НОВЫЕ СОКРИСТАЛЛЫ АГОМЕЛАТИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ИХ СОДЕРЖАТ Российский патент 2016 года по МПК C07C231/12 C07C233/18 A61K31/165 A61P25/16 A61P25/18 A61P25/28 A61P3/00 C30B29/54 

Настоящее изобретение относится к новым сокристаллам агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамиду формулы (I):

к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.

Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами.

В действительности, он имеет двойные характеристики, являясь, с одной стороны, агонистом рецепторами мелатонинэргической системы и, с другой стороны, антагонистом 5-НТ_2С рецептора. Эти свойства определяют его активность в центральной нервной системе и, более специфически, для лечения большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.

Агомелатин, его приготовление и его применение в терапии было описано в Европейской патентной заявке ЕР 0447285.

Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, было проведено большое число исследовательских работ, что сделало возможным выделить различные полиморфные формы, обладающие различными преимуществами, в особенности относительно чистоты, стабильности, воспроизводимости и характеристик приготовления в виде лекарственных средств и др., что предоставило возможность хранить в течение продолжительного периода без особых условий относительно температуры, освещенности, влажности или уровней кислорода.

Кроме того, как и для любого активного компонента, предназначенного для введения людям, чрезвычайно важным является способность контролировать его скорость растворения для того, чтобы способствовать быстрой или, наоборот, медленной диффузии.

Заявителем сейчас были разработаны новые сокристаллы агомелатина, которые предоставляют возможность модифицировать скорость растворения активного компонента. Сокристаллы в соответствии с изобретением имеют скорость растворения, которая ускорена или замедлена по сравнению с формой, доступной на рынке, которая описана в патентной заявке ЕР 1564202 и продается на рынке под торговой маркой Valdoxan®. Эти новые сокристаллы, имеющие профиль растворения, следовательно, предоставляют возможность разрабатывать новые препараты, подходящие для желательного применения.

Сокристалл представляет собой кристаллический комплекс, состоящий по меньшей мере из двух нейтральных молекул, связанных вместе в кристаллической решетке посредством нековалентных взаимодействий. Основное отличие между сольватами и сокристаллами относится к физическому состоянию чистых компонентов: если один из компонентов представляет собой жидкость при температуре окружающей среды, то молекулярный комплекс представляет собой сольват; если все компоненты являются твердыми при температуре окружающей среды, то комплекс обозначается термином "сокристалл". Основным отличием между сольватом и сокристаллом является значительно большая стабильность сокристалла по сравнению с сольватом. Сокристалл характеризуется посредством способа, с помощью которого его получали, и посредством упорядоченной трехмерной структуры, которая показана, например, с помощью диаграммы дифракции рентгеновских лучей. Не представляется возможным знать заранее, будут ли два данных компонента способны образовывать сокристалл, имеющий конкретную трехмерную структуру, или будут только приводить к наложению двух порошков. Эта конкретная трехмерная структура непосредственно связана со скорость растворения структурной единицы, образованной таким образом.

Изобретение относится более специфически к новым сокристаллам, образованным агомелатином, с одной стороны, и органической кислотой, с другой стороны. Сокристаллы в соответствии с изобретением содержат органические кислоты, которые находятся в твердом состоянии при температуре окружающей среды.

Органические кислоты в соответствии с изобретением являются линейными или разветвленными кислотами, содержащими от 2 до 10 атомов углерода. Они имеют одну или несколько СООН кислотных функциональных групп и, более предпочтительно, одну, две или три кислотные функциональные группы. Они также могут иметь дополнительно к их кислотной(ым) функциональной(ым) группе(ам) одну или несколько кетоновых функциональных групп, одну или несколько гидрокси функциональных групп и/или одну или несколько ненасыщенных связей.

Из органических кислот, которые являются компонентами сокристаллов в соответствии с изобретением, могут быть упомянуты в качестве примера и без каких-либо ограничений пара-оксибензойная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, галловая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, глутаровая кислота, гликолевая кислота, кетоглутаровая кислота и др.

Пропорция органической кислоты, используемая по отношению к агомелатину, изменяется от 0,25 до 4 молярных эквивалента, предпочтительно от 0,5 до 2 молярных эквивалента.

