, Baudouin C. Source Department of Ophthalmology, ERCA INSERM, Ambroise Pare Hospital, University of Paris V, Boulogne, France). Токсические эффекты от глазных капель могут развиваться бессимптомно и быть клинически неявными. Но независимо от срока лечения, рано или поздно эти повреждения могут привести к возникновению клинически заметных изменений конъюнктивального и корнеосклерального эпителия. Заболевания глазной поверхности у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией проявляются чаще всего в виде аллергической реакции век, блефаритами, синдромом «сухого глаза», развитие псевдопимфегоида, аллергического конъюнктивита, диффузной токсической эпителиопатии роговицы и конъюнктивы.

Классическая клиническая картина острой аллергической реакции заключается в стремительном (в течение первых дней приема препарата) развитии острого конъюнктивита, сопровождающегося сильным экзематозным воспалением век. В случае приема препарата эти явления сохраняются. Аллергию также следует предполагать в тех случаях, когда наблюдается неспецифическое нарушение переносимости или даже слабовыраженный блефарит. Наряду с развитием острой аллергической реакцией симптомы непереносимости препарата могут развиваться со значительной задержкой относительно времени начала лечения. Признаки непереносимости могут обнаружиться только через год или два регулярного закапывания препарата, даже если ранее местное лечение переносилось хорошо. В некоторых случаях, аллергия не затрагивает поверхностные ткани глаза или края век напрямую, и следует искать несколько удаленные аллергические проявления на коже век. В области контакта кожи век с пальцами, загрязненными глазными каплями, может развиваться хроническая экзема. Кроме того, клиническая картина некоторых иммуноаллергических реакций может характеризоваться развитием крайне тяжелых проявлений, таких как псевдопимфегоид, который развивается в результате более чем десятилетнего приема антиглаукомных препаратов. Клиническая картина очень напоминает пемфигоид, но при этом все классические иммуногистологические признаки не наблюдаются. По причине конъюнктивальных изменений, хирургические антиглаукоматозные операции не эффективны, и никакой альтернативы продолжению использования антиглаукомных глазных капель не остается. Токсические эффекты антиглаукомных капель, содержащих консервант, гораздо более распространены, чем аллергические реакции. Этот токсический механизм может проявляться как слабовыраженный фолликулярный или нефолликулярный конъюнктивит, имитируя продолжительный аллергический конъюнктивит.

По данным исследований, глаукома часто сочетается с синдромом «сухого глаза»: 33,7% больных глаукомой в возрасте старше 65 лет имеют проявления роговично-конъюнктивального ксероза. К синдрому «сухого глаза» относят комплекс клинико-функциональных признаков ксероза поверхности роговицы и конъюнктивы различной степени выраженности вследствие длительного нарушения стабильности слезной пленки, покрывающей роговицу (Бржеский В.В. Диагностика и лечение синдрома «сухого глаза»: Автореф. д-ра мед. наук. - С.-Петербург, 1998. - 40 с.; Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Синдром «Сухого глаза»: современные аспекты диагностики и лечения // Синдром сухого глаза. - 2002. - №1. - C.3-10, В.В.Бржеский, Е.Е.Сомов. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение); издание второе, СПб, 2003 г.).

К причинам снижения слезопродукции при глаукоме относят фармакологическое угнетение слезопродукции вследствие многократного закапывания антиглаукомных капель. Нарушение стабильности слезной пленки связано с токсическими процессами, затрагивающими липидный и муциновый слои слезной пленки. Нарушения при синдроме «сухого глаза» весьма разнообразны и могут касаться различных звеньев формирования и функционирования слезной пленки: продукции слезы, муцинов и липидов, а также скорости испарения слезной пленки. Следствием нарушения одного из этих процессов является ускоренное образование «сухих» пятен на эпителии роговицы или полное отсутствие формирования на роговице слезной пленки. Нестабильная, слезная пленка не выполняет в полной мере своих функций. Это служит причиной развития ксеротических изменений роговицы и конъюнктивы, формирующих клиническую картину синдрома «сухого глаза».

