СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОИЗОТОПА ЛЮТЕЦИЙ-177 Российский патент 2015 года по МПК G21G1/10 

Изобретение относится к реакторной технологии получения радиоизотопов для ядерной медицины.

В настоящее время одним из наиболее перспективных и динамично развивающихся направлений ядерной медицины является радиоиммунотерапия с применением средств направленной доставки и β-излучателей в качестве терапевтических агентов.

Среди наиболее перспективных β-излучающих радиоизотопов для терапии рака можно выделить лютеций-177 (¹⁷⁷Lu), обладающий оптимальными характеристиками для использования в ядерной медицине: удобный период полураспада (T_1/2=6,71 суток), приемлемая энергия β-частиц (Е_макс=0,497 МэВ), мягкое сопутствующее γ-излучение (E_γ=113 кэВ (6,4%) и 208 кэВ (11%)). Продукт распада ¹⁷⁷Lu - стабильный изотоп ¹⁷⁷Hf. Сравнительно небольшая длина пробега β-частицы ¹⁷⁷Lu в биологических тканях (<2 мм) при локализации значительного количества атомов радиоизотопа в непосредственной близости от опухолевой клетки обеспечивает избирательное уничтожение опухоли при минимальном повреждении окружающих тканей.

Поскольку ¹⁷⁷Lu испускает одновременно β-частицы и γ-кванты, он идеально подходит как для диагностики и локализации, так и для терапии злокачественных новообразований.

Ожидается, что радиофармпрепараты (РФП) на основе ¹⁷⁷Lu станут высокоэффективными терапевтическими средствами при лечении рака печени, простаты и кожных покровов, а также других заболеваний, в том числе, ревматических артритов и гемофилии.

Интенсивные поисковые работы в области получения и использования препаратов на основе ¹⁷⁷Lu ведутся во всем мире. Об актуальности данных исследований свидетельствует тот факт, что более 50-ти докладов, представленных на последнем конгрессе Европейской ассоциации ядерной медицины EANM'12 (Милан, октябрь 2012 г.), посвящены разработке и исследованию препаратов различного назначения, меченых лютецием-177.

Настоящее изобретение может быть использовано для производства радиоизотопа Lu-177 в практически значимых количествах на стандартных, исследовательских реакторах с потоком тепловых нейтронов до 10¹⁴ сек^-1 см^-2, причем для наработки, выделения и очистки радиоизотопа Lu-177 могут быть применены отечественное сырье и химреактивы.

Предшествующий уровень техники

В настоящее время Lu-177 получают либо в результате прямой реакции ¹⁷⁶Lu(n,γ)¹⁷⁷Lu, либо через промежуточное ядро ¹⁷⁷Yb путем облучении нейтронами иттербиевой мишени по реакции ¹⁷⁶Yb(n,γ)¹⁷⁷Yb→¹⁷⁷Lu.

Известен способ получения ¹⁷⁷Lu по реакции ¹⁷⁶Lu(n,γ)¹⁷⁷Lu (Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, Vol.277, No.3, 2008, 663-673).

Изотоп ¹⁷⁶Lu облучают в реакторе и нарабатывают ¹⁷⁷Lu по прямой реакции ¹⁷⁶Lu(n,γ)¹⁷⁷Lu. Сечение захвата тепловых нейтронов для изотопа ¹⁷⁶Lu превышает 2 барна, резонансный интеграл составляет величину около 1 барна. В результате может быть получен ¹⁷⁷Lu достаточно высокой удельной активности: по реакции радиационного захвата ¹⁷⁶Lu(n,γ)¹⁷⁷Lu почти 28% атомов ¹⁷⁶Lu конвертируется в ¹⁷⁷Lu.

Вместе с тем, данный способ имеет ряд существенных недостатков:

- данный способ позволяет получать целевой радиоизотоп ¹⁷⁷Lu с носителем (в составе сырьевого изотопа ¹⁷⁶Lu), что существенно сужает сферу его применения в ядерной медицине;

- использование данного способа неизбежно приводит к появлению в целевом радиоизотопе ¹⁷⁷Lu примесной долгоживущей активности ^177mLu с периодом полураспада 160 дней.