Более специфически, изобретение относится к следующим сокристаллам: агомелатин/пара-оксибензойная кислота (2/1) и (1/2); агомелатин/лимонная кислота (1/1); агомелатин/щавелевая кислота (2/1); агомелатин/галловая кислота (2/1); агомелатин/малеиновая кислота (1/1); агомелатин/малоновая кислота (1/1); агомелатин/глутаровая кислота (1/1); агомелатин/гликолевая кислота (1/1); агомелатин/кетоглутаровая кислота (1/1).

Изобретение также относится к способу получения сокристаллов агомелатина и органические кислоты, где:

- два компонента смешивают в органическом растворителе в желательных пропорциях (1 эквивалент агомелатина на 0,25 - 4 молярных эквивалента органической кислоты);

- полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре, не превышающей точку кипения выбранного растворителя;

- смесь охлаждают при перемешивании, и сокристалл осаждается естественно или осаждается после поглощения во втором растворителе;

- полученный осадок отфильтруют и высушивают.

В способе в соответствии с изобретением используемый растворитель представляет собой предпочтительно спирт, такой как, например, метанол или трет-бутанол, простой эфир, такой как, например, диизопропиловый эфир или метил трет-бутиловый эфир; или ароматический углеводород, такой как, например, толуол. Когда используется второй растворитель для содействия осаждению сокристалла, то благоприятно выбирают бензонитрил.

Альтернативный способ включает совместное измельчение два компонента сокристалла. Совместное измельчение предпочтительно осуществляют в стальном контейнере. Вариант этого способа включает добавление органического растворителя при измельчении; в этом случае полученный сокристалл после этого высушивают. Из используемых растворителей могут быть упомянуты, более специфически, спирты, такие как, например, этанол, или простые эфиры, такие как, например, диизопропиловый эфир.

Измельчение благоприятно осуществляют с использованием неокисляющихся шариков. Измельчение осуществляют с использованием вибраций, предпочтительно вибраций, имеющих частоту в интервале 20-30 Гц. Вибрации применяют в течение периода, который может находиться в интервале от 15 минут до 3 часов.

Другой альтернативный способ включает смешивание двух растворов, содержащих каждый из компонентов, и быстрое замораживание полученной смеси при очень низкой температуре, и затем при такой же низкой температуре высушивание таким образом полученного сокристалла. Два компонента благоприятно смешивают в органическом или водно-органическом растворителе. Замораживание и высушивание осуществляют предпочтительно в интервале от -40°C до -60°C и более предпочтительно при -40°C.

Другой благоприятный способ в соответствии с изобретением включает смешивание порошки агомелатина и указанной кислоты в смесителе и затем экструдирование путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера. Предпочтительно используемый профиль винта представляет собой высокосрезающий профиль, необязательно с использованием смешивания элементов, что предоставляет возможность улучшения контакта поверхностей между двумя компонентами. L/D параметр винта может изменяться от 10 до 40 и скорость вращения от 10 до 200 оборотов в минуту. Используемая температура изменяется от 40 до 100°C.

В процессах приготовления сокристаллов в соответствии с изобретением можно использовать соединение формулы (I), которое получено с помощью любого способа, в особенности с помощью способа, описанного в ЕР 1564202.

Сокристаллы в соответствии с изобретением проявляют свойства, которые являются чрезвычайно ценными относительно стабильности и растворения - двух существенных параметров в фармацевтической промышленности. Растворение активных компонентов является важной характеристикой, которая может определять скорость их абсорбции в организме человека. Это является важной стадией в процессе высвобождения, который оказывает значительное воздействие на активность лекарственного средства. В действительности, для прохождения через биологические мембраны или для поглощения активный компонент должен диспергироваться в молекулярном состоянии в водной среде (другими словами, раствориться) в участке абсорбции. Скорость растворения активного компонента регулируется его физико-химическими характеристиками, а также условиями абсорбционной среды. Следовательно, является важным иметь в распоряжении формы, обладающие модифицированной скоростью растворения активного компонента, что предоставляет возможность получать более или менее быстрое растворение активного компонента в соответствии с желательным применением: форму, имеющую улучшенное растворение для применения в лекарственных препаратах с быстрым высвобождением, и форму, имеющую менее быстрое растворение для применения в лекарственных препаратах с пролонгированным или с отсроченным высвобождением. Сокристаллы в соответствии с изобретением отвечают этому требованию, поскольку является возможным модифицировать скорость растворения агомелатина и способствовать или замедлять его растворение вплоть до 2 раз относительно формы, которая в настоящее время продается в фармацевтическом продукте Valdoxan®. Более предпочтительно сокристаллы в соответствии с изобретением предоставляют возможность модифицировать скорость растворения активного компонента по сравнению со скоростью растворения формы, которая в настоящее время продается в фармацевтическом продукте Valdoxan® по меньшей мере на 25% в нейтральных (рН 6,8) или кислотных (0,01 н. HCl) условиях. Следовательно, представляется возможным использовать сокристаллы в соответствии с изобретением для разработки фармацевтических форм с быстрым высвобождением, в которых скорость растворения улучшена относительно формы, доступной в настоящее время на рынке, а также форм с отсроченным высвобождением, в которых скорость растворения замедлена.

