СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ЛЮТЕЦИЙ-177 Российский патент 2016 года по МПК G21G1/00 G21G4/08 

Область техники

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний.

При терапии онкологических заболеваний широкое применение находят β-излучающие радионуклиды. Один из наиболее перспективных β-излучателей для терапии рака - радионуклид лютеций-177 (¹⁷⁷Lu), обладающий оптимальными ядерно-физическими характеристиками для использования в ядерной медицине. Радиофармпрепараты (РФП) на основе ¹⁷⁷Lu являются высокоэффективными терапевтическими средствами при лечении рака печени, простаты и кожных покровов, а также других заболеваний, в том числе ревматических артритов и гемофилии.

Уровень техники

Среди наиболее перспективных β-излучающих радионуклидов для терапии рака можно выделить ¹⁷⁷Lu, обладающий удобным периодом полураспада (T_1/2=6,71 суток), приемлемой энергией β-частиц (E_макс=0,497 МэВ), мягким сопутствующим γ-излучением (E_γ=113 кэВ (6,4%) и 208 кэВ (11%)). Продукт распада ¹⁷⁷Lu - стабильный изотоп ¹⁷⁷Hf. Сравнительно небольшая длина пробега β-частицы ¹⁷⁷Lu в биологических тканях (<2 мм) при локализации значительного количества атомов радионуклида в непосредственной близости от опухолевой клетки обеспечивает избирательное уничтожение опухоли при минимальном повреждении окружающих тканей.

Поскольку ¹⁷⁷Lu испускает одновременно β-частицы и γ-кванты, он идеально подходит как для диагностики, так и для терапии злокачественных новообразований.

Во всей полноте преимущества ¹⁷⁷Lu раскрываются при радиотерапии опухолей малых размеров, так как β-частицы ¹⁷⁷Lu имеют малую глубину проникновения в ткани.

В настоящее время ведутся интенсивные поисковые исследования в области получения и использования препаратов на основе ¹⁷⁷Lu.

Одним из ключевых параметров, определяющих возможность применения ¹⁷⁷Lu для синтеза радиофармпрепаратов (РФП), является его удельная активность. Для получения препарата ¹⁷⁷Lu высокой удельной активности могут быть использованы два способа:

- облучение нейтронами ядерного реактора стартового материала, содержащего стабильный изотоп лютеция ¹⁷⁶Lu (так называемый "прямой" способ);

- облучение нейтронами ядерного реактора стартового материала, содержащего изотоп иттербия ¹⁷⁶Yb ("непрямой" способ).

Из уровня техники известен способ получения ¹⁷⁷Lu по реакции ¹⁷⁶Yb(n, γ) с образованием ¹⁷⁷Yb и его последующим β-распадом в ¹⁷⁷Lu и выделением целевого радионуклида радиохимическим методом твердофазной экстракции (см. Ketring, A.R. Production and Supply of High Specific Activity Radioisotopes for Radiotherapy Applications. Alasbimn Journal 5(19): January 2003. Article №AJ19-2). Мишень массой несколько миллиграмм нитрата иттербия, обогащенного по ¹⁷⁶Yb до 97.6% в кварцевой ампуле, облучалась нейтронами в исследовательском реакторе MURR. После выдержки в течение нескольких часов мишень растворяли в 500-700 мл 0.1-0.5 N HCl.

Разделение иттербия и лютеция осуществляли методом твердофазной экстракции с использованием "Ln spec" смолы (50-100 мкм), которая представляла собой раствор кислоты di(2-ethylhexyl)orthophosphoricacid (HDEHP) в инертном полимерном сорбенте Amberchrom™ CG-71.

К недостаткам данного способа следует отнести:

- низкий выход целевого радионуклида ¹⁷⁷Lu из-за малого сечения реакции ¹⁷⁶Yb(n, γ)¹⁷⁷Yb→¹⁷⁷Lu, которое для тепловых нейтронов составляет около 2 барн,

- сложный технологический процесс разделения лютеция и иттербия, сопряженный со значительными потерями целевого радионуклида ¹⁷⁷Lu.