В некоторых случаях токсичность антиглаукомных капель, содержащих консерванты, более выражена в виде диффузной эпителиопатии, которая распространяется значительно шире, чем область, подверженная воздействию консерванта, и затрагивает также роговицу и конъюнктиву под веками. В результате токсического воздействия антиглаукомных капель, содержащих консерванты, высока вероятность развития диффузного кератита, что в некоторых случаях может приводить к существенному дефициту лимбальных стволовых клеток. Этот дефицит проявляется как фронт из клеток конъюнктивального эпителия, который надвигается на роговицу последовательными волнами роста.

Бродвей и Хитчингс в своих работах сравнивали результаты прогнозов дальнейшего течения глаукомы после хирургического вмешательства у пациентов, которые были прооперированы на ранних этапах, с прогнозом пациентов, которые подвергались до операции медикаментозному лечению. Они наблюдали значительные различия по количеству успешных исходов после фильтрационной хирургии в зависимости от того, подвергалась ли конъюнктива долгосрочному воздействию одного или нескольких препаратов против глаукомы. Фиброзный процесс, который наблюдается после фильтрационной хирургии, обусловлен изменениями в конъюнктивальной и эписклеральной тканях, которые произошли еще до операции. Эти процессы регистрировались у пациентов, которые перед операцией получали медикаментозное лечение. Операции проходили неудачно по причине фиброза в виде коллагеновых отложений, которые вызывали непроходимость путей оттока водянистой влаги (Curr Opin Ophthalmol. 1996 Apr; 7(2): 80-6. Side effects of antiglaucomatous drugs on the ocular surface. Baudouin C. Department of Ophthalmology, Hospital Ambroise Pare, Boulogne, France). (Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma. Baudouin C. Department of Ophthalmology III, Quinze-Vingts National Ophthalmology Hospital, Paris, France).

Резюмируя все вышеперечисленное, следует отметить, что для оптимального лечения пациентов с первичной открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией нужно рассматривать лечение глаукомы и заболевания глазной поверхности в совокупности. В связи с этим разработка препарата, восполняющего недостаток отдельных слоев слезной пленки на глазном яблоке и обладающего способностью активировать репаративные и синтетические процессы в клетках роговицы, представляется актуальной.

Наиболее близкими по технической сущности к заявляемому техническому решению являются глазные капли на основе фосфолипида в физиологическом растворе солей натрия, которые дополнительно содержат сиаловую кислоту, L-карнозин и сульфатированные гликозаминогликаны (патент РФ №2302231). В качестве сульфатированных гликозаминогликанов содержат натриевую соль кератансульфата, а также натриевую соль хондроитинсульфата, при определенном соотношении компонентов. Фармацевтическую композицию получают следующим образом - навески компонентов растворяют в деионизованной апирогенной воде в любой последовательности, раствор перемешивают, фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм, расфасовывают во флаконы, укупоривают и автоклавируют.

Недостатком данных капель является то, что смесь фосфолипидов с сульфатированными гликозаминогликанами является нестабильной во времени, и комплекс фосфолипидов с сульфатированными гликозаминогликанами выпадает в осадок в течение непродолжительного времени. Авторы также предлагают метод стерилизации - автоклавирование, однако известно, что фосфолипиды при термической обработке разрушаются.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической композиции, предназначенной для комплексного лечения заболеваний глазной поверхности у больных с первичной открытоугольной глаукомой, которая должна оказывать протекторное действие на глазную поверхность, активировать репаративные процессы в роговице и конъюнктиве, восстанавливать слезную пленку, обладать противоаллергическим и противовоспалительным свойствами.

Техническим результатом заявляемого изобретения является предотвращение снижения слезной продукции, уменьшение испарения слезной пленки, а также предотвращение патологических изменений в эпителиальных клетках конъюнктивы и роговицы, за которыми может последовать повреждение стромы роговицы.

Технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция на основе фосфолипидов и сульфатированных гликозаминогликанов, согласно изобретению, представляет собой липосомальную эмульсию, образованную фосфолипидами в виде липосом, со средним размером частиц 0,05-0,22 мкм и сульфатированными гликозаминогликанами. В качестве сульфатированных гликозаминогликанов содержит натриевую соль кератансульфата и натриевую соль хондроитинсульфата, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Фосфолипид 0.001-2 Натриевая соль кератансульфата 0.002-0.2 Натриевая соль хондроитинсульфата 0.006-0.1 Физиологический раствор Остальное,

при этом сульфатированные гликозаминогликаны находятся как внутри липосом, так и вне липосом, в физиологическом растворе.

