СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИОКСАНКАРБОКСИЛАТОВ Российский патент 2016 года по МПК C07D319/06 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению 1,4-диоксанкарбоксилатов, которые применяют в фармакологии в качестве биоактивных препаратов.

Известен способ получения 1,4-диоксанкарбоксилатов взаимодействием алкилдиазоацетатов с 1,3-диоксоланами при температуре 150°C в течение нескольких часов (Султанова P.M. Диазосоединения и их фосфазины в синтезе кислород-, азот- и серосодержащих гетероциклических соединений. // Дисс. … док. хим. наук. Уфа. 2013. 345 с.).

Недостатками известного способа являются длительность получения, низкий выход целевого продукта и протекание побочных процессов.

Задача, решение которой предлагается в настоящем изобретении, заключается в разработке способа получения 1,4-диоксанкарбоксилатов, отличающегося увеличением выхода целевого продукта.

Указанная задача решается тем, что способ получения 1,4-диоксанкарбоксилатов, реакцией расширения 1,3-диоксоланового кольца, согласно изобретению, проводят взаимодействием моно-, ди- и тризамещенных 1,3-диоксоланов с метилдиазоацетатом в условиях микроволнового излучения (230 Вт) в течение 0,5-1,5 часов.

Реакцию 1,3-диоксолана с метилдиазоацетатом проводят при следующем соотношении компонентов, мас. %: 1,3-диоксолан 0,006-0,012; метилдиазоацетат 5,48; CH₂Cl₂ 94,514-94,508.

Способ осуществляется следующим образом.

Используемые в реакции 1,3-диоксоланы с количественным выходом образуются при взаимодействии пирокатехина с дигалогеналканами в присутствии основания в условиях межфазного катализа (Рахманкулов Д.Л., Зорин В.В., Латыпова Ф.Н., Мусавиров Р.С., Сираева И.Н. Методы синтеза 1,3-дигетероаналогов циклоалканов - Уфа: Реактив - 1998 - 254 с.).

Метилдиазоацетат получают по известной методике (Джемилев У.М., Поподько Н.Р., Козлова Е.В. Металлокомплексный катализ в органическом синтезе. - М.: Химия. - 1999. - 648 с.).

В качестве источника микроволнового излучения использовали бытовую микроволновую печь марки «Sanyo EM-S1073W», мощностью 600-800 Вт. Обратный холодильник и термометр вынесены из зоны микроволнового излучения.

Исходные реагенты должны соответствовать следующим требованиям:

- Метилен хлористый - ГОСТ 9968-86;

- Диэтиловый эфир - ТУ 2600-00143852015-05;

- Al₂O₃ - ГОСТ 8136-85.

К 1,3-диоксолану в хлористом метилене добавляют метилдиазоацетат (или этилдиазоацетат). Реакционную смесь интенсивно перемешивают и облучают микроволновым излучением (230 Вт) в течение 0,5-1,5 часов. Мольное соотношение 1,3-диоксолан : метилдиазоацетат (этилдиазоацетат) = 0,0015:1. По окончании реакции хлористый метилен отгоняют при атмосферном давлении, остаток растворяют в диэтиловом эфире и отфильтровывают через тонкий слой оксида алюминия. Затем диэтиловый эфир отгоняют при атмосферном давлении, остаток перегоняют в вакууме.

Пример 1.

К раствору 0,015 ммоль 1,3-диоксолана в 10 мл CH₂Cl₂ при интенсивном перемешивании добавили 0,01 моль метилдиазоацетата (этилдиазоацетата) в 3 мл CH₂Cl₂. Реакционную смесь перемешивали и облучали микроволновым излучением (230 Вт) в течение 0,5 часа. По окончании реакции растворитель упарили в вакууме водоструйного насоса, остаток растворили в 10 мл диэтилового эфира и отфильтровали через тонкий слой Al₂O₃, растворитель отогнали на роторном испарителе. Продукт подвергали вакуумной разгонке.

Выход метилового эфира 1,4-диоксан-2-карбоновой кислоты - 95%.

Результаты синтезов приведены в таблице 1, синтезы проведены аналогично примеру 1.

Из таблицы видно, что предлагаемый способ позволяет достигнуть выхода 1,4-диоксанкарбоксилатов 70-95% по сравнению с прототипом, где выход достигает 45%, что обеспечит широкое использование этих соединений в качестве лекарственных средств, обладающих широким спектром физиологического действия.

Спектральные характеристики 1,4-диоксанкарбоксилатов.

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 3.05-3.18 (м, 2Н, СН₂(4)); 3.76 (с, 3Н, OMe); 3.75-3.80 (м, 4Н, 2СН₂); 4.28 (д.д, 1Н, СН(2), ³J=10.0, ³J=4.0). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 52.2 (OMe); 63.4 (С(6)); 67.1 (С(3)); 67.3 (С(5)); 73.4 (С(3)); 171.7 (CO₂). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 145 [М]⁺; 116 (~1.0); 88; 75 (100); 59 (4.5).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1.20 (с, 6Н, 2СН₃); 3.76 (с, 3Н, OMe); 3.88-3.80 (м, 4Н, 2СН₂); 4.26 (с, 1Н, НС(2)). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 21.5, 23.4 (2 Me); 53.1 (OMe); 62.7, 64.4 (С(5) и C(6)); 80.1 (С(2)); 82.1 (С(3)); 172.7 (CO). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 173 [М]⁺; 75 (100); 59 (5.0).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.90-0.99 (д, 6Н, 2Ме, ³J=7.5); 1.68-1.96 (м, 1Н, -CH-, i-Pr); 3.20-3.31 (м(д.д), 1Н, НС(3), (³J=8.7, ³J=10.0)); 3.76 (с, 3Н, OCH₃); 3.88-3.90 (м, 4Н, 2СН₂); 4.60 (д, 1Н, НС(2), ³J=10.0). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 17.4, 19.3 (2 Me); 29.3 (С, i-Pr); 52.4 (OMe); 64.3, 64.9 (С(5) и C(6)); 73.4 (С(2)); 79.6 (С(3)); 168.6 (CO). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 187 [М]⁺; 116 (~1.0); 88 (4.0); 75 (100); 59 (3.0).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 3.73 (с, 3Н, ОСН₃); 4.25 (д, 1Н, НС(2), ³J=7.5); 3.87-3.95 (м, 4Н, 2СН₂); 5.50 (д, 1Н, НС(3), ³J=7.5); 7.25-7.45 (м, 5Н, Ar). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 52.3 (OMe); 64.3, 65.9 (C(5) и C(6)); 75.7 (C(2)); 77.4 (C(3)); 124.2, 126.2, 127.3 (5Н, Ar), 136.7 (C, Ar); 168.6 (CO). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 221 [М]⁺; 116 (~1.0); 105 (4.0); 88; 77; 75 (100); 59 (3.0).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.82-1.11, 1.39-1.68 (оба м, 10Н, (-CH₂-)₅); 3.12-3.40 (м, 2Н, Н₂С(5)); 3.42-3.58 (м, 2Н, H₂C(6)); 3.66 (с, 3Н, OMe); 4.74-4.81 (м, 1Н, НС(2)). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 24.1, 25.9, 32.2, 34.2 ((-CH₂-)₅); 53.1 (OMe); 63.7 (С(5)); 64.4 (С(6)); 77.1 (С(2)); 85.3 (С(3)); 172.0 (CO). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 213 [М]⁺; 75; 59.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.8 (т, 3Н, СН₃(13), J=7.5); 1.07 (с, 3Н, СН₃(12)); 1.12 (т, 3Н, СН₃(10), J=7.1); 1.5 (к, 2Н, СН₂(13), J=7.5); 3.3-3.6 (м, 4Н, СН₂(5, 6)); 3.85 (с, Н, CH^a(2)); 4.05 (к, 2Н, СН₂(9), J=7.1). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 5.8 (Me); 15.7 (Me); 30.8 (СН₂СН₃); 52.9 (OMe); 59.8 (С(5)); 65.7 (С(6)); 72.7 (С(3)); 79.9 (С(2)); 167.7 (CO₂). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 202 [М]⁺.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.82 (т, 3Н, СН₃(16), J=7.15); 1.1 (м, 2Н, СН₂(15)); 1.15 (с, 3Н, СН₃(12)); 1.2 (т, 3Н, СН₃(10), J=7.22); 1.35 (м, 2Н, СН₂(14)); 1.52 (т, 2Н, СН₂(13), J=10.2); 3.4-3.7 (м, 4Н, СН₂(5, 6)); 3.95 (с, Н, CH^a(2)); 4.15 (к, 2Н, СН₂(9), J=7.22). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 13.8 (Me); 16.9 (Me); 23.0 (СН₂); 24.2 (СН₂); 38.7 (СН₂); 52.8 (OMe); 60.8 (С(5)); 66.5 (С(6)); 73.7 (С(3)); 80.7 (С(2)); 168.7 (CO₂). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 230 [М]⁺.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц):3.76 (с, 3Н, OMe); 3.97-4.4 (м, 4Н, 2СН₂);4.39 (с, 1Н, СН); 5.83 (с, 1Н, HCBr₂); 7.33-7.60 (м, 5Н, Ar). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 53.1 (OMe); 56.3 (CHBr₂); 63.7 (С(5)); 66.9 (С(6)); 80.2 (С(2)); 91.4 (С(3)); 123.4, 125.4, 127.2, 128.9, 132.1 (Ar); 172.8 (CO). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 393 [М]⁺; 116; 105; 88; 75; 77; 59.

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1.00 (д, 6Н, 2СН₃); 2.45-2.55 (м, 1Н, СН-изо.C₃H₇); 3.76 (с, 3Н, OCH₃); 3.88-4.15 (м, 4Н, 2СН₂); 4.39 (с, 1Н, -CH-CO₂-); 5.88 (с, 1Н, HCCl₂). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 18.2, 20.3 (2 Me); 32.3 (С, i-Pr); 53.3 (OMe); 63.8, 67.9 (С(5) и C(6)); 77.4 (С(2)); 91.6 (C(3)); 171.4 (CO). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 216 [М]⁺; 116; 88; 75; 59.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 3.76 (с, 3Н, OCH₃); 4.40 (с, 1Н, -CH-CO₂-); 3.98-4.40 (м, 4Н, 2СН₂); 5.88 (с, 1Н, CHCl₂); 7.25-7.57 (м, 5Н, Ar). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 53.1 (OMe); 64.2 (С(5)); 67.9 (С(6)); 76.8 (CHCl₂); 79.5 (С(2)); 89.7 (С(3)); 123.3, 125.4, 126.9, 127.5, 132.0 (Ar); 171.2 (CO). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 304 [М]⁺; 116; 105; 88; 75; 77; 59.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1.20 (д, 3Н, Me, ³J=6.40); 3.43 (д д, 1H, Н(6)^а, ²J=-11.51, ³J=10.15); 3.47 (с, 3Н, Me); 3.90 (м, 1Н, Н(5)^а); 3.95 (д д, Н, Н(6)^е, ²J=-11.51, ³J=2.64); 4.04 (д, 1Н, Н(2)^а, ³J=9.10); 4.68 (д, Н, Н(3)^а); 7.20-7.35 (м, 5Н, Ph). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 16.7 (Me); 51.8 (Me); 71.4 (С(6)); 71.5 (С(5)); 80.1 (С(3)); 80.4 (С(2)); 136.6, 128.6, 127.1, 128.3 (Ph); 168.7 (CO₂). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 236 [М]⁺.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д, J/Гц): 1.10 (д, 3Н, Me, ³J=6.15); 1.23 (с, 3Н, Me); 1.28 (с, 3Н, Me); 3.19 (д д, 1Н, Н(6)^а, ²J=-11.80, ³J=11.20); 3.73 (с, 3Н, Me); 3.95 (д д, 1H, Н(6)^е, ²J=-11.80, ³J=2.86); 3.97 (м, 1H, Н(5)^а); 4.21 (с, 1Н, Н(2)^а). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 16.9 (Me); 18.7 (Me); 26.7 (Me); 52.1 (Me); 64.1 (C(5)); 67.9 (C(3)); 72.4 (CH(6)); 81.9 (C(2)); 169.4 (CO₂). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 188 [M]⁺.

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.94 (т, 3Н, Me, ³J=7.07); 3.56 (м, 2Н, СН₂); 3.60 (д д, Н, Н(6)^а, ²J=-10.8, ³J=9.9); 3.95 (к, 2Н, СН₂, ³J=7.07); 4.03 (д, Н, С²Н^а, ³J=9.11); 4.12 (м, Н, Н(5)^а); 4.18 (д д, Н, Н(6)^е, ³J=-10.8, ³J=2.6); 4.68 (д, Н, Н(3)^а, ³J=9.11); 7.20-7.35 (м, 5Н, Ph). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 13.5 (Me); 42.5 (CH₂); 60.9 (CH₂); 68.2 (С(6)); 74.1 (С(5)); 80.2 (С(3)); 80.4 (C(2)); 136.0, 128.8, 128.3, 127.2 (Ph); 167.9 (CO₂). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 285 [М]⁺.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д, J/Гц): 1.20 (м, 3Н, Me); 1.21 (с, 3Н, Me); 1.27 (с, 3Н, Me); 3.29 (д д, 1Н, Н(12)′, ²J=-13.4); 3.30 (т, Н, Н(6)^а, ²J=-11.38, ³J=11.4); 3.40 (д д, Н, Н(12)′′, ³J=-13.4); 3.70 (м, Н, Н(6)^е); 3.90 (с, 1Н, Н(2)); 4.00 (м, Н, Н(5)^а); 4.20 (м, 2Н, СН₂). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 13.9 (Me); 18.5 (Me); 26.3 (Me); 43.0 (СН₂); 61.1 (СН₂); 69.1 (С(5)); 70.4 (С(6)); 72.8 (С(3)); 81.9 (С(2)); 168.4 (CO₂). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 236 [М]⁺.

Изобретение относится к способу получению 1,4-диоксанкарбоксилатов, который заключается в том, что проводят расширение 1,3-диоксоланового кольца при взаимодействии моно-, ди- и тризамещенных 1,3-диоксоланов с метилдиазоацетатом в условиях микроволнового излучения (230 Вт) в течение 0,5-1,5 часов в среде хлористого метилена. Реакцию 1,3-диоксолана с метилдиазоацетатом проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%: 1,3-диоксолан 0,006-0,012; метилдиазоацетат 5,48; CH₂Cl₂ 94,514-94,508. Технический результат - увеличение выхода целевого продукта при повышении его качества. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения 1,4-диоксанкарбоксилатов реакцией расширения 1,3-диоксоланового кольца, взаимодействием моно-, ди- и тризамещенных 1,3-диоксоланов с метилдиазоацетатом, отличающийся тем, что реакцию проводят при микроволновом излучении (230 Вт) в течение 0,5-1,5 часов в среде хлористого метилена.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс с моно-, ди- и тризамещенными 1,3-диоксоланами проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%: 1,3-диоксолан 0,006-0,012; метилдиазоацетат 5,48; CH₂Cl₂ 94,514-94,508.