Кроме того, известен способ получения ¹⁷⁷Lu по реакции ¹⁷⁶Yb(n, γ)¹⁷⁷Yb (см. патент Российской Федерации RU 2542733 на изобретение «Способ получения радиоизотопа лютеций-177», авторы: Верещагин Ю.И., Семенов А.Н., Чувилин Д.Ю. и др., опубл. 27.02.2015), который включает облучение иттербиевой мишени нейтронами и выделение ¹⁷⁷Lu из облученной мишени. В качестве мишени берут стабильный изотоп ¹⁷⁶Yb, мишень облучают в потоке нейтронов ядерного реактора, в процессе облучения в результате ядерной реакции ¹⁷⁶Yb(n, γ) в мишени нарабатывают ¹⁷⁷Yb, продукт распада которого - целевой радионуклид ¹⁷⁷Lu, затем выделяют хроматографическим методом на ионообменной колонке. В качестве элюэнта для смыва ¹⁷⁷Lu с колонки используют 0,07 N раствор α-изомасляной кислоты. Очистку продукта от следов α-изомасляной кислоты осуществляют на второй ионообменной колонке. При этом элюат подкисляют до pH=1-2. ¹⁷⁷Lu сорбируют на колонке, элюат с α-изомасляной кислотой направляют в отходы. Затем колонку промывают 100 мл дистиллированной воды, после чего элюируют ¹⁷⁷Lu десятью миллилитрами 0,5 N HCl. Элюат упаривают досуха и смывают осадок HCl с pH=5,1.

К недостаткам данного способа следует отнести:

- низкий выход радионуклида ¹⁷⁷Lu из-за малого сечения реакции ¹⁷⁶Yb(n, γ)¹⁷⁷Yb;

- сложный технологический процесс разделения лютеция и иттербия.

В качестве прототипа выбран способ получения ¹⁷⁷Lu по реакции ¹⁷⁷Lu(n, γ)¹⁷⁷Lu (см. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, V. 277, No. 3, 2008, 663-673). Стабильный изотоп ¹⁷⁶Lu облучают в реакторе и нарабатывают ¹⁷⁷Lu по прямой реакции радиационного захвата нейтрона ¹⁷⁶Lu(n, γ)¹⁷⁷Lu. Сечение реакции для тепловых нейтронов превышает 2000 барн. В результате ¹⁷⁷Lu может быть получен в значительных количествах.

Вместе с тем, данный способ имеет ряд недостатков:

- целевой радионуклид ¹⁷⁷Lu невозможно отделить от носителя - сырьевого изотопа ¹⁷⁶Lu, что снижает его удельную активность и, в итоге, существенно сужает сферу его применения в ядерной медицине;

- наличие примеси долгоживущего радионуклида ^177mLu с периодом полураспада 160 суток.

Возможность повышения удельной активности радионуклида ¹⁷⁷Lu в способе, выбранном за прототип, лимитируется принципиальной проблемой ядерных реакторов - ограниченностью отвода тепла от активной зоны реактора, в котором проводиться облучение мишеней для наработки радионуклидов. В результате, плотность потока нейтронов в самых мощных исследовательских реакторах не превышает значения ≈2×10¹⁵ см^-2×с^-1, и дальнейшее повышение этой величины практически невозможно. При облучении ¹⁷⁶Lu в потоке 2×10¹⁵ см^-2 с^-1 (такой поток тепловых нейтронов доступен лишь в двух реакторах мира: HFIR, США, Ок-Ридж и СМ, Россия, Димитровград) за 10 суток достигается максимальное значение удельной активности равное ~70 кКи на г лютеция. Это значение составляет 70% от теоретической удельной активности ¹⁷⁷Lu (~110 кКи/г) и является на настоящее время пределом при реализации схемы реакторного получения ¹⁷⁷Lu из ¹⁷⁶Lu.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом заявленного изобретения является:

- повышение удельной активности радионуклида ¹⁷⁷Lu, полученного активационным методом по реакции радиационного захвата ¹⁷⁶Lu(n, γ)¹⁷⁷Lu при облучении в ядерном реакторе лютеция природного изотопного состава или обогащенной по изотопу ¹⁷⁶Lu;

- упрощение технологического процесса получения целевого радионуклида ¹⁷⁷Lu без носителя на стандартных реакторах.

Технический результат достигается тем, что способ получения радионуклида ¹⁷⁷Lu включает изготовление мишени, содержащей лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу ¹⁷⁶Lu, облучение нейтронами мишени, с последующим выделением целевого радионуклида ¹⁷⁷Lu, полученного в результате реакции ¹⁷⁶Lu(n, γ)¹⁷⁷Lu, отличающийся тем, что мишень представляет собой композиционный материал, состоящий из наночастиц лютеция или его соединений, окруженных буфером в виде твердого вещества, растворимого в воде или других растворителях, при этом d - характерный размер наночастиц выбирают из условия λ/d>>1, где λ - длина пробега в веществе наночастицы атомов отдачи ¹⁷⁷Lu, после облучения мишени наночастицы и буфер разделяют, после чего буфер направляют на радиохимическую переработку для выделения целевого радионуклида ¹⁷⁷Lu, а наночастицы возвращают в ядерный реактор в составе новой мишени.

В предпочтительном варианте, в качестве материала наночастиц используют металлический лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу ¹⁷⁶Lu. В качестве материала буфера используют хлористый калий KCl, а разделение буфера и наночастиц проводят в воде. Разделение буфера и наночастиц проводят методом центрифугирования, или фильтрации, или другим известным методом. Облучение мишени проводят в активной зоне исследовательского или энергетического ядерного реактора с тепловым спектром нейтронов. В качестве материала наночастиц используют соединения лютеция Lu₂O₃, или Lu(OH)₃, или LuF₃. Характерный размер наночастиц составляет ≈20 нм.

Известно, что образующееся в результате реакции радиационного захвата ¹⁷⁶Lu(n, γ) ядро ¹⁷⁷Lu в момент снятия возбуждения испусканием γ-квантов, приобретает импульс отдачи, которого, в ряде случаев, бывает достаточно для преодоления атомом ¹⁷⁷Lu химических связей с другими атомами и молекулами в исходном веществе мишени. Такие атомы отдачи способны выходить из молекул соединения, в котором они первоначально находились, переходить из твердых тел в газовую фазу и т.д.

Энергия атома отдачи ¹⁷⁷Lu, приобретаемая им в результате реакции ¹⁷⁶Lu(n, γ) на тепловых нейтронах, составляет [см. А.Н. Несмеянов, Радиохимия, М., 1978]

где

E_Lu177 - энергия атома отдачи ¹⁷⁷Lu;

ε_γ - энергия мгновенного γ-кванта;

M - масса атома отдачи ¹⁷⁷Lu;

c - скорость света.

В энергетическом спектре мгновенных γ-квантов из реакции ¹⁷⁶Lu(n, γ)¹⁷⁷Lu в диапазоне 3-9 МэВ на один захваченный нейтрон испускается около одного γ-кванта. Принимая, что средняя энергия мгновенных γ-квантов равна 6 МэВ, получим энергию отдачи ¹⁷⁷Lu>300 эВ. Этой энергии достаточно для пробега в твердом веществе до 100 нм.

Удельный выход атомов отдачи из мишени будет значителен только в случае, когда отношение λ/d≈1, где λ - длина пробега атома отдачи в веществе мишени, а d - характерный размер мишени. Если λ/d<<1, то в мишени будет работать только поверхностный слой, толщиной ≈λ, а внутренние слои будут недоступны для выхода атомов отдачи. Чем больше размер мишени, тем менее эффективен этот процесс.

Если лютеций локализован в наночастицах размером ≈20 нм, то энергии 300 эВ будет достаточно для выхода значительной доли атомов ¹⁷⁷Lu (до 30%) за пределы наночастицы.

Изготовив мишень в виде композиционного материала, состоящего из наночастиц лютеция или его соединений размером ≈20 нм, окруженных связующим материалом (буфером), можно в процессе облучения мишени в поле нейтронов имплантировать атомы отдачи ¹⁷⁷Lu в буфере, отделив их тем самым от наночастиц лютеция.

Пример реализации

В качестве примера реализации заявленного способа рассмотрим следующий вариант: композиционная мишень на основе лютеция, обогащенного по изотопу ¹⁷⁷Lu, в исследовательском реакторе ИР-8.

Методом электровзрыва проводника изготавливают наночастицы лютеция. Полученный порошок используют для приготовления мишени из композиционного материала, состоящего из наночастиц лютеция природного изотопного состава, окруженных буфером, состоящего из твердого хлористого калия, растворимого в воде. Мишень помещают в поле нейтронов реактора ИР-8. ¹⁷⁷Lu нарабатывается по реакции ¹⁷⁶Lu(n, γ)¹⁷⁷Lu. Характерный размер наночастиц мишени выбран из условия λ/d>>1, где d - эффективный диаметр наночастицы, λ - длина пробега атомов отдачи ¹⁷⁷Lu в лютеции.

Активная зона реактора ИР-8 состоит из 16 тепловыделяющих сборок (ТВС) типа ИРТ-ЗМ. Длина активной части ТВС 58 см, содержание урана ²³⁵U - 90 грамм, а его обогащение - 90%.

Основные параметры реактора ИР-8 следующие:

- мощность, МВт 8

- максимальная плотность потока тепловых нейтронов, см^-2×с^-1:

в активной зоне 1.5×10¹⁴

в заполненных водой отверстиях сменных

бериллиевых блоков отражателя 2.5×10¹⁴

Скорость накопления ¹⁷⁷Lu из ¹⁷⁶Lu для различных значений плотности потоков нейтронов представлена на фигуре 1.

Поскольку в реакторе ИР-8 поток нейтронов достигает значения 1.5×10¹⁴ см^-2×с^-1, то за 15 дней облучения мишени можно достичь удельной активности ¹⁷⁷Lu около 10⁴ Ки/г ¹⁷⁶Lu.

В результате облучения в буфер из хлористого калия имплантируются атомы отдачи ¹⁷⁷Lu. После облучения мишень помещают в воду, растворяют буфер и переводят радионуклид ¹⁷⁷Lu в растворимую форму. Затем раствор подвергают центрифугированию, отделяя нерастворимые в воде наночастицы мишени от находящегося в растворе радионуклида ¹⁷⁷Lu. Буфер направляют на радиохимическую переработку для выделения ¹⁷⁷Lu, а наночастицы лютеция возвращают в активную зону реактора в составе новой мишени.

В качестве материала наночастиц можно применить металлический лютеций, а также соединения лютеция, например, Lu₂O₃, Lu(OH)₃, LuF₃, природного изотопного состава или обогащенные по изотопу ¹⁷⁶Lu.

Буфером может служить хлористый калий KCl или другие материалы, легко растворимые в воде, обладающие низким сечением поглощения нейтронов и высокой радиационной стойкостью.

Заявленный способ получения радионуклида ¹⁷⁷Lu позволяет значительно повысить его удельную активность по сравнению со способом, выбранным за прототип, что расширит применение радионуклида ¹⁷⁷Lu в ядерной медицине, в частности при реализации технологии адресной доставки радионуклида в пораженные органы или ткани.

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины. Способ получения радионуклида ¹⁷⁷Lu включает изготовление мишени, содержащей лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу ¹⁷⁶Lu, облучение нейтронами мишени, с последующим выделением целевого радионуклида ¹⁷⁷Lu, полученного в результате реакции ¹⁷⁶Lu(n, γ)¹⁷⁷Lu . При этом мишень представляет собой композиционный материал, состоящий из наночастиц лютеция или его соединений, окруженных буфером в виде твердого вещества, растворимого в воде или других растворителях, при этом d - характерный размер наночастиц выбирают из условия λ/d>>1, где λ - длина пробега в веществе наночастицы атомов отдачи ¹⁷⁷Lu. После облучения мишени наночастицы и буфер разделяют, буфер направляют на радиохимическую переработку для выделения радионуклида ¹⁷⁷Lu, а наночастицы возвращают в активную зону реактора в составе новой мишени. Изобретение обеспечивает эффективное получение радионуклида ¹⁷⁷Lu с высокой удельной активностью. 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

1. Способ получения радионуклида ¹⁷⁷Lu, включающий изготовление мишени, содержащей лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу ¹⁷⁶Lu, облучение нейтронами в ядерном реакторе мишени, с последующим выделением целевого радионуклида ¹⁷⁷Lu, полученного в результате реакции ¹⁷⁶Lu(n,γ)¹⁷⁷Lu, отличающийся тем, что мишень представляет собой композиционный материал, состоящий из наночастиц лютеция или его соединений, окруженных буфером в виде твердого вещества, растворимого в воде или других растворителях, при этом d - характерный размер наночастиц выбирают из условия λ/d>>1, где λ - длина пробега в веществе наночастицы атомов отдачи ¹⁷⁷Lu, после облучения мишени наночастицы и буфер разделяют, после чего буфер направляют на радиохимическую переработку для выделения целевого радионуклида ¹⁷⁷Lu, а наночастицы возвращают в ядерный реактор в составе новой мишени.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве материала наночастиц используют металлический лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу ¹⁷⁶Lu.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве материала буфера используют хлористый калий KCl, а разделение буфера и наночастиц проводят в воде.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что разделение буфера и наночастиц проводят методом центрифугирования, или фильтрации, или другим известным методом.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что облучение мишени проводят в активной зоне исследовательского или энергетического ядерного реактора с тепловым спектром нейтронов.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве материала наночастиц используют соединения лютеция Lu₂O₃, или Lu(OH)₃, или LuF₃.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что характерный размер наночастиц составляет ≈20 нм.