СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ СИНТЕЗА БЕНЗАМИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2016 года по МПК C07C233/25 C07C235/38 C07C255/59 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[001] Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным для синтеза бензамидных соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[002] Бензамидные соединения применяют в качестве промежуточных соединений для синтеза многих фармацевтических терапевтических лекарств. Например, 2-амино-4,6-диметоксибензамид был описан в патенте США №3966965 в качестве промежуточного соединения для синтеза производных оксаминовой кислоты для предупреждения гиперчувствительности при аллергических реакциях. В более поздних патентных заявках это соединение описано как ценное промежуточное соединение для получения новых сердечно-сосудистых агентов (US2008/0188467 и WO2008/92231 на имя компании Resverlogix Corp).

[003] 2-Амино-4,6-диметоксибензамид может быть получен из 4,6-диметоксиизатового ангидрида. 4,6-Диметоксиизатовый ангидрид может быть получен по реакции 4,6-диметоксиантраниловой кислоты с фосгеном (патент США №4191840 и Org. Synth. 1947, 27, 45). Альтернативно, для получения 2-амино-4,6-диметоксибензамида можно преобразовать 3,5-диметоксианилин в его гидрохлоридную соль, после чего эта соль взаимодействует с оксалилхлоридом с образованием 4,6-диметоксиизатина. Затем изатин может быть превращен в целевое соединение через нестабильное карбоксильное промежуточное соединение по реакции с

гидроксидом натрия и перекисью водорода с последующим EDCI/HOBt - опосредованным связыванием с образованием 2-амино-4,6-диметоксибензамида (WO 2008/92231).

[004] В известных ранее способах синтеза бензамидных соединений и производных зачастую используют нестабильные промежуточные соединения, неэффективные процессы и, в некоторых случаях, большое количество стадий, что приводит к более низкому выходу и увеличению стоимости производства. Следовательно, сохраняется необходимость в способах получения бензамидных соединений и производных, которые являются эффективными, не требуют применения редких или нестабильных реагентов, могут быть выполнены с применением недорогих реагентов и обеспечивают экологически более безопасные процессы.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[005] В настоящем изобретении предложены новые соединения, которые подходят для способа синтеза бензамидных соединений. В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения бензамидных соединений с применением недорогих реагентов. Более конкретно, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в способах синтеза бензамидных соединений, включающих меньшее количество стадий и/или более эффективные стадии реакции, меньшее количество стадий выделения, более высокие выходы и улучшенную чистоту. Эти и другие особенности настоящего изобретения становятся понятными из следующего описания, графических материалов и приложенной формулы изобретения.

[006] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I:

где:

R¹ выбран из Br и CN;

R² выбран из Н и Br;

R³ выбран из Н и ; где

R выбран из Н, СН₃, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и

X выбран из О и S;

при условии, что:

если R¹ представляет собой Br, и R² представляет собой Н, то R не представляет собой СН₃;

если R¹ представляет собой CN, то R² представляет собой Н; и

если R¹ представляет собой Br, то R³ представляет собой

[007] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-A:

где:

R выбран из Н, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и

X выбран из О и S.

[008] В другом варианте реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-В

где:

R выбран из Н, СН₃, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и

X выбран из О и S.

[009] В других вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-С:

где:

R выбран из Н, СН₃, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и

X выбран из О и S.

[0010] В конкретном варианте реализации соединение настоящего изобретения представляет собой

(2-Амино-4,6-диметоксибензонитрил).

[0011] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-А, в которых X представляет собой кислород.

[0012] В других вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-В, в которых X представляет собой кислород.

[0013] В других вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-С, в которых X представляет собой кислород.

[0014] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений формулы I-А, в которых R выбран из CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H и CClH₂.

[0015] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений формулы I-В, в которых R выбран из CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H и CClH₂.

[0016] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений формулы I-С, в которых R выбран из CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H и CClH₂.

ВАРИАНТЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0017] В настоящем изобретении предложены соединения, пригодные для синтеза 2-амино-4,6-диметоксибензамида и других бензамидных соединений.

[0018] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения получают следующими способами:

(i) защитой 3,5-диметоксианилина защитным агентом с образованием защищенного 3,5-диметоксианилина,

(ii) галогенированием защищенного 3,5-диметоксианилина галогенирующим агентом с образованием галогенированного защищенного 3,5-диметоксианилина,

(iii) цианированием галогенированного защищенного 3,5-диметоксианилина цианирующим агентом с образованием цианированного защищенного 3,5-диметоксианилина,

(iv) снятием защиты с цианированного защищенного 3,5-диметоксианилина с образованием цианированного 3,5-диметоксианилина.

