СИГМА-ЛИГАНДЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ПРОФИЛАКТИКЕ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ БОЛИ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/4152 A61K31/4155 A61K31/5377 A61P25/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению лигандов сигма-рецепторов для профилактики и/или лечения боли, развитой вследствие хирургического вмешательства.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Лечение болевых состояний играет важную роль в медицине. В настоящее время существует общемировая потребность в дополнительной терапии боли. Необходимое требование для определенного лечения болевых состояний зарегистрировано в большом количестве научных работ, которые появились недавно в области применяемых анальгезирующих средств.

Боль определяется Международной ассоциацией по изучению боли (IASP) как «неприятный чувствительный и эмоциональный опыт, связанный с фактическим или потенциальным повреждением ткани, или описанный исходя из такого повреждения» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210). Хотя это представляет собой сложный процесс, находящийся под влиянием физиологических и психологических факторов и всегда субъективен, его причины или синдромы могут быть классифицированы. Боль может быть классифицирована, основываясь на временных, этиологических или физиологических критериях. Когда боль классифицируют по времени, она может быть острой или хронической. Этиологические классификации боли представляют собой злокачественные или доброкачественные. Третья классификация является физиологической, которая включает ноцицептивную боль (получается в результате определения определенными трансдуцерами в тканях, присоединенных к A-дельта и C-волокнам), которая может быть разделена на соматические и висцеральные типы боли, и невропатическую боль (получается в результате раздражения или повреждения нервной системы), которая может быть разделена на периферическую и центральную невропатическую боль. Боль представляет собой нормальную физиологическую реакцию соматосенсорной системы на повреждающее стимулирование, которая предупреждает объекта о фактическом или потенциальном повреждении ткани. Она служит защитной функцией информирования объекта о повреждении или заболевании и обычно прекращается, когда заживление завершено или состояние вылечено. Однако боль может происходить в результате патологического состояния, охарактеризованного одним или более из следующего: боль в отсутствии повреждающего стимула (спонтанная боль), увеличенная продолжительность ответа на непродолжительную стимуляцию (постоянная боль или гиперпатия), сниженный порог болевой чувствительности (аллодиния), повышенная восприимчивость к сверхпороговой стимуляции (гипералгезия), распространение боли и гипералгезии на непострадавшие ткани (реперкуссионная боль и вторичная гипералгезия), и необычные ощущения (например, дизестезия, парестезия).

Более двадцати миллионов пациентов имеют хирургические вмешательства каждый год. Послеоперационная боль (взаимозаменяемо называемая пост-инцизионная боль), или боль, которая встречается после хирургического вмешательства или травматического повреждения, является серьезной и часто тяжелой медицинской проблемой. Боль обычно локализуется в пределах близости операционного поля. Послеоперационная боль может иметь два клинически важных аспекта, а именно, боль в состоянии покоя или боль, которая встречается, когда пациент не двигается, и механическую боль, которая усиливается при движении (кашель/чихание, подъем с кровати, физиотерапия и подобное). Главная проблема с контролированием послеоперационной боли для радикальной хирургии состоит в том, что используемые в настоящее время лекарственные средства имеют разнообразие выраженных побочных эффектов, которые задерживают восстановление, продлевают госпитализацию и подвергают определенную восприимчивую группу пациентов риску серьезных осложнений.

Три основных класса фармацевтических лекарственных средств, используемых для лечения послеоперационной боли, представляют собой опиоидные анальгетики, местные анестетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Два из этих классов лекарственных средств, опиоидные анальгетики и НПВП, обычно вводят систематически, в то время как местные анестетики (например, блокаторы каналов) вводят несистематически в течение хирургического вмешательства.

Системное введение лекарственных средств для уменьшения боли после хирургического вмешательства часто является неадекватным. Например, системное введение опиоидных средств после хирургического вмешательства может вызвать тошноту, торможение функции кишечника, задержку мочеиспускания, угнетение функции легких, сердечно-сосудистые эффекты и седативный эффект.

«Послеоперационная боль» (взаимозаменяемо называемая «послеоперативная», «пост-инцизионная» или «посттравматическая боль») относится к боли, возникающей или происходящей в результате внешней травмы или повреждения, такого как порез, укус, разрез, разрывание или рана в ткани объекта (включая повреждения, которые являются результатом всех хирургических вмешательств или инвазивных или неинвазивных). Используемая в настоящем описании «послеоперационная боль» не включает боль, которая происходит без внешней физической травмы. В некоторых вариантах осуществления послеоперационная боль представляет собой внутреннюю или внешнюю боль, и рана, порез, травма, разрыв или разрез могут произойти случайно (как с травматической раной) или преднамеренно (как с хирургическим разрезом). Инфекции и/или физические или химические повреждения, затрагивающие область раны могут усилить и продлить послеоперационную боль. Используемая в настоящем описании «боль» включает ноцицепцию и ощущение боли, и боль может быть оценена объективно и субъективно, используя систему измерения боли по баллам и другие способы, например, с протоколами, хорошо известными в данной области техники. Используемая в настоящем описании послеоперационная боль включает боль в состоянии покоя (также известную как спонтанная, постоянная или непрерывная) и спровоцированную боль (боль, вызванную стимулированием). Спровоцированная боль может быть классифицирована как аллодиния (то есть боль вследствие стимула, который обычно не вызывает боли) и гипералгезия (то есть увеличенный ответ на стимул, который является обычно болезненным). Стимулы по природе могут быть тепловыми или механическими (тактильными). Механическая и/или тепловая аллодиния и/или гипералгезия могут произойти в первичной области раны (то есть первичная аллодиния или гипералгезия) или расширяться на смежные и окружающие области, которые становятся чувствительными (то есть вторичная аллодиния или гипералгезия). Следовательно, боль характеризуют с помощью тепловой гиперчувствительности, механической гиперчувствительности и/или боли в состоянии покоя (например, боль в отсутствии внешних стимулов). Гиперпатия, характеризуется неправильно болезненной реакцией на стимул, особенно повторный стимул, так же как увеличенным порогом. Гиперпатия может встречаться с аллодинией, гиперестезией, гипералгезией или дизестезией, и может присутствовать нарушенная идентификация и локализация стимула, замедление, излучение чувствительности и после чувствительности и боль является часто простреливающей по своему характеру. Боль может быть первичной (например, происходящей непосредственно от вызывающего боль события) или вторичной болью (например, болью, связанной, но не непосредственно происходящей в результате вызывающего боль события). Дополнительно боль может быть острой или хронической. Острая боль происходит в результате внешней травмы (порез, укус, разрез, разрыв или рана), включая возникающую от всех хирургических вмешательств, и может быть умеренной и продолжаться секунды, минуты или часы, или она может быть сильной и продолжаться в течение недель или месяцев. В большинстве случаев острая боль не длится более трех месяцев и исчезает, когда основная причина боли (например, рана) была вылечена или зажила. Невыносимая острая боль, однако, может привести к хронической боли. Хроническая боль (также известная как постоянная боль) обычно длится более трех месяцев вне периода заживления поврежденной ткани. Хроническая боль обычно происходит от первоначальной травмы/повреждения, но сохраняется, несмотря на то что повреждение зажило, и не происходит никакого нового повреждения ткани. Сигналы боли остаются активными в нервной системе в течение недель, месяцев или лет. Физические эффекты включают напряженные мускулы, ограниченную подвижность, нарушения сна и изменения аппетита. Эмоциональные эффекты включают депрессию, гнев, беспокойство и страх перед повторным повреждением. Такие эмоциональные эффекты могут препятствовать способности человека возвратиться к нормальной работе или деятельности в свободное от работы время. Послеоперационная боль может также быть разделена на «поверхностную» и «глубокую», и глубокая боль на «глубокую соматическую» и «висцеральную». Поверхностная боль происходит от поврежденной кожи или поверхностных тканей и является острой, хорошо выраженной и очевидно локализованной. Глубокая соматическая боль происходит от поврежденных связок, сухожилий, костей, кровеносных сосудов, фасций и мышц и является тупой, ноющей, плохо локализованной. Висцеральная боль происходит в поврежденных внутренних органах и является обычно более ноющей или спазматической, чем соматическая боль. Висцеральная боль может быть хорошо локализованной, но часто чрезвычайно трудно определить локализацию и некоторые висцеральные области производят «реперкуссионную» боль при повреждении, где чувствительность локализуется в области, полностью несвязанной с участком повреждения. Послеоперационная боль может также быть по природе невропатической (то есть невропатическая боль), поскольку становится поврежденной нервная система. Периферийная невропатическая боль встречается, когда повреждение затрагивает периферийную нервную систему (например, периферийные нервы, нервные корешки и/или ганглии), и таким образом имеет место периферийная невропатия. Повреждение нерва при хирургическом вмешательстве может также привести к воспалению нерва (неврит) и невралгии (боль в локализации нервов). Центральная невропатическая боль может происходить, когда повреждение затрагивает центральную нервную систему (например, мозг, мозжечок, спинной мозг). Боль может происходить из образования невромы (также известной как «псевдоневрома») (например, ампутационная неврома после повреждения нерва в результате хирургического вмешательства), которая обычно возникает на конце поврежденных нервных волокон как форма неэффективной, нерегулируемой регенерации нерва обычно около шрама, или поверхностно (кожа, подкожный жир) или глубоко (например, после холецистэктомии). Боль от деафферентации может также возникать, если поврежденные или аксотомизированные нервные волокна дегенерируются таким образом полностью или частично прерывая импульсы афферентного нерва. Каузалгия, синдром длительной острой боли, аллодиния и гиперпатия после травматического повреждения нерва часто объединяются с вазомоторной и судомоторной дисфункцией и могут также происходить более поздние трофические изменения. Фактически, боль может проистекать из любой ткани или части тела, где происходит внешняя травма или повреждение, такое как порез, укус, разрез, разрыв или рана в ткани объекта (включая повреждения, которые являются результатом всех хирургических вмешательств или инвазивных или неинвазивных). Наконец, боль может различаться количественно (например, легкая, умеренная, сильная) и качественно (например, ноющая, жжение, покалывание, электрическая, стреляющая), она может включать необычные ощущения (например, дизестезия, парестезия), и она может быть непрерывной, прерывистой или колеблющейся по интенсивности.

О различных животных моделях и исследованиях послеоперационной инцизионной боли сообщают в данной области техники (T.J. Brennan et al. Pain 1996, 64, 493-501; P.K. Zahn et al. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2002, Vol. 27, No 5 (September-October), 514-516).

Наконец, важно подчеркнуть, что существует потребность в обеспечении новой формы профилактики и/или лечения послеоперационной острой и хронической боли, аллодинии, гипералгезии и необычных ощущений на фоне нервов (периферийная невропатия) и повреждения ткани (поверхностное и глубокое соматическое и висцеральное), развивающегося в течение и/или после хирургического вмешательства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили и продемонстрировали, что введение лигандов сигма-рецепторов очень эффективно для профилактики или лечения боли, связанной с хирургическим вмешательством. Это преимущество изобретения более очевидно, когда сигма-лиганд является в частности антагонистом сигма-рецептора, предпочтительно в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.

Следовательно, один аспект настоящего изобретения относится к сигма-лиганду для применения при профилактике и/или лечении боли, развитой вследствие хирургического вмешательства.

