α,ω-БИС(АМИДО- И ГИДРАЗИДОМЕТИЛСУЛЬФИНИЛ- И СУЛЬФОНИЛ)АЛКАНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И α,ω-БИС(МЕТОКСИКАРБОНИЛМЕТИЛСУЛЬФИНИЛ- ИЛИ СУЛЬФОНИЛ)АЛКАНЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК C07C317/04 C07C317/44 A61K31/10 A61P31/06 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным серасодержащих дикарбоновых кислот формулы (1),

в которой при:

X=NH₂, m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

X=NH₂, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

X=NHNH₂, m=1, n=1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 10;

X=NHNH₂, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

Соединения формулы (1) обладают противотуберкулезной активностью и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Изобретение также относится к новым α,ω-бис(метокси-карбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканам формулы (2), которые используют для получения соединений формулы (1).

в которой при:

m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

m=2, n=3, 4, 5, 6, 7, 8, 10.

На сегодняшний день самой распространенной инфекцией-убийцей является туберкулез [http://www.who.int/tb/en (2009); Global Tuberculosis Control: Survelliance, Planning, Financing; WHO Report 2009; World Health Organization: Geneva, 2009]. Статистика показывает, что в 2013 г. в мире им заболело 8 млн. человек и умерло 1.5 млн., из них 360 тыс. ВИЧ-инфицированных. В России в 2013 г. зарегистрировано 142 тыс. случаев заболевания туберкулезом. Эти данные свидетельствуют, насколько велико социально-экономическое значение туберкулеза, соизмеримое по своим негативным последствиям с любым стихийным бедствием или биологической катастрофой. К сожалению, борьба с туберкулезом методами современной химиотерапии должного эффекта не имеет. Основной причиной является то, что микобактерия туберкулеза гипермутабельна - при попадании внутрь клетки начинаются ее многочисленные мутации, ведущие к ее резистентности, повышению скорости роста и других неприятных качеств этого патогена.

В 2013 г. зарегистрировано 480 тыс. случаев заболеваний, вызванных резистентными штаммами микобактерий (MDR), в том числе почти 44 тыс. случая в России. Заболевания, вызванные MDR-штаммами М. tuberculosis, имеют остро прогрессирующий характер и плохо поддаются лечению существующими препаратами. Поэтому существует острая необходимость в разработке новых противотуберкулезных средств, обладающих нетрадиционным механизмом действия на патоген.

В настоящее время геном микобактерий достаточно хорошо изучен, и определен ряд перспективных биологических мишеней, селективное воздействие на которые способно привести к ощутимым эффектам в терапии туберкулеза, и особенно его MDR и XDR-видов [Y. Zhang, L.M. Amzel. // Current Drug Targets. 2002. Vol. 3. P. 131-154; Y.L. Janin. //Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15. P. 2479-2513; M. - T. Gutierrez-Lugo, С.A. Bewle. // J. Med. Chem. 2008. Vol. 51. P. 2606-2612].

Одной из таких мишеней является фермент - β-кетоацилсинтаза жирных кислот [L. Kremer, L.G. Dover et al. //Biochem. J. 2002. Vol. 364. P. 423-430; E.K. Schroeder, O.N. de Souza et al. // Curr. Pharm. Biotechnol. 2002. Vol. 3. P. 197-225; L.A. Basso, D.S. Santos. //Med. Chem. Rev. 2005. Vol. 2. P. 393-413]. Данная биомишень является весьма привлекательной целью для разработки лекарственных средств.

Известны соединения, синтезированные как потенциальные ингибиторы β-кетоацилсинтазы, и поэтому обладающие высокой антимикобактериальной активностью и видоспецифичностью по отношению к микобактериям. Это производные изоциануратов [RU 2424235, Опубл. 20.07.2011] и 2,4-диаминотриазинов [RU 2431633, Опубл. 20.10.2011]. Наиболее активными из описанных соединений являются 1-[5-(карбазоилметилсульфинил)-пентил)]-3,5-диметилизоцианурат (МИК 0.05 мкг/мл, LD₅₀ 3000 мг/кг, мыши) и 2,4-диамино-6-(карбамоилметил-сульфинилметил]-1,3,5-триазин (МИК 0.1 мкг/мл, LD₅₀ 2000 мг/кг, мыши). Однако существенным недостатком данных соединений является плохая растворимость в воде. Кроме того, синтез соединений является сложным, требующим труднодоступных исходных реагентов.

Наиболее близкими по структуре и биологическому действию к заявляемым соединениям формулы (1), являются соединения общей формулы R-SO_n-Z-CO-Y, в которой R = алкильный радикал с 6-20 атомами углерода или алкильный радикал, связанный с ароматическим кольцом; n=1 или 2; Z=CH₂, (СН₂)₂ или СН=СН; Y=NH₂ или O-СН₂-С₆Н₅ [1) US 2006/0135568 А1, Опубл. 22.06.2006 2) US 2007/0244199 А1, Опубл. 18.10.2007]. Эти соединения были синтезированы как ингибиторы фермента β-кетоацилсинтазы жирных кислот в микобактериях. Однако, как было выяснено позднее при изучении механизма действия н-октанилсульфонилацетамида (OSA), антимикобактериальная активность этого соединения связана не только с ингибированием биосинтеза жирных кислот. Установлено, что OSA воздействует на АТФ-синтазу и, возможно, другие компоненты дыхательной цепи микобактерий, что, в свою очередь, может привести к нарушению энергетического обмена и прекращению биосинтеза больших макромолекул, в том числе и миколовых кислот. [1) Effect of n-octanesulphonylacetamide (OSA) on ATP and protein expression in Mycobacterium bovis BCG / N.M. Parrish, C.G. Ко, M.A. Hughes, C.A. Townsend and J.D. Dick // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2004. - 54. - 722-729. 2) Activity of DSA against anaerobically adapted Mycobacterium bovis BCG in vitro / N.M. Parrish, C.G. Ко, J.D. Dick // Tuberculosis. - 89. - 2009, P. 325-327].

Соединения формулы R-SO_n-Z-CO-Y проявляют достаточно высокую антимикобактериальную активность in vitro - МИК 0.75-25 мкг/мл, в том числе и по отношению к MDR-штаммам; однако они уступают по активности противотуберкулезным препаратам первого ряда, в частности, изониазиду (МИК 0.1-0.4 мкг/мл).

Задача предлагаемого изобретения - новые соединения, обладающие высокой антимикобактериальной активностью, в том числе по отношению к мультирезистентным штаммам микобактерий, низкой токсичностью, характеризующиеся доступностью и дешевизной исходных реагентов, а также простотой синтеза, расширяющие арсенал известных противотуберкулезных средств.

Технический результат изобретения заключается в заявляемых соединениях - α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканах, как новых высокоэффективных противотуберкулезных средствах.

В данном изобретении предлагаются α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы формулы (1),

в которой

n=2; m=1; X=NH₂ (1.1)

n=3; m=1; X=NH₂ (1.2)

n=4; m=1; X=NH₂ (1.3)

n=5; m=1; X=NH₂ (1.4)

n=6; m=1; X=NH₂ (1.5)

n=7; m=1; X=NH₂ (1.6)

n=8; m=1; X=NH₂ (1.7)

n=10; m=1; X=NH₂ (1.8)

n=1; m=2; X=NH₂ (1.9)

n=2; m=2; X=NH₂ (1.10)

n=3; m=2; X=NH₂ (1.11)

n=4; m=2; X=NH₂ (1.12)

n=5; m=2; X=NH₂ (1.13)

n=6; m=2; X=NH₂ (1.14)

n=7; m=2; X=NH₂ (1.15)

n=8; m=2; X=NH₂ (1.16)

n=10; m=2; X=NH₂ (1.17)

n=1; m=1; X=NHNH₂ (1.18)

n=2; m=1; X=NHNH₂ (1.19)

n=3; m=1; X=NHNH₂ (1.20)

n=5; m=1; X=NHNH₂ (1.21)

n=6; m=1; X=NHNH₂ (1.22)

n=7; m=1; X=NHNH₂ (1.23)

n=8; m=1; X=NHNH₂ (1.24)

n=10; m=1; X=NHNH₂ (1.25)

n=1; m=2; X=NHNH₂ (1.26)

n=2; m=2; X=NHNH₂ (1.27)

n=3; m=2; X=NHNH₂ (1.28)

n=4; m=2; X=NHNH₂ (1.29)

n=5; m=2; X=NHNH₂ (1.30)

n=6; m=2; X=NHNH₂ (1.31)

n=7; m=2; X=NHNH₂ (1.32)

n=8; m=2; X=NHNH₂ (1.33)

n=10; m=2; X=NHNH₂ (1.34)

Техническим результатом также являются новые α,ω-бис(метоксикарбонилметилсуль-финил- или сульфонил)алканы формулы (2), используемые для получения соединений формулы (1).