В качестве прототипа выбран способ получения ¹⁷⁷Lu по реакции ¹⁷⁶Yb(n,γ)¹⁷⁷Yb с образованием ¹¹⁷Yb, последующим его бета-распадом до ¹⁷⁷Lu и выделением ¹⁷⁷Lu радиохимическим методом твердофазной экстракции (Ketring, A.R. Production and Supply of High Specific Activity Radioisotopes for Radiotherapy Applications. Alasbimn Journal 5(19): January 2003. Article №AJ19-2). Мишень массой несколько миллиграмм нитрата иттербия, обогащенного по Yb-176 до 97.6% в кварцевой ампуле облучалась нейтронами в реакторе MURR. После выдержки в течение нескольких часов мишень растворяли в 500-700 мл 0.1-0.5 N HCl.

Разделение иттербия и лютеция осуществляли методом твердофазной экстракции с использованием "Ln spec" смолы (50-100 мкм) от производителя Eichrom Industries of Darien, IL. Смола представляет собой раствор кислоты di(2-ethylhexyl)orthophosphoricacid (HDEHP) (40% от общего веса) в инертном полимерном сорбенте Amberchrom™ CG-71 (60% от общего веса). Приблизительно 2 грамма смолы размещали в стеклянной колонке и активировали 0.15 N азотной кислоты. Разделение контролировалось с помощью гамма-спектрометра с кристаллом из сверхчистого германия. Сначала с колонки азотной кислотой небольшой концентрации элюировали материал мишени (Yb-176), при этом целевой радиоизотоп Lu-177 оставался на колонке. Затем малым объемом более концентрированной азотной кислоты с колонки смывали Lu-177, выпаривали досуха и осадок смывали слабым раствором HCl.

К недостаткам данного способа следует отнести следующее:

- в данном способе разделения лютеция и иттербия использована специфичная, отсутствующая в свободном доступе на российском рынке смола;

- в рассматриваемом способе отсутствует очень важная технологическая операция очистки целевого продукта, в том числе от возможного загрязнения фрагментами радиационного разрушения используемой смолы.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом изобретения являются упрощение и удешевление производства радиоизотопа Lu-177 без носителя в практически значимых количествах (десятки кюри) на стандартных, исследовательских реакторах с потоком тепловых нейтронов до 10¹⁴ сек^-1 см^-2 за счет применения для наработки и выделения радиоизотопа Lu-177 отечественного сырья и химреактивов, что также приводит к повышению чистоты конечного продукта.

Для достижения указанного результата предложен способ получения радиоизотопа 177Lu, включающий облучение нейтронами в ядерном реакторе мишени с изотопом 176Yb, наработку по реакции 176Yb(n,γ)177Yb□177Lu целевого радиоизотопа 177Lu, растворение облученной мишени, направление раствора с 177Lu и 176Yb на ионообменную колонку, осаждение на колонке из раствора 176Yb и 177Lu и последующее разделение 177Lu и 176Yb, при этом разделяют 177Lu и 176Yb хроматографическим методом путем первоначального элюирования с ионообменной хроматографической колонкой 177Lu, оставляя иттербий на колонке, направления элюата на вторую ионообменную хромотографическую колонку, сорбции 177Lu на второй колонке, направления элюата в отходы с последующим элюированием со второй колонки 177Lu.

При этом:

- в качестве мишени с изотопом 176Yb используют окись иттербия (176Yb2O3);

- в качестве элюэнта при элюировании 177Lu с первой ионообменной колонки используют 0.07 N раствор α-изомасляной кислоты;

- в качестве элюэнта при элюировании 177Lu со второй ионообменной колонки используют 0.5 N HCl;

- в качестве ионообменной смолы на первой колонке используют катионит КУ-2-8 в + NH₄-форме;

- в качестве ионообменной смолы на второй колонке используют катионит КУ-2-8 в + H-форме.

Фигура иллюстрирует принципиальную схему реализации способа наработки, выделения и очистки 177Lu.

I - Технологическая операция выделения 177Lu;

II - Технологическая операция очистки 177Lu;

Сорбционная колонка №1 - ионообменная колонка с катионитом КУ-2-8 в + NH₄-форме;

Сорбционная колонка №2 - ионообменная колонка с катионитом КУ-2-8 в + H-форме.

Способ осуществляют следующим образом.

В качестве мишени берут изотоп Yb-176, мишень облучают в потоке нейтронов ядерного реактора, в процессе облучения в результате ядерной реакции ¹⁷⁶Yb(n,γ)¹⁷⁷Yb в мишени нарабатывают ¹⁷⁷Yb, продукт распада которого: целевой радиоизотоп ¹⁷⁷Lu (без носителя) затем выделяют радиохимическим методом.

Предложенный способ получения радиоизотопа ¹⁷⁷Lu обладает существенными достоинствами по сравнению с описанными в литературе аналогом и прототипом:

- способ позволяет производить радиоизотоп Lu-177 без носителя в практически значимых количествах (десятки кюри) на стандартных исследовательских реакторах с потоком тепловых нейтронов до 10¹⁴сек^-1 см^-2 и применять для наработки, выделения и очистки радиоизотопа Lu-177 отечественное сырье и химреактивы;

- способ включает технологическую операцию очистки целевого продукта, что обеспечивает качество мечения при синтезе РФП на основе Lu-177.

Пример осуществления изобретения

Порошкообразный образец окиси иттербия ^l76Yb₂O₃ массой 10 мг засыпали во внутреннюю полость кварцевой ампулы. Диаметр ампулы 7,8 мм, длина 72,5 мм, толщина стенки 1,5 мм. Ампулу герметично заваривали и размещали в защитном алюминиевом контейнере. Образцы ¹⁷⁶Yb₂O₃ облучали в вертикальном экспериментальном канале ВЭК 3, расположенном в стационарном бериллиевом отражателе реактора ИР-8. Плотность потока нейтронов в месте расположения образцов составляла 6,5×10¹² н×см²×с^-1 на 1 МВт мощности реактора. Время облучения составило 1 сутки. Время выдержки после облучения - 1 сутки. Скорость реакции ¹⁷⁶Yb(n,γ)¹⁷⁷Yb→¹⁷⁷Lu составила величину 1,86×10^-11 на ядро ¹⁷⁶Yb в потоке нейтронов 6,5×10¹² см^-2×с^-1. Активность образца ¹⁷⁷Lu составила величину 5·10⁷ Бк. Погрешность измерения ±5%.

После облучения и выдержки кварцевую ампулу механически вскрывали, а облученную мишень ¹⁷⁶Yb₂O₃ массой 10 мг (обогащение по ¹⁷⁶Yb 99.75%) растворяли в 50 мл 0.5 N HCl. Раствор упаривали до влажного осадка. Осадок разводили дистиллированной водой до pH=2 (0.01 N HCl). Раствор с ¹⁷⁶YbCl₃ и ¹⁷⁷LuCl₃ с расходом 0.5-2.0 см³/мин элюировали через ионообменную колонку с катионитом КУ-2-8 в ⁺NH_4- форме. Высота колонки h=150 мм, диаметр d=5 мм, h/d≈30. При этом ¹⁷⁶Yb и ¹⁷⁷Lu сорбировали на колонке. Затем колонку промывали 100 мл дистиллированной воды, после чего элюировали с колонки ¹⁷⁷Lu 100 мл 0.07 N раствора α-изомасляной кислоты, при этом ¹⁷⁶Yb оставался на колонке.

Для очистки Lu-177 от α-изомасляной кислоты элюат подкисляли до pH=1-2 и пропускали через вторую ионообменную колонку с катионитом КУ-2-8 в ⁺H-форме. Высота колонки h=75 мм, диаметр d=5 мм. При этом Lu-177 сорбировали на колонке, а элюат с α-изомасляной кислотой направляли в отходы. Затем колонку промывали 100 мл дистиллированной воды, после чего элюировали Lu-177 десятью миллилитрами 0.5 N HCl. Элюат упаривали досуха и смывали осадок HCl с pH=5.

Контроль за составом элюэнтов осуществляли по γ-излучению с помощью γ-спектрометра фирмы ORTEC с кристаллом из сверхчистого германия. Активность Lu-177 определяли по линии E_γ=208 кэВ, присутствие иттербия контролировали по линии E_γ=397 кэВ, принадлежащей Yb-175, образующемуся при облучении в результате реакции ¹⁷⁴Yb(n,γ)¹⁷⁵Yb (содержание ¹⁷⁴Yb в исходном образце - 0.12%).

Изобретение относится к способу получения изотопов для ядерной медицины. Способ включает облучение мишени нейтронами и выделение ¹⁷⁷Lu из облученной мишени. В качестве мишени берут изотоп ¹⁷⁶Yb, мишень облучают в потоке нейтронов ядерного реактора, в процессе облучения в результате ядерной реакции ¹⁷⁶Yb(n,γ)¹⁷⁷Yb в мишени нарабатывают ¹⁷⁷Yb, продуктом распада которого целевой радиоизотоп ¹⁷⁷Lu (без носителя) затем выделяют хроматографическим методом на ионообменной колонке. В качестве элюэнта для смыва ¹⁷⁷Lu с колонки использовали 0.07 N раствор α-изомасляной кислоты. Очистку продукта от следов α-изомасляной кислоты осуществляли на второй ионообменной колонке. При этом элюат подкисляли до pH=1-2. ¹⁷⁷Lu сорбировали на колонке, элюат с α-изомасляной кислотой направляли в отходы. Затем колонку промывали 100 мл дистиллированной воды, после чего элюировали ¹⁷⁷Lu десятью миллилитрами 0.5 N HCl. Элюат упаривали досуха и смывали осадок HCl с pH=5.1. Техническим результатом является возможность производить радиоизотоп ¹⁷⁷Lu без носителя в практически значимых количествах (десятки кюри) на стандартных исследовательских реакторах и применять для наработки, выделения и очистки радиоизотопа ¹⁷⁷Lu отечественное сырье и химреактивы, а также обеспечение качества мечения при синтезе радиофармпрепаратов на основе ¹⁷⁷Lu. 5 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Способ получения радиоизотопа ¹⁷⁷Lu, включающий облучение нейтронами в ядерном реакторе мишени с изотопом ¹⁷⁶Yb, наработку по реакции ¹⁷⁶Yb(n,γ)¹⁷⁷Yb→¹⁷⁷Lu целевого радиоизотопа ¹⁷⁷Lu, растворение облученной мишени, направление раствора с ¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁶Yb на ионообменную колонку, осаждение на колонке из раствора ¹⁷⁶Yb и ¹⁷⁷Lu и последующее разделение ¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁶Yb, отличающийся тем, что
разделяют ¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁶Yb хроматографическим методом путем первоначального элюирования с ионообменной хроматографической колонки ¹⁷⁷Lu, оставляя иттербий на колонке, направления элюата, на вторую ионообменную хромотографическую колонку, сорбции ¹⁷⁷Lu на второй колонке, направления элюата в отходы с последующим элюированием со второй колонки ¹⁷⁷Lu.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве мишени с изотопом ¹⁷⁶Yb используют окись иттербия (¹⁷⁶Yb₂O₃).

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве элюэнта при элюировании ¹⁷⁷Lu с первой ионообменной колонки используют 0.07 N раствор α - изомасляной кислоты.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве элюэнта при элюировании ¹⁷⁷Lu со второй ионообменной колонки используют 0.5 N HCl.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ионообменной смолы на первой колонке используют катионит КУ-2-8 в + NH₄ - форме.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ионообменной смолы на второй колонке используют катионит КУ-2-8 в + H - форме.