В предпочтительном варианте осуществления указанный сигма-лиганд имеет общую формулу (I):

где

R ₁ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным ароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогеном;

R ₂ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогеном;

R ₃ и R ₄ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогеном, или вместе они образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему;

R ₅ и R ₆ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогеном, или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу;

n выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;

t представляет собой 1, 2 или 3;

R ₈ и R ₉ каждый независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси и галогена;

или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления сигма-лиганд имеет общую формулу (II):

где

R ₁, R ₂ и R ₃ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, алкоксила, замещенного или незамещенного алкила, циано, NR^aR^b, NHCONR^c, NHSO₂R^d, COOH, COOR^e, в которой R^a представляет собой водород или алкил и R^b, R^c, R^d и R^e представляют собой независимо алкил;

R ₄ выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного ароматического или неароматического гетероциклила;

R ₅ и R ₆ представляют собой независимо замещенный или незамещенный алкил или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу;

X выбран из -S-, -SO-, -SO₂- и O; и

n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8,

или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления сигма-лиганд имеет общую формулу (III):

в которой

R ₁ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом;

R ₂ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкокси, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилалкилом и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом;

R ₃ и R ₄ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом или вместе R₃ и R₄ образуют 3-6 членное замещенное или незамещенное кольцо;

R ₅ и R ₆ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом или R₅ и R₆ вместе образуют замещенный или незамещенный ароматический или неароматический гетероциклил, имеющий от 3 до 7 атомов в кольце;

n выбран из 0, 1 и 2;

m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

пунктирная линия ----- представляет собой или одинарную, или двойную связь;

при условии, что когда R₁ представляет собой фенил, R₂ представляет собой H, пунктирная линия ----- представляет собой двойную связь, m представляет собой 1, и R₅ и R₆ образуют 2,5-диоксопирролидин или 5-этокси-2-оксо-пирролидин; тогда R₃ и R₄ не представляют собой оба в одно и то же время H или метил;

или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению сигма-лиганда, как определено выше, для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения боли, развитой вследствие хирургического вмешательства.

Другой аспект изобретения представляет собой способ лечения пациента, страдающего от боли, развитой вследствие хирургического вмешательства, или вероятно, страдающего от боли в результате хирургического лечения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества сигма-лиганда, как определено выше.

Эти аспекты и их предпочтительные варианты осуществления дополнительно также определены в формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1: Метод лечения механической аллодинии. Результаты, полученные для известного сигма-лиганда (BD-1063), вводимого внутрибрюшинно за 30 минут до механической аллодинии, оценивали на ипсилатеральной (обрабатываемой) задней лапе крыс [0 ч: хирургическое вмешательство; 3,5 ч: введение в/б соединения; 4 ч: оценка механической аллодинии; *: значимые различия (p<0,05); ns: незначимые различия (p>0,05); n=10].

Фигура 2: Метод лечения механической аллодинии. Результаты, полученные для соединения 63, вводимого внутрибрюшинно за 30 минут до механической аллодинии, оценивали на ипсилатеральной (обрабатываемой) задней лапе крыс [0 ч: хирургическое вмешательство; 3,5 ч: введение в/б соединения; 4 ч: оценка механической аллодинии; *: значимые различия (p<0,05); ns: незначимые различия (p>0,05); n=10].

Фигура 3: Лечение в сопоставлении с профилактическим подходом при механической аллодинии. Сравнительные результаты механической аллодинии, полученные с диклофенаком натрия, обычно используемым для послеоперационного лечения боли, вводимым до (профилактика) и после (лечение) хирургического вмешательства в ипсилатеральную (обрабатываемую) заднюю лапу крыс [-10 минут: введение в/б соединения (профилактическое); 0 ч: хирургическое вмешательство; 3 ч: введение в/б соединения (лечение); 4 ч: оценка механической аллодинии; *: значимые различия (p<0,05); ns: незначимые различия (p>0,05); n=10].

Фигура 4: Лечение в сопоставлении с профилактическим подходом при механической аллодинии. Сравнительные результаты механической аллодинии для BD-1063 и соединения 63, вводимых до (профилактика) и после (лечение) хирургического вмешательства в ипсилатеральную (обрабатываемую) заднюю лапу крыс [-10 минут: введение в/б соединения (профилактическое); 0 ч: хирургическое вмешательство; 3,5 ч: введение в/б соединения (лечение); 4 ч: оценка механической аллодинии; *: значимые различия (p<0,05); ns: незначимые различия (p>0,05); n=10].

Фигура 5: Лечение в сопоставлении с профилактическим подходом при тепловой гипералгезии. Сравнительные результаты тепловой гипералгезии, полученные с диклофенаком натрия, обычно используемым для послеоперационного лечения боли, вводимым до (профилактика) и после (лечение) хирургического вмешательства в ипсилатеральную (обрабатываемую) заднюю лапу крыс [-10 минут: введение в/б соединения (профилактическое); 0 ч: хирургическое вмешательство; 3 ч: введение в/б соединения (лечение); 4 ч: оценка тепловой гипералгезии; *: значимые различия (p<0,05); ns: незначимые различия (p>0,05); n=10].

Фигура 6: Лечение в сопоставлении с профилактическим подходом при тепловой гипералгезии. Сравнительные результаты тепловой гипералгезии для соединения 63, вводимого до (профилактика) и после (лечение) хирургического вмешательства в ипсилатеральную (обрабатываемую) заднюю лапу крыс [-10 минут: введение в/б соединения (профилактическое); 0 ч: хирургическое вмешательство; 3,5 ч: введение в/б соединения (лечение); 4 ч: оценка тепловой гипералгезии; *: значимые различия (p<0,05); ns: незначимые различия (p>0,05); n=10].

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют значение, изложенное ниже.

«Алкил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи радикалов, состоящей из 1-12 атомов углерода, не содержащей никакой ненасыщенности, и которая присоединена к остальной части молекулы с помощью одинарной связи, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и подобные. Алкильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как арил, галогено, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и подобные. Предпочтительные алкильные радикалы имеют от 1 до 6 атомов углерода. При замещении арилом представляет собой радикал «арилалкил», такой как бензил или фенэтил. При замещении гетероциклилом представляет собой радикал «гетероциклилалкил».

«Алкенил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи радикалов, состоящей из 2-12 атомов углерода, содержащей по меньшей мере одну ненасыщенность, и которая присоединена к остальной части молекулы с помощью одинарной связи. Алкенильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как арил, галогено, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и подобные. Предпочтительные алкенильные радикалы имеют от 2 до 6 атомов углерода.

«Циклоалкил» относится к стабильному 3-10-членному моноциклическому или бициклическому радикалу, который является насыщенным или частично насыщенным и который состоит исключительно из атомов углерода и водорода, такому как циклогексил или адамантил. Если не указано иначе определенно в спецификации, термин «циклоалкил» предназначен включить циклоалкильные радикалы, которые являются необязательно замещенными одним или более заместителями, такими как алкил, галогено, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил и подобные.

«Арил» относится к радикалам с одним концом и полиароматическими кольцами, включая полиароматические кольца, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до приблизительно 18 атомов углерода в кольце, такие как фенильный, нафтильный, инденильный, фенантрильный или антрацильный радикал. Арильный радикал может быть необязательно замещенным одним или более заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галогено, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил и подобные.

«Гетероциклил» относится к стабильным радикалам с 3-15 членными кольцами, которые состоят из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно 4-8-членное кольцо с одним или более гетероатомами, более предпочтительно 5- или 6-членное кольцо с одним или более гетероатомами. Оно может быть ароматическим или неароматическим. В контексте настоящего изобретения гетероцикл может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклическом радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизирован; и гетероциклический радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран, кумарин, морфолин; пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол и подобные.

«Алкокси» относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой алкильный радикал, как определено выше, например, метокси, этокси, пропокси и подобные.

«Амино» относится к радикалу формулы -NH₂, -NHR_a или -NR_aR_b, необязательно кватернизированному, например, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пропиламино и подобные.

«Галоген», «гало» или «гал» относится к брому, хлору, иоду или фтору.

Ссылки в настоящем описании на замещенные группы в соединениях настоящего изобретения относятся к определенной части, которая может быть замещена в одном или более доступных положениях одной или более подходящими группами, такими как, например, галоген, такой как фтор, хлор, бром и иод; циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил, такой как C_1-6алканоильная группа, такая как ацил и подобные; карбоксамидо; алкильные группы, включающие такие группы, имеющие от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода и более предпочтительно 1-3 атома углерода; алкенильные и алкинильные группы, включающие группы, имеющие одну или более ненасыщенных связей и от 2 до приблизительно 12 атомов углерода или от 2 до приблизительно 6 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие одну или более связей с кислородом и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; арилокси, такой как фенокси; алкилтиогруппы, включающие такие части, имеющие одну или более тиоэфирных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфинильные группы, включающие такие части, имеющие одну или более сульфинильных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфонильные группы, включающие такие части, имеющие одну или более сульфонильных связей и от 1 приблизительно до 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; аминоалкильные группы, такие как группы, имеющие один или более атомов N и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; карбоциклический арил, имеющий 6 или более атомов углерода, в частности фенил или нафтил и аралкил, такой как бензил. Если не указано иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом доступном для замещения положении группы и каждое замещение независимо от другого.

Под термином «соль» следует понимать любую форму активного соединения, используемого в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанное соединение находится в ионной форме или является заряженным и соединено с противоионом (катионом или анионом) или находится в растворе. Это определение также включает соли четвертичного аммония и комплексы активной молекулы с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, образованные через ионные взаимодействия. Определение включает в частности физиологически приемлемые соли; этот термин следует понимать в качестве эквивалента «фармакологически приемлемым солям».

Термин «фармацевтически приемлемые соли» в контексте настоящего изобретения означает любую соль, которая является допустимой физиологически (обычно подразумевая, что она является не токсичной, в частности исходя из противоиона) при использовании соответствующим образом для лечения, применяемая или используемая в частности для людей и/или млекопитающих. Эти физиологически приемлемые соли могут быть образованы с катионами или основаниями и как понимают в контексте настоящего изобретения, являются солями, образованными по меньшей мере одним соединением, используемым в соответствии с изобретением - обычно кислота (депротонированная) - таким как анион, и по меньшей мере одним физиологически допустимым катионом, предпочтительно неорганическим, в частности при использовании для людей и/или млекопитающих. Соли с щелочными и щелочно-земельными металлами являются наиболее предпочтительными, также как образованные с катионами аммония (NH₄ ⁺). Предпочтительные соли представляют собой соли, образованные с (моно) или (ди)натрием, (моно) или (ди)калием, магнием или кальцием. Эти физиологически приемлемые соли могут также быть образованы с анионами или кислотами и как понимают в контексте настоящего изобретения являются солями, образованными по меньшей мере одним соединением, используемым в соответствии с изобретением - обычно протонированным, например при азоте - таким как катион и по меньшей мере одним физиологически допустимым анионом в частности при использовании для людей и/или млекопитающих. Это определение в частности включает в контексте настоящего изобретения соль, образованную физиологически допустимой кислотой, то есть соли определенного активного соединения с физиологически допустимыми органическими или неорганическими кислотами - в частности при использовании для людей и/или млекопитающих. Примеры этого типа солей представляют собой соли, образованные с: хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой или лимонной кислотой.

