ПРИМЕНЕНИЕ СИГМА-ЛИГАНДОВ ПРИ ИНДУЦИРОВАННОЙ ОПИОИДАМИ ГИПЕРАЛГЕЗИИ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/5375 A61K31/4155 A61K45/00 A61K31/485 A61P25/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению лигандов сигма-рецепторов при профилактике и/или лечении индуцированной опиоидами гипералгезии (OIH), связанной с опиоидной терапией, включающему комбинацию опиоидов с лигандом сигма-рецепторов для лечения и/или профилактики OIH.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Опиоиды и опиаты представляют собой эффективные анальгетики, широко используемые в клинической практике. Опиаты представляют собой алкалоиды, экстрагируемые из маковых головок (опиумный мак; Papaver Somniferum) и их полусинтетические аналоги, которые связываются с опиоидными рецепторами. Вообще, чтобы называться опиатом, соединение должно быть или природным агонистом опиоидного рецептора или должно начинать процесс преобразования одной из молекул природного алкалоида. После того как произошла химическая модификация, такая как процесс превращения морфина в героин, указанное лекарственное средство обозначают как полусинтетический опиат или полусинтетический опиоид - причем указанные термины можно использовать взаимозаменяемо. Полусинтетические опиаты (или полусинтетические опиоиды) включают героин (диаморфин), оксикодон, гидрокодон, дигидрокодеин, гидроморфон, оксиморфон, бупренорфин и эторфин. Напротив, термин опиоид представляет собой используемый общий термин, который используют для любого лекарственного средства, которое связывается с опиоидными рецепторами. Опиоиды включают все опиаты, также как любые синтезированные лекарственные средства, которые связываются с опиоидными рецепторами. Синтетические опиоиды включают метадон, петидин, фентанил, алфентанил, суфентанил, ремифентанил, карфентанил, трамадол, тапентадол и лоперамид.

Опиоидные и опиатные лекарственные средства обычно классифицируют по селективности их связывания с рецепторами клеток и дифференцированных тканей, с которыми специфические лекарственные средства связываются в качестве лигандов. Существуют 3 хорошо определенных или "классических" типа опиоидных рецепторов: мю (μ), дельта (δ) и каппа (κ). Недавно была идентифицирована кДНК, кодирующая "рецептор-сироту", названный ORL1 (подобный опиоидному рецептору), который обладает высокой степенью гомологичности в отношении "классических" опиоидных рецепторов. Все опиоидные рецепторы представляют собой связанные с G-белком рецепторы и обладают одинаковой общей структурой: содержат внеклеточный N-концевой участок, семь трансмембранных доменов и внутриклеточную C-концевую часть структуры. Были также постулированы фармакологические доказательства, поддерживающие или субтипирующие каждый рецептор и другие типы новых, менее хорошо охарактеризованных опиоидных рецепторов. Хорошо известные опиоидные анальгетики связываются с опиоидными мю рецепторами и селективно их активируют; то есть, они действуют как агонисты мю опиоидных рецепторов. Однако сигма-рецептор не рассматривают как опиоидный рецептор.

Опиоидные анальгетики рекомендуют или используют при умеренной до сильной боли, включая боли, которые возникают после хирургических операций и травм и наблюдаются у многих пациентов больных раком. Помимо облегчения боли опиоидные анальгетики также обладают рядом хорошо известных побочных эффектов (например, успокаивающим, рвотным, констипационным, подавляющим дыхательную систему, вызывающим зависимость).

Кроме вышеуказанных побочных эффектов недавно было признано, что опиоидные анальгетики могут также активировать про-ноцицептивный механизм, приводящий к такому явлению, как индуцированная опиоидами гипералгезия (OIH) [называемая также индуцированной опиоидами анормальной болевой чувствительностью]. OIH представляет собой известное осложнение опиоидной терапии, характеризующееся повышенной болевой чувствительностью. Несколько парадоксален тот факт, что опиоидная терапия, ставящая своей целью облегчение боли, может сделать пациентов более чувствительными к боли и потенциально может усилить у них существовавшую ранее боль. Действительно, OIH следует рассматривать в качестве альтернативы, если опиоидная терапия терпит неудачу. Следовательно, любое видимое снижение опиоидной анальгезирующей эффективности может быть связано, по меньшей мере частично, скорее с наличием OIH, нежели как отражающее ухудшение болезненного состояния и/или развитие фармакологической толерантности.

Как обсуждалось в данной области знаний (Sandford, M. et al.; Pain Physician 2009; 12:679-684) существование OIH доказано базовыми научными доказательствами (Mao, J.; Pain 2002; 100:213-217) и клиническими исследованиями (Guignard, B. et al.; Anesthesiology 2000; 93:409-417 и Angst, M.S. et al.; Anesthesiology 2006; 104:570-587). Кроме того, существует обсуждаемый нейробиологический механизм для OIH, включающий центральную глутаминергическую систему, спинальные динорфины или уменьшение облегчения.

OIH наблюдается у индивидуумов, которые принимают опиоиды, что может развить повышенную чувствительность к гибельным воздействиям (гипералгезия), даже включая болевые реакции на ранее невредные воздействия (аллодиния). Причиной усиления боли при OIH может служить один из следующих вариантов: боль в отсутствие вредоносных стимулов (спонтанная боль), увеличение длительности боли в ответ на короткую стимуляцию (непрерывная боль или гиперпатия), снижение болевого порога (аллодиния), повышенная чувствительность к сверхпороговой стимуляции (гипералгезия), распространение боли и гипералгезии в неповрежденные ткани (называемая болью и вторичной гипералгезией), и анормальная чувствительность (например, дизестезия, парестезия).

OIH представляет собой явление, которое часто ассоциируется с длительным применением опиоидов, но несколько исследований продемонстрировали, что указанный эффект может также возникать после всего единственной дозы опиоидов (E. Celerier et al., J. Neurosci. 21, 4074-4080 (2001)). Так, OIH возникает как после однократного, так и постоянного введения опиоида. Таким образом, OIH представляет собой менее распознаваемый побочный эффект длительной опиоидной терапии. Однако он становится более общепризнанным по мере роста числа пациентов, принимающих опиоиды, или пациентов с хронической болью (Trescot, A.M. et al.; Pain Physician 2008; 11:S12-S16).

Повышение интенсивности боли может происходить после прекращения опиоидной терапии, но такая анормальная возрастающая болевая чувствительность, включающая гипералгезию или аллодинию, может также происходить в отсутствие явного отказа от опиоидов субъектами, которым вводили опиоидные лекарственные средства.

Предполагают, что клеточные механизмы, лежащие в основе OIH, являются общими с механизмами невропатической боли и анальгетической толерантности, включающими дополнительную глутаматергическую сигнальную систему и постоянную активацию сигнального каскада N-метил-D-аспартата (NMDA) - синтаза оксида азота (NOS) - оксид азота (NO).

Другой механизм, предложенный для подкрепления индуцированной опиоидами возбудительной сигнальной системы, включает стимуляцию образования аденилатциклазы через связанные с G₅ опиоидные рецепторы, что препятствует ингибированию образования аденилатциклазы через связанные с G_i/o опиоидные рецепторы, чтобы понизить уровни облегчения боли (Smith, M.T.; Acute Pain 2008; 10:199-200).

Известно, что комбинация опиоидных анальгетиков с агентами, которые блокируют возбуждающие опиоидные сигнальные пути, может усилить облегчение от боли. Некоторые стратегии включают комбинирование опиоидных анальгетиков с антагонистами NMDA-рецепторов, такими как низкие дозы кетамина, и недавно в клинических испытаниях исследовали комбинации ультра-низких доз налтрексона (неселективного антагониста опиоидных рецепторов) и агонистов опиоидных рецепторов, таких как морфин и оксикодон, для селективного блокирования сигнальной системы через связанные с G₅ опиоидные рецепторы (Smith, M.T.; Acute Pain; 2008; 10; 199-200), которые полезны для профилактики и/или лечения индуцированной опиоидами гипералгезии.

Сигма-рецепторы представляют собой неопиоидные рецепторы, представляющие большой интерес в фармакологии. Сайты связывания сигма обладают предпочтительной аффинностью в отношении правовращающих изомеров некоторых опиатных бензоморфанов, таких как (+)SKF 10047, (+)циклазоцин и (+)пентазоцин, и также в отношении некоторых нарколептиков, таких как галоперидол. Указанный сигма-рецептор имеет по меньшей мере два подтипа, которые можно различить по стереоселективным изомерам указанных фармакоактивных лекарственных средств. SKF 10047 обладает наномолярной аффинностью в отношении сигма 1 (σ-1) сайтов, и обладает микромолярной аффинностью в отношении сигма 2 (σ-2) сайтов. Галоперидол обладает аналогичными аффинностями в отношении обоих подтипов.

Имеются сообщения о том, что некоторые лиганды сигма-рецепторов (т.е. галоперидол) в комбинации с опиоидами способны модулировать анальгетический эффект опиоидов (как каппа, так и мю опиоидов) в моделях острых термических ноцицептивных тестов (например, в тесте радиантного термического воздействия на хвост) на мышах (Mei J and Pasternak GW, Sigma 1 receptor modulation of opoid analgesia in the mouse, J Pharmacol Exp Ther. 2002, 300(3): 1070-1074) и крысах (Chien CC and Pasternak GW, Sigma antagonists potentiate opoid analgesia in rats, Neurosci Lett. 1995, 190(2): 137-139). Недавно было продемонстрировано, что некоторые антагонисты сигма-1 рецептора потенциируют опиоидную аналгезию в моделях острой термической ноцицептивной боли, и что указанное потенцирование аналгезии не сопровождается потенцированием опиоидных побочных эффектов (т.е. зависимости) (WO 2009/130310). Однако информация относительно ингибирования OIH лигандами сигма-1 рецепторов отсутствует.

