КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ 6-КАРБОКСИ-2-(3,5-ДИХЛОРФЕНИЛ)БЕНЗОКСАЗОЛА Российский патент 2019 года по МПК C07D263/57 A61K31/423 A61P25/00 

Данное изобретение касается кристаллических форм 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола и способов их получения и использования.

Способы синтеза 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола (в дальнейшем в данном документе «соединение формулы I») описаны в патенте США №7,214,695, и твердые формы меглуминовой соли соединения формулы I описаны в патентной заявке США №14/345,111, которая является национальной фазой США международной заявки № PCT/IB 2012/054748, все из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте для всех целей и имеют показанную ниже структуру.

Соединение формулы 1 стабилизирует белок транстиретин (TTR), диссоциация которого влечет за собой TTR амилоидоз (то есть, соединение формулы 1 предотвращает диссоциацию нативного тетрамера TTR на мономеры, что приводит к ингибированию образования TTR амилоидных фибрилл), и которое было разработано для применения в лечении транстиретин-амилоидных заболеваний.

Твердые формы, представляющие интерес в отрасли фармацевтической промышленности, и особенно, те, которые включены в разработку приемлемых, дозированных формы. Если твердая форма не является постоянной на протяжении клинического испытания или исследования стабильности, то конкретная использованная или исследованная форма может не быть сопоставимой от одной партии к другой. Кроме того, желательным является иметь способ получения соединения выбранной твердой формы с высокой чистотой, при использовании соединения в клинических исследованиях или коммерческих продуктах, в виду того, что примеси могут вызывать нежелательные токсикологические последствия. Определенные твердые формы также могут демонстрировать улучшенную термодинамическую стабильность, или могут более легко производиться с высокой чистотой в больших количествах, и, таким образом, являются более приемлемыми для включения в фармацевтические композиции. Определенные твердые формы могут иметь другие преимущественные физические свойства, такие как отсутствие гигроскопических тенденций, фильтрационная способность, улучшенная растворимость, и улучшенная скорость растворения вследствие различной энергии кристаллической решетки.

Обсуждение предпосылок создания изобретения в данном документе включено для объяснения контекста представленного изобретения. Это не следует рассматривать как признание того, что какой-либо из материалов, на который ссылались, был опубликован, известен или является частью общего уровня техники в какой-либо стране до даты приоритета какого-либо пункта формулы изобретения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Раскрытыми в данном документе являются твердые формы соединения формулы I, где каждая твердая форма может быть однозначно идентифицирована несколькими различными аналитическими параметрами, отдельно или в комбинации, такими как, но не ограничиваясь этим: пики порошковой рентгеновской дифрактограммы или комбинации двух или больше пиков; химические сдвиги 13С ЯМР твердого тела или комбинации двух или более химических сдвигов; и пики сдвига комбинационного рассеяния или комбинации двух или более пиков сдвига комбинационного рассеяния.

На основе раскрытия, представленного в данном документе, квалифицированному специалисту в данной области техники будет понятно, что первая кристаллическая форма соединения формулы I (обозначаемая в данном документе как «форма 1») может быть однозначно идентифицирована несколькими различными спектральными пиками или комбинациями при варьировании комбинаций. Ниже описаны иллюстративные комбинации значений характеристических пиков, которые могут использоваться для идентификации формы 1, и ни в коем случае эти иллюстративные комбинации не должны рассматриваться как ограничивающие другие комбинации значений пиков, раскрытых в данном документе.

Один аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 15,4±0,2 и 20,2±0,2. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 15,4±0,2, 20,2±0,2, и 28,6±0,2. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 15,4±0,2, 20,2±0,2, 28,6±0,2 и 29,0±0,2. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 15,4±0,2, 20,2±0,2, 23,5±0,2, 28,6±0,2 и 29,0±0,2.

Один аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 16,5±0,2, 26,7±0,2, и 28,6±0,2. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 16,5±0,2, 26,7±0,2, 28,6±0,2 и 29,0±0,2. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 15,4±0,2, 16,5±0,2, 26,7±0,2, 28,6±0,2 и 29,0±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ), по существу, такие же, как показано на фигуре 1.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) по существу, такие же, как показано на фигуре 21.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 287±2, 869±2 и 1292±2. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 213±2, 287±2, 869±2 и 1292±2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 994±2, 1273±2, 1292±2 и 1615±2. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 213±2, 994±2, 1273±2, 1292±2 и 1615±2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) в положениях по существу, таких же, как показано на фигуре 5.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма имеет спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 120,8±0,2, 127,7±0,2, и 139,6±0,2. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 127,7±0,2 и 139,6±0,2. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 120,8±0,2 и 139,6±0,2. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 120,8±0,2 и 127,7±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 120,8±0,2, 127,7±0,2, и 144,7±0,2. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 127,7±0,2 и 144,7±0,2. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 120,8±0,2 и 144,7±0,2. В другом варианте осуществления, форма 1 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 120,8±0,2 и 127,7±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) в положениях по существу, таких же как показано на фигуре 9.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма (i) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 15,4±0,2, 20,2±0,2, и 28,6±0,2; и (ii) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 287±2, 869±2, и 1292±2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма (i) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик при угле дифракции (2θ) 28,6±0,2; и (ii) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 287±2, 869±2, и 1292±2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма (i) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 15,4±0,2, 20,2±0,2, и 28,6±0,2; и (ii) имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 120,8±0,2 и 139,6±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма (i) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик при углах дифракции (2θ) 28,6±0,2; и (ii) имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 120,8±0,2 и 139,6±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма (i) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 26,7±0,2 и 28,6±0,2; и (ii) имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 127,7±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма (i) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) 287±2, 869±2, и 1292±2; и (ii) имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 120,8±0,2 и 139,6±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма (i) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 994±2, 1273±2, и 1292±2; и (ii) имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 120,8±0,2 и 127,7±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 1, где указанная форма (i) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 1292±2 и 1615±2; и (ii) имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 127,7±0,2.

В некоторых вариантах осуществления, представленное изобретение касается формы 1, где указанная форма является негигроскопичной и безводной.

В некоторых вариантах осуществления, представленное изобретение касается формы 1, где указанная форма содержит множество игл соединения формулы I.

В следующем аспекте, представленное изобретение предполагает, что форма 1 может существовать в присутствии какой-либо другой из твердых форм (например, формы 2, 4 и 6) или их смеси. Соответственно, в одном варианте осуществления, представленное изобретение предусматривает форму 1, где форма 1 присутствует в твердой форме, которая включает меньше, чем 95%, меньше, чем 90%, меньше, чем 80%, меньше, чем 70%, меньше, чем 60%, меньше, чем 50%, меньше, чем 40%, меньше, чем 30%, меньше, чем 20%, меньше, чем 10%, меньше, чем 5%, меньше, чем 3%, или меньше, чем 1% по массе какой-либо другой физической формы соединения формулы I. Например, в одном варианте осуществления это твердая форма соединения формулы I, содержащая форму 1, которая имеет какую-либо одну из порошковых рентгеновских дифрактограмм, спектров комбинационного рассеяния, ИК спектров и/или ЯМР спектров, описанных выше, где указанная твердая форма включает меньше, чем 95%, меньше, чем 90%, меньше, чем 80%, меньше, чем 70%, меньше, чем 60%, меньше, чем 50%, меньше, чем 40%, меньше, чем 30%, меньше, чем 20%, меньше, чем 10%, меньше, чем 5%, меньше, чем 3%, или меньше, чем 1% по массе какой-либо другой физической формы соединения формулы I.

В некоторых вариантах осуществления, представленное изобретение касается форма 1, где указанная форма представляет собой, по существу, чистую кристаллическую форму.

Кроме того, на основании раскрытия, представленного в данном документе, квалифицированному специалисту будет понятно, что вторая кристаллическая форма соединения формулы I (обозначаемая в данном документе как «форма 4») может быть однозначно идентифицирована несколькими различными спектральными пиками или закономерностями в разных комбинациях. Описанными ниже являются иллюстративные комбинации значений характеристических пиков, которые могут использоваться для того, чтобы идентифицировать форму 4 и ни в коем случае данные иллюстративные комбинации не должны рассматриваться как ограничивающие другие комбинации значений пиков, раскрытые в данном документе.