Под термином «сольват» в соответствии с настоящим изобретением следует понимать обозначение любой формы активного соединения в соответствии с изобретением, в которой указанное соединение связано с помощью нековалентной связи с другой молекулой (обычно полярным растворителем), включая особенно гидраты и алкоголяты, как например, метанолат. Предпочтительный сольват представляет собой гидрат.

Любое соединение, которое является пролекарством сигма-лиганда, в частности пролекарство соединения формул (I), (II) или (III), находится также в объеме изобретения. Термин «пролекарство» используется в его самом широком смысле и охватывает такие производные, которые превращаются in vivo в соединения изобретения. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, производные и метаболиты соединений формулы I, которые включают биогидролизуемые части, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и аналоги биогидролизуемых фосфатов. Предпочтительно, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкильные эфиры карбоновой кислоты. Карбоксилированные эфиры удобно образуются с помощью этерификации любой из частей карбоновой кислоты, присутствующей в молекуле. Пролекарства могут, как правило, получить, используя хорошо известные методы, такие как описанные в Burger «Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и «Design and Applications of Prodrugs» (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).

Любое соединение, упомянутое в настоящем описании, предназначено представить такое определенное соединение, также как определенные вариации или формы. В частности, соединения, упомянутые в настоящем описании, могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных или диастереомерных формах. Таким образом, любое данное соединение, упомянутое в настоящем описании, предназначено представить любой из рацематов, одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереомерных форм и их смеси. Аналогично, стереоизомерия или геометрическая изомерия вокруг двойной связи также возможна, поэтому в некоторых случаях молекула может существовать как (E)-изомер или (Z)-изомер (транс и цис-изомеры). Если молекула содержит несколько двойных связей, каждая двойная связь будет иметь свою собственную стереоизомерию, которая может быть одинаковой или отличной от стереоизомерии других двойных связей в молекуле. Кроме того, соединения, упомянутые в настоящем описании, могут существовать в виде атропоизомеров. Все стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры и атропоизомеры соединений, упомянутых в настоящем описании, и их смеси, рассматривают в объеме настоящего изобретения.

Кроме того, любое соединение, упомянутое в настоящем описании, может существовать в виде таутомеров. Определенно, термин таутомер относится к одному из двух или более структурных изомеров соединения, которые находятся в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Общие таутомерные пары представляют собой амин-имин, амид-имидокислота, кето-енол, лактам-лактим и подобные.

Если не указано иначе, соединения изобретения также предназначены включить изотопно-меченые формы, то есть соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие существующие структуры за исключением замены по меньшей мере одного атома водорода дейтерием или тритием, или замены по меньшей мере одного углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, или замены по меньшей мере одного азота ¹⁵N-обогащенным азотом, находятся в объеме настоящего изобретения.

Сигма-лиганды, в частности соединения формул (I), (II) или (III) или их соли или сольваты находятся предпочтительно в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой понимают, помимо прочего, имеющую фармацевтически приемлемый уровень чистоты, исключающую обычные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители и не включающую никакого материала, который является токсичным при нормальных уровнях дозировки. Уровни чистоты для вещества лекарственного средства представляют собой предпочтительно выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте осуществления он представляет собой выше 95% соединения формулы (I) или его солей, сольватов или пролекарств.

Используемые в настоящем описании термины «лечить», «лечащий» и «лечение» включают уничтожение, удаление, возвращение к прежнему состоянию, смягчение, модификацию или контроль боли, вызванной хирургическим вмешательством, после возникновения боли.

Используемые в настоящем описании термины «предотвращение», «предотвращающий», «профилактический», «предотвращать» и профилактика относятся к емкости терапевтического средства для избежания, минимизирования или затруднения начала или развития заболевания или состояния перед его возникновением, в этом случае боли, вызванной хирургическим вмешательством.

Следовательно, под «лечащим» или «лечением» и «предотвращающим» или «предотвращением», в целом, понимают по меньшей мере подавление или уменьшение интенсивности симптомов, связанных с состоянием, поражающим объект, где подавление или уменьшение интенсивности используют в широком смысле в отношении по меньшей мере восстановления нормального положения величины параметра, например, симптома, связанного с состоянием, которое лечат, такого как боль. Также способ настоящего изобретения также включает ситуации, где состояние является полностью ингибированным, например, предотвращенным или остановленным, например, законченным, так что объект больше не испытывает состояние. Также настоящий способ включает как предотвращение, так и контролирование острой и хронической боли, вызванной хирургическим вмешательством, включая поверхностную и/или глубокую боль на фоне хирургического повреждения ткани и периферийную невропатическую боль, невралгию, аллодинию, каузалгию, гипералгезию, гиперестезию, гиперпатию, дизестезию, парестезию, неврит или невропатию на фоне хирургического повреждения нерва.

Используемые в настоящем описании термины «сигма-лиганд» или «лиганд сигма-рецептора» относятся к любому связыванию соединения с сигма-рецептором. Как указано предварительно, сигма-лиганд представляет собой предпочтительно антагонист сигма-рецептора в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.

«Агонист» определяется как соединение, которое связывается с рецептором и обладает свойственным ему эффектом, и таким образом увеличивает основную активность рецептора при взаимодействии с рецептором. «Антагонист» определяется как соединение, которое конкурирует с агонистом или обратным агонистом за связывание с рецептором, таким образом блокируя действие агониста или обратного агониста на рецепторе. Однако антагонист (также известный как «нейтральный» антагонист) не оказывает никакого воздействия на конститутивную активность рецептора. Антагонисты опосредуют их эффекты с помощью связывания с активным сайтом или с аллостерическими сайтами на рецепторах, или они могут взаимодействовать на индивидуальных сайтах связывания, обычно не вовлекаемых в биологическое регулирование активности рецептора. Активность антагониста может быть обратимой или необратимой в зависимости от долговечности комплекса антагонист-рецептор, которая, в свою очередь, зависит от природы связывания антагонист-рецептор. «Частичный антагонист» определяется как соединение, которое связывается с рецептором и производит ответ антагониста; однако частичный антагонист не производит полный ответ антагониста. Частичные антагонисты представляют собой слабые антагонисты, таким образом блокируя частично действие агониста или обратного агониста на рецепторе.

«Обратный агонист» определяется как соединение, которое производит эффект, противоположный эффекту агониста, занимая тот же самый рецептор, и таким образом уменьшает основную активность рецептора (то есть сигнальную функцию, опосредованную рецептором). Такие соединения также известны как негативные антагонисты. Обратный агонист представляет собой лиганд для рецептора, который заставляет рецептор перейти в неактивное состояние относительно его основного состояния в отсутствие любого лиганда. Таким образом, тогда как антагонист может ингибировать активность агониста, обратный агонист является лигандом, который может менять конформацию рецептора в отсутствие агониста.

Используемый в настоящей заявке «сигма-рецептор/ы» представляет/ют собой хорошо известный и определенный, используя следующее цитирование: «этот сайт связывания представляет собой типичный протеин, отличный от опиоида, NMDA, дофаминергического и других известных семейств рецепторов нейротрансмиттеров или гормонов» (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Фармакологические данные, основанные на исследованиях связывания лиганда, анатомическом распределении и биохимических особенностях, различают по меньшей мере два подтипа рецепторов (R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); M.L.Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S.B. Hellewell and W.D. Bowen; Brain Res. 527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Белковые последовательности сигма-рецепторов (Сигма 1 (σ1) и Сигма 2 (σ2)) известны в данной области техники (например, Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 70 (2), 443-451 (1998)). Они проявляют очень высокую аффинность к различным анальгезирующим средствам (например, пентазоцин).

Используемое в настоящей заявке «соединение/я, связывающееся с сигма-рецептором» или «сигма-лиганд» определяется/ются как соединение, имеющее величину IC₅₀≤5000 нМ, более предпочтительно ≤1000 нМ, более предпочтительно ≤500 нМ на сигма-рецепторе. Более предпочтительно величина IC₅₀ представляет собой ≤250 нМ. Более предпочтительно величина IC₅₀ представляет собой ≤100 нМ. Наиболее предпочтительно величина IC₅₀ представляет собой ≤50 нм. Кроме того, используемая в настоящей заявке формулировка «соединение/я, связывающееся с сигма-рецептором» определяется как имеющее по меньшей мере ≥50% замещения, используя 10 нМ радиолиганд, определенный для сигма-рецептора (например, предпочтительно [³H]-(+) пентазоцин), посредством чего сигма-рецептор может быть любым подтипом сигма-рецептора. Предпочтительно, указанные соединения связываются с подтипом сигма-1 рецептора.

Соединения, связывающиеся с сигма-рецептором, обычно также называемые сигма-лигандами, являются хорошо известным в данной области техники. Многие из них охвачены определением выше «соединение/я, связывающееся с сигма-рецептором». Хотя существует много известных применений сигма-лигандов, таких как антипсихотические средства, анксиолитические средства, антидепрессивные средства, средства для лечения приступов, противоэпилептические средства и многие другие показания к применению, включая средства от гемикрании и общей боли, нет никакого упоминания в данной области техники для этих соединений как пригодных для профилактики и/или лечения боли, развивающейся вследствие хирургического вмешательства.

Таблица 1 перечисляет некоторые сигма-лиганды, известные в данной области техники (то есть имеющие IC₅₀≤5000 нм). Некоторые из этих соединений могут связаться с сигма-1 и/или с сигма-2 рецептором. Эти сигма-лиганды также включают их соответствующие соли, основания и кислоты.