Лечение OIH может быть длительным и иногда непрактичным. Пациентам, которым прекращают давать высокие дозы опиоидов, обычно требуется время и терпение. При снижении дозы опиоидов, пациенты могут испытывать кратковременные усиления боли или обострения боли, и указанный гипералгезический эффект может не уменьшаться до достижения некоторой критической дозы опиоида.

Нарушение цикла OIH представляет собой привлекательный путь действия для интервенционного специалиста в области боли. Поэтому все еще существует необходимость в веществах, которые можно было бы использовать в качестве адъювантов к опиоидной терапии для профилактики и/или лечения проблем, связанных с OIH.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению сигма-лигандов в качестве адъювантов при опиоидной терапии боли для профилактики и/или лечения OIH, связанной с указанной опиоидной терапией. Указанное преимущество настоящего изобретения становится более очевидным, если лиганд сигма-рецептора представляет собой специфический антагонист сигма-1 рецептора, предпочтительно в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.

Поэтому один аспект настоящего изобретения относится к лиганду сигма-рецептора для применения при профилактике и/или лечении OIH, связанной с опиоидной терапией.

В предпочтительном варианте указанный лиганд сигма-рецептора имеет общую формулу (I):

где

R₁ выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(О)OR₈, - C(О)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(О)R₈, -S(О)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(О)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогена;

R₂ выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкил, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(О)OR₈, -C(О)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(О)R₈, -S(О)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(О)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогена;

R₃ и R₄ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(О)OR₈, - C(О)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(О)R₈, -S(О)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(О)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогена, или вместе они образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему;

R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(О)OR₈, -C(О)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(О)R₈, -S(О)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(О)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогена, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную, ароматическую или неароматическую гетероциклильную группу;

n выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;

t представляет собой 1, 2 или 3;

R₈ и R₉, каждый независимо, выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси и галогена;

или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению лиганда сигма-рецептора, как определено выше, или к получению лекарственного средства для профилактики и/или лечения OIH, связанной с опиоидной терапией.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения пациента, страдающего OIH, связанной с опиоидной терапией, который включает введение нуждающемуся в таком лечении или профилактике пациенту терапевтически эффективного количества лиганда сигма-рецептора, как определено выше.

Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации по меньшей мере одного лиганда сигма-рецептора, как определено выше, и по меньшей мере одного опиоидного или опиатного соединения, для одновременного, раздельного или последовательного введения, или применения при профилактике и/или лечении вызванной опиоидами гипералгезии, связанной с опиоидной терапией.

Указанные аспекты и их предпочтительные варианты дополнительно также определены в формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Фиг. 1: Схематическое представление экспериментального протокола № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период), демонстрирующее зависимость от времени оценки механической сенсибилизации, вызванной плантарным порезом. Лиганд опиоидного рецептора вводят немедленно после операции в виде трех последовательных внутрибрюшинных инъекций (каждые 15 минут). Способ 1 соответствует одному введению лиганда сигма-рецептора непосредственно перед операцией и, следовательно, до введения опиоида, тогда как способ 2 соответствует одному введению лиганда сигма-рецептора сразу после последнего введения опиоида. Экспериментальный протокол № 1 представляет собой превентивный подход, когда лиганд сигма-рецептора вводят в предоперационный период (до - способ 1, или сразу после введения опиоида - способ 2), задолго до развития гипералгезии.

Фиг. 2: Демонстрирует действие ремифентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагонист сигма-рецептора) по способу 1 в соответствии с экспериментальным протоколом № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период).

Фиг. 3: Демонстрирует действие ремифентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагониста сигма-рецептора) по способу 2 в соответствии с экспериментальным протоколом № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период).

Фиг. 2 и 3 демонстрируют тот факт, что введение лиганда сигма-рецептора в предоперационный период ингибирует развитие механической аллодинии при введении как до (способ 1), так и после (способ 2) введения опиоида. В дозах 40 и 80 мг/кг лиганд сигма-рецептора (соединение № 63) ингибирует аллодинию, вторичную как в отношении проводимой операции, так и в отношении введения опиоида (ремифентанил) (то есть, OIH). Если соединение № 63 вводят в дозе 20 мг/кг, OIH селективно блокируется.

Фиг. 4: Демонстрирует действие морфина (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагонист сигма-рецептора) по способу 2 в соответствии с экспериментальным протоколом № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период). Аналогично приведенным ранее фигурам, демонстрирующим эффект использования ремифентанила, лиганд сигма-рецептора (соединение № 63) также ингибирует аллодинию вторичную в отношении операции и OIH, если используют морфин.

Фиг. 5: Демонстрирует действие морфина (агониста опиоидного рецептора) и BD-1063 (антагонист сигма-рецептора) по способу 2 в соответствии с экспериментальным протоколом № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период). Лиганд сигма-рецептора BD-1063 в дозе 80 мг/кг также ингибирует развитие OIH, если используют морфин.

Фиг. 6: Схематическое представление экспериментального протокола № 3 (исследования совместного введения интактным крысам) демонстрирующее зависимость от времени для оценки механической сенсибилизации (то есть, OIH), вызванной опиоидами.

Фиг. 7: Демонстрирует действие ремифентанила (лиганд опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагонист сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 3 (исследования совместного введения интактным крысам). Фиг. 7 демонстрирует ингибирующее действие соединения № 63 на индуцированную ремифентанилом гипералгезию. Ингибирующее действие в отношении OIH проявляется в дозах 20 и 40 мг/кг.

Фиг. 8: Демонстрирует действие ремифентанила (лиганда опиоидного рецептора) и соединения BD-1063 (антагониста сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 3 (исследования совместного введения интактным крысам). Аналогично соединению № 63, BD-1063 способно ингибировать OIH (то есть, вызванную ремифентанилом гипералгезию) при введении в дозе 40 мг/кг.

Фиг. 9: Демонстрирует действие морфина (лиганда опиоидного рецептора) и соединения BD-1063 (антагониста сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 3 (исследования совместного введения интактным крысам). Индуцированная не только ремифентанилом, но также и морфином гипералгезия ингибируется сигма-лигандом BD-1063 при совместном введении интактным крысам в дозе 40 мг/кг вместе с опиоидом.

Фиг. 10: Демонстрирует действие фентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагониста сигма-рецептора) по способу 2 в соответствии с экспериментальным протоколом № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период).

Фиг. 11: Демонстрирует действие суфентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагонист сигма-рецептора) по способу 2 в соответствии с экспериментальным протоколом № 1 (исследования совместного введения в предоперационный период).

Фиг. 12: Схематическое представление экспериментального протокола № 2 (уменьшение OIH под действием налоксона).

Фиг. 13: Демонстрирует действие ремифентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагониста сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 2 (уменьшение OIH под действием налоксона).

Фиг. 14: Демонстрирует действие морфина (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагониста сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 2 (уменьшение OIH под действием налоксона).

Фиг. 15: Демонстрирует действие фентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагониста сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 2 (уменьшение OIH под действием налоксона).

Фиг. 16: Демонстрирует действие суфентанила (агониста опиоидного рецептора) и соединения № 63 (антагониста сигма-рецептора) в соответствии с экспериментальным протоколом № 2 (уменьшение OIH под действием налоксона).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют указанные далее значения.

Термин "алкил" относится к углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 12 атомов углерода, не содержащему ненасыщенности и присоединенному к остальной части молекулы простой связью, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.д. Алкильный радикал может необязательно быть замещен одним или более заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и т.д. Предпочтительные алкильные радикалы содержат от 1 до 6 атомов углерода. Если алкильный радикал замещен арилом, он соответствует "арилалкильному" радикалу, такому как бензил или фенетил. Если алкильный радикал замещен гетероциклилом, он соответствует "гетероциклилалкильному" радикалу.

Термин "алкенил" относится к углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 12 атомов углерода, содержащему по меньшей мере одну ненасыщенную связь и присоединенному к остальной части молекулы простой связью. Алкенильные радикалы необязательно могут быть замещены одним или более из заместителей, таких как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио, и т.д. Предпочтительные алкенильные радикалы содержат от 2 до 6 атомов углерода.

Термин "циклоалкил" относится к стабильному, 3-10-членному моноциклическому или бициклическому радикалу, насыщенному или частично насыщенному, и состоящему только из атомов углерода и водорода, такому как циклогексил или адамантил. Если в описании нет других конкретных указаний, подразумевают, что термин "циклоалкил" включает циклоалкильные радикалы, которые необязательно замещены одним или более из заместителей, таких как алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, и т.д.

Термин "арил" относится к отдельному или нескольким ароматическим радикалам, включая ароматические кольцевые радикалы, содержащие несколько колец, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец, и от 6 до около 18 атомов углерода в кольце, такие как фенильный, нафтильный, инденильный, фенантрильный или антрацильный радикалы. Арильные радикалы необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галоген, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил, и т.д.

Термин "гетероциклил" относится к стабильному 3-15-членному циклическому радикалу, который состоит из атомов углерода и содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно, 4-8-членному кольцу, содержащему один или более гетероатомов, более предпочтительно 5- или 6-членному кольцу, содержащему один или более гетероатомов. Гетероциклил может быть ароматическим или неароматическим. Для целей настоящего изобретения гетероцикл может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале необязательно могут быть окисленными; атом азота необязательно может быть кватернизован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Примеры таких гетероциклилов включают, но ими не ограничиваются, азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран, кумарин, морфолин, пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол и т.д.

Термин "алкокси" относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой алкильный радикал, как определено выше, например, метокси, этокси, пропокси и т.д.

Термин "амино" относится к радикалу формулы -NH₂, -NHR_a или -NR_aR_b, необязательно кватернизованному, например, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пропиламино и т.д.

Термины "галоген", "гало" или "гал" относятся к брому, хлору, йоду или фтору.