в которой

n=2; m=1 (2.1)

n=3; m=1 (2.2)

n=5; m=1 (2.3)

n=6; m=1 (2.4)

n=7; m=1 (2.5)

n=8; m=1 (2.6)

n=10; m=1 (2.7)

n=3; m=2 (2.8)

n=4; m=2; (2.9)

n=5; m=2 (2.10)

n=6; m=2 (2.11)

n=7; m=2 (2.12)

n=8; m=2 (2.13)

n=10; m=2 (1.14)

Соединения (1.9) и (1.26) описаны в литературе [1) Журнал, органической химии. 1994. Т. 30. Вып. 2, стр. 201-206. 2) Журнал органической химии. 1995. Т. 31. Вып. 4, стр. 565-569], однако их противотуберкулезные свойства не были известны. Остальные приведенные выше соединения являются новыми.

Соединения формулы (1) могут быть получены на основе соединений формулы (3) двумя способами. По способу 1, сульфиды (3) сначала окисляют до сульфонов или сульфоксидов формулы (2), а затем обрабатывают аммиаком или гидразингидратом (схема 1). По способу 2, взаимодействием сульфидов (3) с аммиаком получают амиды (4), которые затем окисляют (схема 2).

Сульфиды формулы (3) являются ключевыми соединениями для синтеза целевых структур общей формулы (1), способы их получения известны. Так α,ω-бис(метокси-карбонилметиотио)алканы (3) с n=1-3 описаны в литературе [1) Ahem, Т.Р.; Fong, Н.О.; Langler, R.F.; Mason, P.M. Canadian Journal of Chemistry (1980), 58(9), 878-83. 2) Ogata, N.; Hosoda, Y; Suzuki, G. Polymer Journal (Tokyo, Japan) (1974), 6(5), 412-18. 3) Oswald, A.A.; Griesbaum, K.; Hall, D.N.; Naegele, W. Preprints - American Chemical Society, Division of Petroleum Chemistry (1964), 9(3), 29-42. 4) Ransley, D.L. US 3361808 А, Опубл. 02.01.1968]. Остальные соединения (3) являются новыми.

Окисление сульфидов (3) до соответствующих сульфоксидов или сульфонов (2) проводили по известным методикам [1) D.A. Alonso, С. Najera and M. Varea. Tetrahedron Lett, 2002, 43, 3459. 2) A.B. Свиридова, В.И. Лаба, E.H. Прилежаева. Журн. орган, химии, 1971, VII, 2480. 3) Л.Ф. Сайфина, М.М. Шулаева, С.Г. Фаттахов и др. Известия АН. Сер. Хим. 2008. №12. Стр. 2528-2534]. В литературе описаны сульфоксид (3, m=1, n=1) [Ahern, T.P.; Fong, H.O.; Langler, R.F.; Mason, P.M. Canadian Journal of Chemistry (1980), 58(9), 878-83] и сульфоны (3, m=2, n=1 и 2) [1) Ahem, T.P.; Fong, И.О.; Langler, R.F.; Mason, P.M. Canadian Journal of Chemistry (1980), 58(9), 878-83. 2) Baliah, V.; Prema, S; Jawaharsingh, С.В.; Chockalingam, K.N.; Jeyaraman, R. Synthesis (1981), (12), 995-6. 3) Базавова И.М., Неплюев B.M., Лозинский M.O. Журнал органической химии. (1987), 23(2), 428-33 4) Неплюев В.М., Базавова ИМ., Лозинский М.О. Журнал органической химии.(1988), 24(6), 1327-31. 5) Bhavani, N.; Perumal, S.; Banureka, R. Canadian Journal of Chemistry (2005), 83(3), 202-208. 6) Baliah, V.; Prema, G. Indian Journal of Chemistry (1971), 9(11), 1310-11]. Остальные соединения формулы (3) являются новыми.

Характеристики новых соединений приведены в примерах конкретного выполнения. Кроме того, в экспериментальной части приведены способы получения исходных и промежуточных соединений, отличающиеся от описанных в литературе.

Структуры полученных соединений подтверждены методами элементного анализа, ИК и ¹Н-ЯМР спектроскопии. Спектры ИК сняты на приборе Specord IR-75 в жидких пленках или в таблетках KBr. Спектры ¹Н-ЯМР регистрировали на приборе Bruker MSL-400. Чистоту полученных соединений контролировали методом ТСХ на пластинках «Silufol». Температуры плавления определены на столике Boetius.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1

1,4-Бис(метоксикарбонилметилтио)бутан

К раствору метилата натрия, полученного из 13.8 г (0.6 моля) натрия в 200 мл метанола, прибавляют из капельной воронки 63,7 г (0.6 моля) метилового эфира тиогликолевой кислоты в 50 мл метанола, при этом реакционную массу охлаждают водяной баней, чтобы температура не превышала 25°С, перемешивают 15 мин. Затем прибавляют из капельной воронки 64,8 г (0.3 моля) 1,4-дибромбутана в 50 мл метанола, поддерживая температуру не выше 45°С, охлаждение убирают, нагревают до кипения и кипятят 3-5 часов. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток растворяют в 200 мл воды и экстрагируют 300 мл хлористого метилена, сушат Na₂SO₄. Растворитель упаривают в вакууме. Получают 72 г (90%) прозрачной желтоватой вязкой жидкости. R_f=0.38 (петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Найдено, %: С 45.06; Н 6.73; S 23.98. C₁₀H₁₈O₄S₂. Вычислено, %: С 45.09; Н 6.81; S 24.07. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., CDCl₃: 1.69-1.73 м (4Н, СН₂), 2.63-2.67 м (4Н, СН₂); 3.39 с (4Н, SCH₂); 3.73 с (6Н, ОСН₃).

Пример 2

1,5-Бис(метоксикарбонилметилтио)пентан получают в условиях примера 1 из 63.7 г метилового эфира меркаптоуксусной кислоты и 71.7 г

1.5-дибромпентана. Выход 77.2 г (92%), вязкая прозрачная желтоватая жидкость. R_f=0.46 (петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Найдено, %: С 47.07; Н 7.15; S 22.69. С₁₁Н₂₀О₄S₂. Вычислено, %: С 44.12; Н 7.15; S 22.69. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., CDCl₃: 1.46-1.53 м (2Н, СН₂), 1.58-1.65 м (4Н, СН₂); 2.63 т (³J_HH 7.3, 4Н, СН₂); 3.21 с (4Н, SCH₂); 3.73 с (6Н, ОСН₃).

Пример 3

1.6-Бис(метоксикарбонилметилтио)гексан получают в условиях примера 1 из 17.9 г метилового эфира меркаптоуксусной кислоты и 20.6 г 1.6-дибромгексана. Выход 22.6 г (91%), вязкая прозрачная желтоватая жидкость. R_f=0.51 (петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Найдено, %: С 48.78; Н 7.49; S 21.64. C₁₂H₂₂O₄S₂. Вычислено, %: С 48.95; Н 7.53; S 21.78. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., CDCl₃: 1.38-1.41 м (4Н, СН₂), 1.58-1.62 м (4Н, СН₂), 2.62 т (³J_HH 7.3, 4Н, СН₂); 3.21 с (4Н, SCH₂); 3.73 с (6Н, ОСН₃).