Таблица 1 (-)-Цианопиндолола гемифумарат Кутамезина гидрохлорид (-)-(1R,2S)-цис-N-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-2-пирролидиноциклогексиламин Циклобензаприна HCl (-)-1-[1-(3-Хлорфенил)пирролидин-2-илметил]-4-(2-фенилэтил)пиперазин Циклогексимид (-)-Спартеина сульфат пентагидрат Ципрогептадина HCl (+)-Гимбацин Дарроу красный HCl

(±)-1-Циклогексил-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пропил]пиперазин Демекария бромид (1S,5R)-3-[2-(2-Адамантил)этил]-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлорид Денатониум бензоат 2-(4-Бензофуран-2-илметил-пиперазин-1-ил)-этиловый эфир (2-дибутилааминоэтил)-карбаминовой кислоты Дептропина цитрат 1-(3-Метокси-2-нитробензил)-пиперидин-3-илметиловый эфир (4-[1,2,3]тиадиазол-4-илбензил)-карбаминовой кислоты Дезлоратадин (4аальфа, 8aальфа)-6-(4-Фторфенил)-2-(4-пиридилметил)-6-гидроксидекагидроизохинолин; (4a, 8a-цис)-6-(4-Фторфенил)-2-(пиридин-4-илметил)пергидроизохинолин-6-ол Дексбромфенирамина малеат (4аальфа, 8aбета)-2-Бензил-6-(4-фторфенил)-6-гидроксидекагидроизохинолин Дексхлорфенирамина малеат (6aR,9R)-5-Бром-7-метил-N-(2-пропинил)-4,6,6a,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоксамид Дексфенфлурамина HCl (S)-(-)-N-(2-Амино-3-фенилпропил)-2-(3,4-дихлорфенил)-N-метилацетамида гидрохлорид Дицикломина HCl (S)-Метамфетамина HCl Диэтилпропиона HCl

1-(3-Бензилокси-4-метоксибензил)-пиперидин-3-илметиловый эфир [1-(9-этил-9Н-карбазол-3-илметил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты Диметизохина HCl 2-(Трет-бутоксикарбонилнафталин-1-илметиламино)-этиловый эфир [1-(9-этил-9Н-карбазол-3-илметил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты Диметиндена малеат [4-(4-Этил-3,5-диметилпиразол-1-ил)-фенил]-[4-(3-фенилаллил)-пиперазин-1-ил]-метанон Дифеманила метилсульфат 1-(1,2-Дифенилэтил)пиперидина малеат, (+/-) Дифенидола HCl 1-(1,4-Этан-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтилметил)-4-метилпиперазина гидрат; 1-(Бензобицикло[2.2.2]октен-2-илметил)-4-метилпиперазина гидрат Дифеноксилата HCl 1-(1-Адамантил)-2-[4-(2H-нафто[1,8-cd]изотиазол-2-илметил)пиперидин-1-ил]этанон S,S-диоксида гидрохлорид Дифенилпиралина HCl 1-(1-Нафтил)пиперазина HCl Дипропилдофамина HBr 1-(2-Бензилоксиэтил)-4-(3-фенилпропил)пиперазина дигидрохлорид Доксепина HCl 1-(2-Фенилэтил)пиперидина оксалат Диклонина HCl 1-(3-Хлорфенил)пиперазина HCl Эбастин 1-(3-Хлортиен-2-ил)-2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]этанол Эконазола нитрат 1-(4-Бром-бензолсульфонил)-4-(2-трет-бутилсульфанил-бензил)-пиперазин Эпинастина HCl

1-(4-Хлор-3-гидроксифенил)-2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]этанол Этаверина HCl 1-(4-Хлорфенил)-3-(гексагидроазепин-1-илметил)пирролидин-2-он Этопропазина HCl 1-(4-Хлорфенил)-3(R)-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперазинилметил]пирролидин-2-она (-)-D-тартрат Этиклоприда HCl, S(-)- 1-(4-Хлорфенил)-3(R)-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-илметил]пирролидин-2-она дигидрохлорид Этофенамат 1'-(4-Фторбензил)-1,3-дигидроспиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] Этонитазенила изотиоцианат 1-(4-Фторфенил)-4-[4-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутан-1-ола гидрохлорид Фемоксетина HCl 1-(4-Фторфенил)-4-[4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутан-1-ол; 1-[4-(4-Фторфенил)-4-гидроксибутил]-4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин Фенфлурамина HCl 1'-(4-Фенилбутил)спиро[1,3-дигидроизобензофуран-1,4'-пиперидин] Фентиконазола нитрат 1-(Циклобутилметил)-2-[3-фенил-2(E)-пропенил]пирролидина гидрохлорид Фипексида HCl 1-(Циклогексилметил)-3'-метокси-5'-фенил-4',5'-дигидро-3'H-спиро[пиперидин-4,1'-пирано[4,3-c]пиразол] Флавоксата HCl

1-(Циклопропилметил)-4-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидина гидробромид Флунаризина диHCl 1,4-Бис[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]бутан Флуоксетина родственное соединение B 1-[(1R,3R)-2,2-Диметил-3-(2-феноксиэтил)циклобутилметил]пиперидин Флуперлапин 1-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-3-(пирролидин-1-ил)пиперидин Флуфеназина деканоат диHCl 1-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-4-(3-фенилпропил)пиперазин Флуфеназина энантат диHCl 1-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-4-метилпиперазин Флуфеназина HCl 1-[2-(4-Фторфенил)этил]-4,4-диметилгексагидроазепина гидрохлорид Флуфеназина N-горчичного диHCl 1-[2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфанил]этил]пиперидина оксалат Флуразепама родственное соединение C 1-[2-Бензилокси-1(R)-фенилэтил]-4-циклогексилпиперазина дигидрохлорид Флуспирилен 1-[3-(2-Оксо-3-фенилимидазолин-1-ил)пропил]спиро[пиперидин-4,1'(3H)-изобензофурана] гидрохлорид; 1-Фенил-3-[3-[спиро[пиперидин-4,1'(3H)-изобензофуран]-1-ил]пропил]имидазолин-2-она гидрохлорид GBR 12783 диHCl 1-[3-(3,4-Диметоксифенил)пропил]-4-(4-фенилбутил)пергидро-1,4-диазепина дигидрохлорид GBR 12909 диHCl

1-[3-(4-Хлорфенокси)пропил]-4-метилпиперидина гидрохлорид GBR 13069 диHCl 1-[3-(4-Фенил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пропил]пиперидин GBR-12935 диHCl 1-[4-(6-Метоксинафталин-1-ил)бутил]-3,3-диметилпиперидина гидрохлорид GR 89696 фумарат 1-[4-[2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил]пиперазин-1-ил]этанона оксалат Гуанабенза ацетат 11-[5-(4-Фторфенил)-5-оксопентил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-7,10-иминоциклогепт[b]индол Гуанадрела сульфат 1-Бензил-3бета-[3-(циклопропилметокси)пропил]-2альфа,3альфа,4бета-триметилпиперидин Галофантрина HCl 1-Бензил-3-метокси-3',4'-дигидроспиро(пиперидин-4,1'-тиено[3,2-c]пиран) HEAT HCl 1'-Бензил-3-метокси-4-фенил-3,4-дигидроспиро[фуро[3,4-c]пиразол-1,4'-пиперидин] Гексилкаина HCl 1-Бензил-4-(4-фторфеноксиметил)пиперидин Гикантон 1-Бензил-4-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидина малеат Гидроксихлорохина сульфат 1-Бензил-4-[3-фенил-2(E)-пропенилоксиметил]пиперидина гидрохлорид IBZM, S(-)- 1-Бензил-4-[4-(4-фторфенил)-3-циклогексен-1-ил]пиперазина дигидрохлорид гемигидрат ICI-199,441 HCl 1'-Бензилспиро[1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,4'-пиперидин] Ифенпродила тартрат

1'-Бензилспиро[индан-1,4'-пиперидин] Индатралина HCl 1'-Бутил-3-метокси-4-фенил-3,4-дигидроспиро[фуро[3,4-c]пиразол-1,4'-пиперидин] Иофетамина HCl 1-Циклогексил-4-(3-феноксипропил)пиперазина дигидрохлорид Изамольтана гемифумарат 1-Гидрокси-1'-(2-фенилэтил)спиро[1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,4'-пиперидина] гидрохлорид Изоксуприна HCl 1-Метил-4-[2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазола оксалат Кетотифена фумарат соль 1-Фенил-3-(1-пропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1-пропанон оксима оксалат L-693,403 малеат 1-Фенил-4-(пирролидин-1-илметил)-1,4,6,7-тетрагидропирано[4,3-c]пиразол L-741,626 2-(2-{[1-(3-Хлор-бензил)-пирролидин-3-ил]-метил-карбамоил}-2-метил-пропил)-4,6-диметил-бензойная кислота L-741,742 HCl 2-(3,4-Дихлорфенил)-N-метил-N-[2-(1,2альфа,3альфа,4бета-тетраметилпиперидин-3бета-ил)этил]ацетамид L-745,870 триHCl 2-(Циклогексилметиламинометил)-8-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопирана гидрохлорид Леветимида HCl, R(-)

Этиловый эфир 2(S)-[(3aS,6aR)-5-бутил-4-оксо-1,2,3,3a,4,6a-гексагидроциклопента[c]пиррол-2-ил]пропионовой кислоты Левобунолола HCl 2-[2-[5-Метил-1-(2-нафтил)-1H-пиразол-3-илокси]этиламино]этанола гидрохлорид Лидофлазин 2-[2-[N-(Циклобутилметил)-N-метиламино]этил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-он Лобелина HCl 2-[3-[4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропокси]-9Н-карбазол Иомеризина диHCl 2-[4-(4-Метоксибензил)пиперазин-1-илметил]-4H-1-бензопиран-4-он Локсапина сукцинат 2-[N-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-N-метиламинометил]-1-этилпирролидин LY-53,857 малеат Этиловый эфир 2-бензил-3,4,8-триметил-2-азабицикло[2.2.2]октан-6-карбоновой кислоты Мапротилина HCl 2-Бутил-2,3,4,4a,9,9a-гексагидро-1H-индено[2,1-c]пиридин Мазиндол 2-Хлор-11-(4-Метилпиперазино)Дибенз[B,F]оксепина малеат MDL 12,330A HCl Этиловый эфир 3-(1-бензил-2r,3c,4t-триметилпиперидин-3t-ил)пропионовой кислоты гидрохлорид Мебгидролина 1,5-нафталиндисульфонат соль 3-(3-Хлор-4-циклогексилфенил)-1-(гексагидроазепин-1-ил)-1(Z)-пропена гидрохлорид; 1-[3-(3-Хлор-4-циклогексилфенил)-2(Z)-пропенил]гексагидроазепина гидрохлорид Меклизина HCl

3-(4-Метилфенил)-5-(1-пропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)изоксазола оксалат Мефлохина HCl 3-(N-Бензил-N-метиламино)-1-(4-нитрофенил)пиперидин Меприлкаина HCl 3,3'-Диэтилтиакарбоцианина йодид Мезоридазина безилат 3-[1-(Бензоциклобутан-1-илметил)пиперидин-4-ил]-6-фтор-1,2-бензизоксазол Метафита метансульфонат 3-[2-(2-Адамантил)этил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан Метафит 3-[3-(4-Метилфенил)изоксазол-5-ил]-1-пропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин Метантелина бромид 3a,6-Эпокси-2-[2-(4-фторфенил)этил]-2,3,3a,6,7,7a-гексагидро-1H-изоиндол Метдилазин 3a,6-Эпокси-2-[2-(4-фторфенил)этил]пергидроизоиндол Метиотепина мезилат 3-Меркапто-2-метилпропионовой кислоты 1,2-дифенилэтиламиновая соль Метиксена HCl 3-Фенил-1-(1-пропил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридил)-1-пропанон оксима моногидрохлорид Метиленовый фиолетовый 3Rax HCl 3-Хинуклидинил бензилат Метипранолол 3-Тропанил-3,5-дихлорбензоат Миансерина HCl 3-Тропанил-индол-3-карбоксилата HCl Миконазол 2-(5-Бром-2-этокси-фениламино)-циклогексилметиловый эфир 4-(1H-индол-4-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты ML-9 HCl