Имеющиеся в описании ссылки на замещенные группы в соединениях настоящего изобретения относятся к конкретному фрагменту, который может быть замещен по одному или более из доступных положений одной или более из стабильных групп, например, галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод; циано; гидроксилом; нитро; азидо; алканоилом, таким как С_1-6 алканоильная группа, такая как ацил и т.п.; карбоксамидо; алкильными группами, включая группы, содержащие от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода, и более предпочтительно 1-3 атома углерода; алкенильными и алкинильными группами, включая группы, содержащие одну или более из ненасыщенных связей и от 2 до около 12 атомов углерода, или от 2 до около 6 атомов углерода; алкоксигруппами, содержащими одну или более из кислородных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, или от 1 до около 6 атомов углерода; арилокси такими как фенокси; алкилтиогруппами, включая фрагменты, содержащие одну или более из тиоэфирных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; алкилсульфинильными группами, включая фрагменты, содержащие одну или более из сульфинильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, или от 1 до около 6 атомов углерода; алкилсульфонильными группами, включая фрагменты, содержащие одну или более из сульфонильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; аминоалкильными группами, такими как группы, содержащие один или более из N атомов и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; карбоциклическими арилами, содержащими 6 или более атомов углерода, особенно фенилом, нафтилом или аралкилом, таким как бензил. Если не указано иначе, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом подходящем положении указанной группы, и каждый из заместителей не зависит от других заместителей.

Термин "соль" следует понимать как любую форму активного соединения, используемого в соответствии с настоящим изобретением, где указанное соединение существует в ионной форме или заряжено и соединено с противоионом (катионом или анионом), или находится в растворе. Такое определение включает также четвертичные аммониевые соли и комплексы активных молекул с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий. Указанные определения включают в частности физиологически приемлемые соли; указанный термин следует понимать как эквивалент термина "фармакологически приемлемые соли" или "фармацевтически приемлемые соли".

Термин "фармацевтически приемлемые соли" в контексте настоящего изобретения означает любую соль, которая является толерантной физиологически (что обычно означает, что она не является токсичной, в частности из-за противоиона), когда ее используют соответствующим образом для лечения, нанесения или использования, в частности, в применении к людям и/или млекопитающим. Указанные физиологически приемлемые соли могут быть образованы катионами или основаниями и, в контексте настоящего изобретения, следует понимать, что это соли, образованные по меньшей мере одним соединением, которое используют в соответствии с настоящим изобретением - обычно кислотой (депротонированной) - такой как анион и по меньшей мере одним физиологически толерантным катионом, предпочтительно неорганическим, особенно если используют в применении к людям и/или млекопитающим. В частности, предпочтительны соли щелочных или щелочноземельных металлов, также как и те, которые образованы аммоний-катионами (NH₄ ⁺). Предпочтительными солями являются те, которые образованы (моно) или (ди)натрием, (моно) или (ди)калием, магнием или кальцием. Указанные физиологически приемлемые соли могут также быть образованы анионами или кислотами и, в контексте настоящего изобретения, их следует рассматривать как соли, образованные по меньшей мере одним соединением, используемым в соответствии с настоящим изобретением - обычно кислотой (депротонированной), такой как катион, и по меньшей мере одним физиологически приемлемым анионом, особенно, если их используют в применении к людям и/или млекопитающим. Указанное определение специфически включает в контексте настоящего изобретения соли, образованные физиологически приемлемой кислотой, т.е. соли специфически активного соединения с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами - особенно, когда их используют в применении к людям и/или млекопитающим. Примерами такого типа солей являются соли, образованные хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой или лимонной кислотой.

Термин "сольват" в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как означающий любую форму активного соединения в соответствии с настоящим изобретением, где указанное соединение связано нековалентной связью с другой молекулой (обычно полярным растворителем), включая, главным образом, гидраты и алкоголяты, подобные, например метанолату. Предпочтительным сольватом является гидрат.

Любое соединение, которое представляет собой пролекарство лиганда сигма-рецептора, особенно пролекарство соединения формулы (I), также включено в объем настоящего изобретения. Термин "пролекарство" используют в его широком смысле, и он включает такие производные, которые превращаются in vivo в соединения настоящего изобретения. Примеры пролекарств включают, но ими не ограничиваются, производные и метаболиты соединений формулы I, которые включают биогидролизуемые молекулы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Предпочтительно, чтобы пролекарства соединений с карбоксильными группами представляли собой низшие алкиловые эфиры карбоновых кислот. Карбоксилатные эфиры обычно образуются в результате этерификации любого из фрагментов карбоновой кислоты, присутствующего у молекулы. Пролекарства обычно можно получить, используя хорошо известные способы, такие как те, что раскрыты Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) и Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002).

Предполагается, что любое из указанных в описании соединений предназначено представлять такое специфическое соединение, так же как некоторые его варианты или формы. В частности, указанные в описании соединения могут иметь асимметричные центры и поэтому могут существовать в различных энантиомерных или диастереоизомерных формах. Так, любое указанное в описании соединение предназначено представлять каждый из рацематов, одну или более из энантиомерных форм, одну или более из диастереоизомерных форм и их смеси. Аналогично, возможен также стереоизомеризм или геометрический изомеризм вокруг двойной связи, поэтому в некоторых случаях молекула может существовать в виде (E)-изомера или (Z)-изомера (транс и цис изомеры). Если молекула содержит несколько двойных связей, каждая двойная связь будет обладать собственным стереоизомеризмом, причем указанный изомеризм может быть таким же или может отличаться от стереоизомеризма других двойных связей в указанной молекуле. Кроме того, указанные в описании соединения могут существовать как атропизомеры. Все указанные стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереоизомеры, геометрические изомеры и атропизомеры указанных в описании соединений и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, любые указанные в описании соединения могут существовать как таутомеры. Более конкретно термин таутомер относится к одному из двух или более из структурных изомеров соединений, которые существуют в равновесии, и легко происходит превращение одной изомерной формы в другую. Обычными таутомерными парами являются амин-имин, амид-имидокислота, кето-енол, лактам-лактим и т.д.

Если не указано иначе, подразумевают, что соединения настоящего изобретения также включают меченные изотопами формы, т.е. соединения, которые отличаются только присутствием одного или более из изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, обладающие представленными в описании структурами, за исключением замены по меньшей мере одного атома водорода дейтерием или тритием, или замены по меньшей мере одного углерода на ¹³C- или ¹⁴C-обогащенный углерод, или замены по меньшей мере одного азота на ¹⁵N-обогащенный азот, включены в объем настоящего изобретения.

Сигма-лиганды, в частности, соединения формулы (I), или их соли или сольваты существуют, предпочтительно, в фармацевтически приемлемой или практически чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевают, среди прочего, формы с фармацевтически приемлемым уровнем степени чистоты, исключая обычные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и не включающие материалы, считающиеся токсичными при нормальных уровнях доз. Степень чистоты лекарственного вещества должна быть предпочтительно выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте она составляет 95% соединения формулы (I), или его солей, сольватов или пролекарств.

Как было указано выше, термин "фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства" относится к любой соли, сольвату, или любому другому соединению, которое после введения реципиенту способно обеспечить образование (прямо или косвенно) соединения, как раскрыто в изобретении. Однако следует понимать, что фармацевтически неприемлемые соли, сольваты и пролекарства также попадают в объем настоящего изобретения, так как они могут быть полезны при получении фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств. Получение солей, сольватов и пролекарств можно осуществить известными специалистам способами.

В том смысле, как здесь использованы термины "лечить", "лечение" и "обработка" включают прекращение, излечение, реверсию, облегчение, модификацию или регулирование индуцированной опиоидами гипералгезии (OIH).

В том смысле, как здесь использованы термины "предотвращение", "предотвращать", "превентивный" "предохранять" и профилактика относятся к способности терапевтического средства избежать, минимизировать или затруднить возникновение или развитие заболевания или состояния до его возникновения в случае индуцированной опиоидами гипералгезии (OIH).

Поэтому под терминами "процесс лечения" или "лечение" и "предотвращение" или "профилактика", в целом подразумевают по меньшей мере подавление или облегчение симптомов, связанных с болезненным состоянием субъекта, где термины подавление и облегчение используют в широком смысле для определения по меньшей мере уменьшения значения параметров, например, симптомов, связанных с подлежащим лечению состоянием, таким как OIH. По существу, способы настоящего изобретения также включают ситуации, при которых указанное состояние полностью ингибируют, например, предотвращают возникновение или останавливают, например, прекращают, так что субъект более не испытывает указанного состояния. По существу способы настоящего изобретения включают профилактику и лечение острой и хронической OIH.

В том смысле, как использованы в описании, термины "сигма-лиганд" или "лиганд сигма-рецептора" относятся к любому соединению, связывающемуся с сигма-рецептором. Как было указано ранее, указанный лиганд сигма-рецептора представляет собой предпочтительно антагонист сигма-рецептора в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.

Термин "агонист" определяет соединение, которое связывается с рецептором и обладает собственным эффектом и, таким образом, повышает основную активность рецептора, когда контактирует с рецептором.

Термин "антагонист" определяет соединение, которое конкурирует с агонистом или обратным агонистом или связывается с рецептором, в результате чего блокирует действие агониста или обратного агониста в отношении рецептора. Однако антагонист (известный также как "нейтральный" антагонист) не оказывает влияния на конститутивную активность рецептора. Антагонисты опосредуют свои действия путем связывания с активными сайтами или с аллостерическими сайтами рецепторов, или они могут взаимодействовать по уникальным сайтам связывания, которые обычно не участвуют в биологической регуляции рецепторной активности. Активность антагонистов может быть обратимой или необратимой в зависимости от длительности существования комплекса антагонист-рецептор, который, в свою очередь, зависит от природы связывания антагонист-рецептор.

Термин "частичный антагонист" определяет соединение, которое связывается с рецептором и вызывает антагонистическую реакцию; однако частичный антагонист не вызывает полную антагонистическую реакцию. Частичные антагонисты представляют собой слабые антагонисты, тем самым частично блокируя действие агониста или обратного агониста в отношении рецептора.