(v) кристаллизацией цианированного 3,5-диметоксианилина и

(vi) гидратированием цианированного 3,5-диметоксианилина с образованием 2-амино-4,6-диметоксибензамида.

[0019] В зависимости от исходного соединения и заданного бензамидного соединения, которое нужно синтезировать, может потребоваться защита некоторых функциональных групп. Специалисты в данной области техники могут использовать любые известные способы для защиты определенной функциональной группы (групп) от нежелательной реакции на стадиях галогенирования, цианирования и/или гидратации.

[0020] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из:

2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида [А],

2,4-дибром-3,5-диметокситрифторацетанилида [В],

2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилида [С] и

2-амино-4,6-диметоксибензонитрила [D].

[0021] В одном примере синтез 2-амино-4,6-диметоксибензамида включает защиту 3,5-диметоксианилина по меньшей мере одним защитным агентом с образованием защищенного анилинового соединения. Стадия защиты включает взаимодействие 3,5-диметоксианилина с защитным агентом, таким как трифторуксусный ангидрид, с применением триэтиламина в толуоле с образованием защищенного анилинового соединения или, в этом примере, 3,5-диметоксианилин образует 3,5-диметокситрифторацетанилид. В одном из вариантов реализации изобретения раствор, содержащий толуол, используют непосредственно на следующей стадии, на стадии галогенирования, после промывания водой. В другом варианте реализации изобретения раствор, содержащий толуол, используют непосредственно на следующей стадии, на стадии галогенирования, без промывания водой.

[0022] Альтернативно, специалисты в данной области техники могут удалить, уменьшить или увеличить количество толуола и/или промежуточных соединений, и/или удалить воду перед галогенированием

соединения, как, например, удаление воды азеотропной перегонкой толуола и воды. Хотя один из вариантов реализации защитной группы в данном примере представляет собой трифторацетил, для защиты функциональной группы NH2 в анилиновом соединении можно использовать также другие защитные группы, такие как ацетильные, различные моногалогенацетильные, дигалогенацетильные и тригалогенацетильные группы. Обнаружено, что трифторацетильная защитная группа обусловливает улучшенную селективность на стадии галогенирования, по сравнению с ацетильной защитной группой.

[0023] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение Формулы I-А:

где:

R выбран из Н, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и

X выбран из О и S.

[0024] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение Формулы I-В:

где:

R выбран из Н, СН₃, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и

X выбран из О и S.

[0025] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение Формулы I-C:

где:

R выбран из Н, СН₃, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и

X выбран из О и S.

[0026] В некоторых вариантах реализации соединение настоящего изобретения выбраны из:

2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида,

2,4-дибром-3,5-диметокситрифторацетанилида,

2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилида и

2-амино-4,6-диметоксибензонитрила.

[0027] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-A:

где:

R выбран из Н, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и

X представляет собой О.

[0028] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-B:

где:

R выбран из Н, СН₃, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и

X представляет собой О.

[0029] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-C:

где:

R выбран из Н, СН₃, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и

X представляет собой О.

[0030] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-A:

где:

R выбран из CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H и CClH₂; и X выбран из О и S.

[0031] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-B:

где:

R выбран из CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H и CClH₂; и

X выбран из О и S.

[0032] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-C:

где:

R выбран из CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H и CClH₂; и

X выбран из О и S.

[0033] Следующие примеры представлены для иллюстрации, и они не предназначены для какого-либо ограничения объема границ настоящего изобретения.

[0034] На схеме ниже показан процесс получения амино-4,6-диметоксибензонитрила, начиная с синтеза 3,5-диметокситрифторацетанилида, согласно приведенным далее примерам 1-4.

ПРИМЕР 1

3,5-диметокситрифторацетанилид

[0035] В 2 л колбу, оснащенную рубашкой, загрузили 3,5-диметоксианилин (120 г), толуол (1335 г) и триэтиламин (87 г). Смесь перемешивали при 18-20°С до полного растворения твердых веществ. Трифторуксусный ангидрид (185 г) добавляли в течение по меньшей мере 1 часа, поддерживая температуру реакции в диапазоне 18-25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа, а затем проверили полноту протекания реакции по ВЭЖХ. В смесь добавили воду (250 г) и нагревали реакционную смесь до 40-45°С, и перемешивали в течение по меньшей мере 10 минут. Прекратили перемешивание и разделили фазы. Нижнюю водную фазу удалили и добавили воду (250 г) в толуольный слой с продуктом. Смесь перемешивали при 40-45°С в течение по меньшей мере 10 минут и разделили фазы, удалив нижнюю водную фазу. Затем толуольный раствор продукта, 3,5-диметокситрифторацетанилида, охладили до температуры ниже 0°С, подготовив его к стадии получения бром-3,5-диметокситрифторацетанилида. ¹Н-ЯМР (Ацетон-d₆): δ 10,10 (ш с, 1Н), 6,97 (д, J=2,1 Гц, 2 Н), 6,38 (м, 1Н), 3,77 (с, 6Н). ГХ-МС: 249,15.