Липосомальная эмульсия обладает рядом преимуществ, а именно она стабильна во времени, может стерилизоваться в асептических условиях с применением стерилизационного 0,22 мкм фильтра и не требует автоклавирования. Кроме того, липосомы при температуре 37 градусов распадаются в течение продолжительного периода времени, образуя моноламмелярные слои, подобные слезной пленке. Это обеспечивает более длительный эффект по сравнению с простой смесью фосфолипидов с сульфатированными гликозаминогликанами в водной среде и достижение терапевтического эффекта (восстановление слезной пленки и купирование синдрома сухого глаза) при меньших дозах вводимого вещества (инстилляциях).

Гидроксильные группы головных групп этих фосфолипидов участвуют в водородной связи с водной частью пленки слезной жидкости и таким образом стабилизируют слезную пленку, образованную на поверхности глаза в течение продолжительного времени. Фосфолипиды доступны из различных источников, таких как яичный желток, соевые бобы и т.п. Эти источники обычно содержат смесь компонентов, включая природные липиды, как, например, глицериды, холестерин и сложные эфиры холестерина; фосфолипиды, имеющие суммарный нулевой заряд, как, например, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, различные ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты и заряженные фосфолипиды, такие как фосфотидилглицерин и фосфатидилинозит. Наиболее предпочтительным фосфолипидом для целей этого изобретения является полиспирт. Наиболее предпочтительными полиспиртовыми фосфолипидами являются фосфатидилглицерины, включая кардиолипины и фосфатидилинозиты, а также серин, фосфатидилхолин, сфигномелин.

Концентрация фосфолипидов не может быть менее 0,001% из-за снижения эффекта долговечности пленки слезной жидкости и не может быть более 2% из-за того, что при такой концентрации может происходить затуманивание зрения.

Сульфатированные гликозаминогликаны стимулируют репаративные процессы и нормализуют метаболизм в роговице глаза человека, обладают свойством снижать воспалительную и экссудативную реакцию. К сульфатированным гликозаминогликанам стромы роговицы относятся кератансульфат, хондроитинсульфат, гепарансульфат, гепарин. Сульфатированные гликозаминогликаны стимулируют регенерацию и активизируют синтетические процессы в керацитах стромы роговицы при повреждениях, нормализуют водно-солевой обмен и способствуют восстановлению прозрачности стромы роговицы, что обусловливает их использование в лекарственных средствах.

Сульфатированные гликозаминогликаны, используемые в разных количествах и разных соотношениях, по-разному обеспечивают терапевтический эффект. Наиболее быстрая репарация тканей глаза при синдроме сухого глаза наступала при использовании натриевой соли кератансульфата в количестве 0.002-0.2 мас.%, а натриевой соли хондроитинсульфата 0.006-0.1 мас.%. Обнаруженный нами терапевтический эффект наступал при использовании как минимальных, так и максимальных доз каждого из сульфатированных гликозаминогликанов, что свидетельствует о наличии синергетического эффекта. Дозировки кератансульфата ниже 0.002 мас.% и хондроитинсульфата ниже 0.006 обеспечивали резкое уменьшение репаративного эффекта. Использование доз выше указанных верхних значений кератансульфата и хондроитинсульфата не давало сколько-нибудь заметного усиления репаративного эффекта, и является избыточным.

Для снижения осложнений при применении глазных капель необходимо использовать сбалансированные растворы, наиболее близкие по своему составу к камерной влаге и обладающие защитными свойствами. Наиболее физиологически приемлемым и сбалансированным по составу солей является физиологический раствор с рН 6,8-7,8.

Способ получения предлагаемого изобретения

Фосфолипиды и сульфатированные гликозаминогликаны смешивают в водной среде, выпаривают при температуре 37 градусов всю воду, затем растворяют в физиологическом растворе, после чего образующуюся эмульсию 50-кратно продавливают через фильтры (тефлон с диаметром пор 0,1 мкм) до достижения равномерной опалесценции и отсутствия заметных глазу частиц. Полученную эмульсию стерилизуют, фильтруя через 0,22 мкм фильтр, затем разливают по флаконам.

Для приготовления фармацевтической композиции заявленного состава используют следующие компоненты:

Фосфолипид;

Натриевая соль кератансульфата;

Натриевая соль хондроитинсульфата;

Физиологический раствор - остальное.