Один аспект представленного изобретения предусматривает форму 4, где указанная форма имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 15,9±0,2 и 16,9±0,2. В другом варианте осуществления, форма 4 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 15,9±0,2, 16,9±0,2 и 18,0±0,2. В другом варианте осуществления, форма 4 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 16,9±0,2, 24,1±0,2 и 27,3±0,2. В другом варианте осуществления, форма 4 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 15,9±0,2, 16,9±0,2, 18,0±0,2, и 27,3±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 4, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) по существу, таких же, как показано на фигуре 3.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 4, где указанная форма имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 266±2, 283±2, и 1297±2. В другом варианте осуществления, форма 4 имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 201±2, 266±2, 283±2, и 1297±2. В другом варианте осуществления, форма 4 имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 283±2, 994±2, 1273±2, и 1547±2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 4, где указанная форма имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) в положениях по существу, таких же, как показано на фигуре 7.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 4, где указанная форма имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 122,1±0,2, 130,7±0,2, и 140,1±0,2. В другом варианте осуществления, форма 4 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 122,1±0,2, 124,4±0,2, и 130,7±0,2. В другом варианте осуществления, форма 4 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 130,7±0,2 и 140,1±0,2. В другом варианте осуществления, форма 4 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 122,1±0,2 и 140,1±0,2. В другом варианте осуществления, форма 4 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 122,1±0,2 и 130,7±0,2. В другом варианте осуществления, форма 4 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 124,4±0,2 и 130,7±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 4, где указанная форма имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) в положениях по существу, таких же, как показано на фигуре 11.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 4, где указанная форма (i) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 15,9±0,2 и 16,9±0,2; и (ii) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 266±2, 283±2, и 1297±2. Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 4, где указанная форма (i) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 15,9±0,2 и 16,9±0,2; и (ii) имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 122,1±0,2, 130,7±0,2, и 140,1±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 4, где указанная форма (i) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 266±2, 283±2, и 1297±2; и (ii) имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 122,1±0,2, 130,7±0,2, и 140,1±0,2.

В некоторых вариантах осуществления, представленное изобретение касается форма 4, где указанная форма является негигроскопичной и безводной.

В некоторых вариантах осуществления, представленное изобретение касается форма 4, где указанная форма содержит множество игл соединения формулы I.

В следующем аспекте, представленное изобретение предполагает, что форма 4 может существовать в присутствии какой-либо другой из твердых форм (например, формы 1, 2 и 6) или их смеси. Соответственно, в одном варианте осуществления, представленное изобретение предусматривает форму 4, где форма 4 присутствует в твердой форме, которая включает меньше, чем 95%, меньше, чем 90%, меньше, чем 80%, меньше, чем 70%, меньше, чем 60%, меньше, чем 50%, меньше, чем 40%, меньше, чем 30%, меньше, чем 20%, меньше, чем 10%, меньше, чем 5%, меньше, чем 3%, или меньше, чем 1% по массе какой-либо другой физической формы соединения формулы I. Например, в одном варианте осуществления существует твердая форма соединения формулы I, содержащая форму 4, которая имеет какую-либо одну из порошковых рентгеновских дифрактограмм, спектров комбинационного рассеяния, ИК спектров и/или ЯМР спектров, описанных выше, где указанная твердая форма включает меньше, чем 95%, меньше, чем 90%, меньше, чем 80%, меньше, чем 70%, меньше, чем 60%, меньше, чем 50%, меньше, чем 40%, меньше, чем 30%, меньше, чем 20%, меньше, чем 10%, меньше, чем 5%, меньше, чем 3%, или меньше, чем 1% по массе какой-либо другой физической формы соединения формулы I.

В некоторых вариантах осуществления, представленное изобретение касается форма 4, где указанная форма представляет собой, по существу, чистую кристаллическую форму.

Кроме того, на основании раскрытия, представленного в данном документе, квалифицированному специалисту будет понятно, что третья кристаллическая форма соединения формулы I (обозначаемая в данном документе как «форма 6») может быть однозначно идентифицирована несколькими различными спектральными пиками или закономерностями в разных комбинациях. Описанными ниже являются иллюстративные комбинации значений характеристических пиков, которые могут использоваться для того, чтобы идентифицировать форму 6 и ни в коем случае данные иллюстративные комбинации не должны рассматриваться как ограничивающие другие комбинации значений пиков, раскрытые в данном документе.

Один аспект представленного изобретения предусматривает форму 6, где указанная форма имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 23,8±0,2 и 27,5±0,2. В другом варианте осуществления, форма 6 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 13,6±0,2, 23,8±0,2 и 27,5±0,2. В другом варианте осуществления, форма 6 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 13,6±0,2, 23,5±0,2, 23,8±0,2, и 27,5±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 6, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) по существу, таких же, как показано на фигуре 14.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 6, где указанная форма имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 223±2, 1274±2, и 1434±2. В другом варианте осуществления, форма 6 имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 223±2, 1274±2, 1434±2, и 1547±2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 6, где указанная форма имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) в положениях по существу, таких же, как показано на фигуре 16.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 6, где указанная форма имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 109,7±0,2, 126,4±0,2, и 131,5±0,2. В другом варианте осуществления, форма 6 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 109,7±0,2 и 126,4±0,2. В другом варианте осуществления, форма 6 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 126,4±0,2 и 131,5±0,2. В другом варианте осуществления, форма 6 имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 109,7±0,2 и 131,5±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 6, где указанная форма имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) в положениях по существу, таких же, как показано на фигуре 18.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 6, где указанная форма (i) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 23,8±0,2 и 27,5±0,2; и (ii) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 223±2, 1274±2, и 1547±2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 6, где указанная форма (i) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 23,8±0,2 и 27,5±0,2; и (ii) имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 109,7±0,2, 126,4±0,2, и 131,5±0,2.

Другой аспект представленного изобретения предусматривает форму 6, где указанная форма (i) имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 223±2, 1274±2, и 1547±2; и (ii) имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 109,7±0,2, 126,4±0,2, и 131,5±0,2.

В некоторых вариантах осуществления, представленное изобретение касается формы 6, где указанная форма является негигроскопичной и безводной.

В следующем аспекте, представленное изобретение предполагает, что форма 6 может существовать в присутствии какой-либо другой из твердых форм (например формы 1, 2 и 4) или их смеси. Соответственно, в одном варианте осуществления, представленное изобретение предусматривает форму 6, где форма 6 присутствует в твердой форме, которая включает меньше, чем 95%, меньше, чем 90%, меньше, чем 80%, меньше, чем 70%, меньше, чем 60%, меньше, чем 50%, меньше, чем 40%, меньше, чем 30%, меньше, чем 20%, меньше, чем 10%, меньше, чем 5%, меньше, чем 3%, или меньше, чем 1% по массе какой-либо другой физической формы соединения формулы I. Например, в одном варианте осуществления существует твердая форма соединения формулы I, содержащая форму 6, которая имеет какую-либо одну из порошковых рентгеновских дифрактограмм, спектров комбинационного рассеяния, ИК спектров и/или ЯМР спектров, описанных выше, где указанная твердая форма включает меньше, чем 95%, меньше, чем 90%, меньше, чем 80%, меньше, чем 70%, меньше, чем 60%, меньше, чем 50%, меньше, чем 40%, меньше, чем 30%, меньше, чем 20%, меньше, чем 10%, меньше, чем 5%, меньше, чем 3%, или меньше, чем 1% по массе какой-либо другой физической формы соединения формулы I.

В некоторых вариантах осуществления, представленное изобретение касается формы 6, где указанная форма представляет собой, по существу, чистую кристаллическую форму.

Следующий аспект представленного изобретения предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую форму 1, форму 2, форму 4 или форму 6 как описано в данном документе. В следующем аспекте, изобретение предусматривает пероральную дозированную форму содержащую форму 1, форму 2, форму 4 или форму 6, или какую-либо одну из фармацевтических композиций, описанных в данном документе. Например, в одном варианте осуществления пероральная дозированная форма представляет собой таблетку, пилюлю или капсулу. Например, в одном варианте осуществления, пероральная дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу.

В одном варианте осуществления изобретение предусматривает таблетку, содержащую форму 1, форму 2, форму 4 или форму 6, или какую-либо одну из фармацевтических композиций, описанных в данном документе. Например, в одном варианте осуществления таблетка содержит от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг формы 1, 2, 4 или 6. Кроме того, например, таблетка содержит приблизительно 10 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, таблетка содержит приблизительно 20 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, таблетка содержит приблизительно 30 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, таблетка содержит приблизительно 40 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, таблетка содержит приблизительно 50 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, таблетка содержит приблизительно 60 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, таблетка содержит приблизительно 70 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, таблетка содержит приблизительно 80 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, таблетка содержит приблизительно 90 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, таблетка содержит приблизительно 100 мг формы 1, 2, 4 или 6.

В одном варианте осуществления изобретение предусматривает мягкую желатиновую капсулу, содержащую форму 1, форму 2, форму 4, форму 6, или какую-либо одну из фармацевтических композиций, описанных в данном документе. Например, в одном варианте осуществления мягкая желатиновая капсула содержит от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг формы 1, 2, 4 или 6. Далее, например, мягкая желатиновая капсула содержит приблизительно 10 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, мягкая желатиновая капсула содержит приблизительно 20 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, мягкая желатиновая капсула содержит приблизительно 30 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, мягкая желатиновая капсула содержит приблизительно 40 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, мягкая желатиновая капсула содержит приблизительно 50 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, мягкая желатиновая капсула содержит приблизительно 60 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, мягкая желатиновая капсула содержит приблизительно 70 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, мягкая желатиновая капсула содержит приблизительно 80 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, мягкая желатиновая капсула содержит приблизительно 90 мг формы 1, 2, 4 или 6. Еще далее, например, мягкая желатиновая капсула содержит приблизительно 100 мг формы 1, 2, 4 или 6.