Фармацевтические формы, содержащие сокристаллы в соответствии с изобретением, будут использоваться в связи с их активностью по отношению к центральной нервной системе и микроциркуляции, для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, и также при нарушениях мозгового кровообращения. В другой области активности представляется возможным использовать сокристаллы в соответствии с изобретением при нарушении половых функций, в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.

Сокристаллы в соответствии с изобретением предпочтительно будут использоваться для лечения большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, тревожных расстройств, расстройств настроения, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента сокристалл в соответствии с изобретением совместно с одним или несколькими подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Из фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты, более специфически, композиции, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, препараты для инъекций, суспензии для питья и жевательные резинки.

Пригодная дозировка может изменяться в соответствии с природой и тяжестью нарушения, путем введения и возраста и веса пациента. Дозировка изменяется от 0,1 мг до 1 г агомелатина в сутки на одно или несколько введений.

Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.

Пример 1: Сокристалл агомелатина/лимонной кислоты (1/1)

Процедура А

3 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 2,6 г лимонной кислоты вносили в колбу объемом 100 мл. Добавляли 30 мл МеОН и раствор перемешивали в течение 20 часов при температуре окружающей среды. После упаривания насухо полученную белую смолу ресуспендировали в 30 мл бензонитрила, который добавляли порциями по 3 мл. Полученную суспензию перемешивали до тех, пока не завершалось превращение смолы в кристаллы. После фильтрования и промывания с помощью 20 мл бензонитрила полученное твердое вещество высушивали в вакууме при температуре окружающей среды. Характеризовали с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп. d (Å) эксп. Интенсивность (%) 5,2156 16,94412 68,95 10,4436 8,47079 6,74 11,6034 7,62656 14,07 12,2434 7,2293 30,56 12,4588 7,10477 10,78 13,7638 6,43394 15,73 15,4174 5,74741 16,17 15,5925 5,68326 19,78 17,0703 5,19444 100 17,7473 4,99777 16,62 19,3834 4,57946 94,32 19,7762 4,48938 17,46 20,6894 4,29325 36,51 20,9759 4,23524 16,96 21,8985 4,05886 28,16 22,8106 3,89859 41,15 23,1664 3,83951 10,48 24,0776 3,69623 18,91 24,2435 3,6713 7,06 24,7742 3,59385 13,06 25,0152 3,55977 6,18 25,2672 3,52484 13,34 25,581 3,48231 5,37 26,3081 3,38769 16,92 26,5266 3,36028 17,15 27,0632 3,29486 6,91 27,2996 3,26687 30,63 27,8968 3,19827 8,39 28,7066 3,10986 7,1 29,6523 3,0128 9,86 31,4888 2,84116 17,44 34,4996 2,59979 5,96 35,0074 2,56324 5,71

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 5,21°, 12,24°, 17,07°, 19,38°, 20,69°, 21,90°, 22,81°, 27,30°.

Точка плавления: 126-129°C

Процедура В

316,59 г агомелатина и 250 г моногидрата лимонной кислоты смешивали в смесителе типа Turbula в течение 10 минут. После этого смесь экструдировали путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера. Профиль винта с большим усилием сдвига использовали совместно с составными элементами смеси для улучшения контакта поверхностей между двумя компонентами. Используемый L/D параметр винта составлял 19. Скорость вращения винтов составляла 50 оборотов в минуту для скорости загрузки, измеренной при 300 г/г. Температура экструзии составляла 55°C. Полученный сокристалл характеризовали с помощью его диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, которая является аналогичной полученной с помощью Процедуры А.