Все используемые исходные компоненты для получения фармацевтической композиции соответствуют требованиям, предъявляемым к ним Фармакопеей.

Примеры

Пример 1. Больная Д., 71 г., диагноз: OU Первичная открытоугольная компенсированная глаукома. В течение 3 лет больная получала Sol. Timololi maleati 0.25% 2 раза в день. Обратилась с жалобами на ощущение инородного тела, чувство сухости, жжения и рези в глазах, ухудшение зрительной работоспособности вечером, покраснение глаз. При обследовании выявили гиперемию конъюнктивы, уменьшение слезных менисков у краев век, складки бульбарной конъюнктивы у свободного края век, окрашивание участков конъюнктивы и роговицы при обработке 1% раствором бенгальского розового (дегенерация эпителиальных клеток), слизистые "нити" в конъюнктивальной полости. Время разрыва слезной пленки по Норну составило 6,4±0,6 сек при норме 10 сек и более. Проба Ширмера (суммарная слезопродукция) составила 10,1±0,1 мм³ при норме 15,8±0,4 мм³. Больная в течение месяца 3 раза в день в оба глаза получала фармацевтическую композицию, приготовленную согласно вышеуказанному способу, следующего состава, мас.%:

Кардиолипин 0.001 Натриевая соль кератансульфата 0.002 Натриевая соль хондроитинсульфата 0.006 Физиологический раствор Остальное

Спустя месяц уменьшился уровень субъективного дискомфорта, глаз спокоен, нормализовалась величина слезных менисков, уменьшилась величина складки бульбарной конъюнктивы у края век. При обработке бенгальским розовым окрашивания конъюнктивы и роговицы не наблюдалось. Время разрыва слезной пленки по Норну возросло до 8,8±0,6 сек, суммарная слезопродукция возросла до нормы 14,5±1,1 мм³.

Пример 2. Больной С., 62 год, диагноз: OU Первичная открытоугольная компенсированная глаукома. В течение 4 лет больной получал Sol. Timololi maleati 0.5% 2 раза в день. Обратился с жалобами на наличие инородного тела, жжение и покраснение глаз, выраженная реакция на запыленность помещения, яркий свет, ветер. При обследовании: гиперемия конъюнктивы, уменьшение слезных менисков у краев век, складки бульбарной конъюнктивы у свободного края век, окрашивание участков конъюнктивы и роговицы при обработке 1% раствором бенгальского розового, время разрыва слезной пленки по Норну составило 7,6±0,4 с при норме 10 с и более, проба Ширмера составила 11,1±1,1 мм³ при норме 15,8±0,4 мм³.

Больной в течение 2-х недель 3 раза в день получал фармацевтическую композицию, приготовленную согласно вышеуказанному способу, следующего состава, мас.%:

Кардиолипин 0.05 Натриевая соль кератансульфата 0.002 Натриевая соль хондроитинсульфата 0.006 Физиологический раствор Остальное

Спустя 1 месяц жалобы и явления дискомфорта исчезли. Глаз спокоен, складки бульбарной конъюнктивы у края век не определялись, величины слезных менисков у краев век нормализовались. При обработке бенгальским розовым окрашивания конъюнктивы и роговицы не наблюдалось. Пробы Норна и Ширмера нормализовались.

Пример 3. Больной К., 72 года, диагноз: OU Первичная открытоугольная компенсированная глаукома. В течение 6 лет больной получал Sol. Betaxololi 2 раза в день. Беспокоят явления дискомфорта в глазу, раздражение на ярком свету, в задымленном или запыленном помещении. При обследовании: вялая гиперемия конъюнктивы глаза, уменьшение слезных менисков у краев век, складки бульбарной конъюнктивы у свободного края век, окрашивание участков конъюнктивы и роговицы при обработке 1% раствором бенгальского розового, проба Норна - 6,7±0,3 с при норме 10 сек и более, проба Ширмера - 9,1±0,9 мм³ при норме 15,8±0,4 мм³.

Больной в течение месяца 2 раза в день получал фармацевтическую композицию, приготовленную согласно вышеуказанному способу, следующего состава, мас.%:

Фосфатидилхолин 2.0 Натриевая соль кератансульфата 0.002 Натриевая соль хондроитинсульфата 0.006 Физиологический раствор Остальное

По окончании лечения жалобы исчезли, глаз спокоен, величины слезных менисков у краев век нормализовались, складки бульбарной конъюнктивы у свободного края век не определялись. Пробы Норна и Ширмера нормализовались.