Пример 4

1.7-Бис(метоксикарбонилметилтио)гептан получают в условиях примера 1 из 15.7 г метилового эфира меркаптоуксусной кислоты и 19.1 г 1,7-дибромгептана. Выход 19.7 г (86%), вязкая прозрачная желтоватая жидкость. R_f=0.52 (петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Найдено, %: С 50.54; Н 7.75; S 20.71. C₁₃H₂₄O₄S₂. Вычислено, %: С 50.62; Н 7.84; S 20.79. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., CDCl₃: 1.29-1.41 м (6Н, СН₂), 1.56-1.62 м (4Н, СН₂), 2.62 т (³J_HH 7.3, 4Н, СН₂); 3.21 с (4Н, SCH₂); 3.73 с (6Н, ОСН₃).

Пример 5

1,8-Бис(метоксикарбонилметилтио)октан получают в условиях примера 1 из 17.8 г метилового эфира меркаптоуксусной кислоты и 22.8 г 1,8-дибромоктана. Выход 24.0 г (89%), вязкая прозрачная желтоватая жидкость. R_f=0.55 (петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Найдено, %: С 52.10; Н 8.03; S 19.87. C₁₄H₂₆O₄S₂. Вычислено, %: С 52.14; Н 8.13; S 19.89. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., CDC₁₃: 1.27-1.37 м (8Н, СН₂), 1.54-1.60 м (4Н, СН₂), 2.61 т (³J_HH 7.4, 4Н, СН₂); 3.20 с (4Н, SCH₂); 3.72 с (6Н, ОСН₃).

Пример 6

1,10-Бис(метоксикарбонилметилтио)декан получают в условиях примера 1 из 12.8 г метилового эфира меркаптоуксусной кислоты и 18.1 г 1,10-дибромдекана. Выход 19.7 г (93%), вязкая прозрачная желтоватая жидкость. R_f=0.58 (петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Найдено, %: С 54.77; Н 8.54; S 18.11. C₁₆H₃₀O₄S₂. Вычислено, %: С 54.82; Н 8.63; S 18.29. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., CDC₁₃: 1.24-1.28 м (8Н, СН₂), 1.32-1.37 м (4Н, СН₂), 1.54-1.60 м (4Н, СН₂), 2.60 т (³J_HH 7.4, 4Н, СН₂); 3.20 с (4Н, SCH₂); 3.72 с (6Н, ОСН₃). Окисление до сульфоксидов.

Пример 7

1,2-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)этан (2.1)

К раствору 2.28 г 1,2-бис(метоксикарбонилметилтио)этана в 40 мл ацетонитрила добавляют каталитическое количество MnSO₄·5H₂O и при охлаждении водяной баней (15-18°С) прибавляют из капельной воронки 1.8 мл 35% Н₂O₂ (избыток 1.1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (18-22°С) 24-48 часов, контролируя наличие исходного сульфида методом ТСХ, затем фильтруют и упаривают в вакууме. Полученное масло при стоянии кристаллизуется, его промывают смесью диэтиловый эфир-этилацетат 10:1. Получают 2.25 г (87%) белого кристаллического вещества. Т.пл. 104-105°С. Найдено, %: С 35.48; Н 5.18; S 23.54. C₈H₁₄O₆S₂. Вычислено, %: С 35.54; Н 5.22; S 23.72. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 3.21-3.46 м (4Н, CH₂SO); 3.72 с (6Н, ОСН₃); 3.89, 3.90, 3.92, 3.93, 4.12, 4.13, 4.15, 4.16 (2 АВ, ²J_HH 14.5, 4Н, COCH₂SO).

Пример 8

1,3-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)пропан (2.2) получают в условиях примера 7 из 2.44 г 1,3-бис(метоксикарбонилметилтио)пропана. Выход 2.13 г (77%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 94-95°С. Найдено, %: С 37.82; Н 5.44; S 22.38. C₉H₁₆O₆S₂. Вычислено, %: С 38.01; Н 5.67; S 22.55. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 2.05-2.10 м (2Н, СН₂), 2.94-3.06 м (4Н, CH₂SO); 3.71 с (6Н, ОСН₃); 7.82, 3.86, 4.05, 4.08 (АВ, ²J_HH 14.2, 4Н, COCH₂SO).

Пример 9

1.5-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)пентан (2.3) получают в условиях примера 7 из 3.20 г 1,5-бис(метоксикарбонилметилтио)пентана. Выход 3.03 г (85%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 97-98°С. Найдено, %: С 42.18; Н 6.34; S 20.41. С₁₂Н₂₂О₆S₂. Вычислено, %: С 42.29; Н 6.45; S 20.53. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.51-1.57 м (2Н, СН₂), 1.67-1.73 м (4Н, СН₂), 2.85-2.89 м (4Н, CH₂SO); 3.70 с (6Н, ОСН₃); 7.76, 3.79, 4.00, 4.03 (АВ, ²J_HH 14.2, 4Н, COCH₂SO).

Пример 10

1.6-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)гексан (2.4) получают в условиях примера 7 из 2.55 г 1,6-бис(метоксикарбонилметилтио)гексана. Выход 2.40 г (85%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 103-104°С. Найдено, %: С 44.06; Н 6.70; S 19.58. C₁₂H₂₂O₆S₂. Вычислено, %: С 44.15; Н 6.79; S 19.65. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.41-1.48 м (4Н, СН₂), 1.64-1.68 м (4Н, СН₂), 2.83-2.89 м (4Н, CH₂SO); 3.70 с (6Н, ОСН₃); 3.76, 3.79, 4.00, 4.03 (АВ, ²J_НН 14, 4Н, COCH₂SO).

Пример 11

1.7-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)гептан (2.5) получают в условиях примера 7 из 2.58 г 1,7-бис(метоксикарбонилметилтио)гептана. Выход 2.41 г (85%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 105-106°С. Найдено, %: С 45.74; Н 7.08; S 18.59. C₁₃H₂₄O₆S₂. Вычислено, %: С 45.86; Н 7.11; S 18.59. Спектр ЯМР % ¹H, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.20-1.50 м (6Н, СН₂), 1.62-1.69 м (4Н, СН₂), 2.83-2.86 м (4Н, CH₂SO); 3.70 с (6Н, ОСН₃); 7.75, 3.78, 3.99,4.02 (АВ, ²J_HH 14, 4Н, COCH₂SO).

Пример 12

1.8-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)октан (2.6) получают в условиях примера 7 из 2.72 г 1,8-бис(метоксикарбонилметилтио)октана. Выход 2.63 г (88%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 104-105°С. Найдено, %: С 47.28; Н 7.24; S 18.00. С₁₄Н₂₆О₆S₂. Вычислено, %: С 47.44; Н 7.39; S 18.09. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.30-1.43 м (8Н, СН₂), 1.62-1.68 м (4Н, СН₂), 2.82-2.86 м (4Н, CH₂SO); 3.70 с (6Н, ОСН₃); 7.75, 3.78, 3.99, 4.02 (АВ, ²J_HH 14, 4Н, COCH₂SO).

Пример 13

1,10-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)декан (2.7) получают в условиях примера 7 из 3.60 г 1,10-бис(метоксикарбонилметилтио)декана. Выход 3.30 г (84%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 105-106°С. Найдено, %: С 50.08; Н 7.82; S 16.68. C₁₆H₃₀O₆S₂. Вычислено, %: С 50.24; Н 7.82; S 16.68. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.28-1.35 м (8Н, СН₂), 1.36-1.43 м (4Н, СН₂), 1.61-1.67 м (4Н, СН₂), 2.80-2.87 м (4Н, CH₂SO); 3.70 с (6Н, ОСН₃); 7.75, 3.77, 3.99, 4.02 (АВ, ²J_HH 14, 4Н, COCH₂SO).

Пример 14

Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)метан получают в условиях примера 7 из 2.82 г бис(метоксикарбонилметилтио)метана. Выход 2.68 г (83%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 98-99°С. Найдено, %: С 32.67; Н 4.64; S 24.89. C₇H₁₂O₆S₂. Вычислено, %: С 32.80; Н 4.72; S 25.02. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 3.72 с, 3.73 с (6Н, ОСН₃); 4.11-4.71 (6Н, СН₂). [Ahern, Т.Р.; Fong, И.О.; Langler, R.F.; Mason, P.M. Canadian Journal of Chemistry (1980), 58(9), 878-83].