Пример 2; Сокристалл агомелатина/галловой кислоты (2/1)

Раствор 300,6 мг N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в 15 мл трет-бутанола медленно добавляли к раствору 106 мг галловой кислоты в 35 мл воды в колбе объемом 250 мл. Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем раствор замораживали до -40°C и высушивали при этой же температуре в течение 2 дней для получения указанного в заглавии продукта, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп. d (Å) эксп. Интенсивность (%) 7,4888 11,8051 13,8 9,9347 8,90352 14,42 12,456 7,10638 9,11 12,7479 6,9443 14,08 14,0965 6,28286 5,63 14,4701 6,12146 20,24 16,7302 5,29926 14,01 16,829 5,26837 13,25 17,6782 5,01714 100 19,8178 4,48005 27,73 21,2441 4,18238 14,42 21,8521 4,06737 7,02 22,3357 3,98038 39,37 23,2889 3,81958 10,11 23,9313 3,71848 64,55 24,3882 3,64985 17,32 25,1812 3,53668 5,33 27,5931 3,23278 5,39 29,6861 3,00945 7,02 30,7722 2,90566 7,71

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°.

Точка плавления: 108-110°C

Пример 3: Сокристалл агомелатина/малеиновой кислоты (1/1)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 482 мг малеиновой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп. d (Å) эксп. Интенсивность (%) 8,5443 10,34036 13,27 11,3006 7,82375 41,61 15,4031 5,74794 37,77 15.5752 5,68481 5,97 17,1135 5,17711 17,72 17,2840 5,12642 21,02 17,5446 5,05086 5,98 17,9818 4,92905 13,71 18,7041 4,74029 17,45 21,7442 4,08392 11,17 22,8692 3,88551 10,99 23,9084 3,71893 19,53 24,2950 3,66062 100 25,4494 3,49712 19,43 26,1055 3,4107 5,75 26,2070 3,39772 17,23 26,4841 3,36279 5,79 27,2254 3,27288 9,35 30,0238 2,9739 6,06 30,2591 2,95131 8,82

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 11,30°, 15,40°, 17,28°, 24,29°.

Точка плавления: 73-75°C

Пример 4: Сокристалл агомелатина/малоновой кислоты (1/1)

Раствор 300 мг N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в 15 мл трет-бутанола медленно добавляли к раствору 129 мг малоновой кислоты в 35 мл воды в колбе объемом 250 мл. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем раствор замораживали до -40°C и высушивали при этой же температуре в течение 2 дней для получения указанного в заглавии продукта, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп. d (Å) эксп. Интенсивность (%) 7,8661 11,23971 16,84 10,4713 8,44846 46,94 11,9502 7,406 45,62 12,7824 6,92563 9,99 14,7848 5,99187 21,65 15,3432 5,77504 19,95 16,0487 5,52273 100 16,7983 5,27793 11,99 16,9715 5,22445 13,9 17,1267 5,17745 9,19 21,0784 4,21489 9,77 22,3247 3,98233 23,32 24,0567 3,69939 6,29 24,5022 3,63313 56,82 25,0477 3,55523 23,07 25,2424 3,52825 40,38 25,7892 3,45467 10,44 26,7244 3,33585 7,17 27,3793 3,25753 20,44 27,9097 3,19682 26,63 29,4500 3,03304 10,41 34,0469 2,63332 5,16

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 10,47°, 11,95°, 14,78°, 16,05°, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°.

Точка плавления: 67-68°C

Пример 5: Сокристалл агомелатина/пара-оксибензойной кислоты (2/1)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 283,8 мг пара-оксибензойной кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Добавляли 200 мкл изопропилового эфира. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп. d (Å) эксп. Интенсивность (%) 10,6835 8,28111 11,39 11,9471 7,40793 8,16 12,0698 7,33288 12,04 13,1596 6,72799 22,29 14,6189 6,05948 6,29 14,7754 5,99567 11,14 14,907 5,94301 43,41 15,1499 5,84827 14,08 16,7697 5,28686 7,17 17,08 5,19149 8,17 17,2378 5,14433 10,12 17,3731 5,10456 20,24 17,5783 5,04543 16,57 18,3905 4,82442 24,81 18,7565 4,73108 11,19 18,9282 4,68855 23,85 19,0366 4,6621 21,45 19,4137 4,57238 8,15 19.6471 4,5186 20,4 19,9637 4,44765 20,12 20,1044 4,41683 19,09 20,2539 4,38456 20,62 20,9205 4,24635 10,62 21,491 4,13489 100 21,7733 4,08191 91,9 22,2831 3,98966 7,75 23,7997 3,73875 12,32 23,9912 3,70935 8,36 24,2112 3,67614 6,78 24,6151 3,61672 17,26 24,9976 3,56224 22,13 26,5573 3,35646 4,98 26,7447 3,33337 5,85 27,5321 3,2398 12,36 29,4497 3,03306 12,87

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00°.

Точка плавления: 93-95°C

Пример 6: Сокристалл агомелатина/пара-оксибензойной кислоты (1/2)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 1,14 г пара-оксибензойной кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл совместно с 250 мкл диизопропилового эфира. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 120 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп. d (Å) эксп. Интенсивность (%) 6,9836 12,65784 17,63 8,4549 10,45823 6,16 9,4969 9,31293 34,61 12,2797 7,208 38,63 12,9651 6,82845 14,3 13,1503 6,7327 7,88 13,7866 6,42337 7,33 13,9951 6,32814 27,1 15,7604 5,62307 52,5 16,1791 5,4785 32,32 16,6241 5,33282 51,26 17,5572 5,05145 39,19 18,1485 4,8882 54,91 18,3819 4,82664 17,31 19,3253 4,5931 17,44 19,4415 4,56592 17,76 19,7593 4,49317 51,9 19,959 4,44867 42,09 21,0028 4,22989 45,52 21,2989 4,17175 20,42 22,0032 4,03979 60,83 22,6859 3,91973 11,33 22,9715 3,87164 20,19 23,5476 3,77821 39,55 23,7609 3,74477 93,42 24,4422 3,64191 32,21 25,3271 3,51664 19,07 25,5471 3,48685 14,62 26,0938 3,41502 100 26,8242 3,32367 21,88 26,9813 3,30467 16,4 27,9183 3,19586 6,85 28,4188 3,1407 27,49 28,7129 3,1092 30,36 29,276 3,05067 5,22 29,8536 2,99295 28,73 30,7825 2,90472 6,33 34,5702 2,59464 5,06

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°.

Точка плавления: 116-118°C

Пример 7: Сокристалл агомелатина/щавелевой кислоты (2/1)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 185,5 мг щавелевой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп. d (Å) эксп. Интенсивность (%) 8,7632 10,09092 8,8 12,4791 7,09329 100 13,8057 6,41451 28,18 14,0254 6,31452 63,44 14,2244 6,22663 31,66 15,302 5,79047 61,34 15,4283 5,74335 27,34 17,6112 5,03608 83,89 17,8165 4,97852 55,54 19,6373 4,52082 57,35 19,7701 4,49075 45,05 21,533 4,12692 37,04 21,7182 4,08876 64,35 21,7902 4,07878 58,69 21,9725 4,04535 62,54 24,2928 3,66397 16,29 24,9548 3,56825 55,55 25,3868 3,50851 45,81 26,4367 3,3715 11,92 26,7285 3,33536 6,99 27,3623 3,25682 24,66 27,4684 3,24718 36,5 27,8038 3,20876 12,84 29,2866 3,04959 26,14 29,768 3,00136 26,04 30,8738 2,89633 5,28 31,2434 2,86291 8,55 31,853 2,8095 5,8

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°.

Точка плавления: 112,5-114,5°C

Пример 8: Сокристалл агомелатина/глутаровой кислоты (1/1)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 555 мг глутаровой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп. d (Å) эксп. Интенсивность (%) 9,5919 9,22091 22,85 10,3486 8,5483 28,18 11,9618 7,39882 23,63 13,0927 6,76218 8,08 13,7395 6,44526 5,45 14,7283 6,0147 8,81 16,4376 5,39291 13,05 16,9847 5,2204 10,58 17,493 5,06987 10,05 17,6723 5,01881 6,83 18,6123 4,76741 17,35 18,9534 4,68238 15,44 19,9041 4,46083 16,48 20,5662 4,31869 20,46 21,6468 4,10548 38,05 21,9751 4,04488 5,01 22,0881 4,02444 5,94 23,3395 3,81143 100 23,7133 3,75217 6,65 24,0288 3,70362 5,71 24,6109 3,61733 5,25 25,0027 3,56152 6,82 25,863 3,44497 8,04 27,6684 3,22415 17,51 29,1279 3,06584 4,97

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°.

