СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОИЗОТОПА ЛЮТЕЦИЙ-177 Российский патент 2015 года по МПК G21G1/10 

Описание патента на изобретение RU2542733C1

Изобретение относится к реакторной технологии получения радиоизотопов для ядерной медицины.

В настоящее время одним из наиболее перспективных и динамично развивающихся направлений ядерной медицины является радиоиммунотерапия с применением средств направленной доставки и β-излучателей в качестве терапевтических агентов.

Среди наиболее перспективных β-излучающих радиоизотопов для терапии рака можно выделить лютеций-177 (177Lu), обладающий оптимальными характеристиками для использования в ядерной медицине: удобный период полураспада (T1/2=6,71 суток), приемлемая энергия β-частиц (Емакс=0,497 МэВ), мягкое сопутствующее γ-излучение (Eγ=113 кэВ (6,4%) и 208 кэВ (11%)). Продукт распада 177Lu - стабильный изотоп 177Hf. Сравнительно небольшая длина пробега β-частицы 177Lu в биологических тканях (<2 мм) при локализации значительного количества атомов радиоизотопа в непосредственной близости от опухолевой клетки обеспечивает избирательное уничтожение опухоли при минимальном повреждении окружающих тканей.

Поскольку 177Lu испускает одновременно β-частицы и γ-кванты, он идеально подходит как для диагностики и локализации, так и для терапии злокачественных новообразований.

Ожидается, что радиофармпрепараты (РФП) на основе 177Lu станут высокоэффективными терапевтическими средствами при лечении рака печени, простаты и кожных покровов, а также других заболеваний, в том числе, ревматических артритов и гемофилии.

Интенсивные поисковые работы в области получения и использования препаратов на основе 177Lu ведутся во всем мире. Об актуальности данных исследований свидетельствует тот факт, что более 50-ти докладов, представленных на последнем конгрессе Европейской ассоциации ядерной медицины EANM'12 (Милан, октябрь 2012 г.), посвящены разработке и исследованию препаратов различного назначения, меченых лютецием-177.

Настоящее изобретение может быть использовано для производства радиоизотопа Lu-177 в практически значимых количествах на стандартных, исследовательских реакторах с потоком тепловых нейтронов до 1014 сек-1 см-2, причем для наработки, выделения и очистки радиоизотопа Lu-177 могут быть применены отечественное сырье и химреактивы.

Предшествующий уровень техники

В настоящее время Lu-177 получают либо в результате прямой реакции 176Lu(n,γ)177Lu, либо через промежуточное ядро 177Yb путем облучении нейтронами иттербиевой мишени по реакции 176Yb(n,γ)177Yb→177Lu.

Известен способ получения 177Lu по реакции 176Lu(n,γ)177Lu (Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, Vol.277, No.3, 2008, 663-673).

Изотоп 176Lu облучают в реакторе и нарабатывают 177Lu по прямой реакции 176Lu(n,γ)177Lu. Сечение захвата тепловых нейтронов для изотопа 176Lu превышает 2 барна, резонансный интеграл составляет величину около 1 барна. В результате может быть получен 177Lu достаточно высокой удельной активности: по реакции радиационного захвата 176Lu(n,γ)177Lu почти 28% атомов 176Lu конвертируется в 177Lu.

Вместе с тем, данный способ имеет ряд существенных недостатков:

- данный способ позволяет получать целевой радиоизотоп 177Lu с носителем (в составе сырьевого изотопа 176Lu), что существенно сужает сферу его применения в ядерной медицине;

- использование данного способа неизбежно приводит к появлению в целевом радиоизотопе 177Lu примесной долгоживущей активности 177mLu с периодом полураспада 160 дней.

В качестве прототипа выбран способ получения 177Lu по реакции 176Yb(n,γ)177Yb с образованием 117Yb, последующим его бета-распадом до 177Lu и выделением 177Lu радиохимическим методом твердофазной экстракции (Ketring, A.R. Production and Supply of High Specific Activity Radioisotopes for Radiotherapy Applications. Alasbimn Journal 5(19): January 2003. Article №AJ19-2). Мишень массой несколько миллиграмм нитрата иттербия, обогащенного по Yb-176 до 97.6% в кварцевой ампуле облучалась нейтронами в реакторе MURR. После выдержки в течение нескольких часов мишень растворяли в 500-700 мл 0.1-0.5 N HCl.