Пример 4. Больной К., 69 лет, диагноз: OU Первичная открытоугольная компенсированная глаукома. В течение 5 лет больной получал Sol. Betaxololi 2 раза в день. Обратился с жалобами на наличие инородного тела, жжение и покраснение глаз, раздражения на ярком свету. При обследовании: вялая гиперемия конъюнктивы глаза, уменьшение слезных менисков у краев век, складки бульбарной конъюнктивы у свободного края век, окрашивание участков конъюнктивы и роговицы при обработке 1% раствором бенгальского розового, проба Норна - 6,5±0,3 с при норме 10 сек, проба Ширмера - 8,2±0,9 мм³ при норме 15,8±0,4 мм³.

Больной в течение месяца 2 раза в день получал фармацевтическую композицию, приготовленную согласно вышеуказанному способу, следующего состава, мас.%:

Серин 0.2 Натриевая соль кератансульфата 0.01 Натриевая соль хондроитинсульфата 0.03 Физиологический раствор Остальное

Спустя два месяца жалобы исчезли, глаз спокоен, величины слезных менисков у краев век нормализовались, складки бульбарной конъюнктивы у свободного края век не определялись. Пробы Норна и Ширмера нормализовались.

Пример 5. Больной С., 74 года, диагноз: OU Первичная открытоугольная компенсированная глаукома. В течение 3,5 лет больной получал Sol. Timololi maleati 0.5% 2 раза в день. Обратился с жалобами на наличие инородного тела, жжение и покраснение глаз, выраженную реакцию на ветер. При обследовании: гиперемия конъюнктивы, уменьшение слезных менисков у краев век, складки бульбарной конъюнктивы у свободного края век, окрашивание участков конъюнктивы и роговицы при обработке 1% раствором бенгальского розового, время разрыва слезной пленки по Норну составило 7,1±0,5 с при норме 10 с и более, проба Ширмера составила 12,1±1,2 мм³ при норме 15,8±0,4 мм³.

Больной в течение 2-х недель 3 раза в день получал фармацевтическую композицию, приготовленную согласно вышеуказанному способу, следующего состава, мас.%:

Сфигномелин 0.005 Натриевая соль кератансульфата 0.2 Натриевая соль хондроитинсульфата 0.1 Физиологический раствор Остальное

Спустя 1,5 месяца жалобы и явления дискомфорта исчезли. Глаз спокоен, складки бульбарной конъюнктивы у края век не определялись, величины слезных менисков у краев век нормализовались. При обработке бенгальским розовым окрашивания конъюнктивы и роговицы не наблюдалось. Пробы Норна и Ширмера нормализовались.

Изобретение относится к фармакологии и представляет собой фармацевтическую композицию для комплексного лечения заболеваний глазной поверхности у больных с первичной открытоугольной глаукомой на основе фосфолипидов и сульфатированных гликозаминогликанов, отличающуюся тем, что композиция представляет собой липосомальную эмульсию, образованную фосфолипидами в виде липосом, со средним размером частиц 0,05-0,22 мкм, и сульфатированными гликозаминогликанами, при этом в качестве сульфатированных гликозаминогликанов содержит натриевую соль кератансульфата и натриевую соль хондроитинсульфата, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%. Изобретение обеспечивает предотвращение снижения слезной продукции, уменьшение испарения слезной пленки, а также предотвращение патологических изменений в эпителиальных клетках конъюнктивы и роговицы. 5 пр.

Фармацевтическая композиция для комплексного лечения заболеваний глазной поверхности у больных с первичной открытоугольной глаукомой на основе фосфолипидов и сульфатированных гликозаминогликанов, отличающаяся тем, что композиция представляет собой липосомальную эмульсию, образованную фосфолипидами в виде липосом, со средним размером частиц 0,05-0,22 мкм, и сульфатированными гликозаминогликанами, при этом в качестве сульфатированных гликозаминогликанов содержит натриевую соль кератансульфата и натриевую соль хондроитинсульфата при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Фосфолипид 0,001-2 Натриевая соль кератансульфата 0,002-0,2 Натриевая соль хондроитинсульфата 0,006-0,1 Физиологический раствор Остальное,