Термин "обратный агонист" определяет соединение, которое вызывает эффект, противоположный эффекту агониста, оккупируя тот же самый рецептор и, таким образом, снижает основную активность рецептора (то есть, сигнальный путь, опосредуемый указанным рецептором). Такие соединения известны также как негативные антагонисты. Обратный агонист представляет собой лиганд или рецептор, который заставляет рецептор принимать неактивное состояние по сравнению с основным состоянием, существующим в отсутствие любого лиганда. Таким образом, хотя антагонист может ингибировать активность агониста, обратный агонист представляет собой лиганд, который может изменять конформацию рецептора в отсутствие агониста.

Термин "сигма-рецептор/рецепторы" в том смысле, как использован в описании, хорошо известен и определен с использованием следующего выражения: "указанные сайты связывания представляют собой типичные белки, отличающиеся от опиоидов, NMDA, допаминергиков и других известных нейтротрансмиттеров или семейств рецепторов гормонов" (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Фармакологически данные, основанные на исследованиях связывания лигандов, анатомическом распределении и биохимических характеристиках, различают по меньшей мере два подтипа σ-рецепторов (R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); M.L. Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S.B. Hellewell and W.D. Bowen; Brain Res. 527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Белковые последовательности сигма-рецепторов (сигма 1 (σ1) и сигма 2 (σ2)) известны специалистам (например, Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 70 (2), 443-451 (1998)). Они проявляют высокую степень сродства к различным анальгетикам (например, пентазоцину).

Термин "соединения, связывающиеся с сигма-рецептором" или "сигма-лиганды" в том смысле, как использованы в настоящем описании, определяют соединения со значением ИК₅₀ ≤5000 нМ, более предпочтительно ≤1000 нМ, более предпочтительно ≤500 нМ у сигма-рецептора. Более предпочтительно, чтобы значение ИК₅₀ было ≤250 нМ. Более предпочтительно, чтобы значение ИК₅₀ было ≤100 нМ. Наиболее предпочтительно, чтобы значение ИК₅₀ было ≤50 нМ. Половина максимальной ингибирующей концентрации (ИК₅₀) является мерой эффективности соединения по ингибированию биологических и биохимических функций. Величина ИК₅₀ представляет собой концентрацию конкурирующего лиганда, который заменяет 50% специфического связывания радиолиганда. Кроме того, выражение "соединения, связывающиеся с сигма-рецептором", как использовано в настоящем описании, определено как имеющее по меньшей мере ≥50% замены с использованием 10 нМ радиолиганда, специфического для указанного сигма-рецептора (например, предпочтительно, [³H]-(+) пентазоцина), где сигма-рецептор может быть любым подтипом сигма-рецепторов. Предпочтительно, чтобы соединения связывались с подтипом сигма-1 рецепторов.

Соединения, связывающиеся с сигма-рецепторами, обычно называемые также лигандами сигма-рецепторов, хорошо известны специалистам. Многие из них включены в выражение "соединения, связывающиеся с сигма-рецепторами", как определено выше. Хотя существует множество применений сигма-лигандов, таких как антипсихотические лекарственные средства, анксиолитики, антидепрессанты, агенты для лечения удара, антиэпилептические лекарственные средства и средства, применяемые при многих других показаниях, включая мигрени и общую боль, в указанной области не существует указаний о том, что указанные соединения можно использовать при лечении индуцированной опиоидами гипералгезии (OIH), связанной с опиоидной терапией.

В таблице 1 перечислены некоторые известные специалистам сигма-лиганды (т.е. имеющие значение ИК₅₀ ≤5000 нМ). Некоторые из указанных соединений могут связываться с сигма-1 и/или с сигма-2 рецепторами. Указанные сигма-лиганды включают также их соответствующие соли, основания и кислоты.

Таблица 1 (-)-цианопиндолол гемифумарат кутамезин гидрохлорид (-)-(1R,2S)-цис-N-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-2-пирролидиноциклогексиламин циклобензаприн HCl (-)-1-[1-(3-хлорфенил)пирролидин-2-илметил]-4-(2-фенилэтил)пиперазин циклогексимид (-)-спартеинсульфат пентагидрат ципрогептадин HCl (+)-гимбацин Дэрроу красный HCl (±)-1-циклогексил-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пропил]пиперазин демекарий бромид

(1S,5R)-3-[2-(2-адамантил)этил]-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октан гидрохлорид денатоний бензоат 2-(4-бензофуран-2-илметилпиперазин-1-ил)этиловый эфир (2-дибутиламиноэтил)карбаминовой кислоты дептропин цитрат 1-(3-метокси-2-нитробензил)пиперидин-3-илметиловый эфир (4-[1,2,3]тиадиазол-4-илбензил)карбаминовой кислоты деслоратадин (4аальфа,8аальфа)-6-(4-фторфенил)-2-(4-пиридилметил)-6-гидроксидекагидроизохинолин; (4a,8a-цис)-6-(4-фторфенил)-2-(пиридин-4-илметил)пергидроизохинолин-6-ол дексбромфенирамин малеат (4аальфа,8абета)-2-бензил-6-(4-фторфенил)-6-гидроксидекагидроизохинолин дексхлорфенирамин малеат (6aR,9R)-5-бром-7-метил-N-(2-пропинил)-4,6,6a,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоксамид дексфенфлурамин HCl

(S)-(-)-N-(2-амино-3-фенилпропил)-2-(3,4-дихлорфенил)-N-метилацетамид гидрохлорид дицикломин HCl (S)-метамфетамин HCl диэтилпропион HCl 1-(3-бензилокси-4-метоксибензил)пиперидин-3-илметиловый эфир [1-(9-этил-9H-карбазол-3-илметил)пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты диметизоквин HCl 2-(трет-бутоксикарбонилнафталин-1-илметиламино)этиловый эфир [1-(9-этил-9H-карбазол-3-илметил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты диметинден малеат [4-(4-этил-3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-[4-(3-фенилаллил)пиперазин-1-ил]метанон дифеманил метилсульфат 1-(1,2-дифенилэтил)пиперидинмалеат, (+/-) дифенидол HCl 1-(1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтилметил)-4-метилпиперазин гидрат; 1-(бензобицикло[2.2.2]октен-2-илметил)-4-метилпиперазин гидрат дифеноксилат HCl

S,S-диоксид 1-(1-адамантил)-2-[4-(2H-нафто[1,8-cd]изотиазол-2-илметил)пиперидин-1-ил]этанона гидрохлорид дифенилпиралин HCl 1-(1-нафтил)пиперазин HCl дипропилдопамин HBr 1-(2-бензилоксиэтил)-4-(3-фенилпропил)пиперазин дигидрохлорид доксепин HCl 1-(2-фенилэтил)пиперидиноксалат диклонин HCl 1-(3-хлорфенил)пиперазин HCl эбастин 1-(3-хлортиен-2-ил)-2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]этанол эконазол нитрат 1-(4-бромбензолсульфонил)-4-(2-трет-бутилсульфанилбензил)пиперазин эпинастин HCl 1-(4-хлор-3-гидроксифенил)-2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]этанол этаверин HCl 1-(4-хлорфенил)-3-(гексагидроазепин-1-илметил)пирролидин-2-он этопропазин HCl 1-(4-хлорфенил)-3(R)-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперазинилметил]пирролидин-2-он
(-)-D-тартрат этиклоприд HCl S(-)- 1-(4-хлорфенил)-3(R)-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-илметил]пирролидин-2-он дигидрохлорид этофенамат

1'-(4-фторбензил)-1,3-дигидроспиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] этонитазенил изотиоцианат 1-(4-фторфенил)-4-[4-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутан-1-ол гидрохлорид фемоксетин HCl 1-(4-фторфенил)-4-[4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутан-1-ол; 1-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксибутил]-4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин фенфлурамин HCl 1'-(4-фенилбутил)спиро[1,3-дигидроизобензофуран-1,4'-пиперидин] фентиконазол нитрат 1-(циклобутилметил)-2-[3-фенил-2(E)-пропенил]пирролидин гидрохлорид фипексид HCl 1-(циклогексилметил)-3'-метокси-5'-фенил-4',5'-дигидро-3'H-спиро[пиперидин-4,1'-пирано[4,3-c]пиразол] флавоксат HCl 1-(циклопропилметил)-4-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин гидробромид флунаризин диНСl 1,4-бис[спиро[изобензофуран-1(3Η),4'-пиперидин]-1'-ил]бутан флуоксетин, родственное соединение B

1-[(1R,3R)-2,2-диметил-3-(2-феноксиэтил)циклобутилметил]-пиперидин флуперлапин 1-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-3-(пирролидин-1-ил)пиперидин флуфеназин деканоат диНСl 1-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-4-(3-фенилпропил)пиперазин флуфеназин энантат диНСl 1-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-4-метилпиперазин флуфеназин HCl 1-[2-(4-фторфенил)этил]-4,4-диметилгексагидроазепин гидрохлорид флуфеназин N-иприт диНСl 1-[2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфанил]этил]пиперидин оксалат флуразепам, родственное соединение C 1-[2-бензилокси-1(R)-фенилэтил]-4-циклогексилпиперазин дигидрохлорид флуспирилен 1-[3-(2-оксо-3-фенилимидазолин-1-ил)пропил]спиро[пиперидин-4,1'(3H)-изобензофуран] гидрохлорид; 1-фенил-3-[3-[спиро[пиперидин-4,1'(3H)-изобензофуран]-1-ил]пропил]имидазолин-2-он гидрохлорид GBR 12783 диНСl 1-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-4-(4-фенилбутил)пергидро-1,4-диазепин дигидрохлорид GBR 12909 диНСl