2-Тиофен-2-ил-этиловый эфир 4-(2-трет-бутилсульфанил-бензил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты Морантела водорода L-тартрат 1-(2-Фтор-бензил)-пиперидин-2-илметиловый эфир 4-(3,5-диметокси-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты MR 16728 HCl 1-(2-Фтор-5-метокси-бензил)-пиперидин-3-илметиловый эфир 4-(3-нитро-5-сульфамоилтиофен-2-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты МТ-210 4-(4-Бензилпиперазин-1-илметил)-7-метокси-2H-1-бензопиран-2-он N-(2-Адамантил)-N-[2-(2-адамантил)этил]-N-метиламина гидрохлорид 4-(4-Бромфенил)-5-[2-(дигексиламино)этил]тиазол-2-амина дигидрохлорид Изобутиловый эфир N-[1-(2-инданил)пиперидин-4-ил]-N-метилкарбоновой кислоты фумарат 4-(4-Фторбензоил)-1-(4-фенилбутил)пиперидина оксалат N-[1-[4-Метокси-3-(2-фенилэтокси)бензил]-4-метилпентил]-N-пропиламин 4-(4-Метилфенил)-1-(3-морфолинопропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин N-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-N-этил-N-[2-(1-пирролидинил)этил]амин Пент-2-иниловый эфир 4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты N-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-N-метил-N-(2-пирролидиноэтил)амина дигидробромид 4-(Диметиламино)-1-фенилциклогексанол N-[4-[4-(Диэтиламино)пиперидин-1-ил]фенил]метансульфонамид 4,7-Эпокси-2-[2-(4-фторфенил)этил]-2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-изоиндол N1-(1-Адамантил)-N2-(2-метилфенил)ацетамидин

4-[1-(3-[18F]фторпропил)пиперидин-4-илметокси]бензонитрил N1-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-N1,N2,N2-триметил-1,2-этандиамин 4-[1-(4-Хлорбензил)-4-(бензилпиперидин-4-ил]-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновая кислота Нафронила оксалат соль 4-[1-(4-Фторфенил)-1-гидроксиметил]-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперидин Нафтифин 4-[2-(Дипропиламино)этил]-2-(2-фенилэтокси)анизола гидрохлорид Нафтопидила диHCl 4-[2-(Дипропиламино)этил]-5,8-диметилкарбазола гидрохлорид Налтрибена мезилат 4-[2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил]морфолин NE-100 4-[2-[1-(Циклопропилметил)пиперидин-4-ил]ацетил]бензонитрила фумарат Нефазодон 4-[4-(N-Бензил-N-метиламино)пиперидин-1-ил]бензонитрил N-Этил-N-[2-(1-пиперидинил)этил]-N-[2-[4-(трифторметокси)фенил]этил]амин 4-[N-[2-[N'-(4-Фторбензил)-N'-метиламино]этил]-N-метиламино]-1-(4-фторфенил)-1-бутанона дигидрохлорид Ницерголин 4-Бензил-1-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксибутил]пиперидина гидрохлорид Нигулдипина HCl, (+/-)- 4-Бром-N-[1-(9-этил-9Н-карбазол-3-илметил)-пирролидин-3-ил]-2-трифторметоксибензолсульфонамид Низоксетина HCl 4'-Хлор-3-альфа-(дифенилметокси)тропана HCl NP-07

2-{4-[3-(2-Трифторметилфенотиазин-10-ил)-пропил]-пиперазин-1-ил}-этиловый эфир 4-фуран-2-илметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты Нилидрина HCl 4-Метокси-1-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]-6H-дибензо[b,d]пирана гидрохлорид Октоклотепина малеат, (±)- 4-Метокси-N-[1-(7-Метокси-бензо[1,3]диоксол-5-илметил)-пирролидин-3-ил]-бензолсульфонамид Оксамнихин 4-Фенил-1-(3-фенилпропил)-4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин Оксамнихина родственное соединение А 5-(2-Пирролидиноэтил)-4-(2,4,6-триметоксифенил)тиазол-2-амина дигидрохлорид Оксамнихина родственное соединение B 5-(N-Этил-N-изопропил)-амилорид Оксатомид 6-[1-Гидрокси-2-[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]этил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он Оксиконазола нитрат 6-[2-(4-Бензилпиперидин-1-ил)этил]-3-метилбензотиазол-2(3H)-он Панамезина гидрохлорид 6-[2-[4-(2-Фенилэтил)пиперидин-1-ил]этил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он Панаксатриол 6-[3-(Морфолин-4-ил)пропил]бензотиазол-2(3H)-он PAPP 6-[6-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)гексилокси]-3-метил-2-фенил-4H-1-бензопиран-4-он Пароксетин 7-(4-Метоксифенил)-4-[4-(4-пиридил)бутил]гексагидро-1,4-тиазепин Паксиллин

7-[3-[4-(4-Фторбензоил)пиперидин-1-ил]пропокси]-4H-1-бензопиран-4-она гидрохлорид п-Хлорбензгидрилпиперазин 9-[4-({[4'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-2-ил]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-флуорен-9-карбоксамид Пенбутолола сульфат 9-Гидрокси-2,3,6,7,7a,8,12b,12c-октагидро-1H,5H-нафто[1,2,3-ij]хинолизин Пентамидина изетионат Ацетофеназина малеат Перголида метансульфонат Акринол Пероспирон Аймалин Фенамила метансульфонат Алапроклата HCl Феносафранина HCl Алоэ-Эмодин Пибосерод Альпренолола D-тартрат соль гидрат Пимозид Альпренолола HCl Пинацианола хлорид AMI-193 Пиндобинд, (+/-)- Аминобензтропин Пиперацетазин Амиодарона HCl Пиперидолата HCl Амодиахина HCl Пиренперон Аморолфина HCl PPHT HCl, (±)- Амоксапин Прениламина лактат соль AN2/AVex-73; AE-37; ANAVEX 2-73; N-(2,2-Дифенилтетрагидрофуран-3-илметил)-N,N-диметиламин Придинола метансульфонат соль Anavex 1-41; AE-14; N-(5,5-Дифенилтетрагидрофуран-3-илметил)-N,N-диметиламина гидрохлорид Проциклидина HCl Anavex 19-144; AE-37met; AN19/AVex-144 Профлавина гемисульфат соль Anavex 7-1037 Пропафенона HCl Анизотропина метилбромид Пропаракаина HCl Анпиртолин Пропиомазин

ARC 239 диHCl Протокилол Аурамина O HCl Протриптилина HCl Азаперон Пириламина малеат Азатадина малеат Пириметамин Азеластина HCl 2-Бензиловый эфир 1-[1-(4-аллилокси-бензил)-пиперидин-2-илметилового] эфира пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты Баметана сульфат Пирвиниум памоат BD 1008 диHBr Кветиапина фумарат BD-1063 Хинакрина HCl Бенекстрамина тетраHCl Хинальдиновый красный Бенфлуорекса HCl Квипазина дималеат Бенидипина HCl Квипазин, 6-Нитро, Малеат Беноксатиана HCl Ралоксифен Бенпроперина фосфат Римантадина HCl Бензододециния бромид Римказола гидрохлорид Бензфетамина HCl Рисперидон Бензтропина мезилат Ритансерин Бефения гидроксинафтоат Ритодрина HCl Бепридила HCl RS 23597-190 HCl Берберина хлорид RS 67333 HCl Бетаксолола HCl RS 67506 HCl Бифемелан Сафранин О HCl BMY 7378 диHCl Салметерол Бопиндолола малонат SB203186 BP 554 малеат SCH-23390 HCl, R(+)- Бромгексина HCl Сертаконазола нитрат Бромодифенгидрамина HCl Сертиндол Бромперидол Сертралин Бромфенирамина малеат Сибутрамина HCl BTCP HCl Сирамезина гидрохлорид Буклизина HCl SKF-525A HCl

Буфломедила HCl SKF-96365 HCl Бупропиона HCl SNC 121 Буспирона HCl Спиперона HCl Бутакаина сульфат T-226296 Бутакламола HCl, (±)- Тегасерода малеат Бутенафина HCl Тербинафина HCl Бутоконазола нитрат Терконазол BW 723C86 HCl Терфенадин Карбетапентана цитрат Терфенадина родственное соединение А Карбиноксамина малеат Тетриндола мезилат Карпипрамина диHCl диH₂O Тиэтилперазина малат Карведилол Тиоперамида малеат Цефапирина бензатин Тиопроперазин CGS-12066A малеат Тиоридазин Хлорпрокаина HCl Тиотиксен Хлорфенирамина малеат Тиотиксен, (E)- Хлорфеноксамина HCl Тонзония бромид Хлорпротиксен Тиоконазола родственное соединение А Цинансерина HCl TMB-8 HCl Циннаризин Толтеродина L-тартрат Циразолина HCl Торемифена цитрат Цис-(+/-)-N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-2-(1-пирролидинил)циклогексамина диHBr Трамазолина HCl Цис(Z)-флупентиксола диHCl Транс-U-50488 метансульфонат, (±)- цис-2-(циклопропилметил)-7-(4-фторбензоил)пергидропиридо[1,2-a]пиразин Тридигексэтила хлорид цис-2-[4-(трифторметил)бензил]-3a,4,7,7a-тетрагидроизоиндолин Трифлуоперазина HCl Цизаприда гидрат Трифлуперидола HCl Циталопрама HBr Тригексифенидила HCl

Клемастина фумарат Тримепразина геми-L-тартрат Клемизола HCl Тримипрамина малеат Кленбутерола HCl Трипеленамина HCl Клидиния бромид Трипролидина HCl Клобенпропита 2HBr Трипролидина HCl Z Изомер Клофазимин Тропанил 3,5-Диметилбензоат Клофилия тозилат Тропин 2-(4-хлорфенокси)бутаноат, малеат Кломифена цитрат U-50488 HCl, (-)- Кломифена родственное соединение А U-62066 Кломипрамин UH 232 малеат, (+)- Клоперастина HCl Везамикола HCl Хлоргилина HCl Винпоцетин Клозапин W-7 HCl Конессин WB-4101 HCl

Предпочтительно, таблица выше включает также восстановленный галоперидол. Восстановленный галоперидол представляет собой активный метаболит галоперидола, который получают у людей, проявляет высокую аффинность (в низком наномолярном диапазоне) для сигма-1 рецепторов и производит необратимую блокаду сигма-1 рецепторов и у экспериментальных животных, и у клеток человека.

Примеры хорошо известных способов получения пролекарства данного действующего соединения известны специалисту в данной области техники (например, в Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)).

В предпочтительном варианте осуществления сигма-лиганд в контексте настоящего изобретения имеет общую формулу (I), как изображено выше.

В предпочтительном варианте осуществления R₁ в соединениях формулы (I) выбран из H, -COR₈ и замещенного или незамещенного алкила. Более предпочтительно R₁ выбран из H, метила и ацетила. Более предпочтительный вариант осуществления представляет собой, когда R₁ является H.

В другом предпочтительном варианте осуществления R₂ в соединениях формулы (I) представляет собой H или алкил, более предпочтительно метил.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения R₃ и R₄ в соединениях формулы (I) расположены в мета- и пара-положениях фенильной группы и предпочтительно они выбраны независимо из галогена и замещенного или незамещенного алкила.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединениях формулы (I) как R₃, так и R₄ вместе с фенильной группой образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему (например, замещенная или незамещенная арильная группа или замещенная или незамещенная ароматическая или неароматическая гетероциклическая группа может быть конденсированной), более предпочтительно нафтильная кольцевая система.

Также в соединениях формулы (I) варианты осуществления, в которых n выбран из 2, 3, 4, являются предпочтительными в контексте настоящего изобретения, более предпочтительно n представляет собой 2.