Пример 15

1,4-Бис(амидометилсульфинил)бутан (1.3)

К суспензии 10.0 г 1,4-бис(амидометилтио)бутана в 75 мл уксусного ангидрида прибавляют из капельной воронки 8 мл (избыток 1.1) 35% Н₂O₂, поддерживая температуру реакционной смеси 18-20°C. Перемешивают при комнатной температуре 48 часов. Фильтруют, осадок промывают метанолом. Для отделения образующегося в качестве побочного продукта сульфона к осадку добавляют 50 мл воды, нагревают до 40°С, фильтруют, фильтрат упаривают, остаток промывают ацетоном. Получают 9.6 г (85%) белого кристаллического вещества, Т.пл. 148-149°C. Найдено, %: С 35.64; Н 5.79; N 10.12; S 23.77. C₈H₁₆N₂O₄S₂. Вычислено, %: С 35.81; Н 6.01; N 10.44; S 23.90. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.80-1.84 м (4Н, СН₂), 2.77-2.82, 2.85-2.90 м (4Н, CH₂SO); 3.51, 3.54, 3.63, 3.67 (АВ, ²J_HH 13.3, 4Н, COCH₂SO); 7.31, 7.66 уш. с. (4Н, NH₂). Окисление до сульфонов.

Пример 16

1,3-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)пропан (2.8)

К раствору 9.69 г 1,3-бис(метоксикарбонилметилтио)пропана в 75 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют из капельной воронки 16 мл 35% Н₂О₂ (избыток 1.1-1.2) таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 60°С, перемешивают 15-30 мин., затем осторожно нагревают до 60°С и перемешивают 4 часа. Охлаждают, добавляют 100-150 мл диэтилового эфира, выпавшие пластинчатые кристаллы фильтруют и промывают эфиром. Получают 8.6 г (71%). Т.пл. 119-120°C. Найдено, %: С 34.12; Н 5.03; S 20.18. C₉H₁₆O₈S₂. Вычислено, %: С 34.17; Н 5.10; S 20.27. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 2.17-2.25 м (2Н, СН₂), 3.48 т (³J_HH 7.7, 4Н, CH₂SO₂); 3.73 с (6Н, ОСН₃); 4.50 с (4Н, COCH₂SO₂).

Пример 17

1.4-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)бутан (2.9) получают в условиях примера 16 из 3.19 г 1,4-бис(метоксикарбонилметилтио)бутана. Выход 3.20 г (81%), игольчатые кристаллы. Т.пл. 115°C. Найдено, %: С 36.27; Н 5.38; S 19.24. C₁₀H₁₈O₈S₂. Вычислено, %: С 36.35; Н 5.49; S 19.41. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.86-1.92 м (4Н, СН₂), 3.36 т (³J_HH 6.7, 4Н, CH₂SO₂); 3.73 с (6Н, ОСН₃); 4.42 с (4Н, COCH₂SO₂).

Пример 18

1.5-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)пентан (2.10) получают в условиях примера 16 из 15.79 г 1,5-бис(метоксикарбонилметилтио)-пентана. Выход 14.50 г (75%), мелкие игольчатые кристаллы. Т.пл. 86°C. Найдено, %: С 38.29; Н 5.78; S 18.54. C₁₁H₂₀O₈S₂. Вычислено, %: С 38.36; Н 5.85; S 18.62. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.51-1.56 м (2Н, СН₂), 1.73-1.78 м (4Н, СН₂), 3.31 т (³J_HH 8.0, 4Н, CH₂SO₂); 3.72 с (6Н, ОСН₃); 4.42 с (4Н, COCH₂SO₂).

Пример 19

1.6-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)гексан (2.11) получают в условиях примера 16 из 16.11 г 1,6-бис(метоксикарбонилметилтио)гексана. Выход 15.0 г (76%), пластинчатые кристаллы. Т.пл. 85°C. Найдено, %: С 40.17; Н 6.14; S 17.78. C₁₂H₂₂O₈S₂. Вычислено, %: С 40.21; Н 6.19; S 17.89. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.42-1.45 м (4Н, СН₂), 1.70-1.75 м (4Н, СН₂), 3.28 т (³J_HH 7.9, 4Н, CH₂SO₂); 3.72 с (6Н, ОСН₃); 4.40 с (4Н, COCH₂SO₂).

Пример 20

1.7-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)гептан (2.12) получают в условиях примера 16 из 10.15 г 1,7-бис(метоксикарбонилметилтио)гептана. Выход 9.10 г (74%), игольчатые кристаллы. Т.пл. 86°C. Найдено, %: С 41.90; Н 6.43; S 17.16. C₁₃H₂₄O₈S₂. Вычислено, %: С 41.92; Н 6.49; S 17.22. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.32-1.45 м (6Н, СН₂), 1.69-1.75 м (4Н, СН₂), 3.28 т (³J_HH 8.0, 4Н, CH₂SO₂); 3.72 с (6Н, ОСН₃); 4.40 с (4Н, COCH₂SO₂).

Пример 21

1,8-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)октан (2.13) получают в условиях примера 16 из 2.42 г 1,8-бис(метоксикарбонилметилтио)октана. Выход 2.50 г (86%), пластинчатые кристаллы. Т.пл. 103-104°C. Найдено, %: С 43.42; Н 6.71; S 16.54. C₁₄H₂₆O₈S₂. Вычислено, %: С 43.51; Н 6.78; S 16.59. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.28-1.42 м (8Н, СН₂), 1.68-1.75 м (4Н, СН₂), 3.28 т (³J_HH 8.0, 4Н, CH₂SO₂); 3.72 с (6Н, ОСН₃); 4.40 с (4Н, COCH₂SO₂).

Пример 22

1,10-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)декан (2.14) получают в условиях примера 16 из 2.64 г 1,10-бис(метоксикарбонилметилтио)декана. Выход 2.50 г (84%), мелкие игольчатые кристаллы вещество. Т.пл. 117-118°C. Найдено, %: С 46.29; Н 7.16; S 15.35. C₁₆H₃₀O₈S₂. Вычислено, %: С 46.36; Н 7.29; S 15.47. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.24-1.29 м (8Н, СН₂), 1.36-1.42 м (4Н, СН₂), 1.67-1.75 м (4Н, СН₂), 3.27 т (³J_HH 8.0, 4Н, CH₂SO₂); 3.72 с (6Н, ОСН₃); 4.39 с (4Н, COCH₂SO₂).

Пример 23

Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)метан получают в условиях примера 16 из 3.63 г бис(метоксикарбонилметилтио)метана. Выход 2.53 г (54%), мелкие игольчатые кристаллы. Т.пл. 106°C. Найдено, %: С 28.95; Н 4.17; S 22.14. C₇H₁₂O₈S₂. Вычислено, %: С 29.16; Н 4.20; S 22.25. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 3.75 с (6Н, ОСН₃); 4.67 с (4Н, COCH₂SO₂); 5.60 с (4Н, SO₂CH₂SO₂).[1); Ahern, Т.Р.; Fong, H.О.; Langler, R.F.; Mason, P.M. Canadian Journal of Chemistry (1980), 58(9), 878-83. 2) Baliah, V.; Prema, S.; Jawaharsingh, C.B.; Chockalingam, K.N.; Jeyaraman, R. Synthesis (1981), (12), 995-6. 3) Базавова И.M., Неплюев B.M., Лозинский M.O. Журнал органической химии. (1987), 23(2), 428-33 4) Неплюев В.М., Базавова ИМ., Лозинский М.О. Журнал органической химии.(1988), 24(6), 1327-31].