1-[3-(4-хлорфенокси)пропил]-4-метилпиперидин гидрохлорид GBR 13069 диНСl 1-[3-(4-фенил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)пропил]пиперидин GBR-12935 диНСl 1-[4-(6-метоксинафталин-1-ил)бутил]-3,3-диметилпиперидин гидрохлорид GR 89696 фумарат 1-[4-[2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил]пиперазин-1-ил]этаноноксалат гуанабензацетат 11-[5-(4-фторфенил)-5-оксопентил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-7,10-иминоциклогепт[b]индол гуанадрелсульфат 1-бензил-3бета-[3-(циклопропилметокси)пропил]-2альфа,3альфа,4бета-триметилпиперидин галофантрин HCl 1-бензил-3-метокси-3',4'-дигидроспиро(пиперидин-4,1'-тиено[3,2-c]пиран) HEAT HCl 1'-бензил-3-метокси-4-фенил-3,4-дигидроспиро[фуро[3,4-c]пиразол-1,4'-пиперидин] гексилкаин HCl 1-бензил-4-(4-фторфеноксиметил)пиперидин гикантон

1-бензил-4-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин малеат гидроксихлороквинсульфат 1-бензил-4-[3-фенил-2(E)-пропенилоксиметил]пиперидин гидрохлорид IBZM, S(-)- 1-бензил-4-[4-(4-фторфенил)-3-циклогексен-1-ил]пиперазин дигидрохлорид гемигидрат ICI-199441 HCl 1'-бензилспиро[1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,4'-пиперидин] дифенпродилтартрат 1'-бензилспиро[индан-1,4'-пиперидин] индатралин HCl 1'-бутил-3-метокси-4-фенил-3,4-дигидроспиро[фуро[3,4-с]пиразол-1,4'-пиперидин] лофетамин HCl 1-циклогексил-4-(3-феноксипропил)пиперазин дигидрохлорид изамолтан гемифумарат 1-гидрокси-1'-(2-фенилэтил)спиро[1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,4'-пиперидин] гидрохлорид изоксуприн HCl 1-метил-4-[2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазолоксалат кетотифенфумарат соль

1-фенил-3-(1-пропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1-пропанон оксим оксалат L-693403 малеат 1-фенил-4-(пирролидин-1-илметил)-1,4,6,7-тетрагидропирано[4,3-c]пиразол L-741626 2-(2-{[1-(3-хлорбензил)пирролидин-3-ил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-4,6-диметилбензойная кислота L-741742 HCl 2-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-N-[2-(1,2альфа,3альфа,4бета-тетраметилпиперидин-3бета-ил)этил]ацетамид L-745870 триНСl 2-(циклогексилметиламинометил)-8-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран гидрохлорид леветимид HCl, R(-) этиловый эфир 2(S)-[(3aS,6aR)-5-бутил-4-оксо-1,2,3,3a,4,6a-гексагидроциклопента[c]пиррол-2-ил]пропионовой кислоты левобунолол HCl 2-[2-[5-метил-1-(2-нафтил)-1H-пиразол-3-илокси]этиламино]этанол гидрохлорид лидофлазин

2-[2-[N-(циклобутилметил)-N-метиламино]этил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-он лобелин HCl 2-[3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропокси]-9H-карбазол ломеризин диНСl 2-[4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-илметил]-4H-1-бензопиран-4-он локсапинсукцинат 2-[N-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-N-метиламинометил]-1-этилпирролидин LY-53857 малеат этиловый эфир 2-бензил-3,4,8-триметил-2-азабицикло[2.2.2]октан-6-карбоновой кислоты мапротилин HCl 2-бутил-2,3,4,4a,9,9a-гексагидро-1H-индено[2,1-c]пиридин мазиндол 2-хлор-11-(4-метилпиперазино)дибенз[B,F]оксепин малеат MDL 12330A HCl гидрохлорид этилового эфира 3-(1-бензил-2r,3c,4t-триметилпиперидин-3t-ил)пропионовой кислоты мебгидролин 1,5-нафталиндисульфонат, соль 3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-1-(гексагидроазепин-1-ил)-1(Z)-пропен гидрохлорид; 1-[3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-2(Z)-пропенил]гексагидроазепин гидрохлорид меклизин HCl

3-(4-метилфенил)-5-(1-пропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)изоксазолоксалат мефлоквин HCl 3-(N-бензил-N-метиламино)-1-(4-нитрофенил)пиперидин меприлкаин HCl 3,3'-диэтилтиакарбоцианиниодид мезоридазинбезилат 3-[1-(бензоциклобутан-1-илметил)пиперидин-4-ил]-6-фтор-1,2-бензизоксазол метафитметансульфонат 3-[2-(2-адамантил)этил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан метафит 3-[3-(4-метилфенил)изоксазол-5-ил]-1-пропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин метантелинбромид 3a,6-эпокси-2-[2-(4-фторфенил)этил]-2,3,3a,6,7,7a-гексагидро-1H-изоиндол метдилазин 3a,6-эпокси-2-[2-(4-фторфенил)этил]пергидроизоиндол метиотепинмезилат 1,2-дифенилэтиламин 3-меркапто-2-метилпропановой кислоты, соль метиксен HCl 3-фенил-1-(1-пропил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридил)-1-пропаноноксим моногидрохлорид метиленовый фиолетовый 3Rax HCl 3-хинуклидинилбензилат метипранолол 3-тропанил-3,5-дихлорбензоат миансерин HCl 3-тропанилиндол-3-карбоксилат HCl миконазол

2-(5-бром-2-этоксифениламино)-циклогексилметиловый эфир 4-(1H-индол-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты ML-9 HCl 2-тиофен-2-ил-этиловый эфир 4-(2-трет-бутилсульфанил-бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты морантел гидро
L-тартрат 1-(2-фторбензил)пиперидин-2-илметиловый эфир 4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты MR 16728 HCl 1-(2-фтор-5-метоксибензил)пиперидин-3-илметиловый эфир 4-(3-нитро-5-сульфамоилтиофен-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты MT-210 4-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-7-метокси-2H-1-бензопиран-2-он N-(2-адамантил)-N-[2-(2-адамантил)этил]-N-метиламин гидрохлорид 4-(4-бромфенил)-5-[2-(дигексиламино)этил]тиазол-2-амин дигидрохлорид фумарат изобутилового эфира N-[1-(2-инданил)пиперидин-4-ил]-N-метилкарбаминовой кислоты

4-(4-фторбензоил)-1-(4-фенилбутил)пиперидиноксалат N-[1-[4-метокси-3-(2-фенилэтокси)бензил]-4-метилпентил]-N-пропиламин 4-(4-метилфенил)-1-(3-морфолинопропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин N-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-N-этил-N-[2-(1-пирролидинил)этил]амин пент-2-иниловый эфир 4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты N-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-N-метил-N-(2-пирролидиноэтил)амин дигидробромид 4-(диметиламино)-1-фенилциклогексанол N-[4-[4-(диэтиламино)пиперидин-1-ил]фенил]метансульфонамид 4,7-эпокси-2-[2-(4-фторфенил)этил]-2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-изоиндол N1-(1-адамантил)-N2-(2-метилфенил)ацетамидин 4-[1-(3-[18F]фторпропил)пиперидин-4-илметокси]бензонитрил N1-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-N1,N2,N2-триметил-1,2-этандиамин 4-[1-(4-хлорбензил)-4-(бензилпиперидин-4-ил]-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновая кислота нафронилоксалат, соль

4-[1-(4-фторфенил)-1-гидроксиметил]-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперидин нафтифин 4-[2-(дипропиламино)этил]-2-(2-фенилэтокси)анизол гидрохлорид нафтопидил диНСl 4-[2-(дипропиламино)этил]-5,8-диметилкарбазол гидрохлорид налтрибенмезилат 4-[2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил]морфолин NE-100 4-[2-[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-
ил]ацетил]бензонитрилфумарат нефазодон 4-[4-(N-бензил-N-метиламино)пиперидин-1-ил]бензонитрил N-этил-N-[2-(1-пиперидинил)этил]-N-[2-[4-(трифторметокси)-фенил]этил]амин 4-[N-[2-[N'-(4-Фторбензил)-N'-метиламино]этил]-N-метиламино]-1-(4-фторфенил)-1-бутанон дигидрохлорид ницерголин 4-бензил-1-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксибутил]пиперидин гидрохлорид нигулдипин HCl, (+/-)- 4-бром-N-[1-(9-этил-9H-карбазол-3-илметил)пирролидин-3-ил]2-трифторметоксибензолсульфонамид низоксетин HCl

4'-хлор-3-альфа-(дифенилметокси)тропан HCl NP-07 2-{4-[3-(2-трифторметилфенотиазин-10-ил)пропил]-пиперазин-1-ил}этиловый эфир 4-фуран-2-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты нилидрин HCl 4-метокси-1-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]-6H-дибензо[b,d]пиран гидрохлорид октоклотепинмалеат, (±)- 4-метокси-N-[1-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-илметил)пирролидин-3-ил]бензолсульфонамид оксамниквин 4-фенил-1-(3-фенилпропил)-4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин оксамниквин, родственное соединение A 5-(2-пирролидиноэтил)-4-(2,4,6-триметоксифенил)тиазол-2-амин дигидрохлорид оксамниквин, родственное соединение B 5-(N-этил-N-изопропил)амилорид оксатомид 6-[1-гидрокси-2-[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]этил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он оксиконазол нитрат 6-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил]-3-метилбензотиазол-2(3H)-он панамезин гидрохлорид

6-[2-[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]этил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он панаксатриол 6-[3-(морфолин-4-ил)пропил]бензотиазол-2(3H)-он PAPP 6-[6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)гексилокси]-3-метил-2-фенил-4H-1-бензопиран-4-он пароксетин 7-(4-метоксифенил)-4-[4-(4-пиридил)бутил]гексагидро-1,4-тиазепин паксиллин 7-[3-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]пропокси]-4H-1-бензопиран-4-он гидрохлорид п-хлорбензгидрилпиперазин 9-[4-({[4'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-2-
ил]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-флуорен-9-карбоксамид пенбутололсульфат 9-гидрокси-2,3,6,7,7a,8,12b,12c-октагидро-1H,5H-нафто[1,2,3-ij]хинолизин пентамидинизетионат ацетофеназинмалеат перголид метансульфонат акринол пероспирон ажмалин фенамилметансульфонат алапроклат HCl феносафранин HCl