Следующий аспект представленного изобретения предусматривает способ получения форма 1 как описано в примере 1. Следующий аспект представленного изобретения предусматривает способ получения формы 4, где указанный способ включает нагревание форма 1, как описано в примере 2. Следующий аспект представленного изобретения предусматривает способ получения формы 2, где указанный способ включает растворение формы 1 в ТГФ и выпаривание полученного в результате раствора, как описано в примере 3. Следующий аспект представленного изобретения предусматривает способ получения формы 6, где указанный способ включает нагревание формы 1, как описано в примере 4.

Следующий аспект представленного изобретения предусматривает способ лечения транстиретиновых амилоидных заболеваний, таких как сенильный системный амилоидоз (SSA), семейная амилоидная полинейропатия (FAP) и семейная амилоидная кардиомиопатия (FAC), у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества формы 1, формы 2, формы 4, формы 6, или какой-либо из фармацевтических композиций, описанных в данном документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет характеристичную порошковую рентгеновскую дифрактограмму формы 1, выполненную на дифрактометре PANalytical X'Pert PRO MPD.

Фиг. 2 представляет соответствующий перечень пиков для порошковой рентгеновской дифрактограммы, показанной на фигуре 1.

Фиг. 3 представляет характеристичную порошковую рентгеновскую дифрактограмму формы 4, выполненную на дифрактометре PANalytical X'Pert PRO MPD.

Фиг. 4 представляет соответствующий перечень пиков для порошковой рентгеновской дифрактограммы показанной на фигуре 3.

Фиг. 5 представляет характеристичный спектр комбинационного рассеивания формы 1, выполненный на модуле NXR FT-Raman связанном со спектрофотометром Nexus 670 FT-IR (Thermo Nicolet), оборудованным детектором InGaAs.

Фиг. 6 представляет соответствующий перечень пиков для спектра комбинационного рассеивания, показанного на фигуре 5.

Фиг. 7 представляет характеристичный спектр комбинационного рассеивания формы 4, выполненный на модуле NXR FT-Raman, связанном со спектрофотометром Nexus,670 FT-IR (Thermo Nicolet), оборудованным детектором InGaAs.

Фиг. 8 представляет соответствующий перечень пиков для спектра комбинационного рассеивания, показанного на фигуре 7.

Фиг. 9 представляет характеристичный 13С ЯМР спектр твердого тела формы 1, выполненный на зонде 4 мм CPMAS Bruker-Biospin, расположенном в ЯМР спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц.

Фиг. 10 представляет соответствующий перечень пиков для 13С ЯМР спектра твердого тела, показанного на фигуре 9. Химические сдвиги относятся к внешнему образцу твердофазного адамантана, устанавливая его резонанс в сильном поле до 29,5 м.д.

Фиг. 11 представляет характеристичный 13С ЯМР спектр твердого тела формы 4, выполненный на зонде 4 мм CPMAS Bruker-Biospin, расположенном в ЯМР спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц, которые собирали при 15,0 кГц с вращением образца под магическим углом. Пики, отмеченные звездочками, являются вращающимися боковыми полосами.

Фиг. 12 представляет соответствующий перечень пиков для 13С ЯМР спектра твердого тела, показанного на фигуре 11. Химические сдвиги относятся к внешнему образцу твердофазного адамантана, устанавливая его резонанс в сильном поле до 29,5 м.д.

Фиг. 13 представляет рассчитанную порошковую рентгеновскую дифрактограмму формы 2.

Фиг. 14 представляет характеристичную порошковую рентгеновскую дифрактограмму формы 6, выполненную на дифрактометре PANalytical X'Pert PRO MPD.

Фиг. 15 представляет соответствующий перечень пиков для порошковой рентгеновской дифрактограммы, показанной на фигуре 14.

Фиг. 16 представляет характеристичный спектр комбинационного рассеивания формы 6, выполненный на модуле NXR FT-Raman, связанном со спектрофотометром Nexus 670 FT-IR (Thermo Nicolet), оборудованным детектором InGaAs.

Фиг. 17 представляет соответствующий перечень пиков для спектра комбинационного рассеивания, показанного на фигуре 16.

Фиг. 18 представляет характеристичный 13С ЯМР спектр твердого тела формы 6, выполненный на зонде 4 мм CPMAS Bruker-Biospin, расположенном в ЯМР спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц, которые собирали при 15,0 кГц с вращением образца под магическим углом. Пики, отмеченные звездочками, являются вращающимися боковыми полосами.

Фиг. 19 представляет соответствующий перечень пиков для 13С ЯМР спектра твердого тела, показанного на фигуре 18. Химические сдвиги относятся к внешнему образцу твердофазного адамантана, устанавливая его резонанс в сильном поле до 29,5 м.д..

Фиг. 20 представляет характеристичную порошковую рентгеновскую дифрактограмму аморфной формы 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола, выполненную на дифрактометре PANalytical X'Pert PRO MPD.

Фиг. 21 представляет характеристичную порошковую рентгеновскую дифрактограмму формы 1, выполненную на дифрактометре Bruker AXS D8 ADVANCE.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Основываясь на химической структуре, нельзя с какой-либо степенью уверенности предсказать, будет ли кристаллизоваться соединение, при каких условиях оно кристаллизуется, сколько кристаллических твердых форм соединения может существовать, или твердофазную структуру какой-либо из этих форм. Ключевой характеристикой какого-либо кристаллического лекарственного средства является полиморфное поведение такого материала. В общем, кристаллические формы лекарственных средств являются предпочтительными, чем некристаллические формы лекарственных средств, отчасти из-за их превосходной стабильности. Например, во многих ситуациях некристаллическое лекарственное средство при хранении превращается в кристаллическую форму лекарственного средства. Поскольку некристаллические и кристаллические формы лекарственного средства, как правило, имеют разные физические свойства и химические свойства, такое взаимопревращение может быть нежелательным по соображениям безопасности при фармацевтическом применении. Различные физические свойства, проявляемые различными твердыми формами фармацевтического соединения, могут влиять на важные фармацевтические параметры, такие как хранение, стабильность, прессуемость, плотность (важные при изготовлении композиции и продукта) и скорости растворения (важные при определении биодоступности). Различия в стабильности могут быть результатом изменений химической реакционноспособности (например, дифференциального гидролиза или окисления, таким образом что дозированная форма, содержащая определенный полиморф, может обесцвечиваться быстрее, чем дозированная форма, содержащая другой полиморф), механические изменения (например, таблетки могут крошиться при хранении, поскольку кинетически предпочтительная кристаллическая форма превращается в термодинамически более стабильную кристаллическую форму) или в обоих случаях (например, таблетки из одного полиморфного типа могут быть более восприимчивыми к разрушению при высокой влажности). Различия в растворимости между полиморфами могут в экстремальных ситуациях приводить к переходам в кристаллические формы, которые лишены эффективности и/или являются токсичными. Кроме того, физические свойства кристаллической формы также могут быть важны при фармацевтическом производстве. Например, конкретная кристаллическая форма может образовывать сольваты более легко или может труднее отфильтровываться и промываться от примесей, чем другие кристаллические формы (т.е. форма частиц и распределение по размеру могут быть различными между одной кристаллической формой относительно других форм).

Не существует ни одной идеальной физической формы лекарственного средства, потому что разные физические формы дают разные преимущества. Поиск самой стабильной формы и других подобных форм является трудным и результат непредсказуемым. Таким образом, важно искать множество уникальных форм лекарственного средства, например, солей, полиморфов, некристаллических форм, которые могут быть использованы в различных препаратах. Выбор формы лекарственного средства для конкретного препарата или терапевтического применения требует рассмотрения множества свойств, и лучшей формой для конкретного применения может быть та, которая имеет одно конкретное важное хорошее свойство, тогда как другие свойства могут быть приемлемыми или минимально приемлемыми.

Успешная разработка лекарственного средства требует, чтобы оно отвечало определенным общим требованиям, чтобы быть терапевтически эффективным лечением для пациентов. Эти требования делятся на две категории: (1) требования к успешному изготовлению лекарственных форм и (2) требования к успешной доставке и размещению лекарственного средства после того как лекарственный препарат введен пациенту.

Различные кристаллические твердые формы одного и того же соединения часто обладают различными твердотельными свойствами, такими как температура плавления, растворимость, скорость растворения, гигроскопичность, сыпучесть порошка, механические свойства, химическая стабильность и физическая стабильность. Эти свойства в твердом состоянии могут иметь преимущества при выполнении производственного комплекса фильтрации, сушки и дозирования. Таким образом, как только были определены различные кристаллические твердые формы одного и того же соединения, может быть определена оптимальная кристаллическая твердая форма при каком-либо заданном наборе условий обработки и изготовления, а также различные твердотельные свойства каждой кристаллической твердой формы.