Пример 24

1,2-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)этан получают в условиях примера 16 из 3.41 г 1,2-бис(метоксикарбонилметилтио)этана. Выход 3.58 г (82%), пластинчатые кристаллы. Т.пл. 101°C. Найдено, %: С 31.72; Н 4.58; S 21.13. C₈H₁₄O₈S₂. Вычислено, %: С 31.78; Н 4.67; S 21.21. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 3.74 с (6Н, ОСН₃); 3.81 с (4Н, СН₂); 4.66 с (4Н, COCH₂SO₂). [Bhavani, N.; Perumal, S.; Banureka, R. Canadian Journal of Chemistry (2005), 83(3), 202-208].

Пример 25

1,2-Бис(амидометилсульфонил)этан (1.10) получают в условиях примера 16 из 0.92 г 1,2-бис(амидометилтио)этана. Выход 1.02 г (78%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 245-246°C. Найдено, %: С 26.42; Н 4.38; N 10.21; S 23.44. C₆H₁₂N₂O₆S₂. Вычислено, %: С 26.46; Н 4.44; N 10.29; S 23.55. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 3.78 с (4Н, СН₂); 4.18 с (4Н, COCH₂SO₂); 7.45, 7.78 уш.с. (4Н, NH₂).

Взаимодействие с аммиаком

К α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алкану (2) по схеме 1 или α,ω-бис(метоксикарбонилметилтио)алкану (3) по схеме 2 добавляют избыток водного аммиака и оставляют при комнатной температуре на 24-48 часов, периодически перемешивая. Осадок фильтруют, промывают холодной водой, метанолом. Перекристаллизовывают из воды.

Пример 26

1,2-Бис(амидометилтио)этан.

К 0,01 молю 1,2-бис(метоксикарбонилметилтио)этана добавляют 40 мл водного аммиака (чда ГОСТ 3760-79) и оставляют при комнатной температуре (18-22°С) на 24-48 часов, периодически перемешивая. Осадок фильтруют, промывают 20 мл холодной воды и перекристаллизовывают из воды. Выход 88%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 177-178°C. Найдено, %: С 34.52; Н 5.76; N 13.38; S 30.71. C₆H₁₂N₂O₂S₂. Вычислено, %: С 34.60; Н 5.81; N 13.45; S 30.79. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 2.80 с (4Н, СН₂); 3.10 с (4Н, COCH₂S); 6.70, 7.42 уш. с (4Н, NH₂).

Пример 27

1,4-Бис(амидометилтио)бутан. Выход 87%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 148-149°C. Найдено, %: С 40.62; Н 6.77; N 11.80; S 26.94. C₈H₁₆N₂O₂S₂. Вычислено, %: С 40.65; Н 6.82; N 11.85; S 27.13. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.59-1.62 м (4Н, СН₂); 2.57 т (³J_HH 6.4, 4Н, CH₂S); 3.05 с (4Н, COCH₂S); 6.96, 7.38 уш. с (4Н, NH₂).

Пример 28

1,2-Бис(амидометилсульфинил)этан (1.1). Выход 75%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 235°С с разложением. Найдено, %: С 29.92; Н 5.02; N 11.58; S 26.57. C₆H₁₂N₂O₄S₂. Вычислено, %: С 30.00; Н 5.03; N 11.66; S 26.69. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 3.08-3.20 м, 3.24-3.30 м (4Н, CH₂SO); 3.60, 3.63, 3.76, 3.79 (АВ, ²J_HH 13.5, 4Н, COCH₂SO); 7.34, 7.67 уш. с. (4Н, NH₂).

Пример 29

1,3-Бис(амидометилсульфинил)пропан (1.2). Выход 69%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 211-212°С с разложением. Найдено, %: С 32.92; Н 5.48; N 10.87; S 25.18. C₇H₁₄N₂O₄S₂. Вычислено, %: С 33.06; Н 5.55; N 11.01; S 25.22. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 2.06-2.12 м (2Н, СН₂), 2.86-2.93, 2.96-3.04 м (4Н, CH₂SO); 3.55, 3.58, 3.67, 3.70 (АВ, ²J_HH 14.9, 4Н, COCH₂SO); 7.30, 7.65 уш. с. (4Н, NH₂).

Пример 30

1,5-Бис(амидометилсульфинил)пентан (1.4). Выход 71%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 209-210°C. Найдено, %: С 38.19; Н 6.37; N 9.78; S 22.64. C₉H₁₈N₂O₄S₂. Вычислено, %: С 38.28; Н 6.42; N 9.92; S 22.71. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.51-1.58 м (2Н, СН₂); 1.68-1.74 м (4Н, СН₂), 2.73-2.78, 2.83-2.88 м (4Н, CH₂SO); 3.51, 3.53, 3.63, 3.66 (АВ, ²J_HH 13.4, 4Н, COCH₂SO); 7.28, 7.62 уш. с. (4Н, NH₂).

Пример 31

1,6-Бис(амидометилсульфинил)гексан (1.5). Выход 83%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 207-208°C. Найдено, %: С 40.41; Н 6.78; N 9.32; S 21.55. C₁₀H₂₀N₂O₄S₂. Вычислено, %: С 40.52; Н 6.80; N 9.45; S 21.64. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.42-1.46 м (4Н, СН₂); 1.65-1.70 м (4Н, СН₂), 2.71-2.77, 2.81-2.87 м (4Н, CH₂SO); 3.50, 3.53, 3.62, 3.65 (АВ, ²J_HH 13.3, 4Н, COCH₂SO); 7.27, 7.62 уш. с. (4Н, NH₂).

Пример 32

1,7-Бис(амидометилсульфинил)гептан (1.6). Выход 88%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 198-199°C. Найдено, %: С 42.34; Н 7.12; N 8.85; S 20.51. C₁₁H₂₂N₂O₄S₂. Вычислено, %: С 42.56; Н 7.14; N 9.02; S 20.66. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.32-1.45 м (6Н, СН₂), 1.63-1.69 м (4Н, СН₂); 2.71-2.76, 2.80-2.86 м (4Н, CH₂SO); 3.50, 3.53, 3.61, 3.64 (АВ, ²J_HH 13.2, 4Н, COCH₂SO); 7.27, 7.62 уш. с. (4Н, NH₂).

Пример 33

1,8-Бис(амидометилсульфинил)октан (1.7). Выход 81%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 193-194°C. Найдено, %: С 44.38; Н 7.32; N 8.57; S 19.65. C₁₂H₂₄N₂O₄S₂. Вычислено, %: С 44.42; Н 7.46; N 8.63; S 19.77. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d⁶-ДМСО: 1.30-1.43 м (8Н, СН₂), 1.63-1.69 м (4Н, СН₂); 2.70-2.76, 2.80-2.86 м (4Н, CH₂SO); 3.50, 3.52, 3.61, 3.64 (АВ, ²J_HH 13.3, 4Н, COCH₂SO); 7.27, 7.61 уш. с. (4Н, NH₂).

Пример 34

1,10-Бис(амидометилсульфинил)декан (1.8). Выход 83%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 198-199°C. Найдено, %: С 47.64; Н 9.82; N 7.79; S 18.12. C₁₄H₂₈N₂O₄S₂. Вычислено, %: С 47.70; Н 8.01; N 7.95; S 18.19. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.26-1.43 м (12Н, СН₂), 1.61-1.69 м (4Н, СН₂); 2.67-2.76, 2.77-2.86 м (4Н, CH₂SO); 3.50, 3.52, 3.61, 3.64 (АВ, ²J_НН 13.2, 4Н, COCH₂SO); 7.27, 7.61 уш. с. (4Н, NH₂).

Пример 35

Бис(амидометилсульфонил)метан (1.9). Выход 95%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 251-252°C. Найдено, %: С 23.18; Н 3.67; N 10.69; S 24.78. C₅H₁₀N₂O₆S₂. Вычислено, %: С 23.25; H 3.90; N 10.85; S 24.83. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 4.27 с (4Н, COCH₂SO₂); 5.51 с (4Н, SO₂CH₂SO₂); 7.62, 7.84 уш.с. (4Н, NH₂). [1) Журнал органической химии. 1994. Т. 30. Вып. 2, стр. 201-206. 2) Журнал органической химии. 1995. Т. 31. Вып. 4, стр. 565-569]

Пример 36

1,3-Бис(амидометилсульфонил)пропан (1.11). Выход 81%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 240-241°C. Найдено, %: С 29.32; Н 4.88; N 9.73; S 22.35. C₇H₁₄N₂O₆S₂. Вычислено, %: С 29.36; Н 4.93; N 9.78; S 22.40. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п, d₆-ДМСО: 2.16-2.23 м (2Н, СН₂); 3.46 т (³J_HH 7.8, 4Н, CH₂SO₂); 4.07 с (4Н, COCH₂SO₂); 7.46, 7.74 уш.с. (4Н, NH₂).