Наконец, в другом варианте осуществления предпочтительно в соединениях формулы (I), что R₅ и R₆ представляют собой каждый независимо C_1-6алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, в частности, группу, выбранную среди морфолинильной, пиперидинильной и пирролидинильной группы. Более предпочтительно R₅ и R₆ вместе образуют морфолин-4-ильную группу.

В предпочтительных вариантах изобретения сигма-лиганд формулы (I) выбран из:

[1] 4-{2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил}морфолина

[2] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина

[3] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

[4] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола

[5] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина

[6] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола

[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидин-4-ил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

[8] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-4-метилпиперазина

[9] Этил 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперазин карбоксилата

[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона

[11] 4-{2-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина

[12] 1-(4-метоксифенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

[13] 1-(4-метоксифенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола

[14] 1-[2-(1-(4-метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидина

[15] 1-{2-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола

[16] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина

[17] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

[18] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола

[19] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина

[20] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола

[21] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

[22] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина

[23] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1H-пиразола

[24] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина

[25] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-4-метилпиперазина

[26] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-1H-имидазола

[27] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина

[28] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-4-фенилпиперидина

[29] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-6,7-дигидро-1H-индол-4(5H)-она

[30] 2-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

[31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина

[32] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина

[33] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

[34] 1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола

[35] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина

[36] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

[37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина

[38] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина

[39] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

[40] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина

[41] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола

[42] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперазина

[43] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пирролидин-3-амина

[44] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина

[46] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина

[47] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

[48] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола

[49] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина

[50] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина

[51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-2,6-диметилморфолина

[52] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина

[53] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1H-пиразола

[55] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина

[56] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N-метилбутан-1-амина

[57] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбутан-1-амина

[58] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}тиоморфолина

[59] 1-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-(2-морфолиноэтокси)-1H-пиразол-4-ил]этанона

[60] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол-4-ил}этанона

[61] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол-4-ил}этанона

[62] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(диэтиламино)этокси]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}этанона

[63] 4-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина

[64] N,N-диэтил-2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этанамина

[65] 1-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина

[66] 5-метил-1-(нафталин-2-ил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола

или его фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов.

В более предпочтительном варианте изобретения сигма-лиганд формулы (I) представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин. Это определенное соединение представлено в примерах настоящего изобретения как соединение 63.

Соединения формулы (I) и их соли или сольваты могут получить, как раскрыто в предыдущей заявке WO2006/021462.

В другом предпочтительном варианте осуществления сигма-лиганд в контексте настоящего изобретения имеет общую формулу (II), как изображено выше.

В другом варианте осуществления изобретения предпочтительно, что в соединении формулы (II) по меньшей мере один из от R₁ до R₃ является водородом. В другом варианте осуществления изобретения предпочтительно, что в соединении формулы (II) по меньшей мере один из от R₁ до R₃ является галогеном. В другом варианте осуществления предпочтительно, что два из от R₁ до R₃ являются водородом или галогеном, причем последний представляет собой предпочтительно хлорид.

В другом варианте осуществления R₄ в соединениях формулы (II) представляет собой предпочтительно низший алкил, более предпочтительно представляет собой метил.

В одном варианте осуществления в соединениях формулы (II) R₅ и R₆ представляют собой независимо алкил, более предпочтительно C₁-C₆алкил, еще более предпочтительно этил или изопропил.

В другом варианте осуществления в соединениях формулы (II) R₅ и R₆ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, предпочтительно выбранную из пирролидина, пиперидина, азепана и морфолина.

Дополнительно в предпочтительном варианте осуществления в соединениях формулы (II) n представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5.

Предпочтительные соединения формулы (II) представляют собой следующие:

[67] 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтиоэтил]морфолин;

[68] 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тиоэтил]пиперидин;

[69] 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тиоэтил]пирролидин;

[70] 2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тио]-N,N-диизопропилэтанамин;

[71] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тио]-N,N-диэтилэтанамин;

[72] 1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тио)этил]азепан;

[73] 4-[3-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пропил]морфолин;

[74] 1-[3-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тио)пропил]-4-пирролидин;

[75] 1-[3-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пропил]-4-фенилпиперидин;

[76] 1-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тио)бутил]-4-фенилпиперидин;

[77] 4-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тио)бутил]морфолин;

[78] 1-[5-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пентил]пиперидин;

[79] 4-[5-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пентил]морфолин;

[80] 1-[5-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пентил]пирролидин;

[81] 1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-сульфинил)этил]пирролидин;

[82] 4-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-сульфинил)-этил]-морфолин;

[83] 2-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфинил]-N,N-диизопропилэтанамин;

[84] 1-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфинил)бутил]-4-фенилпиперидин;

[85] 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфонил]этилпирролидин;

[86] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-сульфонил]-N,N-диэтилэтанамин;

[87] 4-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-сульфонил)бутил]морфолин;

[88] 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)этил]пиперидин;

[89] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамин;

[90] 1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)этил]пирролидин;

[91] 4-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)этил]морфолин;

[92] 2-(5-метил-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)-N,N-диэтилэтанамин;

[93] 1-[2-(5-метил-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)этил]пирролидин;

[94] 4-[2-(5-метил-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)этил]морфолин;

[95] 1-[2-(5-метил-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)этил]пиперидин;

[96] 4-[4-(5-метил-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)бутил]морфолин;

[97] 1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]-4-метилпиперидин;

[98] 4-[2-(5-метил-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолин;

[99] 4-[2-(1-(4-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолин;

[100] N-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]-N,N-диизопропилпропан-2-амин;

[101] 1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]пиперидин;

[102] 4-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолин;

[103] 4-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]пирролидин;

[104] 2-[1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио]-N,N-диэтилэтанамин;

[105] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио]-N,N-диэтилбутан-1-амин;

[106] 1-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)бутил]пиперидин;

[107] 1-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)бутил]пирролидин;

[108] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфинил]-N,N-диэтилэтанамин;

[109] 1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-сульфинил)этил]пирролидин

[110] 1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-сульфинил)этил]морфолин

[111] 1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-сульфинил)этил]-N,N-диэтиламин;

[112] 1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-сульфонил)этил]пирролидин

[113] 1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-сульфонил)этил]-N,N-диизопропиламин;

[114] 1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-сульфонил)этил]-N,N-диэтиламин;

или их фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват.

Дополнительно, в другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (II) представляет собой его щавелевую соль.

Предпочтительные соли соединений формулы II представляют собой следующие:

[115] 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтиоэтил]морфолина оксалат;

[116] 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тио)этил]пиперидина оксалат;

[117] 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тиоэтил]пирролидина оксалат;

[118] 2-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тио]-N,N-диизопропилэтанамина оксалат;

[119] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тио]-N,N-диэтилэтанамина оксалат;

[120] 1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тио)этил]азепана оксалат;

[121] 4-[3-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пропил]морфолина оксалат;

[122] 1-[3-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тио)пропил]пирролидина оксалат;

[123] 1-[3-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пропил]-4-фенилпиперидина оксалат;

[124] 1-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тио)бутил]-4-фенилпиперидина оксалат;

[125] 4-[4-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил-тио)бутил]морфолина оксалат;

[126] 1-[5-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пентил]пиперидина оксалат;

[127] 4-[5-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пентил]морфолина оксалат;

[128] 1-[5-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)пентил]пирролидина оксалат;

[129] 4-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илокси)этил]морфолина оксалат;

[130] 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолина гидрохлорид.

[131] 1-[2-(1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]-4-метилпиперидиния оксалат;

[132] 4-[2-(5-метил-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолиния оксалат;

[133] 4-[2-(1-(4-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолиния оксалат;

[134] N-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]-N,N-диизопропилпропан-2-аминия оксалат

[135] 1-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]пиперидиния оксалат

[136] 4-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]морфолиния оксалат;

[137] 4-[2-(1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио)этил]пирролидиния оксалат

[138] 2-[1-(3-хлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтио]-N,N-диэтилэтанаминия оксалат.

В более предпочтительном варианте изобретения сигма-лиганд формулы (II) представляет собой 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илтиоэтил]морфолина оксалат.

Соединения формулы (II) могут получить, как раскрыто в предыдущей заявке WO2008/055932.

В другом предпочтительном варианте осуществления сигма-лиганд в контексте настоящего изобретения имеет общую формулу (III), как изображено выше.

В другом варианте осуществления изобретения предпочтительно, что в соединении формулы (III) R₂ представляет собой предпочтительно водород или алкил; более предпочтительно водород.

В соединении формулы (III) также предпочтительно, что m представляет собой 1 или 2 и также что n представляет собой 0 или 1.

Кроме того, в соединении формулы (III) также предпочтительно, что R₃ и R₄ представляют собой или водород, или алкил; более предпочтительно или водород, или метил; и наиболее предпочтительно оба представляют собой водород.

Дополнительно, предпочтительно, что в соединении формулы (III) R₁ выбран из группы, образованной замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом и замещенным или незамещенным арилом; более предпочтительно замещенным или незамещенным алкилом, незамещенным циклоалкилом, незамещенным арилом и ароматической гетероциклической группой; и наиболее предпочтительно метилом, трет-бутилом, циклогексилом и фенилом.

Кроме того, также предпочтительно, что R₅ и R₆ вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий от 3 до 7 атомов в кольце, в частности морфолин-4-ил, 2,6-диметилморфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, 4-фенилпиперидин-1-ил, 3-фенилпиперидин-1-ил, 4-бензилпиперазин-1-ил, 4-фенил-пиперазин-1-ил, 2-[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]-1'-ил, азепан-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-2-ил, пирролидин-1-ил, 3-фенил-пирролидин-1-ил, изоиндолин-2-ил или имидазол-1-ил; в частности, когда R₂ представляет собой водород, m представляет собой 1 и n представляет собой 1; более определенно, когда R₃ и R₄ представляют собой оба водород; и еще более определенно, когда R₁ представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Хорошие результаты получены, когда R₅ представляет собой бензил и R₆ представляет собой метил.

Вышеупомянутые варианты осуществления и предпочтительные варианты для от R₁ до R₆, n, m и пунктирной линии ----- могут быть объединены для получения дополнительных предпочтительных соединений.