ПРИМЕР 2

2-Бром-3,5-диметокситрифторацетанилид [А]

[0036] Толуольный раствор 3,5-диметокситрифторацетанилида, содержащийся в 2 л колбе, оснащенной рубашкой, охладили до температуры -5-0°С. К холодной суспензии 3,5-диметокситрифторацетанилида добавляли твердый N-бромсукцинимид (145 г) порциями по 5-10 г в течение по меньшей мере 1 часа. Во время добавления поддерживали температуру ниже 0°С.После завершения добавления смесь оставили нагреваться до 15-23°С и перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа. Завершение реакции контролировали по ВЭЖХ. После завершения реакции в смесь добавили воду (235 г) и нагрели реакционную смесь до 35-45°С, и выдерживали в течение по меньшей мере 10 минут. Перемешивание прекратили и оставили фазы разделяться. Нижнюю водную фазу удалили и добавили воду (235 г) в толуольный раствор бром-3,5-диметокситрифторацетанилида. Смесь перемешивали при 35-45°С в течение по меньшей мере 10 минут и разделили фазы, удалив нижнюю водную фазу. Толуольный раствор 2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида перенесли в 2 л четырехгорлую круглодонную колбу, оснащенную дистиллятором и колбонагревателем. Раствор нагревали до кипения и перегоняли толуол до достижения температуры смеси 125-140°С.Смесь охладили до температуры менее 80°С под азотом и добавили к ней N,N′-диметилформамид (ДМФ; 1215 г). Смесь перемешали и охладили до температуры менее 80°С. Раствор использовали на стадии получения 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила. ¹Н ЯМР (ацетон-d₆) δ 9,69 (ш с, 1Н), 7,05 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н); ¹³С ЯМР (ацетон-d₆) δ 161,2, 158,2, 156,0 (к, J=37,3 Гц), 138,2, 117,0 (к, J=288 Гц), 104,1, 99,2, 98,6, 57,0, 56,2.

2,4-Дибром-3,5-диметокситрифторацетанилид [В]

[0037] Соединение В можно выделить в качестве подходящего побочного продукта синтеза соединения А, например, хроматографией. ГХ-МС m/z 407,00 (м), 328 (м-Br).

ПРИМЕР 3

2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилид [С]

[0038] К раствору 2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида в ДМФ в 2 л круглодонной колбе добавили 89 г цианида меди (CuCN). Смесь нагревали на бане до 98-120°С и выдерживали в течение по меньшей мере 6 часов. Завершение реакции проверили при помощи анализа ВЭЖХ. После завершения реакционную смесь охладили до температуры менее 60°С и вакуумировали сосуд, и выполнили перегонку ДМФ. Дистилляцию продолжали до объема смеси приблизительно 570 мл. Остаток охладили до температуры менее 40°С. ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 11,63 (ш с, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н). ГХ-МС: 274,15 (м).

ПРИМЕР 4

2-амино-4,6-диметоксибензонитрил [D]

[0039] В отдельную 2 л колбу, оснащенную рубашкой, загрузили воду (1065 г) и этилендиамин (390 г). Водный раствор нагрели до 50-55°С и выдерживали при этой температуре. К остатку, содержащему 2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилид и ДМФ, полученному на предыдущей стадии, добавляли полученную водную смесь в течение по меньшей мере 15 минут. Реакционный раствор перемешивали при 50-55°С в течение по меньшей мере 2 часов. Анализ проверки завершения реакции выполнили при помощи ВЭЖХ. После завершения реакции смесь довели до 35-37°С и выдерживали при этой температуре для образования суспензии. Полученную суспензию медленно охлаждали до 5-15°С в течение по меньшей мере 2 часов. Смесь выдерживали при 5-15°С в течение 2 часов, а затем фильтрованием выделили продукт, 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил. Осадок на фильтре, 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил, промыли водой для удаления маточного раствора. Полученный влажный осадок на фильтре высушили и анализировали при помощи ВЭЖХ. В этом процессе получили 123 грамма продукта, 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила [D], с выходом 88% от исходного 3,5-диметоксианилина. ¹Н ЯМР (ацетон-d₆) δ 6,03 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 5,89 (д, J=1,9, 1Н), 5,44 (ш с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н); ¹³С ЯМР (ацетон-d₆) δ 166,0, 164,1, 154,5, 116,3, 92,3, 88,8, 79,8, 26,2, 55,8. ГХ-МС: 178,15 (м).