Точка плавления: 74-75°C

Пример 9: Сокристалл агомелатина/кетоглутаровой кислоты (1/1)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 600 мг кетоглутаровой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл совместно с 500 мкл этанола. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 минут, получая, после высушивания в течение ночи при 40°C указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп. d (Å) эксп. Интенсивность (%) 5,2391 16,86816 18,25 6,1796 14,30283 7,39 9,6513 9,16426 12,13 10,4827 8,43926 8,6 14,2638 6,20954 5 15,3616 5,76815 45,63 16,3452 5,41872 43,96 16,5381 5,35593 59,36 17,0478 5,20123 6,44 18,3191 4,84305 8,1 19,2396 4,61337 21,8 20,5617 4,31961 7,64 21,036 4,22329 12,12 21,3726 4,15752 7,66 23,57 3,77466 36,07 23,9026 3,7229 24,64 24,4145 3,64597 100 26,4474 3,37016 6,58 29,1314 3,06548 6,73 37,1969 2,41723 5,98

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°.

Точка плавления: 94-96°C

Пример 10: Сокристалл агомелатина/гликолевой кислоты (1/1)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 319 мг гликолевой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 минут, получая после высушивания в течение ночи при 40°C указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп. d (Å) эксп. Интенсивность (%) 10,2906 8,59638 45,79 13,9365 6,35459 5,32 14,1139 6,27513 31,57 14,2265 6,22572 24,57 14,3625 6,16708 11,84 17,9846 4,93237 90,49 18,617 4,76622 10,66 18,8288 4,71308 89,79 19,19 4,62519 9,61 19,5137 4,54918 30,43 19,941 4,45266 6,52 20,6101 4,30959 66,27 20,9906 4,23232 8,23 22,8209 3,89685 6,31 23,6248 3,76604 5,61 23,9623 3,71375 26,41 24,2171 3,67524 17,2 24,3906 3,64949 100 26,4458 3,37037 27,5 28,1154 3,1739 29,75 28,4808 3,134 5,71 28,6849 3,11217 6,41 28,9288 3,08648 5,75 29,518 3,02621 29,2 32,2458 2,77386 14,35

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°.

Точка плавления: 75-77°C

Пример 11: Измерение скорости растворения сокристаллов

Измерение скорости растворения полученных сокристаллов осуществляли с помощью аналитического прибора µDISS (pION) в кислотной и нейтральной среде при 37°C, используя скорость перемешивания 700 оборотов в минуту. Полученные результаты представлены в последующих таблицах и выражены в виде процента повышения скорости растворения сокристалла по сравнению со скоростью растворения, полученной для формы агомелатина II, содержащейся в предлагаемой на рынке форме Valdoxan®:

  0,01 н. HCl рН 6,8 буфер Соединение из Примера 1 +25% +70% Соединение из Примера 2 +37% +29% Соединение из Примера 5 +97% +89% Соединение из Примера 6 +19% +46% Соединение из Примера 7 +1,5% +33%

Полученные результаты указывают на повышение скорости растворения сокристаллов, которая находится в интервале от 33% до 97% в по меньшей мере одном из двух, кислотных или нейтральных, тестируемых условиях.

  0,01 н. HCl рН 6,8 буфер Соединение из Примера 3 -26% -4% Соединение из Примера 4 -55% -21% Соединение из Примера 8 -42% -29% Соединение из Примера 9 -47% -32% Соединение из Примера 10 -30% -30%

Полученные результаты указывают на уменьшение скорости растворения сокристаллов, которая находится в интервале от 26% до 55% в по меньшей мере одном из двух, кислотных или нейтральных, тестируемых условиях.

Пример 12: Фармацевтическая композиция с ускоренным высвобождением

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина:

Соединение из Примера 5 50 г Лактоза моногидрат 115 г Стеарат магния 2 г Кукурузный крахмал 33 г Мальтодекстрины 15 г Безводный коллоидный диоксид кремния 1 г Прежелатинизированный кукурузный крахмал, Тип А 9 г

Пример 13: Фармацевтическая композиция с ретардированным высвобождением

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного компонента:

Соединение из Примера 9 50 г Лактоза моногидрат 100 г Стеарат магния 2 г Повидон 12 г Безводный коллоидный диоксид кремния 1 г Гипромеллоза 85 г