Определенные индивидуальные соединения изобретения, подходящие под формулу (III), включают перечисленные ниже соединения:

[139] 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

[140] 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

[141] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

[142] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

[143] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазол,

[144] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазол,

[145] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

[146] 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

[147] 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

[148] 4-(2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол,

[149] 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]-1'-ил]этил)-1H-индазол,

[150] 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]-1'-ил]этил)-1H-индазола оксалат,

[151] 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

[152] 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

[153] (E)-4-(2-(азепан-1-ил)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол,

[154] (E)-4-(2-(азепан-1-ил)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазола оксалат,

[155] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

[156] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]-1'-ил]этилиден)-1H-индазол,

[157] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]-1'-ил]этилиден)-1H-индазола оксалат,

[158] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

[159] 1,2,3,4-тетрагидро-2-((E)-2-(6,7-дигидро-1-фенил-1H-индазол-4(5H)-илиден)этил)изохинолин,

[160] 1,2,3,4-тетрагидро-2-((E)-2-(6,7-дигидро-1-фенил-1H-индазол-4(5H)-илиден)этил)изохинолина оксалат,

[161] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(3-фенилпиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

[162] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(3-фенилпирролидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол

[163] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(3-фенилпирролидин-1-ил)этилиден)-1H-индазола оксалат,

[164] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазол,

[165] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

[166] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)-1H-индазол,

[167] 1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

[168] 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразол,

[169] 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразола оксалат,

[170] 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)-1H-индазол,

[171] 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

[172] 2-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)этил)изоиндолин,

[173] 2-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)этил)изоиндолина оксалат,

[174] 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразол,

[175] 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразол,

[176] 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразол,

[177] 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразол,

[178] 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразола оксалат,

[179] 4-(2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил)-1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол,

[180] 4-(2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил)-1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразола диоксалат,

[181] 1,2,3,4-тетрагидро-2-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)этил)изохинолин,

[182] 1,2,3,4-тетрагидро-2-(2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)этил)изохинолина оксалат,

[183] 4-(2-(1H-имидазол-1-ил)этил)-1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол,

[184] цис-1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразол,

[185] цис-1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразола оксалат,

[186] цис-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

[187] цис-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

[188] 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]-1'-ил]-этил)циклопента[c]пиразол,

[189] 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]-1'-ил]-этил)циклопента[c]пиразола оксалат,

[190] N-бензил-2-(1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол-4-ил)-N-метил-этанамин,

[191] диастереомерная смесь 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(3-фенилпиперидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразола,

[192] N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

[193] 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

[194] 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

[195] 4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

[196] 4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

[197] 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1-метил-1H-индазол,

[198] 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1-метил-1H-индазола оксалат,

[199] N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

[200] N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамина оксалат,

[201] 4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазол,

[202] 4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

[203] 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазол,

[204] 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

[205] цис-1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1H-индазол,

[206] цис-1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

[207] N-бензил-2-(1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-4-ил)-N-метил-этанамин,

[208] 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1H-индазол,

[209] 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

[210] 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

[211] (+)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

[212] (+)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

[213] (-)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

[214] (-)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

[215] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолин-4-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

[216] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазола оксалат,

[217] (E)-N-бензил-2-(6,7-дигидро-1-фенил-1H-индазол-4(5H)-илиден)-N-метил-этанамин,

[218] (E)-N-бензил-2-(6,7-дигидро-1-фенил-1H-индазол-4(5H)-илиден)-N-метил-этанамина оксалат,

[219] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазол,

[220] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

[221] (E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(цис-2,6-диметилморфолино-4-ил)-этилиден)-1H-индазол,

[222] (E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(цис-2,6-диметил-морфолино-4-ил)этилиден)-1H-индазола оксалат,

[223] (E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолино-4-ил)этилиден)-1H-индазол,

[224] (E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(морфолино-4-ил)-этилиден)-1H-индазола оксалат,

[225] (E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилиден)-1H-индазол,

[226] (E)-1-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(пиперидин-1-ил)-этилиден)-1H-индазола оксалат,

[227] (E)-4-(2-(N,N-диэтиламино)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол,

[228] (E)-4-(2-(N,N-диэтиламино)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазола оксалат,

[229] (E)-4-(2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол,

[230] (E)-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этилиден)-1-фенил-1H-индазол,

[231] 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенил-1H-индазол,

[232] 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенил-1H-индазола оксалат,

[233] 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)циклопента[c]пиразола оксалат,

[234] 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-[2-(тиоморфолин-4-ил)этил]циклопента[c]пиразол,

[235] 1,4,5,6-тетрагидро-1-фенил-4-[2-(тиоморфолин-4-ил)этил]циклопента[c]пиразола оксалат,

[236] 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразол,

[237] 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразола оксалат,

[238] 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1-фенилциклопента[c]пиразол,

[239] 4-(2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)этил)-1,4,5,6-тетрагидро-1-фенилциклопента[c]пиразол,

[240] 4-(2-(азепан-1-ил)этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-1H-индазол,

[241] N-бензил-2-(1-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

[242] 1-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

[243] 1-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазола оксалат,

[244] (-)-N-бенцил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

[245] (+)-N-бенцил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

[246] N-(2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1H-индазол-4-ил)этил)-N-метилциклогексанамин,

[247] 4,5,6,7-тетрагидро-4-(2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1-метил-1H-индазол,

[248] 4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-4-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-1H-индазол,

[249] N-бензил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-1H-индазол-4-ил)-N-метилэтанамин,

[250] 4,5,6,7-тетрагидро-1-фенил-4-(2-[спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]-1'-ил]-этил)-1H-индазол.

Несмотря на то что перечислены оксалаты, другие фармацевтически приемлемые соли также являются частью этой группы предпочтительных соединений.

В более предпочтительном варианте изобретения сигма-лиганд формулы (III) выбран из:

[251] 4-(2-(1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-4-ил)этил)морфолина оксалата;

[252] 4-(1-(2-(1-метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-4-ил)этил)пиперидин-4-ил)бензонитрила оксалата; и

[253] 1-(4-(7-((5-бромтиофен-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-иламино)фенил)этилацетата.

Соединения формулы (III) могут получить, как раскрыто в предыдущей заявке WO2006/021463.

В определенном варианте осуществления настоящего изобретения боль, развитая вследствие хирургического вмешательства, является поверхностной и/или глубокой болью и например, является периферийной невропатической болью, с невралгией, аллодинией, каузалгией, гипералгезией, гиперестезией и/или гиперпатией.

В другом аспекте настоящего изобретения боль, развитая вследствие хирургического вмешательства, как определено в настоящем описании ранее, сопровождается невропатией и/или невритом. Более предпочтительно, боль представляет собой термическую гипералгезию или механическую аллодинию.

«Невропатическая боль» определена IASP как «боль, инициированная или вызванная первичным повреждением или дисфункцией в нервной системе» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210). В целях настоящего изобретения этот термин нужно рассматривать как синонимичный «нейрогенной боли», которая определена IASP как «боль, инициированная или вызванная первичным повреждением, дисфункцией или кратковременным нарушением в периферийной или центральной нервной системе». Невропатическая боль в соответствии с настоящим изобретением ограничена невропатической болью, возникающей вследствие хирургического вмешательства.

В соответствии с IASP «аллодиния» определена как «боль вследствие стимула, который обычно не вызывает боль» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210). В соответствии с IASP «периферийная невропатическая боль» определена как «боль, инициированная или вызванная первичным повреждением или дисфункцией в периферийной нервной системе» и «периферийная нейрогенная боль» определена как «боль, инициированная или вызванная первичным повреждением, дисфункцией или кратковременным нарушением в периферийной нервной системе» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 213).

В соответствии с IASP «каузалгия» определена как «синдром длительной острой боли, аллодинии и гиперпатии после травматического повреждения нерва, часто объединенный с вазомоторной и судомоторной дисфункцией и более поздними трофическими изменениями» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210).

В соответствии с IASP «гипералгезия» определена как «увеличенный ответ на стимул, который является обычно болезненным» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 211).

В соответствии с IASP «гиперестезия» определена как «увеличенная чувствительность к стимулированию за исключением чувств» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 211).

В соответствии с IASP «гиперпатия» определена как «болезненный синдром, охарактеризованный неправильно болезненной реакцией на стимул, особенно повторный стимул, так же как увеличенный порог» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 212).

IASP выводит следующее различие между «аллодинией», «гипералгезией» и «гиперпатией» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 212):

Аллодиния Пониженный порог Стимул и форма ответа различаются Гипералгезия Увеличенный ответ Стимул и скорость ответа одинаковые Гиперпатия Повышенный порог
Увеличенный ответ Стимул и скорость ответа могут быть одинаковыми или различными

В соответствии с IASP «невралгия» определена как «боль в зоне нерва или нервов» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 212).

В соответствии с IASP «неврит» определен как «воспаление нерва или нервов» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 212).

В соответствии с IASP «невропатия/неврит» определен как «нарушение функции или патологического изменения в нерве: в одном нерве мононевропатия, в нескольких нервах мононевропатия множественная, в случае диффузной и билатеральной полиневропатия» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 212).

Как предварительно заявлено, один аспект настоящего изобретения относится к применению сигма-лиганда, как определено выше, для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения боли, развитой вследствие хирургического вмешательства.

Вспомогательные материалы или добавки фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть выбраны среди носителей, эксципиентов, материалов для подложки, лубрикантов, наполнителей, растворителей, разбавителей, красителей, ароматизаторов, таких как сахара, антиоксидантов, связывающих веществ, адгезивов, дезинтегрирующих веществ, антиадгезивов, глидантов и/или агглютинирующих веществ. В случае суппозиториев это может подразумевать воски или сложные эфиры жирных кислот или консерванты, эмульгаторы и/или носители для парентерального применения. Выбор этих вспомогательных материалов и/или добавок и количеств, которые используют, будет зависеть от формы применения фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция, содержащая сигма-лиганд в соответствии с изобретением, может быть приспособлена к любой форме введения, будь то перорально или парентерально, например, пульмонально, назально, ректально и/или внутривенно. Следовательно, препарат в соответствии с изобретением может быть приспособлен для местного или системного применения, в частности для дермального, трансдермального, подкожного, внутримышечного, внутрисуставного, внутрибрюшинного, внутривенного, внутриартериального, интравезикального, внутрикостного, интракавернозного, пульмонального, буккального, сублингвального, офтальмологического, интравитреального, интраназального, чрескожного, ректального, вагинального, перорального, эпидурального, интратекального, интравентрикулярного, интрацеребрального, интрацеребровентрикулярного, интрацистернального, интраспинального, периспинального, интракраниального, доставки с помощью иглы или катетера с или без устройств с насосом или других путей введения.

Подходящие препараты для перорального применения представляют собой таблетки, пилюли, каплеты, гелевые капсулы, жевательные резинки, капсулы, гранулы, капли или сиропы.

Подходящие препараты для парентерального применения представляют собой растворы, суспензии, способные к восстановлению сухие препараты, аэрозоли или спреи.

Композиция изобретения может быть составлена как осадок в растворенной форме или в пластырях для чрескожного применения.

Применения для кожи включают мази, гели, кремы, лосьоны, суспензии или эмульсии.

Подходящая форма для ректального применения представляет собой суппозиторий.

Кроме того, композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения один раз в день, еженедельно или ежемесячно.

Соответственно, в другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения пациента, страдающего от послеоперационной боли, или, вероятно, страдающего от боли в результате хирургического вмешательства, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества сигма-лиганда при соответствующей частоте лечения, как определено выше.

В некоторых вариантах осуществления послеоперационная боль включает одну или более из: аллодинии, гипералгезии, вызванной теплом боли, механически вызванной боли или боли в состоянии покоя. Например, послеоперационная боль может включать механически вызванную боль и/или боль в состоянии покоя. В некоторых случаях послеоперационная боль включает боль в состоянии покоя.