Полиморфы молекулы могут быть получены с использованием ряда способов, известных в данной области. Такие способы включают, но не ограничиваются этим, перекристаллизацию из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизацию из растворителя, десольватацию, быстрое испарение, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию паров и сублимацию. Полиморфы могут быть обнаружены, идентифицированы, классифицированы и охарактеризованы с использованием хорошо известных способов, таких как, но не ограничиваясь этим, дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), термогравиметрия (TGA), рентгеновская порошковая (PXRD), рентгено-структурный дифрактометрический анализ монокристалла, ядерный магнитный резонанс твердого тела (ЯМР), инфракрасная (ИК) спектроскопия, спектроскопия комбинационного рассеяния света и оптическая микроскопия с горячей стадией. Для разработки лекарственного средства важным является обеспечить составную форму (широко известную как лекарственное вещество), которая не только надежно получена и очищена в больших масштабах, но также стабильна и не разлагается при хранении. Кроме того, лекарственное вещество должно быть пригодным для приготовления лекарственного средства в дозированной форме, выбранной в соответствии с предполагаемым путем введения.

Обнаружено, что соединение формулы I может существовать в уникальных кристаллических формах, обозначаемых в данном документе как форма 1, форма 2, форма 4 и форма 6. Данные формы могут быть использованы в формулируемом продукте для лечения транстиретиновых амилоидных заболеваний. Как отмечено выше, каждая форма может иметь преимущества перед другими в отношении свойств, таких как биодоступность, стабильность и технологичность. В одном аспекте изобретения были обнаружены кристаллические формы соединения формулы I, а именно форма 1, форма 2, форма 4 и форма 6, которые, вероятно, более пригодны для получения и обработки в больших количествах, чем аморфная форма. В данном документе описаны способы получения формы 1, формы 2, формы 4 и формы 6 высокой степени чистоты. Другой целью представленного изобретения является обеспечить способ получения каждой твердой формы соединения формулы I, по существу свободной от других твердых форм. Кроме того, целью представленного изобретения является обеспечить фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, в различных твердых формах, как обсуждалось выше, и способов лечения транстиретиновых амилоидных заболеваний путем введения таких фармацевтических препаратов.

Определение терминов

Термин "лечение", как используется в данном документе, если не указано другое, означает улучшение состояния, облегчение, ингибирование прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, к которому применяется данный термин, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния. Термин ''лечение'', как используется в данном документе, если не указано другое, относится к акту «лечения», как определено непосредственно выше.

Как указано в данном документе, транстиретин или TTR означает 55 кДа гомотетрамер, характеризующийся 2,2,2 симметрией, имеющий два идентичных воронкообразных сайта связывания на поверхности раздела димер-димер, где тиреоидный гормон (Т4) может связываться в плазме крови и CSF. TTR обычно связывается с менее чем 1 эквивалентом, связывающего голоретинол белка. TTR означает белок, состоящий из 127 остатков, который превращается в тетрамер при физиологических условиях. TTR играет роль третичного транспортера тироксина в сыворотке и первичного носителя в цереброспинальной жидкости. TTR также транспортирует ретинол посредством ассоциации с ретинол-связывающим протеином. TTR образует амилоид при низкой рН.

Как используется в данном документе, термин ''по сути чистый'', со ссылкой на определенную кристаллическую форму, означает, что кристаллическая или аморфная форма содержит меньше, чем 10%, предпочтительно меньше, чем 5%, предпочтительно меньше, чем 3%, предпочтительно меньше, чем 1% по массе какой-либо другой физической формы соединения.

Как используется в данном документе, термин ''по существу, такие же'', со ссылкой на положения пиков рентгеновской дифрактограммы, означает, что принимаются во внимание обычное положение пика и вариабельность интенсивности. Например, квалифицированный специалист в данной области понимает, что положения пиков (2θ) будут демонстрировать некоторую вариабельность, обычно где-то от 0,1 до 0,2 градусов, а так же на оборудовании, используемом для измерения дифракции. Кроме того, квалифицированный специалист в данной области будет понимать, что относительная интенсивность пика будет показывать вариабельность свойственную оборудованию, а так же вариабельность, связанную с уровнем кристалличности, преимущественной ориентацией, подготовленной поверхностью образца, и другими факторами, известными квалифицированным специалистам в данной области, и должны восприниматься только как качественные характеристики. Аналогично, как используется в данном документе, термин ''по существу, такие же'', со ссылкой на спектры ЯМР твердого тела и спектры комбинационного рассеяния, также включает вариабельности, связанные с аналитическими методиками, известными квалифицированному специалисту в данной области. Например, ¹³С химические сдвиги в ЯМР твердого тела обычно имеют вариабельность до 0,2 м.д. для четко различимых пиков, и даже больше для широких линий, в то время как сдвиги комбинационного рассеяния обычно имеют вариабельность приблизительно 2 см¹.

Термин ''полиморф'' относится к различным кристаллическим формам одного и того же соединения и включает, но не ограничивается этим, другие молекулярные формы в твердом состоянии, включая гидраты (например, связанная вода, присутствующая в кристаллической структуре) и сольваты (например, связанные растворители, не являющиеся водой) одного и того же соединения.

Термин ''аморфный'' относится к какому-либо твердому веществу, не упорядоченному в трех измерениях. В некоторых случаях, аморфные твердые вещества могут быть охарактеризованы с использованием известных способов, включая: порошковую рентгеновскую дифракционную кристаллографию (XRPD), ядерно-магнитную резонансную спектроскопию твердого тела (ттЯМР), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), или некоторые комбинации данных способов.

Термин ''кристаллический'' относится к какому-либо твердому веществу, упорядоченному в трех измерениях, которое в отличие от аморфного твердого вещества, дает четкую порошковую рентгеновскую дифрактограмму с четко выделяющимися пиками.

Термин ''сольват'' описывает молекулярный комплекс, содержащий вещество лекарственного средства и стехиометрическое или нестехиометрическое количество одной или нескольких молекул растворителя (например, этанола). Когда растворитель тесно связан с лекарственным средством, то полученный комплекс будет иметь четко выраженную стехиометрию, независимую от влажности. Когда, однако, растворитель слабо связан, как в каналах, образованных сольватами, и гигроскопичных соединениях, содержание растворителя будет зависеть от условий влажности и сушки. В таких случаях, комплекс зачастую является нестехиометрическим.

Термин ''гидрат'' описывает сольват, содержащий вещество лекарственного средства и стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды.

Термин ''порошковая рентгеновская дифрактограмма'' или ''диаграмма PXRD'' относится к экспериментально наблюдаемой дифрактограмме или параметрам, полученным с ее помощью. Порошковые рентгеновские дифрактограммы характеризуются положением пиков (абсцисса) и интенсивностью пиков (ордината).

Термин ''значение 2 тета'' или ''2θ'' относится к положению пика в градусах, полученного на экспериментальном оборудовании рентгеновской дифракции, и является принятой единицей по абсциссе в дифрактограммах. Экспериментальное оборудование требует, чтобы при дифракции отображения, когда входящий луч образует угол тета (θ) с определенной кристаллографической плоскостью, отраженный луч записывался при угле 2 тета (2θ). Следует понимать, что ссылка в данном документе на конкретные значения 2θ для конкретной твердой формы, как имеется в виду, означает значения 2θ (в градусах) как измерено, используя условия эксперимента по рентгеновской дифракции, как описано в данном документе.

Твердые формы соединения формулы I

Твердые формы соединения формулы I, раскрытые в данном документе, могут характеризоваться одной или несколькими следующими характеристиками: порошковая рентгеновская дифрактограмма (например, пики рентгеновская дифракции при различных углах дифракции (2θ)), диаграмма спектров ядерно-магнитного резонанса твердого тела (ЯМР), диаграмма спектров комбинационного рассеяния, диаграмма инфракрасных спектров, растворимость в воде, стабильность к действию света согласно Международной Конференции по Гармонизации (ICH) согласно условий высокой интенсивности света, и физическая и химическая стабильность при хранении. Например, каждая из твердых форм соединения формулы I была охарактеризована положениями и относительной интенсивностью пиков в их порошковых рентгеновских дифрактограммах.

Порошковые рентгеновские дифрактограммы твердых форм соединения формулы I получали, используя дифрактометр PANalytical X'Pert PRO MPD с использованием падающего пучка излучения Cu, полученного с использованием длиннофокусного источника Optix. Эллиптически-градуированное многослойное зеркало использовалось для фокусировки рентгеновских лучей Cu Kα через образец и на детектор. Перед анализом образец кремния (NIST SRM 640d) анализировали для того, чтобы проверить, что наблюдаемое положение пика Si 111 соответствует NIST сертифицированному положению. Контрольный экземпляр образца помещали между пленками толщиной 3 мкм и анализировали в геометрии пропускания. Для сведения к минимуму фона, создаваемого воздухом, были применены пучковая остановка, короткое удлинение против распространения, режущая кромка ножа. Соллер разрезы для падающих и дифрагированных пучков были использованы для минимизации уширения от осевой дивергенции. Дифрактограммы были собраны с использованием сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от образца и программного обеспечения Data Collector версии 2,2b. Параметры сбора данных приведены в таблице 1 ниже.

В более общем для осуществления измерений рентгеновской дифракции на трансмиссионном оборудовании, таком как система PANalytical, использованная для измерений, представленных в данном документе, экземпляр образца зажимают между пленками толщиной 3 мкм и анализировали в геометрия пропускания. Падающий рентгеновский луч направляют на образец, сначала под маленьким углом относительно плоскости держателя, и потом продвигали через дугу, постоянно увеличивая угол между падающим лучом и плоскостью держателя. Различия измерений, связанные с таким порошковым рентгеновским анализом, являются результатом различных факторов, включая: (а) ошибки при приготовлении образца; (b) ошибки прибора; (с) ошибки калибровки; (d) ошибки оператора (включая те ошибки, которые присутствуют при определении расположения пиков); и (е) природа материала (например, ошибки предпочтительной ориентации и прозрачности). Ошибки калибровки и высоты образца часто в результате приводят к сдвигу всех пиков в одном направлении. Данные сдвиги могут быть идентифицированы по рентгеновской дифрактограмме и могут быть устранены путем корректировки сдвигов (с применением систематического поправочного коэффициента для всех значений положений пиков) или повторной калибровки прибора. В целом, этот поправочный коэффициент приведет к согласованию измеренных положений пиков с ожидаемыми положениями пиков и может находиться в диапазоне ±0,2° 2θ.

Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что положения пиков (2θ) будут демонстрировать некоторую вариабельность между устройствами, обычно ±0,2° 2θ. Соответственно, в тех случаях, когда сообщаются положения пиков (2θ), квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что такие числа предназначены для охвата такой вариабельности между приборами. Кроме того, когда кристаллические формы согласно представленному изобретению описаны как имеющие положение пика дифракции рентгеновских лучей в порошке, по существу такое же, как показано на данной фигура, термин «по существу такие же» также охватывает такую вариабельность между приборами в положениях дифракционных пиков. Кроме того, квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что относительная интенсивность пиков будет демонстрировать вариабельность между приборами, а также вариабельность из-за степени кристалличности, предпочтительной ориентации, поверхности подготовленного образца и других факторов, известных квалифицированным специалистам в данной области, и должны приниматься только в качестве качественных показателей.

Идентификация пика PXRD выполнялась следующим образом. Порошковая рентгеновская дифрактограмму анализировали для формы 1 и формы 4; предпочтительные ориентации и статистические эффекты частиц не оценивались. В большинстве случаев были выбраны пики в диапазоне до 30° 2θ. Пики с интенсивностью, большей, чем или равной 2% от наиболее интенсивного пика использовались для отбора пиков. Положения пиков округлены до 0,1° 2θ. Расположение пиков вдоль оси x (° 2θ) определялось с помощью программного обеспечения TRIADS™ v2.0; алгоритм TRIADS™ описан в патенте США №8,576,985, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Как отмечалось выше, вариабельность положения пиков даны с точностью ±0,2° 2θ, основываясь на рекомендациях, изложенных в обсуждении USP вариабельности дифракции рентгеновских лучей на порошке (смотрите Фармакопею США, USP 37, NF 32, S1 <941>, 503, 5/1/2014).

Твердые формы соединения формулы I также могут быть охарактеризованы комбинационной спектроскопией. Спектры комбинационного рассеяния регистрировали с использованием NXR FT-Raman модуля, связанного со спектрофотометром Nexus 670 FT-IR (Thermo Nicolet), оборудованным детектором InGaAs. Верификацию длины волны проводили с использованием серы и циклогексана. Каждый образец подготавливался для анализа путем упаковки материала образца в держатель пеллеты. Для облучения каждого образца использовали лазер Nd: YVO4 мощностью приблизительно 0,5 Вт (длина волны возбуждения 1064 нм). Каждый спектр представляет собой 256 совместно добавленных сканирований, собранных при спектральном разрешении 2 см-1, полученных при температуре окружающей среды. Положения пиков были выбраны в максимумах пиков. Значения относительной интенсивности были классифицированы как сильные (с), средние (ср) и слабые (сл) с использованием следующих критериев: сильный (1,00-0,75); средний (0,74-0,30) и слабый (0,29 и ниже).

Твердые формы соединения формулы I также могут быть охарактеризованы с помощью ЯМР-спектроскопии твердого тела. Спектры твердого тела 13С для твердых форм формулы 1 собирали следующим образом. Анализ ЯМР твердого тела (ттЯМР) проводили при температуре окружающей среды и давлении на зонде Bruker-Biospin CPMAS, расположенном в ЯМР-спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц (1Н-частота). Упакованный ротор ориентировался под магическим углом и вращался при 15,0 кГц. Спектры углеродного ттЯМР регистрировали при температуре окружающей среды, используя эксперимент по вращению магического угла (CPMAS) протонной кросс-поляризационной развязки. Во время спектрального захвата применялось фазомодулированное поле развязки протонов 80-100 кГц. Время контакта кросс-поляризации было установлено равным 2,0 мс. Задержка повторного цикла была установлена на 180 секунд для формы 1, 50 секунд для формы 4 и 5 секунд для формы 6. Число сканирований было отрегулировано для получения адекватного соотношения шумов - сигналов. Спектры углерода рассматривали с использованием внешнего стандарта кристаллического адамантана, устанавливая его резонанс в сильном поле на 29,5 м.д. (как определено по чистому тетраметилсилану). Автоматический выбор пика выполнялся с использованием программного обеспечения Bruker-BioSpin TopSpin версии 3.1. Как правило, для предварительных выборочных пиков использовалось пороговое значение 5% относительной интенсивности. Выход автоматизированного сбора пиков визуально проверялся, чтобы гарантировать правильность, и корректировку проводили вручную, если это необходимо. Хотя в данном документе приводятся конкретные пиковые значения ЯМР 13С в твердом состоянии, существует диапазон для этих пиковых значений из-за различий в приборах, образцах и подготовке образца. Это обычная практика в области ЯМР твердого тела из-за вариации, присущей пиковым значениям. Типичная вариабельность для 13С значения Х-оси химического сдвига составляет порядка плюс-минус 0,2 м.д. для кристаллического твердого вещества. Высоты пиков ЯМР твердого тела, представленные в данном документе, являются относительными интенсивностями. Интенсивности в ЯМР твердого тела могут варьироваться в зависимости от фактической установки экспериментальных параметров CPMAS и тепловой истории образца.

Квалифицированному специалисту в данной области также будет понятно, что кристаллические формы данного соединения могут существовать в практически чистых формах одного полиморфа, но могут также существовать в кристаллической форме, которая содержит два или больше различных полиморфов или аморфных форм. Когда твердая форма содержит два или больше полиморфа, рентгеновская дифрактограмма будет иметь пики, характеристичные для каждого из отдельных полиморфов согласно представленному изобретению. Например, твердая форма, которая содержит два полиморфа, будет иметь порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая является сверткой двух порошковых рентгеновских дифрактограмм, которые соответствуют по существу чистым твердым формам. Например, твердая форма соединения для формулы I может содержать первую и вторую твердые формы, где твердая форма содержит, по меньшей мере, 10 мас. % первой формы. В следующем примере твердая форма содержит, по меньшей мере, 20 мас. % первой формы. Еще далее примеры содержат, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 40% или, по меньшей мере, 50% по массе первой формы. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что возможным является множество таких комбинаций нескольких индивидуальных форм в различных количествах.

Форма 1

Форма 1 представляет собой кристаллическую, негигроскопичную, безводную форму соединения формулы I, которое можно получить, как описано в примере 1.

Форма 1 характеризовалась порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фигуре 1, которая была измерена на PANalytical X'Pert PRO MPD с использованием падающего пучка излучения Cu, полученного с использованием длинного тонкофокусного источника Optix. Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 1, выраженная в градусах (2θ) и относительных интенсивностях с относительной интенсивностью ≥2,0%, показана на фигуре 2. Относительные интенсивности могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла.

Форма 1 характеризуется в данном документе как чистое вещество для того, чтобы идентифицировать характеристичные пики формы 1 с использованием соответствующих аналитических способов. Данные аналитические способы в результате приводят к значениям пиков, которые характерны для формы 1, имеющей определенный диапазон в пределах допустимой вариабельности. Однако, относительная интенсивность данных характеристичных пиков, как ожидается, изменяется, когда форму 1 смешивают с какими-либо дополнительными компонентами, такими как те, которые используются в препарате. Таким образом, квалифицированному специалисту в области инструментального анализа будет понятно, что аналитические параметры конкретного способа могут потребовать дополнительной оптимизации, чтобы обеспечить возможность обнаружения этих характеристических пиков после их смешивания и разбавления дополнительными компонентами в составе продукта лекарственного средства. Например, как описано в следующем параграфе, способ PXRD может быть дополнительно оптимизирован для обеспечения возможности обнаружения характеристичных пиков формы 1, если форма 1 должна смешиваться с дополнительными компонентами. Специалист в области анализа PXRD должен понимать, что пиковые значения, связанные с характеристическими пиками формы 1, не будут изменены в результате оптимизации данного способа.