Изобретение относится к сокристаллу агомелатина, который характеризуется тем, что он состоит из агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида формулы (I), и органической кислоты, которая находится в твердом состоянии при температуре окружающей среды, которая выбрана из пара-оксибензойной кислоты, лимонной кислоты, щавелевой кислоты, галловой кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, глутаровой кислоты, гликолевой кислоты или кетоглутаровой кислоты. Сокристалл агомелатина и органической кислоты получают путем смешивания двух компонентов в органическом растворителе в желательных пропорциях: 1 эквивалент агомелатина на 0,25 - 4 молярных эквивалента органической кислоты, затем полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре, не превышающей точку кипения выбранного растворителя, затем смесь охлаждают при перемешивании, и сокристалл осаждается естественно или осаждается после поглощения во втором растворителе, полученный осадок фильтруют и высушивают. Также сокристалл получают путем совместного измельчения двух компонентов. Также сокристалл получают путем смешивания двух компонентов в органическом или водно-органическом растворителе и последующем замораживанием и высушиванием при очень низкой температуре. Альтернативный способ приготовления сокристалла включает смешивание порошков агомелатина и указанной кислоты в смесителе, и затем смесь экструдируют путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера. Сокристалл агомелатина и органической кислоты предназначены для применения для приготовления лекарственных средств для лечения нарушений мелатонинэргической системы. Технический результат - сокристаллы агомелатина, позволяющие модифицировать скорость растворения активного компонента. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 13 пр.

1. Сокристалл агомелатина, который характеризуется тем, что он состоит из:
- агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида формулы (I)

и
- органической кислоты, которая находится в твердом состоянии при температуре окружающей среды, которая выбрана из пара-оксибензойной кислоты, лимонной кислоты, щавелевой кислоты, галловой кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, глутаровой кислоты, гликолевой кислоты или кетоглутаровой кислоты.

2. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/пара-оксибензойную кислоту (2/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00°.

3. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/пара-оксибензойную кислоту (1/2), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°.

4. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/лимонную кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 5,21°, 12,24°, 17,07°, 19,38°, 20,69°, 21,90°, 22,81°, 27,30°.

5. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/щавелевую кислоту (2/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°.

6. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/галловую кислоту (2/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°.

7. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/малеиновую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 11,30°, 15,40°, 17,28°, 24,29°.

8. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/малоновую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 10,47°, 11,95°, 14,78°, 16,05°, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°.

9. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/глутаровую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°.

10. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/гликолевую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°.

11. Сокристалл по п. 1, который представляет собой N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид/кетоглутаровую кислоту (1/1), который характеризуется его диаграммой порошковой рентгеновской дифракции посредством углов Брэгга 2 тета (выраженных в °±0,2) 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°.

12. Способ получения сокристалла в соответствии с одним из пп. 1-11, который отличается тем, что:
- два компонента смешивают в органическом растворителе в желательных пропорциях: 1 эквивалент агомелатина на 0,25 - 4 молярных эквивалента органической кислоты;
- полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре, не превышающей точку кипения выбранного растворителя;
- смесь охлаждают при перемешивании, и сокристалл осаждается естественно или осаждается после поглощения во втором растворителе;
- полученный осадок фильтруют и высушивают.

13. Способ приготовления сокристалла в соответствии с одним из пп. 1-11, который отличается тем, что два компонента измельчают совместно.

14. Способ приготовления сокристалла в соответствии с одним из пп. 1-11, который отличается тем, что два компонента смешивают в органическом или водно-органическом растворителе и затем замораживают и высушивают при очень низкой температуре.

15. Способ приготовления сокристалла в соответствии с одним из пп. 1-11, который отличается тем, что порошки агомелатина и указанной кислоты смешивают в смесителе и затем смесь экструдируют путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера.

16. Фармацевтические композиции для применения для приготовления лекарственных средств для лечения нарушений мелатонинэргической системы, которые содержат в качестве активного компонента сокристалл в соответствии с одним из пп. 1-11, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными носителями.

17. Фармацевтические композиции в соответствии с п. 16, где нарушения мелатонинэргической системы выбраны из стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, и также при нарушениях мозгового кровообращения, и также при нарушениях половых функций, и в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.

18. Сокристалл в соответствии с одним из пп. 1-11 для лечения нарушений мелатонинэргической системы.

19. Сокристалл по п. 18, где нарушения мелатонинэргической системы выбраны из стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, и также при нарушениях мозгового кровообращения, и также при нарушениях половых функций, и в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.