Пример 37

1,4-Бис(амидометилсульфонил)бутан (1.12). Выход 82%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 247-248°C. Найдено, %: С 31.77; Н 5.24; N 9.28; S 21.32. C₈H₁₆N₂O₆S₂. Вычислено, %: С 31.99; Н 5.37; N 9.33; S 21.35. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.84-1.88 м (4Н, СН₂), 3.31-3.34 м (4Н, CH₂SO₂); 4.01 с (4Н, COCH₂SO₂); 7.44, 7.73 уш.с. (4Н, NH₂).

Пример 38

1,5-Бис(амидометилсульфонил)пентан (1.13). Выход 75%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 219-220°C. Найдено, %: С 34.31; Н 5.72; N 8.79; S 20.36. C₉H₁₈N₂O₆S₂. Вычислено, %: С 34.38; Н 5.77; N 8.91; S 20.40. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.49-1.56 м (2Н, СН₂), 1.71-1.79 м (4Н, СН₂); 3.28 т (³J_HH 7.9, 4Н, CH₂SO₂); 4.00 с (4Н, COCH₂SO₂); 7.43, 7.72 уш.с. (4Н, NH₂).

Пример 39

1,6-Бис(амидометилсульфонил)гексан (1.14). Выход 83%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 218-219°C. Найдено, %: С 36.52; Н 6.0; N 8.44; S 19.43. C₁₀H₂₀N₂O₆S₂. Вычислено, %: С 36.57; Н 6.14; N 8.53; S 19.53. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.38-1.44 м (4Н, СН₂), 1.68-1.75 м (4Н, СН₂); 3.27 т (³J_HH 7.9, 4Н, CH₂SO₂); 3.99 с (4Н, COCH₂SO₂); 7.42, 7.72 уш.с. (4Н, NH₂).

Пример 40

1,7-Бис(амидометилсульфонил)гептан (1.15). Выход 87%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 197-198°C. Найдено, %: С 38.49; Н 6.27; N 8.06; S 18.65. C₁₁H₂₂N₂O₆S₂. Вычислено, %: С 38.58; Н 6.48; N 8.18; S 18.73. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.30-1.44 м (6Н, СН₂), 1.67-1.75 м (4Н, СН₂); 3.26 т (³J_HH 7.8, 4Н, CH₂SO₂); 3.99 с (4Н, COCH₂SO₂); 7.42, 7.72 уш.с. (4Н, NH₂).

Пример 41

1,8-Бис(амидометилсульфонил)октан (1.16). Выход 83%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 215-216°C. Найдено, %: С 40.37; Н 6.54; N 7.82; S 18.87. C₁₂H₂₄N₂O₆S₂. Вычислено, %: С 40.43; Н 6.79; N 7.86; S 17.99. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.28-1.32 м (4Н, СН₂); 1.35-1.42 м (4Н, СН₂); 1.68-1.74 м (4Н, СН₂); 3.26 т (³J_HH 8.0, 4Н, CH₂SO₂); 3.99 с (4Н, COCH₂SO₂); 7.42, 7.72 уш.с. (4Н, NH₂).

Пример 42

1,10-Бис(амидометилсульфонил)декан (1.17). Выход 84%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 204-205°C. Найдено, %: С 43.67; Н 7.27; N 7.16; S 16.59. C₁₄H₂₈N₂O₆S₂. Вычислено, %: С 43.73; Н 7.34; N 7.29; S 16.68. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.27-1.39 м (12Н, СН₂); 1.66-1.74 м (4Н, СН₂), 3.25 т (³J_HH 8.0, 4Н, CH₂SO₂); 3.98 с (4Н, COCH₂SO₂); 7.41, 7.72 уш.с. (4Н, NH₂).

Взаимодействие с гидразингидратом

К раствору α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алкана (2) в абсолютном метаноле добавляют 3-кратный избыток гидразингидрата, нагревают до кипения и кипятят в течение 30 мин. Осадок фильтруют, промывают метанолом, этилацетатом.

Пример 43

Бис(гидразидометилсульфинил)метан (1.18).

К раствору 0,01 моля бис(метоксикарбонилметилсульфинил)метан в абсолютном метаноле добавляют 0.03 моля гидразингидрата. Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 30 мин. Осадок фильтруют, промывают метанолом. Выход 95%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 187-188°C. Найдено, %: С 23.38; Н 4.67; N 21.82; S 24.93. C₅H₁₂N₄O₄S₂. Вычислено, %: С 23.43; Н 4.72; N 21.86; S 25.02. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 3.73, 3.76, 3.85, 3.87, 3.88, 3.91, 3.93, 3.96, 4.32, 4.35, 4.54, 4.68,4.71 (все с, 6Н, СН₂); 4.40 уш. с (4Н, NH₂); 9.44 с. (2Н, NH).

Пример 44

1,2-Бис(гидразидометилсульфинил)этан (1.19). Выход 90%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 210-211°С с разложением. Найдено, %: С 26.53; Н 5.18; N 20.68; S 23.54. C₆H₁₄N₄O₄S₂. Вычислено, %: С 26.66; Н 5.22; N 20.73; S 23.72. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d⁶-ДМСО: 3.57, 3.60, 3.74, 3.77 (АВ, ²J_HH 13.2, 4Н, COCH₂SO); 4.06-4.10 м (4Н, СН₂); 4.39 уш.с (4Н, NH₂); 9.38 C. (2Н, NH).

Пример 45

1,3-Бис(гидразидометилсульфинил)пропан (1.20). Выход 98%, белое кристаллическое вещество. Т. пл. 188-189°C. Найдено, %: С 29.53; Н 5.64; N 19.61; S 22.48. C₇H₁₆N₄O₄S₂. Вычислено, %: С 29.57; Н 5.67; N 19.70; S 23.55. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 2.04-2.12 м (2Н, СН₂), 2.87-2.95, 2.97-3.06 м (4Н, CH₂SO); 3.51, 3.55, 3.66, 3.69 (АВ, ²J_HH 13.2, 4Н, COCH₂SO); 4.38 уш. с (4Н, NH₂); 9.35 с. (2Н, NH).

Пример 46

1,5-Бис(гидразидометилсульфинил)пентан (1.21). Выход 98%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 188-189°C. Найдено, %: С 34.53; Н 6.42; N 17.88; S 20.47. C₉H₂₀N₄O₄S₂. Вычислено, %: С 34.60; Н 6.45; N 17.93; S 20.53. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.49-1.59 м (2Н, СН₂); 1.67-1.74 м (4Н, СН₂), 2.73-2.80, 2.84-2.91 м (4Н, CH₂SO); 3.47, 3.50, 3.61, 3.65 (АВ, ²J_HH 13.0, 4Н, COCH₂SO); 4.37 уш. с (4Н, NH₂); 9.32 с. (2Н, NH).

Пример 47

1,6-Бис(гидразидометилсульфинил)гексан (1.22). Выход 91%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 190-191°C. Найдено, %: С 36.72; Н 6.71; N 17.08; S 19.59. C₁₀H₂₂N₄O₄S₂. Вычислено, %: С 36.79; Н 6.79; N 17.16; S 19.65. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.42-1.46 м (4Н, СН₂); 1.64-1.69 м (4Н, СН₂), 2.72-2.79, 2.82-2.89 м (4Н, CH₂SO); 3.47, 3.50, 3.61, 3.64 (АВ, ²J_HH 13.2, 4Н, COCH₂SO); 4.36 уш. с (4Н, NH₂); 9.32 с. (2Н, NH).

Пример 48

1,7-Бис(гидразидометилсульфинил)гептан (1.23). Выход 91%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 193-194°C. Найдено, %: С 38.75; Н 6.97; N 16.40; S 18.79. C₁₁H₂₄N₄O₄S₂. Вычислено, %: С 38.81; Н 7.11; N 16.46; S 18.84. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.32-1.47 м (6Н, СН₂), 1.62-1.70 м (4Н, СН₂); 2.71-2.78, 2.81-2.88 м (4Н, CH₂SO); 3.46, 3.49, 3.60, 3.63 (АВ, ²J_HH 13.2, 4Н, COCH₂SO); 4.36 уш. с (4Н, NH₂); 9.32 с. (2Н, NH).

Пример 49

1,8-Бис(гидразидометилсульфинил)октан (1.24). Выход 96%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 192-193°C. Найдено, %: С 40.48; Н 7.33; N 15.74; S 18.01. C₁₂H₂₆N₄O₄S2. Вычислено, %: С 40.66; Н 7.39; N 15.80; S 18.09. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.30-1.43 м (8Н, СН₂), 1.62-1.69 м (4Н, СН₂); 2.72-2.78, 2.81-2.88 м (4Н, CH₂SO); 3.46, 3.49, 3.60, 3.63 (АВ, ²J_НН 13.0, 4Н, COCH₂SO); 4.36 уш. с (4Н, NH₂); 9.31 с. (2Н, NH).

Пример 50

1,10-Бис(гидразидометилсульфинил)декан (1.25). Выход 98%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 197-198°C. Найдено, %: С 43.87; Н 7.84; N 14.61; S 16.72. С₁₄Н₃₀N₄O₄S₂. Вычислено, %: С 43.96; Н 7.90; N 14.65; S 16.76. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.24-1.43 м (12Н, СН₂), 1.61-1.69 м (4Н, СН₂); 2.70-2.77, 2.80-2.87 м (4Н, CH₂SO); 3.46, 3.49, 3.60, 3.63 (АВ, ²J_HH 13.2, 4Н, COCH₂SO); 4.36 уш. с (4Н, NH₂); 9.31 с. (2Н, NH).

Пример 51

Бис(гидразидометилсульфонил)метан (1.26). Выход 99%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 167-168°C. Найдено, %: С 20.78; Н 4.15; N 19.37; S 22.24. C₅H₁₂N₄O₆S₂. Вычислено, %: С 20.83; Н 4.20; N 19.43; S 22.24. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 4.24 с (4Н, COCH₂SO₂); 4.51 уш. с (4Н, NH₂); 5.56 с (4Н, SO₂CH₂SO₂); 9.53 уш. с (2Н, NH). [1) Журнал органической химии. 1994. Т. 30. Вып. 2, стр. 201-206. 2) Журнал органической химии. 1995. Т. 31. Вып. 4, стр. 565-569].

Пример 52

1,2-Бис(гидразидометилсульфонил)этан (1.27). Выход 87%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 200°C. Найдено, %: С 23.77; Н 4.54; N 18.46; S 21.16. C₆H₁₄N₄O₆S₂. Вычислено, %: С 23.84; Н 4.67; N 18.53; S 21.21. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 3.81 уш. с (4Н, СН₂); 4.18 с (4Н, COCH₂S); 4.49 уш. с (4Н, NH₂); 9.49 с (2Н, NH).

Пример 53

1,3-Бис(гидразидометилсульфонил)пропан (1.28). Выход 99%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 174-175°C. Найдено, %: С 26.51; Н 4.98; N 17.63; S 20.14. C₇H₁₆N₄O₆S₂. Вычислено, %: С 26.58; Н 5.10; N 17.71; S 20.27. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 2.18-2.25 м (2Н, СН₂); 3.48 т (³J_HH 7.7, 4Н, CH₂SO₂); 4.05 с (4Н, COCH₂SO₂); 4.46 уш. с (4Н, NH₂); 9.47 с (2Н, NH).

Пример 54

1,4-Бис(гидразидометилсульфонил)бутан (1.29). Выход 84%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 185-186°C. Найдено, %: С 28.87; Н 5.38; N 16.84; S 19.23. C₈H₁₈N₄O₆S₂. Вычислено, %: С 29.08; Н 5.49; N 16.96; S 19.41. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.85-1.88 м (4Н, СН₂), 3.31-3.34 м (4Н, CH₂SO₂); 3.00 с (4Н, COCH₂SO₂); 4.45 уш. с (4Н, NH₂); 9.44 с (2Н, NH).

Пример 55

1,5-Бис(гидразидометилсульфонил)пентан (1.30). Выход 96%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 167-168°C. Найдено, %: С 31.18; Н 5.81; N 16.12; S 18.54. C₉H₁₈N₂O₆S₂. Вычислено, %: С 34.38; Н 5.77; N 8.91; S 20.40. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.50-1.56 м (2Н, СН₂), 1.73-1.79 м (4Н, СН₂); 3.30 т (³J_HH 8.2, 4Н, CH₂SO₂); 4.00 с (4Н, COCH₂SO₂); 4.44 уш. с (4Н, NH₂); 9.44 с (2Н, NH).

Пример 56

1,6-Бис(гидразидометилсульфонил)гексан (1.31). Выход 99%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 195-197°C. Найдено, %: С 33.44; Н 6.14; N 15.52; S 17.78. C₁₀H₂₂N₄O₆S₂. Вычислено, %: С 33.51; Н 6.19; N 15.63; S 17.89. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.41-1.45 м (4Н, СН₂), 1.71-1.74 м (4Н, СН₂); 3.29 т (³J_HH 8.3, 4Н, CH₂SO₂); 3.97 с (4Н, COCH₂SO₂); 4.43 уш. с (4Н, NH₂); 9.43 с (2Н, NH).

Пример 57

1,7-Бис(гидразидометилсульфонил)гептан (1.32). Выход 99%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 174-175°C. Найдено, %: С 35.42; Н 6.29; N 14.85; S 17.18. С₁₁Н₂₄N₄O₆S₂. Вычислено, %: С 35.47; Н 6.49; N 15.04; S 17.22. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.31-1.44 м (6Н, СН₂), 1.69-1.75 м (4Н, СН₂); 3.28 т (³J_HH 7.9, 4Н, CH₂SO₂); 3.97 с (4Н, COCH₂SO₂); 4.43 уш. с (4Н, NH₂); 9.43 с (2Н, NH).

Пример 58

1,8-Бис(гидразидометилсульфонил)октан (1.33). Выход 83%, белое кристаллическое вещество. Т. пл. 189-190°C. Найдено, %: С 37.11; Н 6.63; N 14.42; S 16.50. C₁₂H₂₆N₄O₆S₂. Вычислено, %: С 37.29; Н 6.78; N 14.50; S 16.59. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.28-1.32 м (4Н, СН₂); 1.37-1.42 м (4Н, СН₂); 1.69-1.75 м (4Н, СН₂); 3.28 т (³J_HH 8.0, 4Н, CH₂SO₂); 3.96 с (4Н, COCH₂SO₂); 4.43 уш. с (4Н, NH2); 9.42 с (2Н, NH).

Пример 59

1,10-Бис(гидразидометилсульфонил)декан (1.34). Выход 93%, белое кристаллическое вещество. Т. пл. 170-171°C. Найдено, %: С 40.28; Н 7.27; N 13.43; S 15.34. C₁₄H₃₀N₄O₆S₂. Вычислено, %: С 40.56; Н 7.29; N 13.52; S 15.47. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.п., d₆-ДМСО: 1.26-1.30 м (8Н, СН₂); 1.36-1.42 м (4Н, СН₂); 1.68-1.74 м (4Н, СН₂), 3.27 т (³J_HH 8.0, 4Н, CH₂SO₂); 3.96 с (4Н, COCH₂SO₂); 4.43 уш. с (4Н, NH₂); 9.42 с (2Н, NH).

Биологическая активность

Соединения (1.1-1.34) были исследованы в лаборатории экспериментальных и диагностических исследований ФГБУ «УНИИФ» Минздрава России, г. Екатеринбург.