Порошковый рентгеноструктурный анализ для формы 1 также проводился с использованием дифрактометра Bruker AXS D8 ADVANCE, оборудованного источником излучения Cu (среднее значение К-α). Система оснащена 2,5 осевыми щелями Солера на первичной стороне. Вторичная сторона использует 2,5 осевые щели Соллер и моторизованные щели. Дифрагированное излучение детектировалось детектором Lynx Eye ХЕ. Напряжение и сила тока рентгеновской трубки были установлены на 40 кВ и 40 мА, соответственно. Данные собирали на гониометре Theta-Theta на длине волны Cu от 3,0 до 40,0 градусов 2-тета, используя размер шага 0,037 градуса и время шага 10 секунд. Образцы готовили, помещая их в держатель с низким фоном, и вращали во время сбора. Полученная в результате порошковая дифрактограма порошка формы 1 представлен на фигуре 21.

Форма 1 также характеризовалась спектрами комбинационного рассеяния, показанными на фигуре 5, которые были выполнены на модуле NXR FT-Raman связанном со спектрофотометром Nexus 670 FT-IR (Thermo Nicolet), оборудованным детектором InGaAs. Пики спектров комбинационного рассеяния формы 1 показаны на фигуре 6.

Форма 1 также характеризовалась спектрами ЯМР твердого тела, показанными на фигуре 9, которые были выполнены на зонде 4 мм CPMAS Bruker-Biospin, расположенном в ЯМР спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц. Химические сдвиги 13С формы 1 показаны на фигуре 10.

Форму 1 анализировали с использованием анализа изотермических сорбционных паров, который представляет собой гравиметрический способ, который измеряет, насколько быстро и сколько растворителя поглощается образцом: таким как сухой порошок, поглощающий воду. Он делает это, изменяя концентрацию паров, окружающих образец, и измеряя изменение массы, которое к этому производит. Изотермический анализ сорбции паров формы 1 показывает, что форма 1 является безводной с коэффициентом обратимой массы меньше, чем 0,25% при относительной влажности вплоть до 90% при температуре окружающей среды.

Форма 4

Форма 4 представляет собой кристаллическую, негигроскопичную, безводную форму соединения формулы I, которое можно получить, как описано в примере 2.

Форма 4 характеризовалась порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фигуре 3, которая была измерена на PANalytical X'Pert PRO MPD с использованием падающего пучка излучения Си, полученного с использованием длинного тонкофокусного источника Optix. Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 4, выраженная в градусах (2θ) и относительных интенсивностях с относительной интенсивностью ≥2,0%, показана на фигуре 4. Относительные интенсивности могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла.

Форма 4 также характеризовалась спектрами комбинационного рассеяния, показанными на фигуре 7, которые были выполнены на модуле NXR FT-Raman связанном со спектрофотометром Nexus 670 FT-IR (Thermo Nicolet), оборудованным детектором InGaAs. Пики спектров комбинационного рассеяния формы 4 показаны на фигуре 8.

Форма 4 также характеризовалась спектрами ЯМР твердого тела, показанными на фигуре 11, которые были выполнены на зонде 4 мм CPMAS Bruker-Biospin, расположенном в ЯМР спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц. Химические сдвиги 13С формы 1 показаны на фигуре 12.

Форма 2

Форма 2 представляет собой кристаллический ТГФ сольват соединения формулы I, который может быть получен, как описано в примере 3.

Рассчитанную порошковую дифрактограмму формы 2, показанной на фигуре 13, получали с использованием Mercury v. 3,1 (http://www.ccdc.cam.ac.uk/mercury/).

Форма 6

Форма 6 представляет собой кристаллическую, негигроскопичную, безводную форму соединения формулы I, которая может быть получена, как описано в примере 4.

Форма 6 характеризовалась порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на фигуре 14, которая была измерена на PANalytical X'Pert PRO MPD с использованием падающего пучка излучения Cu, полученного с использованием длинного тонкофокусного источника Optix. Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 6, выраженная в градусах (2θ) и относительных интенсивностях с относительной интенсивностью ≥2,0%, показана на фигуре 15. Относительные интенсивности могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла.

Форма 6 также характеризовалась спектрами комбинационного рассеяния, показанными на фигуре 16, которые были выполнены на модуле NXR FT-Raman связанном со спектрофотометром Nexus 670 FT-IR (Thermo Nicolet), оборудованным детектором InGaAs. Пики спектров комбинационного рассеяния формы 6 показаны на фигуре 17.

Форма 6 также характеризовалась спектрами ЯМР твердого тела, показанными на фигуре 18, которые были выполнены на зонде 4 мм CPMAS Bruker-Biospin, расположенном в ЯМР спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц. Химические сдвиги 13С формы 1 показаны на фигуре 19.

Фармацевтические композиции

Активные агенты (например, твердые формы соединения формулы I, описанные в данном документе) изобретения могут быть сформулированы в фармацевтические композиции, приемлемые для медицинского применения у млекопитающих. Какие-либо приемлемые пути введения, могут быть использованы для обеспечения пациента эффективной дозой какой-либо твердой формы соединение формулы I, описанной в данном документе. Например, могут применяться пероральные или парентеральные композиции и т.д. Дозированные формы включают капсулы, таблетки, дисперсии, суспензии и т.д., например, капсулы и/или таблетки с кишечнорастворимым покрытием, капсулы и/или таблетки, содержащие пеллеты с кишечным кишечнорастворимым покрытием твердых форм соединения формулы I, описанных в данном документе. Во всех лекарственных формах твердые формы соединения формулы I, описанные в данном документе могут быть смешаны с другими подходящими компонентами. Композиции могут быть представлены в дозированных формах, и получены по каким-либо способам, известным в фармацевтической отрасли. Фармацевтические композиции согласно изобретению содержат терапевтически эффективное количество активного агента и один или несколько инертных фармацевтически приемлемых носителей, и необязательно, какие-либо другие терапевтические ингредиенты, стабилизаторы, и т.д. Носитель(и) должны быть фармацевтически приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции, и не должны быть неоправданно вредными для реципиента. Композиции могут дополнительно включать разбавители, буферы, связывающие агенты, дезинтегранты, загустители, скользящие вещества, консерванты (включая антиоксиданты), вкусовые добавки, агенты, маскирующие вкус, неорганические соли (например, хлорид натрия), антимикробные агенты (например, бензалкония хлорид), заменители сахара, антистатические агенты, поверхностно-активные вещества (например, полисорбаты, такие как ''TWEEN 20^™'' и ''TWEEN 80^™'' и Pluronic^® F68 и F88, доступные от BASF), сложные эфиры сорбитана, липиды (например, фосфодипиды, такие как лецитин и другие фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, жирные кислоты и жирные сложные эфиры, стероиды (например, холестерин)), и хелатирующие агенты (например, ЭДТА, цинк и другие такие приемлемые катионы). Другие фармацевтические наполнители и/или добавки, приемлемые для применения в композициях согласно изобретению приведены в Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19th ed., Williams & Williams, (1995), и в ''Physician's Desk Reference'', 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), и в ''Handbook of Pharmaceutical Excipients'', 3rd. Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000. Активные агенты согласно изобретению могут быть сформулированы в композиции, включая те, которые приемлемы для перорального, ректального, местного, назального, глазного или парентерального (включая внутрибрюшинную, внутривенную, подкожную или внутримышечную инъекцию) введения.

Количество активного агента в композиции будет варьировать в зависимости от различных факторов, включая дозированную форму, состояние, которое лечат, целевую группу пациентов и другие соображения, и обычно будет легко определяться квалифицированным специалистом в данной области. Терапевтически эффективное количество будет представлять собой количество, необходимое для ингибирования диссоциации транстиретина (TTR) (то есть, предупреждения диссоциации нативного тетрамера TTR на мономеры). Композиции обычно будут содержать от приблизительно 0,001 по массе до приблизительно 99% по массе активного агента, предпочтительно от приблизительно 0,01 масс. % до приблизительно 5 масс. % активного агента, и более предпочтительно от приблизительно 0,01 масс. % до 2 масс. % активного агента, и будет зависеть от относительного количества наполнителей/добавок, содержащихся в композиции.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению вводится в традиционной дозированной форме, полученной путем смешивания терапевтически эффективного количества активного агента в виде активного ингредиента с одним или несколькими соответствующими фармацевтическими носителями, в соответствии с обычными процедурами. Данные процедуры могут включать смешивание, гранулирование и прессование, или растворение ингредиентов, как соответствует желательной препаративной форме.

Используемый(ые) фармацевтический(ие) носитель(и) могут быть или в твердом, или в жидком виде. Иллюстративные твердые носители включают лактозу, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.д. Иллюстративные жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, воду и т.д. Аналогично, носитель(и) могут включать известные в данной области материалы с отсроченным или медленным высвобождением, таким как глицерина моностеарат или глицерина дистеарат по отдельности или с воском, этилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, метилметакрилатом и т.д.

Применяться могут различные фармацевтические формы. Таким образом, если используется твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в порошковом виде или в виде пеллет, или в форме лепешки или пастилки. Количество твердого носителя может варьировать, но в основном будет составлять от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г. Если используется жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного раствора или суспензии для инъекций в ампуле или флаконе, или неводной жидкой суспензии.

Следует принимать во внимание, что фактические дозы твердых форм соединения формулы I, описанные в данном документе, используемые в композициях согласно настоящему изобретению, будут варьироваться в зависимости от конкретной используемой твердой формы, конкретной формулируемой композиции, способа введения и конкретного места, хозяина и заболевания, которое лечат. Квалифицированные специалисты в данной области, используя традиционные исследования определения дозировки с учетом экспериментальных данных для агента, могут установить оптимальные дозировки для данного набора условий. Для перорального введения типичная суточная доза, обычно применяемая, составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,001 до приблизительно 50 мг/кг массы тела, при этом курсы лечения повторяются с соответствующими интервалами. Введение пролекарств, как правило, дозируют на уровнях массы, которые химически эквивалентны массовым уровням полностью активной формы. При практической реализации изобретения наиболее подходящий способ введения, а также величина терапевтической дозы будут зависеть от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению. Доза и частота дозирования также могут варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и реакции отдельного пациента. В общем, подходящая пероральная дозированная форма может охватывать дозу в диапазоне от 0,5 мг до 100 мг общей суточной дозы активного ингредиента, вводимой в одноразовой дозе или в равных разделенных дозах. Предпочтительное количество твердых форм соединения формулы I, описанных в данном документе в таких композициях, составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 20 мг, например, от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 мг или от приблизительно 1 мг до приблизительно 5 мг.

Композиции по изобретению могут быть изготовлены по способам, как правило, известным для приготовления фармацевтических композиций, например, с использованием обычных способов, таких как смешивание, растворение, гранулирование, эмульгирование, инкапсулирование, захват или лиофилизация. Фармацевтические композиции могут быть сформулированы согласно общепринятому способу с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, которые могут быть выбраны из наполнителей и вспомогательных веществ, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые могут использоваться фармацевтически.

Для перорального введения твердые формы соединения формулы I, описанные в данном документе, могут быть сформулированы путем комбинирования активного агента с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области с уровня техники. Такие носители позволяют формулировать соединения согласно изобретению в виде таблеток, пилюль, капсул, гелей, сиропов, тонкодисперсных суспензий, суспензий и т.п. для перорального приема внутрь пациентом, подлежащим лечению. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены с использованием твердого эксципиента в смеси с активным веществом, необязательно измельчением полученной в результате смеси и обработкой смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ. Подходящие эксципиенты включают: наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; и препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон (ПВП). Если необходимо, добавленными могут быть дезинтегрирующие агенты, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.

Фармацевтические препараты, которые могут использоваться перорально, включают твердые капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связывающими агентами, такими как крахмалы, и/или скользящими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные вещества могут быть растворенными или суспендированными в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все препараты для перорального введения должны быть в дозировках, подходящих для такого введения. Для буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок, сформулированных по общепринятому способу.

Для введения в глаз твердые формы соединения формулы I, описанные в данном документе, могут быть доставлены в фармацевтически приемлемом офтальмологическом носителе таким образом, что соединение поддерживается в контакте с поверхностью глаза в течение достаточного периода времени, чтобы позволить соединению проникнуть в роговицу и внутренние области глаза, включая, например, переднюю камеру, заднюю камеру, стекловидное тело, водянистую влагу, жидкую часть стекловидного тела, роговицу, радужку/килюру, хрусталик, сосудистую оболочку глаза/сетчатку глаза и склеру. Фармацевтически приемлемые офтальмологические носители могут представлять собой, например, мазь, растительное масло или инкапсулирующий материал. Активный агент согласно изобретению также может быть инъекционно введен непосредственно в жидкую часть стекловидного тела и внутриглазная жидкость или субтенон.

Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка для разведения подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием. Твердые формы соединения формулы I, описанные в данном документе, могут также быть сформулированы в виде ректальных или вагинальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

В дополнение к составам, описанным выше, твердые формы также могут быть сформулированы в виде препарата депо. Такие препараты длительного действия могут вводиться путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, твердые формы могут быть сформулированы с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменных смол или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.

Кроме того, твердые формы соединения формулы I, описанные в данном документе, могут доставляться с использованием системы замедленного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтический агент. Различные материалы с замедленным высвобождением были созданы и известны специалистам в данной области с уровня техники.

Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие носители на твердой или гелевой фазе, или эксципиенты. Примеры таких носителей или эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

В некоторых вариантах осуществления, изобретение касается какой-либо из упомянутых выше фармацевтических композиций, где указанная твердая форма представляет собой форму 1. В некоторых вариантах осуществления изобретение касается какой-либо из упомянутых выше фармацевтических композиций, где указанная твердая форма представляет собой форму 4.

Изделия производства

Твердые формы соединения формулы I, описанные в данном документе, могут быть упакованы в виде изделий производства, содержащих упаковочный материал, твердую форму соединения формулы I, как предусматривается в данном документе, которая является эффективной для модулирования фолдинга TTR, или для лечения, профилактики или улучшения одного или нескольких симптомов TTR-опосредованных заболеваний или расстройств, или заболеваний или расстройств, в которые вовлечено неправильное скручивание TTR, в пределах упаковочного материала, и метку, указывающую на то, что твердая форма используется для модулирования фолдинга TTR, или для лечения, профилактики или улучшения одного или нескольких симптомов TTR-опосредованных заболеваний или расстройств, или заболеваний или расстройств в которые вовлечено неправильное скручивание TTR.

Изделия производства, предусмотренные в данном документе, содержат упаковочные материалы. Упаковочные материалы для применения в упаковывании фармацевтических продуктов хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области. Смотрите, например, патенты США №5,323,907, 5,052,558 и 5,033,252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничиваются следующими: блистерные упаковки, бутылки, тюбики, ингаляторы, дозаторы, пакеты, ампулы, контейнеры, шприцы, флаконы, и какой-либо другой упаковочный материал, приемлемый для выбранной композиции и назначенного способа введения и лечения, включая различные варианты лечения какого-либо заболевания или расстройства, при которых неправильное скручивание TTR выступает в качестве медиатора или участника симптомов или причины.

В некоторых вариантах осуществления, изобретение касается какого-либо из упомянутых выше изделий производства, где указанная твердая форма представляет собой форму 1. В некоторых вариантах осуществления, изобретение касается какого-либо из упомянутых выше изделий производства, где указанная твердая форма представляет собой форму 2. В некоторых вариантах осуществления, изобретение касается какого-либо из упомянутых выше изделий производства, где указанная твердая форма представляет собой форму 4. В некоторых вариантах осуществления, изобретение касается какого-либо из упомянутых выше изделий производства, где указанная твердая форма представляет собой форму 6.

Биологическое исследование in vitro

Множество исследований in vitro могут быть использованы для оценки твердых форм на их способность стабилизировать тетрамеры транстиретина или предотвращать образование фибрилл. Исследования могут включать анализ образования фибрилл, селективный анализ плазмы, определение трехмерной структуры комплекса соединений транстиретина (например, с использованием рентгеновской кристаллографии), кинетику диссоциации тетрамера транстиретина или образования фибрилл, и определение стехиометрии и энергетики взаимодействия соединений транстиретина, с использованием, например, центрифугирования или калориметрии. Детали типичных анализов in vitro приведены в патенте США №7,214,695 (который включен в данный документ в виде ссылки во всей своей полноте).

Способы применения твердых форм согласно изобретению

Соединение формулы I, описанное в данном документе, являются приемлемым для стабилизации белка транстиретина (TTR), диссоциация которого вовлечена в TTR амилоидоз (например, предотвращают диссоциацию нативного тетрамера TTR на мономеры, что в результате приводит к ингибированию образования TTR амилоидных фибрилл), таким образом, обеспечивая лечение транстиретиновых амилоидных заболеваний у млекопитающих, включая людей.

По меньшей мере, некоторые вилы амилоидных заболеваний вызываются отложением какого-либо одного из больше чем 20 негомологичных белков или белковых фрагментов, в конце концов, образовывая фибриллярную кросс-β-листовую четвертичную структуру. Образование амилоидных фибрилл из нормально складчатого белка, такого как транстиретин, требует неправильного скручивания для получения сборно-компетентного промежуточного продукта. Процесс амилоидогенеза транстиретина (TTR), как оказывается, вызывает старческий системный амилоидоз (SSA), семейную амилоидную полинейропатию (FAP) и семейную амилоидную кардиомиопатию (FAC). SSA ассоциируется с отложением TTR немутантного типа, в то время как FAP и FAC вызываются амилоидогенезом одного из более чем 80 вариантов TTR. Смотрите, например, Colon, W.; Kelly, J.W. Biochemistry 1992, 31, 8654-60; Kelly, J.W. Curr. Opin. Struct. Biol. 1996, 6, 11-7; Liu, K.; et al. Nat. Struct. Biol. 2000, 7, 754-7; Westermark, P.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1990, 87, 2843-5; Saraiva, M.J.; et al. J. Clin. Invest. 1985, 76, 2171-7; Jacobson, D.R.; et al. N. Engl. J. Med. 1997, 336, 466-73; Buxbaum, J.N.; Tagoe, C.E. Ann. Rev. Med. 2000, 51, 543-569; и Saraiva, M.J. Hum. Mutat. 1995, 5, 191-6, каждая из которых включена в качестве ссылки во всей своей полноте. Дополнительные TTR амилоидные заболевания включают сердечный амилоидоз после трансплантации печени, амилоидоз периферических нервов после трансплантации печени, лептоменингиальный амилоидоз, связанный с мутантным транстиретином туннельный запястный синдром, отложение в стекловидном теле и связанный с мутантным транстиретином амилоидоз кожи.

Терапевтически эффективные количества соединения формулы 1 могут вводиться, как правило, в форме фармацевтической композиции, для лечения заболеваний, опосредуемых модуляцией или регуляцией диссоциации TTR. Под «эффективным количеством» подразумевается такое количество агента, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для лечения заболевания, опосредованного диссоциацией TTR. Таким образом, терапевтически эффективное количество соединения 1 представляет собой количество, достаточное для модуляции, регуляции или ингибирования диссоциации TTR, таким образом, что состояние болезни, которое опосредуется этой активностью, уменьшается или ослабляется. «Лечение» предназначается для обозначения, по меньшей мере, смягчения болезненного состояния у млекопитающего, такого как человек, и включает в себя: предотвращение возникновения заболевания у млекопитающего, в частности, когда установлено, что млекопитающее предрасположено к заболеванию, но еще не было диагностировано как имеющее это заболевание; модулирование и/или ингибирование болезненного состояния; и/или облегчения болезненного состояния. Иллюстративные болезненные состояния включают сенильный системный амилоидоз (SSA), семейную амилоидную полинейропатию (FAP), семейную амилоидную кардиомиопатию (FAC), сердечный амилоидоз после трансплантации печени, амилоидоз периферического нерва после трансплантации печени, лептоменениальный амилоидоз, связанный с мутантным транстиретином туннельный запястный синдром, отложение в стекловидном теле и связанный с мутантным транстиретином амилоидоз кожи.

ПРИМЕРЫ

Примеры, которые приведены ниже, иллюстрируют получение отдельных форм изобретения, то есть формы 1 и формы 4, но не предназначены для ограничения объема изобретения, как определено в настоящем документе или как заявлено ниже.

Пример 1 - Получение формы 1

4-амино-3-гидроксибензойную кислоту (1,0 экв., LR) растворяли при 20°С в смеси тетрагидрофурана (19 л/кг) и воды (1,9 л/кг). Добавляли 3,5-дихлорбензоилхлорид (1,3 экв.) в виде раствора в тетрагидрофуране (1,9 л/кг), и смесь перемешивали в течение по меньшей мере 30 минут при 20°С. После того как реакция считалась завершенной по ВЭЖХ (<5% оставшейся 4-амино-3-гидроксибензойной кислоты), триэтиламин (1,2 экв.) добавляли, и смесь нагревали до 35°С и перемешивали в течение по меньшей мере 90 минут. Растворитель частично вытесняют этанолом путем дистилляции при постоянном уровне до тех пор, пока не останется 5-15% ТГФ. Суспензию охлаждали до 20°С и перемешивали в течение, по меньшей мере, 60 минут, затем суспензию фильтровали. Твердые вещества промывали этанолом (3×4 л/кг), затем сушили в вакууме при 65°С в течение, по меньшей мере, 16 часов, получая чистую 4-[(3,5-дихлорбензоил)амино]-3-гидроксибензойную кислоту с 88-92% выходом.

К тонкодисперсной суспензии 4-[(3,5-дихлорбензоил)амино]-3-гидроксибензойной кислоты (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 л/кг) добавляли триэтиламин (1,1 экв.), с последующим добавлением воды (4 экв.). Смесь выдерживали при 20-25°С в течение 1 часа, затем смесь фильтровали для того, чтобы удалить какие-либо оставшийся нерастворимый материал. Добавляли метансульфоновую кислоту (1,6 экв.) и образовывалась тонкодисперсная суспензия. Постоянный уровень замещения ТГФ/вода с толуолом осуществляли до тех пор, пока температура реакции не достигала, по меньшей мере, 107°С, после чего замещение прекращали и реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение по меньшей мере 15 часов. После того как реакция считалась завершенной по УЭРХ, то есть >95% чистой, ее охлаждали до 20°С, и добавляли 2-пропанол (5 л/кг). Тонкодисперсную суспензию гранулировали в течение, по меньшей мере, 60 минут, затем фильтровали и дважды промывали 2-пропанолом (4 л/кг каждое промывание) и сушили в вакууме при 60-70°С в течение минимум 18 часов, получая форму 1 с выходом 82-89%.

Пример 2 - Получение формы 4

Форму 1 (187 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (7,5 мл), и суспензию нагревали при 75°С. Прозрачный раствор подвергали горячему фильтрованию через предварительно нагретый нейлоновый фильтр 0,2 мкм в контейнер с толуолом (25 мл), охлажденным на бане со льдом/водой. Образец хранился в морозильной камере (от -10 до -25°С) в течение ночи. Форму 4 собирали, все еще холодной, путем вакуумного фильтрования.

Пример 3 - Получение of форму 2

ТГФ раствору формы 1 концентрацией 3 мг/мл давали выпариваться в условиях окружающей среды в вытяжном шкафу, и получали кристаллы. Анализ монокристалла показал следующие результаты:

Пример 4 - Получение формы 6

Форму 1 (4168 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (100 мл), нагревали и перемешивали при 60°С. Добавляли диметилацетамид (5 мл). Полученный раствор подвергали горячему фильтрованию через предварительно нагретый нейлоновый фильтр 0,2 мкм в контейнер с дихлорметаном, охлажденным на бане со льдом/водой. Наблюдаемые твердые вещества выделяли путем вакуумного фильтрования и сушили на воздухе при температуре окружающей среды.

Пример 5 - Получение аморфного 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола

Форму 1 (79,7 мг) суспендировали в 5 мл смеси диоксан/вода 80/20 и нагревали при ~80°С. Полученный в результате прозрачный раствор подвергали горячему фильтрованию через предварительно нагретый нейлоновый фильтр 0,2 мкм в предварительно нагретую приемную емкость. Образец затем замораживали на бане с сухим льдом/ИПС и переносили в шкаф для сушки при замораживании на на 2 дня. Твердые вещества собирали.

Изобретение относится к кристаллической форме 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола, а также к фармацевтическим композициям на ее основе для лечения транстиретин-амилоидного заболевания. Технический результат: получена новая кристаллическая форма, обладающая большей стабильностью, улучшенной растворимостью, гелеобразованием. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 пр., 1 табл., 21 ил.

1. Кристаллическая форма 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая содержит пик при угле дифракции (2θ) 28,6±0,2.

2. Кристаллическая форма 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола по п. 1, где указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ) 16,5±0,2 и 26,7±0,2.

3. Кристаллическая форма 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола по п. 1, где указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пики при углах дифракции (2θ) 15,4±0,2 и 20,2±0,2.

4. Кристаллическая форма 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола по п. 3, где указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пик при угле дифракции (2θ) 29,0±0,2.

5. Кристаллическая форма 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола по п. 4, где указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно содержит пик при угле дифракции (2θ) 23,5±0,2.

6. Кристаллическая форма 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола по какому-либо из предшествующих пунктов, где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр твердого тела, содержащий 13С химические сдвиги (м.д.) при 120,8±0,2 и 127,7±0,2.

7. Кристаллическая форма 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола по п. 6, где указанный ЯМР спектр твердого тела дополнительно содержит 13С химические сдвиги (м.д.) при 139,6±0,2.

8. Кристаллическая форма 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола по п. 6, где указанный ЯМР спектр твердого тела дополнительно содержит 13С химические сдвиги (м.д.) при 144,7±0,2.

9. Кристаллическая форма 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола по какому-либо из предшествующих пунктов, где указанная кристаллическая форма имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий пик сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 1292±2.

10. Кристаллическая форма 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола по п. 9, где указанная кристаллическая форма имеет спектр комбинационного рассеяния, дополнительно содержащий пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 994±2, 1273±2 и 1615±2.

11. Кристаллическая форма 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола по п. 3, где указанный спектр комбинационного рассеивания дополнительно содержит пики сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 287±2 и 869±2.

12. Кристаллическая форма 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)бензоксазола по п. 11, где указанный спектр комбинационного рассеивания дополнительно содержит пик сдвига комбинационного рассеяния (см-1) при 213±2.

13. Кристаллическая форма по какому-либо одному из пп. 1-12, где указанная форма является негигроскопичной и безводной.

14. Фармацевтическая композиция для лечения транстиретин-амилоидного заболевания, содержащая кристаллическую форму по какому-либо одному из пп. 1-13 в терапевтически эффективном количестве в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем.

15. Кристаллическая форма по какому-либо одному из пп. 1-12 или фармацевтическая композиция по п. 14 для применения в лечении транстиретин-амилоидного заболевания у млекопитающего.