алоэ-эмодин пибосерод альпренолол D-тартрат, соль гидрат пимозид альпренолол HCl пинацианолхлорид AMI-193 пиндобинд, (+/-)- аминобензтропин пиперацетазин амиодарон HCl пиперидолат HCl амодиаквин HCl пиренперон аморолфин HCl PPHT HCl, (±)- амоксапин прениламинлактат соль AN2/AVex-73; AE-37; ANAVEX 2-73; N-(2,2-дифенилтетрагидрофуран-3-илметил)-N,N-диметиламин придинолметансульфонат, соль Anavex 1-41; AE-14; N-(5,5-дифенилтетрагидрофуран-3-илметил)-N,N-диметиламин гидрохлорид проциклидин HCl Anavex 19-144; AE-37met; AN19/AVex-144 профлавингемисульфат, соль Anavex 7-1037 пропафенон HCl анизотропинметилбромид пропаракаин HCl анпиртолин пропиомазин ARC 239 диНСl протокилол аурамин O HCl протриптилин HCl азаперон пириламинмалеат азатадинмалеат пириметамин

азеластин HCl 2-бензиловый эфир 1-[1-(4-аллилоксибензил)пиперидин-2-илметил]эфира пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты баметансульфат пирвинийпамоат BD 1008 диHBr кветиапинфумарат BD-1063 квинакрин HCl бенекстрамин тетраНСl квиналдин красный бенфлуорекс HCl квипазиндималеат бенидипин HCl квипазин, 6-нитро-, малеат беноксатиан HCl ралоксифен бенпроперинфосфат римантадин HCl бензододецинийбромид римказол гидрохлорид бензфетамин HCl рисперидон бензтропинмезилат ритансерин бефенийгидроксинафтоат ритодрин HCl бепридил HCl RS 23597-190 HCl берберинхлорид RS 67333 HCl бетаксолол HCl RS 67506 HCl бифемелан сафранин O HCl BMY 7378 диНСl салметерол бопиндололмалонат SB203186 BP 554 малеат SCH-23390 HCl, R(+)- бромгексин HCl сертаконазолнитрат бромдифенгидрамин HCl сертиндол

бромперидол сертралин бромфенираминмалеат сибутрамин HCl BTCP HCl сирамезин гидрохлорид буклизин HCl SKF-525A HCl буфломедил HCl SKF-96365 HCl бупропион HCl SNC 121 буспирон HCl спиперон HCl бутакаинсульфат T-226296 бутакламол HCl, (±)- тегасеродмалеат бутенафин HCl тербинафин HCl бутоконазолнитрат терконазол BW 723C86 HCl терфенадин карбетапентанцитрат терфенадин, родственное соединение A карбиноксаминмалеат тетриндолмезилат карпипрамин диНСl диН₂О тиэтилперазинмалат карведилол тиоперамидмалеат цефапиринбензатин тиопроперазин CGS-12066A малеат тиоридазин хлорпрокаин HCl тиотиксен хлорфенираминмалеат тиотиксен, (E)- хлорфеноксамин HCl тонзонийбромид хлопротиксен тиоконазол, родственное соединение A цинансерин HCl TMB-8 HCl циннаризин толтеродин L-тартрат

циразолин HCl торемифенцитрат цис-(+/-)-N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-2-(1-пирролидинил)циклогексамин диHBr трамазолин HCl цис(Z)-флупентиксол диНСl транс-U-50488 метансульфонат, (±)- цис-2-(циклопропилметил)-7-(4-фторбензоил)пергидропиридо[1,2-a]пиразин тридигексетилхлорид цис-2-[4-(трифторметил)бензил]-3a,4,7,7a-тетрагидроизоиндолин трифлуоперазин HCl цизаприд гидрат трифлуперидол HCl циталопрам HBr тригексифенидил HCl клемастинфумарат тримепразин геми-L-тартрат клемизол HCl тримипраминмалеат кленбутерол HCl трипеленнамин HCl клидинийбромид трипролидин HCl клобенпропит 2HBr трипролидин HCl, Z-изомер клофазимин тропанил 3,5-диметилбензоат клофилийтозилат тропин 2-(4-хлорфенокси)бутаноат, малеат кломифенцитрат U-50488 цис-, (-)- кломифен, родственное соединение А U-62066 кломипрамин UH 232 малеат, (+)-

клоперастин HCl везамикол HCl клоргилин HCl винпроцетин клозапин W-7 HCl конессин WB-4101 HCl

Предпочтительно представленная выше таблица включает также восстановленный галоперидол. Восстановленный галоперидол представляет собой активный метаболит галоперидола, который образуется в организме человека, проявляет высокую аффинность (в низком наномолярном интервале) к сигма-1 рецептору, и вызывает необратимую блокировку сигма-1 рецепторов в клетках, как у экспериментальных животных, так и у человека.

Примеры хорошо известных способов получения пролекарств указанных действующих соединений известны специалистам в данной области (например, Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)).

В предпочтительном варианте лиганд сигма-рецептора в контексте настоящего изобретения имеет общую формулу (I), как раскрыто выше.

В предпочтительном варианте в соединениях формулы (I) R₁ выбирают из H, -COR₈ и замещенного или незамещенного алкила. Более предпочтительно, R₁ выбирают из H, метила и ацетила. В наиболее предпочтительном варианте R₁ представляет собой H.

В другом предпочтительном варианте R₂ в соединениях формулы (I) представляет собой H или алкил, более предпочтительно метил.

В еще одном предпочтительном варианте настоящего изобретения R₃ и R₄ в соединениях формулы (I) расположены в мета- и пара- положениях фенильной группы, и предпочтительно их независимо выбирают из галогена и замещенного или незамещенного алкила.

В наиболее предпочтительном варианте настоящего изобретения в соединения формулы (I) оба R₃ и R₄ вместе с фенильной группой образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему (например, замещенная или незамещенная арильная группа или замещенная или незамещенная, ароматическая или неароматическая гетероциклильная группа могут быть конденсированы), более предпочтительно нафтильную кольцевую систему.

Кроме того, в соединениях формулы (I), в контексте настоящего изобретения предпочтительны варианты, в которых n выбирают из 2, 3, 4, более предпочтительно, если n представляет собой 2.

И наконец, в другом варианте предпочтительны соединения формулы (I), в которых R₅ и R₆, каждый независимо, представляет собой C_1-6 алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, особенно группу, выбранную из морфолинильной, пиперидинильной и пирролидинильной групп. Более предпочтительно, если R₅ и R₆ вместе образуют группу морфолин-4-ила.

В предпочтительных вариантах настоящего изобретения лиганд сигма-рецептора формулы (I) выбирают из:

[1] 4-{2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил}морфолина

[2] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина

[3] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

[4] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола

[5] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина

[6] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола

[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидин-4-ил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

[8] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-4-метилпиперазина

[9] этил 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперазинкарбоксилата

[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона

[11] 4-{2-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина

[12] 1-(4-метоксифенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

[13] 1-(4-метоксифенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола

[14] 1-[2-(1-(4-метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидина

[15] 1-{2-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола

[16] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина

[17] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

[18] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола

[19] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина

[20] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола

[21] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

[22] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина

[23] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1H-пиразола

[24] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина

[25] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-4-метилпиперазина

[26] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-1H-имидазола

[27] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина

[28] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-4-фенилпиперидина

[29] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-6,7-дигидро-1H-индол-4(5H)-она

[30] 2-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

[31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина

[32] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина

[33] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

[34] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола

[35] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина

[36] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

[37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина

[38] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина

[39] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

[40] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина

[41] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола

[42] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперазина

[43] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пирролидин-3-амина

[44] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина

[45] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина

[46] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина

[47] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

[48] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола

[49] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина

[50] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина

[51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-2,6-диметилморфолина

[52] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина

[53] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1H-пиразола

[55] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина

[56] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N-метилбутан-1-амина

[57] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбутан-1-амина

[58] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}тиоморфолина

[59] 1-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-(2-морфолиноэтокси)-1H-пиразол-4-ил]этанона

[60] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол-4-ил}этанона

[61] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол-4-ил}этанона

[62] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(диэтиламино)этокси]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}этанона

[63] 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина

[64] N,N-диэтил-2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этанамина

[65] 1-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина

[66] 5-метил-1-(нафталин-2-ил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов.

В более предпочтительном варианте настоящего изобретения лиганд сигма-рецептора формулы (I) представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин. Это конкретное соединение получено в примерах настоящего изобретения как соединение 63.

Соединения формулы (I) и их соли или сольваты можно получить способом, раскрытым в предшествующей заявке WO2006/021462.

Как было указано ранее, один аспект настоящего изобретения относится к применению лиганда сигма-рецептора, как определено выше, или к получению лекарственного средства для профилактики и/или лечения OIH, связанной с опиоидной терапией.

В соответствии с IASP (Международная ассоциация по изучению боли) термин "гипералгезия" определяют как "повышенная реакция на стимулы, которая обычно болезненна" (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 211).

Как было указано ранее, вызванная опиоидами гипералгезия или вызванная опиоидами аномальная болевая чувствительность представляет собой явление, связанное с использованием опиоидов, таких как морфин, гидрокодон, ремифентанил, оксикодон или метадон. У индивидуумов, принимающих опиоиды, может развиться возрастающая чувствительность к вреднодействующим стимулам, даже включая болезненную реакцию на ранее не вредно действующие стимулы (аллодиния). Некоторые исследования демонстрируют, что указанный эффект наблюдается не только после длительного использования опиоидов, но также после только единственного введения высокой дозы опиоидов. Хотя толерантность и индуцированная опиоидами гипералгезия обе приводят к аналогичной необходимости увеличения дозы, тем не менее, они вызываются двумя различными механизмами. Аналогичный суммарный эффект затрудняет возможность различить указанные два явления в клинических условиях. При постоянном лечении опиоидами требование конкретным индивидуумом увеличения дозы может быть связано с толерантностью (десенсибилизацией антиноцицептивных механизмов), индуцированной опиоидами гипералгезией (сенсибилизацией проноцицептивных механизмов), или комбинацией обоих факторов. Идентификация развития гипералгезии имеет очень важное клиническое значение, так как пациенты, получающие опиоиды для облегчения боли, могут парадоксально испытывать более сильную боль в результате такого лечения. Несмотря на то, что повышение дозы опиоида может быть эффективным путем для преодоления толерантности, аналогичный способ, примененный для компенсации индуцированной опиоидом гипералгезии, может ухудшить состояние пациента в результате повышения восприимчивости к боли, усиливая при этом физическую зависимость. Если индивидуумы, принимающие опиоиды при состоянии хронической боли, не могут достичь эффективного облегчения боли, несмотря на увеличение дозы, они могут испытывать индуцированную опиоидами гипералгезию.

Настоящее изобретение относится к комбинации по меньшей мере одного лиганда сигма-рецептора, как определено выше, и по меньшей мере одного опиоидного или опиатного соединения для одновременного, раздельного или последовательного введения, для применения при профилактике и/или лечении индуцированной опиоидами гипералгезии, связанной с опиоидной терапией. Соединения, которые связываются с опиоидным рецептором в объеме настоящего изобретения, включают природные опиаты, такие как морфин, кодеин и тебаин; полусинтетические опиаты, полученные из природных опиоидов, такие как гидроморфон, гидрокодон, оксикодон, оксиморфон, дезоморфин, диацетилморфин, никоморфин, дипропаноилморфин, бензилморфин и этилморфин; полностью синтетические опиоиды, такие как фентанил, петидин, метадон, трамадол и пропоксифен; и эндогенные опиоидные пептиды, продуцируемые естественным образом в организме, такие как энкефалины, динорфины и эндоморфины и их аналоги. Предпочтительно, чтобы комбинации в соответствии с настоящим изобретением включали морфин или его аналоги.

Комбинации настоящего изобретения могут быть получены для одновременного, раздельного или последовательного введения, с по меньшей мере фармацевтически приемлемым носителем, добавкой, адъювантом или средством доставки. Это подразумевает, что комбинацию двух активных соединений можно вводить:

a) Как комбинацию, которая является частью одной и той же формы лекарственного средства, причем два активных соединения всегда вводятся одновременно.

b) Как комбинацию двух единиц, где каждая содержит одно из активных веществ, что обеспечивает возможность одновременного, раздельного или последовательного введения. В конкретном варианте лиганд сигма-рецептора вводят независимо от опиоида или опиата (т.е. в двух единицах), но одновременно. В другом конкретном варианте лиганд сигма-рецептора вводят вначале, и затем раздельно или последовательно вводят опиоид или опиат. В еще одном конкретном варианте вначале вводят опиоид или опиат, и затем вводят лиганд сигма-рецептора раздельно или последовательно, как определено.

Вспомогательные материалы или добавки фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением (т.е. композиции, которая включает по меньшей мере один лиганд сигма-рецептора, или композиции, которая включает по меньшей мере один лиганд сигма-рецептора и по меньшей мере одно опиоидное или опиатное соединение) можно выбрать из носителей, эксципиентов, материалов подложки, лубрикантов, наполнителей, растворителей, разбавителей, красителей, вкусовых агентов, таких как сахара, антиоксидантов, связующих агентов, адгезивов, дезинтегрантов, агентов, препятствующих слипанию, агентов, способствующих скольжению, и/или агглютинирующих агентов. В случае суппозиториев можно использовать воски или эфиры жирных кислот или консерванты, эмульгаторы и/или носители или средства для парентерального использования. Выбор предполагаемых для использования указанных вспомогательных материалов и/или добавок и их количества будут зависеть от формы использования фармацевтической композиции.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно адаптировать для любой формы введения, является ли она пероральной или парентеральной, например пульмонарной, назальной, ректальной и/или внутривенной. Поэтому лекарственные формы настоящего изобретения можно адаптировать для наружного или системного применения, в частности для кожного, трансдермального подкожного, внутримышечного, внутрисуставного, внутрибрюшинного, внутривенного, интраартериального, интравезикального, внутрикостного, интракавернозного, легочного, буккального, сублингвального, глазного, интравентрикального, интраназального, чрескожного, ректального, вагинального, перорального, эпидурального, интратекального, интравентрикулярного, интрацеребрального, интрацеребровентрикулярного, интрацистернального, интраспинального, периспинального, интракраниального, для доставки в помощью шприцов или катетеров совместно с помповыми устройствами или без них, или для других способов применения.

Подходящими препаратами для перорального введения являются таблетки, пилюли, капсуловидные таблетки, гелевые капсулы, жевательные резинки, капсулы, гранулы, капли или сиропы.

Подходящими препаратами для парентерального введения являются растворы, суспензии, восстанавливаемые сухие лекарственные препараты, аэрозоли или спреи.

Композиции настоящего изобретения можно приготовить в виде веществ в растворенной форме или веществ, включенных в пластыри для чрескожного введения.

Препараты для введения через кожу включают мази, гели, кремы, лосьоны, суспензии или эмульсии.

Подходящими формами для ректального введения являются суппозитории.

Кроме того, композиции могут быть представлены в форме, подходящей для введения один раз в день, раз в неделю или раз в месяц.

Соответственно, в другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения пациента, особенно человека, страдающего OIH, связанной с опиоидной терапией, который включает введение нуждающемуся в таким лечении или профилактике пациенту терапевтически эффективного количества лиганда сигма-рецептора, как определено выше.

В некоторых вариантах гипералгезия подавляется, облегчается или предотвращается. В некоторых вариантах лиганд сигма-рецептора можно вводить до возникновения активности, по-видимому, приводящей к гипералгезии, т.е. до введения опиоида. Например, препарат можно вводить за 30 минут, 1 час, 2 часа, 5 часов, 10 часов, 15 часов, 24 часа или даже более, например за 1 день, за несколько дней, или даже за неделю, за две недели, три недели или более до возникновения активности, приводящей, по-видимому, к гипералгезии, т.е. до введения опиоида. В других вариантах лиганд сигма-рецептора можно вводить во время и/или после введения опиоида. В некоторых случаях лиганд сигма-рецептора вводят через 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 30 часов, 36 часов или более после введения опиоида.

В одном варианте настоящего изобретения предпочтительно использовать лиганд сигма-рецептора в терапевтически эффективных количествах. Лечащий врач определяет дозу вводимых терапевтических агентов, которая будет наиболее подходящей, и она может изменяться в зависимости от конкретно выбранной формы введения и соединения, и кроме того, она будет зависеть от подлежащего лечению пациента, возраста пациента и характера подлежащего лечению состояния. Обычно желательно начинать лечение с небольших доз, существенно меньших, чем оптимальная доза соединения, и повышать дозировку понемногу до достижения оптимального эффекта в указанных обстоятельствах. Если композицию вводят перорально, потребуется большие количества активного агента для достижения того же самого эффекта, который обеспечивают меньшие количества при парентеральном введении. Соединения можно использовать таким же образом, что и сопоставимые терапевтические агенты, и уровень доз соответствует тому же порядку величины, который обычно используют для других терапевтических агентов.

Например, дозовый режим, который можно рекомендовать пациенту, будет зависеть от веса пациента, способа введения, состояния и тяжести заболевания. Предпочтительный дозовый режим включает введение соединения в соответствии с настоящим изобретением в интервале значений от 0,01 до 300 мг/кг, более предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг, и наиболее предпочтительно от 0,01 до 50 мг/кг.

Приводимые далее примеры просто иллюстрируют некоторые варианты настоящего изобретения, и их никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие его в какой-либо степени.

Примеры

Пример 1. Синтез 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина (соединение 63) и его гидрохлоридной соли

Соединение 63 можно получить способом, раскрытым в более ранней заявке WO2006/021462. Его гидрохлорид можно получить следующим способом:

Соединение 63 (6,39 г) растворяют в насыщенном HCl этаноле, полученную смесь затем перемешивают в течение нескольких минут и выпаривают досуха. Полученный остаток кристаллизуют из изопропанола. Маточные растворы после кристаллизации используют для второй кристаллизации путем концентрирования. В результате двух кристаллизаций получают 5,24 г (63%) соответствующей гидрохлоридной соли (Т.пл. = 197-199°C).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 10,85 (уш.с, 1Н), 7,95 (м, 4Н), 7,7 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 5,9 (с, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,55-3,4 (м, 4Н), 3,2 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н).

Степень чистоты по данным ВЭЖХ составляет 99,8%.

Пример 2: Моделирование механической сенсибилизации, вызванной введением опиоида, у оперированных (плантарный разрез) и интактных крыс: эффект антагонистов сигма-рецепторов

Плантарная инцизионная хирургия

Модель инцизионной боли адаптируют на основании способа Brennan et al. (1996). Крыс анестезируют с помощью 3% изофлурана для ветеринарного применения, используя испаритель и камеру для анестезирования Ohmeda. Анестирование осуществляют во время хирургической операции с помощью трубки, через которую пары изофлурана поступают к морде животного. После того как крыс анестезируют, их кладут в положение лежа на животе и правые лапы очищают спиртом.

Затем на задней лапе делают надрез величиной около 10 мм, используя скальпель, отступив примерно на 5 мм от пятки в направлении пальцев стопы. Находят фасцию, и с помощью изогнутых ножниц приподнимают мышцу, и осуществляют продольный надрез около 5 мм, при этом место прикрепления мышцы остается незатронутым.

Поэтому как поверхностная (кожная), так и глубокая (мышечная) ткани и нервы оказываются поврежденными.