Разделение иттербия и лютеция осуществляли методом твердофазной экстракции с использованием "Ln spec" смолы (50-100 мкм) от производителя Eichrom Industries of Darien, IL. Смола представляет собой раствор кислоты di(2-ethylhexyl)orthophosphoricacid (HDEHP) (40% от общего веса) в инертном полимерном сорбенте Amberchrom™ CG-71 (60% от общего веса). Приблизительно 2 грамма смолы размещали в стеклянной колонке и активировали 0.15 N азотной кислоты. Разделение контролировалось с помощью гамма-спектрометра с кристаллом из сверхчистого германия. Сначала с колонки азотной кислотой небольшой концентрации элюировали материал мишени (Yb-176), при этом целевой радиоизотоп Lu-177 оставался на колонке. Затем малым объемом более концентрированной азотной кислоты с колонки смывали Lu-177, выпаривали досуха и осадок смывали слабым раствором HCl.

К недостаткам данного способа следует отнести следующее:

- в данном способе разделения лютеция и иттербия использована специфичная, отсутствующая в свободном доступе на российском рынке смола;

- в рассматриваемом способе отсутствует очень важная технологическая операция очистки целевого продукта, в том числе от возможного загрязнения фрагментами радиационного разрушения используемой смолы.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом изобретения являются упрощение и удешевление производства радиоизотопа Lu-177 без носителя в практически значимых количествах (десятки кюри) на стандартных, исследовательских реакторах с потоком тепловых нейтронов до 1014 сек-1 см-2 за счет применения для наработки и выделения радиоизотопа Lu-177 отечественного сырья и химреактивов, что также приводит к повышению чистоты конечного продукта.

Для достижения указанного результата предложен способ получения радиоизотопа 177Lu, включающий облучение нейтронами в ядерном реакторе мишени с изотопом 176Yb, наработку по реакции 176Yb(n,γ)177Yb□177Lu целевого радиоизотопа 177Lu, растворение облученной мишени, направление раствора с 177Lu и 176Yb на ионообменную колонку, осаждение на колонке из раствора 176Yb и 177Lu и последующее разделение 177Lu и 176Yb, при этом разделяют 177Lu и 176Yb хроматографическим методом путем первоначального элюирования с ионообменной хроматографической колонкой 177Lu, оставляя иттербий на колонке, направления элюата на вторую ионообменную хромотографическую колонку, сорбции 177Lu на второй колонке, направления элюата в отходы с последующим элюированием со второй колонки 177Lu.

При этом:

- в качестве мишени с изотопом 176Yb используют окись иттербия (176Yb2O3);

- в качестве элюэнта при элюировании 177Lu с первой ионообменной колонки используют 0.07 N раствор α-изомасляной кислоты;

- в качестве элюэнта при элюировании 177Lu со второй ионообменной колонки используют 0.5 N HCl;

- в качестве ионообменной смолы на первой колонке используют катионит КУ-2-8 в + NH4-форме;

- в качестве ионообменной смолы на второй колонке используют катионит КУ-2-8 в + H-форме.

Фигура иллюстрирует принципиальную схему реализации способа наработки, выделения и очистки 177Lu.

I - Технологическая операция выделения 177Lu;

II - Технологическая операция очистки 177Lu;

Сорбционная колонка №1 - ионообменная колонка с катионитом КУ-2-8 в + NH4-форме;

Сорбционная колонка №2 - ионообменная колонка с катионитом КУ-2-8 в + H-форме.

Способ осуществляют следующим образом.

В качестве мишени берут изотоп Yb-176, мишень облучают в потоке нейтронов ядерного реактора, в процессе облучения в результате ядерной реакции 176Yb(n,γ)177Yb в мишени нарабатывают 177Yb, продукт распада которого: целевой радиоизотоп 177Lu (без носителя) затем выделяют радиохимическим методом.

Предложенный способ получения радиоизотопа 177Lu обладает существенными достоинствами по сравнению с описанными в литературе аналогом и прототипом:

- способ позволяет производить радиоизотоп Lu-177 без носителя в практически значимых количествах (десятки кюри) на стандартных исследовательских реакторах с потоком тепловых нейтронов до 1014сек-1 см-2 и применять для наработки, выделения и очистки радиоизотопа Lu-177 отечественное сырье и химреактивы;

- способ включает технологическую операцию очистки целевого продукта, что обеспечивает качество мечения при синтезе РФП на основе Lu-177.

Пример осуществления изобретения

Порошкообразный образец окиси иттербия l76Yb2O3 массой 10 мг засыпали во внутреннюю полость кварцевой ампулы. Диаметр ампулы 7,8 мм, длина 72,5 мм, толщина стенки 1,5 мм. Ампулу герметично заваривали и размещали в защитном алюминиевом контейнере. Образцы 176Yb2O3 облучали в вертикальном экспериментальном канале ВЭК 3, расположенном в стационарном бериллиевом отражателе реактора ИР-8. Плотность потока нейтронов в месте расположения образцов составляла 6,5×1012 н×см2×с-1 на 1 МВт мощности реактора. Время облучения составило 1 сутки. Время выдержки после облучения - 1 сутки. Скорость реакции 176Yb(n,γ)177Yb→177Lu составила величину 1,86×10-11 на ядро 176Yb в потоке нейтронов 6,5×1012 см-2×с-1. Активность образца 177Lu составила величину 5·107 Бк. Погрешность измерения ±5%.

После облучения и выдержки кварцевую ампулу механически вскрывали, а облученную мишень 176Yb2O3 массой 10 мг (обогащение по 176Yb 99.75%) растворяли в 50 мл 0.5 N HCl. Раствор упаривали до влажного осадка. Осадок разводили дистиллированной водой до pH=2 (0.01 N HCl). Раствор с 176YbCl3 и 177LuCl3 с расходом 0.5-2.0 см3/мин элюировали через ионообменную колонку с катионитом КУ-2-8 в +NH4- форме. Высота колонки h=150 мм, диаметр d=5 мм, h/d≈30. При этом 176Yb и 177Lu сорбировали на колонке. Затем колонку промывали 100 мл дистиллированной воды, после чего элюировали с колонки 177Lu 100 мл 0.07 N раствора α-изомасляной кислоты, при этом 176Yb оставался на колонке.

Для очистки Lu-177 от α-изомасляной кислоты элюат подкисляли до pH=1-2 и пропускали через вторую ионообменную колонку с катионитом КУ-2-8 в +H-форме. Высота колонки h=75 мм, диаметр d=5 мм. При этом Lu-177 сорбировали на колонке, а элюат с α-изомасляной кислотой направляли в отходы. Затем колонку промывали 100 мл дистиллированной воды, после чего элюировали Lu-177 десятью миллилитрами 0.5 N HCl. Элюат упаривали досуха и смывали осадок HCl с pH=5.

Контроль за составом элюэнтов осуществляли по γ-излучению с помощью γ-спектрометра фирмы ORTEC с кристаллом из сверхчистого германия. Активность Lu-177 определяли по линии Eγ=208 кэВ, присутствие иттербия контролировали по линии Eγ=397 кэВ, принадлежащей Yb-175, образующемуся при облучении в результате реакции 174Yb(n,γ)175Yb (содержание 174Yb в исходном образце - 0.12%).

Похожие патенты RU2542733C1

название год авторы номер документа
Способ получения радионуклида Lu-177 2019
  • Пантелеев Владимир Николаевич
  • Кротов Сергей Алексеевич
RU2704005C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ЛЮТЕЦИЙ-177 2015
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
  • Загрядский Владимир Анатольевич
  • Меньшиков Леонид Иеронимович
  • Прошин Михаил Алексеевич
  • Семенов Алексей Николаевич
RU2594020C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ЛЮТЕЦИЙ-177 2016
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
  • Болдырев Петр Петрович
  • Курочкин Александр Вячеславович
  • Прошин Михаил Алексеевич
RU2624636C1
СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ ЛЮТЕЦИЯ-177 ИЗ ОБЛУЧЕННОГО ИТТЕРБИЯ 2022
  • Васильев Сергей Константинович
  • Красников Леонид Владиленович
  • Лумпов Александр Александрович
  • Сапожникова Наталья Владимировна
  • Семенова Надежда Андреевна
RU2795790C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛЕИДА ЛЮТЕЦИЙ-177 2018
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
  • Болдырев Петр Петрович
  • Курочкин Александр Вячеславович
  • Прошин Михаил Алексеевич
  • Маковеева Ксения Александровна
RU2695635C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫСОКОЧИСТЫХ СОЕДИНЕНИЙ Lu, СВОБОДНЫХ ОТ НОСИТЕЛЯ, А ТАКЖЕ СОЕДИНЕНИЯ Lu, СВОБОДНЫЕ ОТ НОСИТЕЛЯ 2012
  • Маркс Себастиан
  • Харфенштеллер Марк
  • Жерносеков Константин
  • Никула Туомо
RU2573475C2
ГЕНЕРАТОР РАДИОНУКЛИДОВ, ИМЕЮЩИЙ ПЕРВЫЙ И ВТОРОЙ АТОМЫ ПЕРВОГО ЭЛЕМЕНТА 2012
  • Боде Петер
  • Волтербек Хуберт Теодор
  • Де Врис Даниэл Джастин
  • Де Брэйн Марселис
RU2630475C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОИЗОТОПА ТЕРБИЙ-161 2022
  • Алиев Рамиз Автандилович
  • Загрядский Владимир Анатольевич
  • Коневега Андрей Леонидович
  • Курочкин Александр Вячеславович
  • Маковеева Ксения Александровна
  • Моисеева Анжелика Николаевна
  • Фуркина Екатерина Борисовна
RU2803641C1
СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ ИЗОТОПА ИТТЕРБИЯ 2006
  • Дзеонг До-Йоунг
  • Парк Хиун-Мин
  • Хан Дзае-Мин
  • Ким Чеол-Дзунг
RU2390375C2
СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ МИШЕНЕЙ ДЛЯ ОБЛУЧЕНИЯ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОАКТИВНЫХ ИЗОТОПОВ, И МИШЕНЬ ДЛЯ ОБЛУЧЕНИЯ 2015
  • Шустер Беатрис
  • Бательт Роберт
  • Гёссвайн Карл
RU2685422C2

Реферат патента 2015 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОИЗОТОПА ЛЮТЕЦИЙ-177

Изобретение относится к способу получения изотопов для ядерной медицины. Способ включает облучение мишени нейтронами и выделение 177Lu из облученной мишени. В качестве мишени берут изотоп 176Yb, мишень облучают в потоке нейтронов ядерного реактора, в процессе облучения в результате ядерной реакции 176Yb(n,γ)177Yb в мишени нарабатывают 177Yb, продуктом распада которого целевой радиоизотоп 177Lu (без носителя) затем выделяют хроматографическим методом на ионообменной колонке. В качестве элюэнта для смыва 177Lu с колонки использовали 0.07 N раствор α-изомасляной кислоты. Очистку продукта от следов α-изомасляной кислоты осуществляли на второй ионообменной колонке. При этом элюат подкисляли до pH=1-2. 177Lu сорбировали на колонке, элюат с α-изомасляной кислотой направляли в отходы. Затем колонку промывали 100 мл дистиллированной воды, после чего элюировали 177Lu десятью миллилитрами 0.5 N HCl. Элюат упаривали досуха и смывали осадок HCl с pH=5.1. Техническим результатом является возможность производить радиоизотоп 177Lu без носителя в практически значимых количествах (десятки кюри) на стандартных исследовательских реакторах и применять для наработки, выделения и очистки радиоизотопа 177Lu отечественное сырье и химреактивы, а также обеспечение качества мечения при синтезе радиофармпрепаратов на основе 177Lu. 5 з.п. ф-лы, 1 ил.

Формула изобретения RU 2 542 733 C1

1. Способ получения радиоизотопа 177Lu, включающий облучение нейтронами в ядерном реакторе мишени с изотопом 176Yb, наработку по реакции 176Yb(n,γ)177Yb→177Lu целевого радиоизотопа 177Lu, растворение облученной мишени, направление раствора с 177Lu и 176Yb на ионообменную колонку, осаждение на колонке из раствора 176Yb и 177Lu и последующее разделение 177Lu и 176Yb, отличающийся тем, что
разделяют 177Lu и 176Yb хроматографическим методом путем первоначального элюирования с ионообменной хроматографической колонки 177Lu, оставляя иттербий на колонке, направления элюата, на вторую ионообменную хромотографическую колонку, сорбции 177Lu на второй колонке, направления элюата в отходы с последующим элюированием со второй колонки 177Lu.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве мишени с изотопом 176Yb используют окись иттербия (176Yb2O3).

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве элюэнта при элюировании 177Lu с первой ионообменной колонки используют 0.07 N раствор α - изомасляной кислоты.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве элюэнта при элюировании 177Lu со второй ионообменной колонки используют 0.5 N HCl.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ионообменной смолы на первой колонке используют катионит КУ-2-8 в + NH4 - форме.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ионообменной смолы на второй колонке используют катионит КУ-2-8 в + H - форме.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2542733C1

DE102010006433 A1, 04.08.2011
СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ ИЗОТОПОВ 2001
  • Лемэр Марк
  • Фоос Жак
  • Ги Ален
  • Шитри Фредерик
  • Пелле-Ростен Стефан
  • Виньо Оливье
RU2273511C2
Кипятильник для воды 1921
  • Богач Б.И.
SU5A1
/ Редкол.:Кнунянц И
Л
(гл
ред.)
—; Москва: Советская энциклопедия, 1990
—; Т
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
—; С
ПРИСПОСОБЛЕНИЕ ДЛЯ УПРАЖНЕНИЙ НА МУНДШТУКЕ ДУХОВЫХ ИНСТРУМЕНТОВ 1923
  • Рязанцев П.В.
SU619A1
Электрический терморегулятор для термостатов 1924
  • Ривош С.О.
SU671A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛИТКА ПЕРЕМЕННОГО СЕЧЕНИЯ ЭЛЕКТРОШЛАКОВЫМ ПЕРЕПЛАВОМ 1992
  • Чуманов В.И.
  • Белозеров Б.П.
  • Чуманов И.В.
RU2048553C1

RU 2 542 733 C1

Авторы

Болдырев Петр Петрович

Верещагин Юрий Иванович

Загрядский Владимир Анатольевич

Прошин Михаил Алексеевич

Семенов Алексей Николаевич

Чувилин Дмитрий Юрьевич

Даты

2015-02-27Публикация

2013-08-30Подача