В определенных вариантах осуществления аллодинию подавляют, смягчают и/или предотвращают и в некоторых вариантах осуществления гипералгезию подавляют, смягчают и/или предотвращают. В некоторых случаях боль представляет собой хроническую боль. В других случаях боль происходит при, проксимально и/или близко к одному или более участку(ам) внешней травмы, раны или разреза. Дополнительные аспекты целевых способов включают способы смягчения и/или профилактики развития или прогрессирования послеоперационной боли с помощью введения объекту сигма-лигандов. В определенных вариантах осуществления сигма-лиганд могут вводить до деятельности, способной привести к внешней травме, ране или разрезу, такому как хирургическое вмешательство. Например, состав эмульсии могут вводить за 30 минут, 1 час, 2 часа, 5 часов, 10 часов, 15 часов, 24 часа или даже более, как 1 день, несколько дней или даже неделя, две недели, три недели или более до деятельности, способной привести к внешней травме, ране или разрезу, такому как хирургическое вмешательство. В других вариантах осуществления сигма-лиганд могут вводить в течение и/или после хирургического вмешательства или деятельности, которая привела к внешней травме, ране или разрезу. В некоторых случаях сигма-лиганд вводят через 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 30 часов, 36 часов или более после хирургического вмешательства или деятельности, которая привела к внешней травме, ране или разрезу.

В одном варианте осуществления изобретения предпочтительно, что сигма-лиганд используют в терапевтически эффективных количествах. Врач будет определять дозировку настоящих терапевтических агентов, которые будут наиболее подходящими, и это будет зависеть от формы введения и выбранного определенного соединения и кроме того, это будет зависеть от пациента, который подвергается лечению, возраста пациента, типа боли, которую лечат. Он обычно будет стремиться начать лечение с маленьких дозировок, по существу меньше чем оптимальная доза соединения и увеличивать дозировку маленькими приращениями, пока не будет достигнут оптимальный эффект при этих обстоятельствах. При введении композиции перорально будет необходимо больше активного агента для получения такого же эффекта как меньшее количество, данное парентерально. Соединения пригодны таким же способом как сопоставимые терапевтические агенты, и уровень дозировки имеет тот же самый порядок величины, как обычно применяемый с этими другими терапевтическими агентами.

Например, режим дозировки, который нужно вводить пациенту, будет зависеть от веса пациента, типа применения, состояния и степени тяжести заболевания. Предпочтительный режим дозировки включает введение соединения в соответствии с настоящим изобретением в пределах диапазона от 0,01 до 300 мг/кг, более предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг и наиболее предпочтительно от 0,01 до 50 мг/кг.

Следующие примеры являются просто иллюстративными из определенных вариантов осуществления изобретения и никоим образом не могут быть рассмотрены как его ограничение.

Примеры

Пример 1. Синтез 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина (соединение 63) и его хлористоводородной соли

Соединение 63 может быть получено, как раскрыто в предыдущей заявке WO2006/021462. Его гидрохлорид можно получить в соответствии со следующей методикой:

Соединение 63 (6,39 г) растворяли в этаноле, насыщенном HCl, затем смесь перемешивали в течение нескольких минут и испаряли досуха. Осадок кристаллизовали из изопропилового спирта. Маточные растворы из первой кристаллизации подвергали второй кристаллизации с помощью концентрирования. Обе кристаллизации, взятые вместе, приводили к 5,24 г (63%) соответствующей хлористоводородной соли (т.пл. = 197-199°C.)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д.: 10,85 (уш.с, 1H), 7,95 (м, 4H), 7,7 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1H), 7,55 (м, 2H), 5,9 (с, 1H), 4,55 (м, 2H), 3,95 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,55-3,4 (м, 4H), 3,2 (м, 2H), 2,35 (с, 3H).

Чистота ВЭЖХ: 99,8%

Пример 2. Оценка анальгетической активности в отношении послеоперационной боли у крыс

Индукцию анестезии у крыс проводили 3% изофлураном для ветеринарного применения, используя испаритель Ohmeda и камеру для анестезии. Анестезию поддерживали в течение хирургической операции с помощью трубки, которая направляет пары изофлурана к морде животного. Как только крысы были анестезированы, они были помещены в положение лежа и их правые задние лапы обрабатывали спиртом.

Затем с помощью скальпеля проводили кожный разрез на задней лапе приблизительно 10 мм, начиная от приблизительно 5 мм от пятки и расширяя к пальцам лапы. Фасция была определена, и с помощью кривых ножниц мышцу поднимали и делали продольный разрез приблизительно 5 мм, таким образом место прикрепления и присоединения мышцы оставалось неповрежденным. Следовательно, и поверхностные (кожа) и глубокие (мышцы) ткани и нервы были повреждены. Кожу на лапе сшивали зашивающим стежком с помощью панированного шелка (3,0) и рану обрабатывали повидоном.

Оценку проводили всегда спустя 4 часа после хирургического вмешательства (подошвенный разрез), спустя 30 или 60 минут после введения указанного продукта. Проводили два типа исследования:

- Механическую аллодинию исследовали, используя нити фон Фрея: Животных помещали в метакрилатные цилиндры на поднятой поверхности с металлическим решетчатым полом, перфорированным для применения нитей. После периода акклиматизации приблизительно 30 минут в пределах цилиндров обе задние лапки стимулировали (поврежденная и неповрежденная лапка, последняя используемая в качестве контроля), начиная от самой низкой силы нити (0,4 г) и достигая 15 г нить. Ответ животного на причинение боли проявляли с помощью отдергивания лапы вследствие болезненного стимула, вызванного нитью. Регистрировали порог давления (сила в граммах), выявляющий отдергивание лапы.

- Тепловую гипералгезию исследовали, используя подошвенный тест Ugo Basile: Животных помещали в метакрилатные клетки указанного аппарата, имеющие кристаллический пол. Период акклиматизации в пределах клеток составлял приблизительно 10 минут. Тепловой стимул происходил от лампы, передвигающейся ниже кристаллического пола и которую был применяли к обеим лапам, с минимальным интервалом 1 минута между обоими стимулированиями для избежания изучения поведения. Крыса была в состоянии отдернуть лапу свободно, когда чувствует боль, произведенную теплом, происходящим от лампы; затем ее выключали, и латентный период к ответу отдергивания регистрировали в секундах. Для избежания повреждения лапы животного лампу автоматически выключали после 32 секунд.

ПОДОШВЕННЫЙ РАЗРЕЗ - МЕХАНИЧЕСКАЯ АЛЛОДИНИЯ

Лечение:

Фигура 1: Результаты, полученные с известным Сигма-лигандом (BD-1063), вводимым внутрибрюшинно за 30 минут до механической аллодинии, оценивали на ипсилатеральной (обрабатываемой) задней лапе крыс.

Фигура 2: Результаты, полученные с соединением 63, вводимым внутрибрюшинно за 30 минут до механический аллодинии, оценивали на ипсилатеральной (обрабатываемой) задней лапе крыс.

Профилактика/Лечение сравнение:

Фигура 3: Сравнительные результаты механической аллодинии, полученные с диклофенаком натрия, обычно используемым для послеоперационного лечения боли, который вводят до (профилактика) и после (лечение) хирургического вмешательства в ипсилатеральную (обрабатываемую) заднюю лапу крыс.

Фигура 4: Сравнительные результаты механической аллодинии для BD-1063 и соединения 63, вводимых до (профилактика) и после (лечение) хирургического вмешательства в ипсилатеральную (обрабатываемую) заднюю лапу крыс.

ПОДОШВЕННЫЙ РАЗРЕЗ - ТЕПЛОВАЯ ГИПЕРАЛГЕЗИЯ

Профилактика/Лечение сравнение:

Фигура 5: Сравнительные результаты тепловой гипералгезии, полученные с диклофенаком натрия, обычно используемым для послеоперационного лечения боли, вводимым до (профилактика) и после (лечение) хирургического вмешательства в ипсилатеральную (обрабатываемую) заднюю лапу крыс.

Фигура 6: Сравнительные результаты тепловой гипералгезии для соединения 63, вводимого до (профилактика) и после (лечение) хирургического вмешательства в ипсилатеральную (обрабатываемую) заднюю лапу крыс.

Главная проблема, наблюдаемая при тепловой гипералгезии, является одинаковой, как и в случае предыдущего описанного теста (механическая аллодиния).

Сигма-лиганды являются эффективными в отношении послеоперационной боли, уменьшая и механическую аллодинию, и тепловую гипералгезию. Важно отметить, что активность обнаружена и при введении до (профилактика), и после (лечение) хирургического вмешательства и что в отличие от диклофенака (Фигура 3 и 5) эффективность увеличивается, когда соединение вводят до хирургического вмешательства (Фигура 4 и 6).

Группа изобретений относится к применению сигма-лиганда формулы (I) для профилактики и/или лечения острой и хронической боли, развитой вследствие хирургического вмешательства; к применению сигма-лиганда формулы (I) для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения вышеуказанной боли и к соответствующему способу профилактики и/или лечения. Технический результат состоит в достижении заявленного назначения, при этом эффективность увеличивается, когда заявленный сигма-лиганд вводят до хирургического вмешательства. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл.

1. Применение сигма-лиганда при профилактике и/или лечении боли, развитой вследствие хирургического вмешательства, где сигма-лиганд имеет общую формулу (I):

где
R₁ выбран из группы, образованной водородом, незамещенным C₁-C₆ алкилом и -COR₈;
R₂ выбран из группы, образованной водородом, незамещенным C₁-C₆ алкилом и незамещенным фенилом;
R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, образованной водородом, незамещенным С₁-С₆₌алкилом, незамещенным С₆-С₁₈ арил-С₁-С₆ алкилом, -OR₈ и галогеном, или вместе они образуют конденсированную нафтильную кольцевую систему;
R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, образованной водородом, незамещенным С₁-С₆ алкилом, С₁-С₆ алкилом, замещенным группой C₁-C₆ алкокси, фенилом и бензилом, или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную 5-6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, включающую 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и необязательно сконденсированную с 6-членным карбоциклическим кольцом, где заместитель выбран из C₁-C₆ алкила, -COR₈, -C(O)OR₈, фенила, оксогруппы, аминогруппы и 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина;
n выбран из 1, 2, 3 и 4;
R₈ представляет собой незамещенный С₁-С₆ алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.

2. Применение по п. 1, где боль выбрана из острой и/или хронической боли, развитой вследствие хирургического вмешательства, в частности, поверхностной и/или глубокой боли на фоне хирургического повреждения ткани и/или невропатической боли, невралгии, аллодинии, каузалгии, гипералгезии, гиперестезии, гиперпатии, неврита или невропатии на фоне хирургического вмешательства.

3. Применение по п. 1 или 2, где сигма-лиганд выбран из антагониста сигма-рецептора, предпочтительно выбран из нейтрального антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.

4. Применение по п. 1, где R₂ представляет собой Н или незамещенный С₁-С₆ алкил.

5. Применение по п. 1, где R₃ и R₄ вместе образуют конденсированную нафтильную кольцевую систему.

6. Применение по п. 1, где R₅ и R₆ вместе образуют морфолин-4-ильную группу.

7. Применение по п. 1, где сигма-лиганд представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват.

8. Применение по п. 1, где сигма-лиганд представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолина гидрохлорид.

9. Применение сигма-лиганда, как определено по любому из пп. 1-8, для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения боли, развитой вследствие хирургического вмешательства.

10. Способ лечения пациента, страдающего от боли, развитой вследствие хирургического вмешательства, или, вероятно, страдающего от боли в результате хирургического вмешательства, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества сигма-лиганда, как определено по любому из пп. 1-8.