Изучение туберкулостатической активности соединений проводились методом вертикальной диффузии с использованием лабораторного штамма H37Rv на плотной питательной среде «Новая».

Питательную среду разливали в пробирки по 5 мл, свертывая в наклонном положении таким образом, чтобы х/г часть дна пробирки оставалась свободной. Свернутую среду засевали по 0,1 мл взвеси микобактерий туберкулеза (МВТ) штамма H37Rv, разведенного по стандарту мутности 10 единиц ГКИ, и в наклонном положении помещали в термостат на 24 часа для выращивания МБТ. Через сутки пробирки ставили в вертикальное положение и по свободному краю закапывали по 0,3 мл субстанции соединений в исследуемых концентрациях: 12,5; 6,2; 3,1; 1,2; 0,6; 0,3 мкг/мл. Затем пробирки помещали в термостат при температуре 37°С и инкубировали в течение 10 суток. Оценку роста МБТ проводили по стандартной методике, где появление зон задержки роста МБТ (более 10 мм) свидетельствовало о наличии туберкулостатических свойств в исследуемой концентрации соединений. Величина зоны задержки роста МБТ (в мм) пропорциональна степени туберкулостатической активности соединений. Задержка роста 100 мм и более расценивается как полная задержка роста МБТ. Данные представлены в таблице 1.

Самую высокую бактериостатическую активность в отношении штамма H37Rv проявило соединение (1.3), минимальная ингибирующая концентрация (МИК) которого составила 0.3 мкг/мл. Высокую бактериостатическую активность с МИК 0.6 мкг/мл проявили соединения (1.9), (1.11), (1.13), (1.15), (1.31), (1.33), (1.34). Соединение (1.22) проявило достаточно хорошую активность с МИК 1.5 мкг/мл. Остальные соединения задерживают рост микобактерий в минимальной концентрации 12.5 мкг/мл.

Туберкулостатическую активность в отношении резистентных штаммов микобактерий изучали на примере наиболее активных соединений (1.3), (1.9), (1.11), (1.13), (1.15), (1.31), (1.33), (1.34). Изучение туберкулостатической активности проводили методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде «Новая» с использованием лабораторных штаммов МБТ и клинического штамма с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), выделенного от больных, находящихся на лечении в клинике ФГБУ «УНИИФ».

Питательную среду разливали в пробирки по 5 мл, свертывая в наклонном положении таким образом, чтобы ½часть дна пробирки оставалась свободной. Свернутую среду засевали по 0.1 мл суспензией микобактерий различных штаммов, разведенных по стандарту мутности 10 единиц ГКИ, и в наклонном положении помещали в термостат на 24 часа для выращивания МБТ. Через сутки пробирки ставили в вертикальное положение и по свободному краю закапывали по 0.3 мл раствора соединений в исследуемых концентрациях: 12.5, 6.2, 3.1, 1.5, 0.7 мкг/мл. Затем пробирки помещали в термостат при температуре 37°С и инкубировали в течение 10 суток. Оценку роста МБТ проводили по стандартной методике, где появление зон задержки роста МБТ (более 10 мм) свидетельствовало о наличии туберкулостатических свойств в исследуемой концентрации соединений. Величина зоны задержки роста МБТ (в мм) пропорциональна степени туберкулостатической активности соединений. Задержка роста 100 мм и более расценивается как полная задержка роста МБТ. Данные представлены в таблице 2.

Из данных таблицы 2 видно, что соединения (1.3), (1.9), (1.11), (1.13), (1.15), (1.31), (1.33), (1.34) проявляют высокую туберкулостатическую активность (МИК 0.3-0.6 мкг/мл) в отношении лабораторных штаммов МБТ М. Avium, М. Terrae, а также в отношении клинического МЛУ штамма. Наиболее активным оказалось соединение (1.3), которое подавляет рост МБТ всех исследованных штаммов в концентрации 0.3 мкг/мл, а также соединение (1.15), которое в концентрации 0.3 мкг/мл подавляет рост штамма М. Terrae, и в концентрации 0.6 мкг/мл подавляет рост всех остальных штаммов.

Изучение общетоксического действия соединений проводили в опытах на белых мышах и крысах [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. 2-е изд. - М: Медицина, 2005. - 832 с].

Исследуемые препараты вводили белым мышам весом 17-20 г в желудок при помощи шприца для инъекций и металлической инъекционной иглы с напайкой. При оценке переносимости и токсичности препаратов их вводили в разных дозах, начиная с той, которая не дает видимого токсического эффекта, и до доз, вызывающих летальный исход. Определяли максимально переносимую дозу (МПД), при которой не наблюдалось гибели животных, и дозу, вызывающую гибель 50% животных (LD₅₀). Расчет LD₅₀ проводился при помощи математической обработки полученных результатов по Першину [Г.Н. Першин. Методы экспериментальной химиотерапии. Москва: Медицина, 1971.541 с]. Величины LD₅₀ и МПД определялись после 14-дневного наблюдения за белыми мышами.

Для каждого препарата отбирались дозы: минимальная 300 мг/кг, средняя 450 мг/кг и максимальная 900 мг/кг. Препараты вводились в желудок в объеме 0.5 мл в 1% растворе крахмального клейстера. Контрольной группе вводился только 1% раствор крахмального клейстера.

Для препаратов (1.3) и (1.13) установлено, что в дозе 300 мг/кг гибели не отмечалось. В дозе 450 мг/кг отмечена 10%-ная гибель животных через 2 дня после введения. В дозе 900 мг/кг для обоих препаратов отмечена 50%-ная гибель животных через 4 часа после приема. Таким образом, значение LD₅₀ на мышах для препаратов (1.3) и (1.13) составляет 900 мг/кг.

При изучении острой токсичности соединений на крысах водные растворы препаратов вводили внутрижелудочно при помощи шприца для инъекций и металлической инъекционной иглы с напайкой. В качестве контроля вводили воду. Установлено, что введение соединений (1.11), (1.15), (1.33) в дозе 3000 мг/кг не вызывало гибели опытных животных, кроме того, опытные животные не отличались от контрольных. Согласно ГОСТ 12.1.007.76 исследуемые соединения можно отнести к 4 классу -малоопасные вещества.

Таким образом, заявляются новые противотуберкулезные средства, представляющие собой соединения общей формулы (1), все их которых являются новыми, кроме соединений (1.9) и (1.26). Предлагаемые соединения обладают высокой туберкулостатической активностью по отношению к различным штаммам микобактерий туберкулеза, в том числе к штаммам с множественной лекарственной устойчивостью (МИК 0.3-12.5 мкг/мл), и низкой токсичностью (LD₅₀ 900 мг/кг мыши, более 3000 мг/кг крысы). Синтез соединений достаточно простой, используются промышленно доступные реагенты (метиловый эфир тиогликолевой кислоты, α,ω-дигалогеналканы, перекись водорода, аммиак, гидразингидрат).

Изобретение относится к производным серасодержащих дикарбоновых кислот формулы (1)

в которой при:

X=NH₂, m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

X=NH₂, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

X=NHNH₂, m=1, n=1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10;

X=NHNH₂, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10.

Также изобретение относится к производным серасодержащих дикарбоновых кислот формулы (2)

в которой при:

m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

m=2, n=3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

используемым для получения соединений формулы (1). Соединения формулы (1) обладают высокой туберкулостатической активностью, в том числе по отношению к мультирезистентным штаммам микобактерий, низкой токсичностью и простотой синтеза. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 59 пр.

1. α,ω-Бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы формулы (1)

в которой при:
X=NH₂, m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;
X=NH₂, m=2, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;
X=NHNH₂, m=1, n=1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10;
X=NHNH₂, m=2, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10.

2. Применение α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканов формулы (1)

в которой при:
X=NH₂, m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;
X=NH₂, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;
X=NHNH₂, m=1, n=1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10;
X=NHNH₂, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;
в качестве противотуберкулезных средств.

3. α,ω-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы формулы (2)

в которой при:
m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;
m=2, n=3, 4, 5, 6, 7, 8, 10.