Кожу лапы зашивают плотным швом, используя хирургический шелк (3.0) и рану очищают иодированным повидоном.

Поведенческий тест

Механическую аллодинию тестируют, используя нити фон Фрея: животных помещают в цилиндры из метакрилата на приподнятую поверхность, с полом из металлической сетки, перфорированной для применения нитей. После периода акклиматизации примерно в течение 30 минут внутри цилиндров, обе задние лапы стимулируют (поврежденную и неповрежденную лапы, причем последняя является контрольной), начиная с наименьшего усилия нити (0,4 г) и доводя усилие нити до 15 г. Реакция животных на боль проявляется отдергиванием лапы вследствие болезненных стимулов, создаваемых нитью. Регистрируют пороговое давление (силу в граммах), вызывающее отдергивание лапы.

Экспериментальный протокол 1: Исследования совместного введения оперированным крысам

Эффект опиоидов (морфин, ремифентанил, фентанил или суфентанил) и сигма-антагонистов (соединение 63 или BD-1063) на оперированных крыс оценивают в схеме совместного введения следующим образом: Опиоидное лекарственное средство вводят, используя внутрибрюшинный способ введения в трех последовательных введениях: во время операции, через 15 минут и через 30 минут после операции. Сигма-антагонист вводят только один раз или за 30 минут до операции (схема 1) или через 30 минут после операции (схема 2). Фиг. 1 представляет собой схематическое изображение, демонстрирующее временную зависимость для двух схем в соответствии с экспериментальным протоколом № 1.

Дозы введения ремифентанила составляют каждый раз 0,066 мг/кг (0,2 мг/кг всего). Дозы введения морфина составляют каждый раз 3,3 мг/кг (10 мг/кг всего). Дозы фентанила каждый раз составляют 0,16 мг/кг (0,48 мг/кг всего). Дозы введения суфентанила составляют каждый раз 0,05 мг/кг (0,15 мг/кг всего). Используемые дозы для одного введения сигма-антагониста (BD-1063 и соединения 63) составляют 20, 40 и 80 мг/кг.

Оценку механической аллодинии осуществляют через 4, 24, 48, 72 и 96 часов после операции. Дополнительные оценки осуществляют на 5, 6, 7 и 8 день после операции, если оценивают совместное введение соединения 63 и опиоидов. Результаты представлены на фиг. 2-5 и 10-11.

Как ожидается, плантарная инцизионная хирургия приводит к значительному снижению порога механической сенсибилизации, при применении нитей фон Фрея (тактильная аллодиния в течение 2 дней; фиг. 2-5) у контрольных крыс (группа, которой вводят носитель), у которых почти восстановилось значение своего нормального порога на 3-4 день. Введение опиоидов (ремифентанил на фиг. 2 и 3; морфин на фиг. 4 и 5; фентанил на фиг. 10; суфентанил на фиг. 11) вначале индуцирует анальгетический эффект через 4 часа после операции. Однако анальгетический эффект исчезает через 24 часа, и последующие ежедневные измерения отдергивания лап демонстрируют усиление тактильной аллодинии (то есть, OIH) по сравнению с группой, которой вводили носитель, что стало очевидно с 3 дня до 6-7 дня.

Введение 20 мг/кг соединения № 63 во время предоперационного периода в день 0 значительно уменьшает усиление аллодинии, вызванной предоперативным введением ремифентанила (фиг. 2 и 3), морфина (фиг. 4), фентанила (фиг. 10) и суфентанила (фиг. 11). Кроме того, 40 и 80 мг/кг соединения № 63 также ингибирует в зависимости от дозы снижение порога механической сенсибилизации, вызванной хирургической операцией.

Введение 80 мг/кг BD-1063 во время предоперативного периода в день 0 значительно снижает усиление аллодинии, вызванной предоперативным введением морфина (фиг. 5).

Вместе взятые, данные, полученные в результате указанного экспериментального подхода (предоперативное совместное введение сигма-лигандов и опиоидов) свидетельствует о том, что сигма-лиганды способны предотвращать развитие OIH.

Экспериментальный протокол 2: OIH, спровоцированная с помощью налоксона

В предыдущих исследованиях (экспериментальный протокол 1) было показано, что предоперативное введение морфина, фентанила, суфентанила или ремифентанила повышает степень и длительность постоперативной боли (гипералгезия). Напротив, совместное введение соединения № 63 ингибирует в зависимости от дозы развитие OIH. Для дальнейшего исследования эффекта в отношении OIH, оценивают механический порог у указанных обработанных опиоидом крыс путем введения налоксона, так как спровоцированная налоксоном опиоидная абстиненция связана с усилением рефлексных реакций на токсическую стимуляцию (гипералгезия).

Когда у крыс восстанавливается существовавшее до введения лекарственного средства значение ноцицептивного порога после опиоидного или совместного лечения (спустя 21 день), способность налоксона провоцировать гипералгезию у крыс тестируют, измеряя реакции отдергивания с помощью нитей фон Фрея. Фиг. 12 представляет собой схематическое изображение, демонстрирующее зависимость от времени для экспериментального протокола № 2.

Длительные эффекты морфина, ремифентанила, фентанила и суфентанила и эффекты совместного введения соединения № 63 на фармакологические эффекты опиоидов исследуют, используя следующий протокол. В частности, используют следующую схему лечения: морфин (3,3 мг/кг), ремифентанил (0,2 мг/кг), фентанил (0,16 мг/кг), суфентанил (0,05 мг/кг) или носитель вводят трижды каждые 15 минут, начиная с момента плантарной инцизии. Одну инъекцию соединения № 63 вводят совместно с последней дозой опиоида. В конце указанных экспериментов, на 21 день, всем крысам вводят инъекцию налоксона (2 мг/кг), и измеряют ноцицептивный порог через 1, 24 и 48 часов (см. фиг. 13-16).

Как было показано выше в экспериментальном протоколе 1, ноцицептивный порог возвращается к базовым значениям через 10 дней после введения опиоидов. Введение налоксона на 21 день (через 11 дней после того, как у животных полностью восстановилось значение их ноцицептивного порога, которое было до введения лекарства) вызывает значительное снижение ноцицептивного порога ниже базового значения. С другой стороны, никакого существенного эффекта налоксона не наблюдается у крыс, которым вводили носитель - солевой раствор. Более того, налоксон оказывается также неспособен провоцировать гипералгезию, если его вводят на 21 день обработанным опиоидами крысам, которым были совместно введены 80 мг/кг соединения № 63 (20 и 40 мг/кг вызывают ослабление провоцируемой налоксоном гипералгезии) (см. фиг. 13-16).

Экспериментальный протокол 3: Исследования совместного введения интактным крысам.

Действие опиоидов (морфина или ремифентанила) и сигма-антагонистов (соединение 63 или BD-1063) на интактных крыс оценивают по схеме совместного введения, используя одновременное внутрибрюшинное введение (фиг. 6).

Интактным крысам вводят 0,3 мг/кг ремифентанила или 10 мг/кг морфина. Дозы BD-1063 или соединения № 63 составляют 20, 40 и 80 мг/кг.

Оценку механической аллодинии осуществляют через 4, 24, 48 и 72 часа после хирургической операции. Полученные результаты представлены на фиг. 7-9.

Введение опиоидов интактным крысам вызывает через 24 часа заметное снижение механического порога (то есть, OIH) по данным измерений по способу нитей фон Фрея (тактильная аллодиния для 2 дней; фиг. 7-9). Спустя три дня у крыс восстанавливается их нормальное пороговое значение.

Совместное введение соединения № 63 уменьшает в зависимости от дозы усиление аллодинии, вызванной введением ремифентанила (фиг. 7).

Совместное введение соединения BD-1063 также уменьшает усиление аллодинии, вызванной введением ремифентанила (фиг. 8) и морфина (фиг. 9).

Взятые вместе данные, полученные с использованием указанных экспериментальных подходов, (совместное введение сигма-лигандов и опиоидов интактным крысам) показывают, что индуцированная опиоидами OIH очевидна с 1-2 дня после введения опиоидов, и что совместное введение сигма-лигандов предотвращает развитие OIH.

Группа изобретений относится к применению лиганда сигма-рецептора, представляющего собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его соль, для профилактики и/или лечения индуцированной опиоидами гипералгезии (OIH), связанной с опиоидной терапией; к применению его комбинации с опиоидным или опиатным соединением по тому же назначению; к его применению для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения OIH, связанной с опиоидной терапией; к способу соответствующего лечения. Технический результат состоит в предотвращении развития OIH при сохранении дозы опиоида. 4 н. и 4 з.п.ф-лы, 16 ил., 1 табл.

1. Применение лиганда сигма-рецептора для профилактики и/или лечения индуцированной опиоидами гипералгезии, связанной с опиоидной терапией, где лиганд сигма-рецептора представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Применение по п. 1, где указанный лиганд сигма-рецептора представляет собой гидрохлорид 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина.

3. Применение лиганда сигма-рецептора для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения индуцированной опиоидами гипералгезии, связанной с опиоидной терапией, где лиганд сигма-рецептора представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Применение по п. 3, где указанный лиганд сигма-рецептора представляет собой гидрохлорид 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина.

5. Применение комбинации по меньшей мере одного лиганда сигма-рецептора, представляющего собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере одного опиоидного или опиатного соединения для одновременного, раздельного или последовательного введения, для профилактики и/или лечения индуцированной опиоидом гипералгезии, связанной с опиоидной терапией.

6. Применение по п. 5, где указанный лиганд сигма-рецептора представляет собой гидрохлорид 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина.

7. Способ лечения пациента, страдающего индуцированной опиоидом гипералгезии, связанной с опиоидной терапией, который включает введение нуждающемуся в таком лечении или профилактике пациенту терапевтически эффективного количества лиганда сигма-рецептора, представляющего собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Способ по п. 7, где указанный лиганд сигма-рецептора представляет собой гидрохлорид 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина.