СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ЛЮТЕЦИЙ-177 Российский патент 2016 года по МПК G21G1/00 G21G4/08 

Описание патента на изобретение RU2594020C1

Область техники

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний.

При терапии онкологических заболеваний широкое применение находят β-излучающие радионуклиды. Один из наиболее перспективных β-излучателей для терапии рака - радионуклид лютеций-177 (177Lu), обладающий оптимальными ядерно-физическими характеристиками для использования в ядерной медицине. Радиофармпрепараты (РФП) на основе 177Lu являются высокоэффективными терапевтическими средствами при лечении рака печени, простаты и кожных покровов, а также других заболеваний, в том числе ревматических артритов и гемофилии.

Уровень техники

Среди наиболее перспективных β-излучающих радионуклидов для терапии рака можно выделить 177Lu, обладающий удобным периодом полураспада (T1/2=6,71 суток), приемлемой энергией β-частиц (Eмакс=0,497 МэВ), мягким сопутствующим γ-излучением (Eγ=113 кэВ (6,4%) и 208 кэВ (11%)). Продукт распада 177Lu - стабильный изотоп 177Hf. Сравнительно небольшая длина пробега β-частицы 177Lu в биологических тканях (<2 мм) при локализации значительного количества атомов радионуклида в непосредственной близости от опухолевой клетки обеспечивает избирательное уничтожение опухоли при минимальном повреждении окружающих тканей.

Поскольку 177Lu испускает одновременно β-частицы и γ-кванты, он идеально подходит как для диагностики, так и для терапии злокачественных новообразований.

Во всей полноте преимущества 177Lu раскрываются при радиотерапии опухолей малых размеров, так как β-частицы 177Lu имеют малую глубину проникновения в ткани.

В настоящее время ведутся интенсивные поисковые исследования в области получения и использования препаратов на основе 177Lu.

Одним из ключевых параметров, определяющих возможность применения 177Lu для синтеза радиофармпрепаратов (РФП), является его удельная активность. Для получения препарата 177Lu высокой удельной активности могут быть использованы два способа:

- облучение нейтронами ядерного реактора стартового материала, содержащего стабильный изотоп лютеция 176Lu (так называемый "прямой" способ);

- облучение нейтронами ядерного реактора стартового материала, содержащего изотоп иттербия 176Yb ("непрямой" способ).

Из уровня техники известен способ получения 177Lu по реакции 176Yb(n, γ) с образованием 177Yb и его последующим β-распадом в 177Lu и выделением целевого радионуклида радиохимическим методом твердофазной экстракции (см. Ketring, A.R. Production and Supply of High Specific Activity Radioisotopes for Radiotherapy Applications. Alasbimn Journal 5(19): January 2003. Article №AJ19-2). Мишень массой несколько миллиграмм нитрата иттербия, обогащенного по 176Yb до 97.6% в кварцевой ампуле, облучалась нейтронами в исследовательском реакторе MURR. После выдержки в течение нескольких часов мишень растворяли в 500-700 мл 0.1-0.5 N HCl.

Разделение иттербия и лютеция осуществляли методом твердофазной экстракции с использованием "Ln spec" смолы (50-100 мкм), которая представляла собой раствор кислоты di(2-ethylhexyl)orthophosphoricacid (HDEHP) в инертном полимерном сорбенте Amberchrom™ CG-71.

К недостаткам данного способа следует отнести:

- низкий выход целевого радионуклида 177Lu из-за малого сечения реакции 176Yb(n, γ)177Yb→177Lu, которое для тепловых нейтронов составляет около 2 барн,

- сложный технологический процесс разделения лютеция и иттербия, сопряженный со значительными потерями целевого радионуклида 177Lu.

Кроме того, известен способ получения 177Lu по реакции 176Yb(n, γ)177Yb (см. патент Российской Федерации RU 2542733 на изобретение «Способ получения радиоизотопа лютеций-177», авторы: Верещагин Ю.И., Семенов А.Н., Чувилин Д.Ю. и др., опубл. 27.02.2015), который включает облучение иттербиевой мишени нейтронами и выделение 177Lu из облученной мишени. В качестве мишени берут стабильный изотоп 176Yb, мишень облучают в потоке нейтронов ядерного реактора, в процессе облучения в результате ядерной реакции 176Yb(n, γ) в мишени нарабатывают 177Yb, продукт распада которого - целевой радионуклид 177Lu, затем выделяют хроматографическим методом на ионообменной колонке. В качестве элюэнта для смыва 177Lu с колонки используют 0,07 N раствор α-изомасляной кислоты. Очистку продукта от следов α-изомасляной кислоты осуществляют на второй ионообменной колонке. При этом элюат подкисляют до pH=1-2. 177Lu сорбируют на колонке, элюат с α-изомасляной кислотой направляют в отходы. Затем колонку промывают 100 мл дистиллированной воды, после чего элюируют 177Lu десятью миллилитрами 0,5 N HCl. Элюат упаривают досуха и смывают осадок HCl с pH=5,1.

К недостаткам данного способа следует отнести:

- низкий выход радионуклида 177Lu из-за малого сечения реакции 176Yb(n, γ)177Yb;

- сложный технологический процесс разделения лютеция и иттербия.

В качестве прототипа выбран способ получения 177Lu по реакции 177Lu(n, γ)177Lu (см. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, V. 277, No. 3, 2008, 663-673). Стабильный изотоп 176Lu облучают в реакторе и нарабатывают 177Lu по прямой реакции радиационного захвата нейтрона 176Lu(n, γ)177Lu. Сечение реакции для тепловых нейтронов превышает 2000 барн. В результате 177Lu может быть получен в значительных количествах.

Вместе с тем, данный способ имеет ряд недостатков:

- целевой радионуклид 177Lu невозможно отделить от носителя - сырьевого изотопа 176Lu, что снижает его удельную активность и, в итоге, существенно сужает сферу его применения в ядерной медицине;

- наличие примеси долгоживущего радионуклида 177mLu с периодом полураспада 160 суток.

Возможность повышения удельной активности радионуклида 177Lu в способе, выбранном за прототип, лимитируется принципиальной проблемой ядерных реакторов - ограниченностью отвода тепла от активной зоны реактора, в котором проводиться облучение мишеней для наработки радионуклидов. В результате, плотность потока нейтронов в самых мощных исследовательских реакторах не превышает значения ≈2×1015 см-2×с-1, и дальнейшее повышение этой величины практически невозможно. При облучении 176Lu в потоке 2×1015 см-2 с-1 (такой поток тепловых нейтронов доступен лишь в двух реакторах мира: HFIR, США, Ок-Ридж и СМ, Россия, Димитровград) за 10 суток достигается максимальное значение удельной активности равное ~70 кКи на г лютеция. Это значение составляет 70% от теоретической удельной активности 177Lu (~110 кКи/г) и является на настоящее время пределом при реализации схемы реакторного получения 177Lu из 176Lu.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом заявленного изобретения является:

- повышение удельной активности радионуклида 177Lu, полученного активационным методом по реакции радиационного захвата 176Lu(n, γ)177Lu при облучении в ядерном реакторе лютеция природного изотопного состава или обогащенной по изотопу 176Lu;

- упрощение технологического процесса получения целевого радионуклида 177Lu без носителя на стандартных реакторах.

Технический результат достигается тем, что способ получения радионуклида 177Lu включает изготовление мишени, содержащей лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу 176Lu, облучение нейтронами мишени, с последующим выделением целевого радионуклида 177Lu, полученного в результате реакции 176Lu(n, γ)177Lu, отличающийся тем, что мишень представляет собой композиционный материал, состоящий из наночастиц лютеция или его соединений, окруженных буфером в виде твердого вещества, растворимого в воде или других растворителях, при этом d - характерный размер наночастиц выбирают из условия λ/d>>1, где λ - длина пробега в веществе наночастицы атомов отдачи 177Lu, после облучения мишени наночастицы и буфер разделяют, после чего буфер направляют на радиохимическую переработку для выделения целевого радионуклида 177Lu, а наночастицы возвращают в ядерный реактор в составе новой мишени.

В предпочтительном варианте, в качестве материала наночастиц используют металлический лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу 176Lu. В качестве материала буфера используют хлористый калий KCl, а разделение буфера и наночастиц проводят в воде. Разделение буфера и наночастиц проводят методом центрифугирования, или фильтрации, или другим известным методом. Облучение мишени проводят в активной зоне исследовательского или энергетического ядерного реактора с тепловым спектром нейтронов. В качестве материала наночастиц используют соединения лютеция Lu2O3, или Lu(OH)3, или LuF3. Характерный размер наночастиц составляет ≈20 нм.

Известно, что образующееся в результате реакции радиационного захвата 176Lu(n, γ) ядро 177Lu в момент снятия возбуждения испусканием γ-квантов, приобретает импульс отдачи, которого, в ряде случаев, бывает достаточно для преодоления атомом 177Lu химических связей с другими атомами и молекулами в исходном веществе мишени. Такие атомы отдачи способны выходить из молекул соединения, в котором они первоначально находились, переходить из твердых тел в газовую фазу и т.д.

Энергия атома отдачи 177Lu, приобретаемая им в результате реакции 176Lu(n, γ) на тепловых нейтронах, составляет [см. А.Н. Несмеянов, Радиохимия, М., 1978]

где

ELu177 - энергия атома отдачи 177Lu;

εγ - энергия мгновенного γ-кванта;

M - масса атома отдачи 177Lu;

c - скорость света.

В энергетическом спектре мгновенных γ-квантов из реакции 176Lu(n, γ)177Lu в диапазоне 3-9 МэВ на один захваченный нейтрон испускается около одного γ-кванта. Принимая, что средняя энергия мгновенных γ-квантов равна 6 МэВ, получим энергию отдачи 177Lu>300 эВ. Этой энергии достаточно для пробега в твердом веществе до 100 нм.

Удельный выход атомов отдачи из мишени будет значителен только в случае, когда отношение λ/d≈1, где λ - длина пробега атома отдачи в веществе мишени, а d - характерный размер мишени. Если λ/d<<1, то в мишени будет работать только поверхностный слой, толщиной ≈λ, а внутренние слои будут недоступны для выхода атомов отдачи. Чем больше размер мишени, тем менее эффективен этот процесс.

Если лютеций локализован в наночастицах размером ≈20 нм, то энергии 300 эВ будет достаточно для выхода значительной доли атомов 177Lu (до 30%) за пределы наночастицы.

Изготовив мишень в виде композиционного материала, состоящего из наночастиц лютеция или его соединений размером ≈20 нм, окруженных связующим материалом (буфером), можно в процессе облучения мишени в поле нейтронов имплантировать атомы отдачи 177Lu в буфере, отделив их тем самым от наночастиц лютеция.

Пример реализации

В качестве примера реализации заявленного способа рассмотрим следующий вариант: композиционная мишень на основе лютеция, обогащенного по изотопу 177Lu, в исследовательском реакторе ИР-8.

Методом электровзрыва проводника изготавливают наночастицы лютеция. Полученный порошок используют для приготовления мишени из композиционного материала, состоящего из наночастиц лютеция природного изотопного состава, окруженных буфером, состоящего из твердого хлористого калия, растворимого в воде. Мишень помещают в поле нейтронов реактора ИР-8. 177Lu нарабатывается по реакции 176Lu(n, γ)177Lu. Характерный размер наночастиц мишени выбран из условия λ/d>>1, где d - эффективный диаметр наночастицы, λ - длина пробега атомов отдачи 177Lu в лютеции.

Активная зона реактора ИР-8 состоит из 16 тепловыделяющих сборок (ТВС) типа ИРТ-ЗМ. Длина активной части ТВС 58 см, содержание урана 235U - 90 грамм, а его обогащение - 90%.

Основные параметры реактора ИР-8 следующие:

- мощность, МВт 8

- максимальная плотность потока тепловых нейтронов, см-2×с-1:

в активной зоне 1.5×1014

в заполненных водой отверстиях сменных

бериллиевых блоков отражателя 2.5×1014

Скорость накопления 177Lu из 176Lu для различных значений плотности потоков нейтронов представлена на фигуре 1.

Поскольку в реакторе ИР-8 поток нейтронов достигает значения 1.5×1014 см-2×с-1, то за 15 дней облучения мишени можно достичь удельной активности 177Lu около 104 Ки/г 176Lu.

В результате облучения в буфер из хлористого калия имплантируются атомы отдачи 177Lu. После облучения мишень помещают в воду, растворяют буфер и переводят радионуклид 177Lu в растворимую форму. Затем раствор подвергают центрифугированию, отделяя нерастворимые в воде наночастицы мишени от находящегося в растворе радионуклида 177Lu. Буфер направляют на радиохимическую переработку для выделения 177Lu, а наночастицы лютеция возвращают в активную зону реактора в составе новой мишени.

В качестве материала наночастиц можно применить металлический лютеций, а также соединения лютеция, например, Lu2O3, Lu(OH)3, LuF3, природного изотопного состава или обогащенные по изотопу 176Lu.

Буфером может служить хлористый калий KCl или другие материалы, легко растворимые в воде, обладающие низким сечением поглощения нейтронов и высокой радиационной стойкостью.

Заявленный способ получения радионуклида 177Lu позволяет значительно повысить его удельную активность по сравнению со способом, выбранным за прототип, что расширит применение радионуклида 177Lu в ядерной медицине, в частности при реализации технологии адресной доставки радионуклида в пораженные органы или ткани.

Похожие патенты RU2594020C1

название год авторы номер документа
Способ получения радионуклида Lu-177 2019
  • Пантелеев Владимир Николаевич
  • Кротов Сергей Алексеевич
RU2704005C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОИЗОТОПА ЛЮТЕЦИЙ-177 2013
  • Болдырев Петр Петрович
  • Верещагин Юрий Иванович
  • Загрядский Владимир Анатольевич
  • Прошин Михаил Алексеевич
  • Семенов Алексей Николаевич
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
RU2542733C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ЛЮТЕЦИЙ-177 2016
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
  • Болдырев Петр Петрович
  • Курочкин Александр Вячеславович
  • Прошин Михаил Алексеевич
RU2624636C1
ГЕНЕРАТОР РАДИОНУКЛИДОВ, ИМЕЮЩИЙ ПЕРВЫЙ И ВТОРОЙ АТОМЫ ПЕРВОГО ЭЛЕМЕНТА 2012
  • Боде Петер
  • Волтербек Хуберт Теодор
  • Де Врис Даниэл Джастин
  • Де Брэйн Марселис
RU2630475C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛЕИДА ЛЮТЕЦИЙ-177 2018
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
  • Болдырев Петр Петрович
  • Курочкин Александр Вячеславович
  • Прошин Михаил Алексеевич
  • Маковеева Ксения Александровна
RU2695635C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА НИКЕЛЬ-63 2014
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
  • Загрядский Владимир Анатольевич
  • Меньшиков Леонид Иеронимович
  • Кравец Яков Максимович
  • Артюхов Александр Алексеевич
  • Рыжков Александр Васильевич
  • Удалова Татьяна Андреевна
RU2561378C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОИЗОТОПА МОЛИБДЕН-99 2012
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
  • Загрядский Владимир Анатольевич
  • Меньшиков Леонид Иеронимович
  • Кравец Яков Максимович
  • Артюхов Александр Алексеевич
  • Рыжков Александр Васильевич
RU2490737C1
СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ НАНОСТРУКТУРИРОВАННОЙ МИШЕНИ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА РАДИОИЗОТОПА МОЛИБДЕНА-99 2014
  • Артюхов Александр Алексеевич
  • Кравец Яков Максимович
  • Меньшиков Леонид Иеронимович
  • Рыжков Александр Васильевич
  • Семенов Алексей Николаевич
  • Удалова Татьяна Андреевна
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
RU2578039C1
СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ НАНОСТРУКТУРИРОВАННОЙ МИШЕНИ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА РАДИОИЗОТОПОВ МОЛИБДЕНА-99 2015
  • Артюхов Александр Алексеевич
  • Кравец Яков Максимович
  • Меньшиков Леонид Иеронимович
  • Рыжков Александр Васильевич
  • Семенов Алексей Николаевич
  • Удалова Татьяна Андреевна
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
RU2588594C1
Способ производства трихлорида лютеция-177 и технологическая линия для его реализации 2017
  • Белобров Иван Сергеевич
  • Рябов Георгий Константинович
  • Новиков Сергей Геннадьевич
  • Светухин Вячеслав Викторович
  • Кузнецов Ростислав Александрович
RU2676992C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 594 020 C1

Реферат патента 2016 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ЛЮТЕЦИЙ-177

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины. Способ получения радионуклида 177Lu включает изготовление мишени, содержащей лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу 176Lu, облучение нейтронами мишени, с последующим выделением целевого радионуклида 177Lu, полученного в результате реакции 176Lu(n, γ)177Lu . При этом мишень представляет собой композиционный материал, состоящий из наночастиц лютеция или его соединений, окруженных буфером в виде твердого вещества, растворимого в воде или других растворителях, при этом d - характерный размер наночастиц выбирают из условия λ/d>>1, где λ - длина пробега в веществе наночастицы атомов отдачи 177Lu. После облучения мишени наночастицы и буфер разделяют, буфер направляют на радиохимическую переработку для выделения радионуклида 177Lu, а наночастицы возвращают в активную зону реактора в составе новой мишени. Изобретение обеспечивает эффективное получение радионуклида 177Lu с высокой удельной активностью. 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 594 020 C1

1. Способ получения радионуклида 177Lu, включающий изготовление мишени, содержащей лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу 176Lu, облучение нейтронами в ядерном реакторе мишени, с последующим выделением целевого радионуклида 177Lu, полученного в результате реакции 176Lu(n,γ)177Lu, отличающийся тем, что мишень представляет собой композиционный материал, состоящий из наночастиц лютеция или его соединений, окруженных буфером в виде твердого вещества, растворимого в воде или других растворителях, при этом d - характерный размер наночастиц выбирают из условия λ/d>>1, где λ - длина пробега в веществе наночастицы атомов отдачи 177Lu, после облучения мишени наночастицы и буфер разделяют, после чего буфер направляют на радиохимическую переработку для выделения целевого радионуклида 177Lu, а наночастицы возвращают в ядерный реактор в составе новой мишени.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве материала наночастиц используют металлический лютеций природного изотопного состава или обогащенный по изотопу 176Lu.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве материала буфера используют хлористый калий KCl, а разделение буфера и наночастиц проводят в воде.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что разделение буфера и наночастиц проводят методом центрифугирования, или фильтрации, или другим известным методом.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что облучение мишени проводят в активной зоне исследовательского или энергетического ядерного реактора с тепловым спектром нейтронов.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве материала наночастиц используют соединения лютеция Lu2O3, или Lu(OH)3, или LuF3.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что характерный размер наночастиц составляет ≈20 нм.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2016 года RU2594020C1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОИЗОТОПА ЛЮТЕЦИЙ-177 2013
  • Болдырев Петр Петрович
  • Верещагин Юрий Иванович
  • Загрядский Владимир Анатольевич
  • Прошин Михаил Алексеевич
  • Семенов Алексей Николаевич
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
RU2542733C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОИЗОТОПА МОЛИБДЕН-99 2012
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
  • Загрядский Владимир Анатольевич
  • Меньшиков Леонид Иеронимович
  • Кравец Яков Максимович
  • Артюхов Александр Алексеевич
  • Рыжков Александр Васильевич
RU2490737C1
Способ приготовления лака 1924
  • Петров Г.С.
SU2011A1

RU 2 594 020 C1

Авторы

Чувилин Дмитрий Юрьевич

Загрядский Владимир Анатольевич

Меньшиков Леонид Иеронимович

Прошин Михаил Алексеевич

Семенов Алексей Николаевич

Даты

2016-08-10Публикация

2015-04-22Подача