Перекристаллизация 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила [D]

[0040] В 1 л четырехгорлую круглодонную колбу загрузили 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил (90 г) и изопропиловый спирт (720 мл). К колбе присоединили холодильник и колбонагреватель. К перемешиваемой смеси добавили уголь (1,8 г) и нагревали смесь с обратным холодильником до кипения (82-83°С). Смесь выдерживали при кипении в течение 1 часа, а затем охладили до 75-77°С и выдерживали по меньшей мере в течение 6 часов. Затем отфильтровали уголь, а фильтрат собрали в чистую 1 л четырехгорлую круглодонную колбу. Фильтрат медленно охладили до 60-62°С и выдерживали до начала кристаллизации. Полученную суспензию медленно охлаждали до 0-5°С в течение по меньшей мере 2 часов. Смесь выдерживали при 0-5°С в течение по меньшей мере 0,5 часа и отфильтровали, чтобы собрать продукт. Осадок на фильтре, 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил, промыли изопропиловым спиртом и высушили в вакуумной печи при 50°С и под вакуумом в 22 дюйма ртутного столба. В процессе получили 83,8 г очищенного 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила (выход 84%) [D].

[0041] За исключением тех случаев, в которых явно указано иное, использование терминов в единственном числе не является ограничением, и это не следует толковать как ограничение настоящего описания или пункта формулы изобретения до одного элемента, использованного в единственном числе. Скорее, применение единственного числа в настоящем документе предназначено для охвата одного или нескольких таких элементов, если в тексте явно не указано иное.

[0042] Любой и каждый патент или патентная заявка, или опубликованный документ, упомянутый в любой части настоящего описания,

in toto включен в настоящее описание посредством ссылки, как если бы он был полностью изложен в настоящем документе.

[0043] В отношении настоящего изобретения могут быть выполнены многочисленные изменения, входящие в общую идею и объем границ приложенной формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям Формулы I, которые пригодны для синтеза бензамидных соединений. В Формуле I: R¹ выбран из Br и CN; R² выбран из Н и Br; R³ выбран из Н и ; где R выбран из Н, СН₃, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и X выбран из О и S; при условии, что: если R¹ представляет собой Br и R² представляет собой Н, то R не представляет собой СН₃; если R¹ представляет собой CN, то R² представляет собой Н; и если R¹ представляет собой Br, то R³ представляет собой , где R не представляет собой Н. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Соединение Формулы I:

где:
R¹ выбран из Br и CN;
R² выбран из Н и Br;
R³ выбран из Н и ; где
R выбран из Н, СН₃, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и
X выбран из О и S;
при условии, что:
если R¹ представляет собой Br и R² представляет собой Н, то R не представляет собой СН₃;
если R¹ представляет собой CN, то R² представляет собой Н; и
если R¹ представляет собой Br, то R³ представляет собой , где
R не представляет собой Н.

2. Соединение в соответствии с Формулой I-А:

где:
R выбран из CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, ССl₂Н, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и
X выбран из О и S.

3. Соединение в соответствии с Формулой I-В:

где:
R выбран из Н, СН₃, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и
X выбран из О и S.

4. Соединение в соответствии с Формулой I-С:

где:
R выбран из Н, СН₃, CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H, CClH₂, CBr₃, CBr₂H и CBrH₂; и
X выбран из О и S.

5. Соединение, выбранное из:
2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида,
2,4-дибром-3,5-диметокситрифторацетанилида,
2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилида и
2-амино-4,6-диметоксибензонитрила.

6. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что X представляет собой кислород.

7. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что X представляет собой кислород.

8. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что X представляет собой кислород.

9. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R выбран из CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H и CClH₂.

10. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R выбран из CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H и CClH₂.

11. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R выбран из CF₃, CF₂H, CFH₂, CCl₃, CCl₂H и CClH₂.

12. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилид.

13. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2,4-дибром-3,5-диметокситрифторацетанилид.

14. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилид.

15. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил.