(2R*,5R*)-2-Арил-5-гидрокси-8,8-диметил-3-фенил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-2,5-метанобензо[f][1,3]оксазепин-4,6-дионы Российский патент 2024 года по МПК C07D491/08 A61K31/553 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным индивидуальным соединениям класса 2,5-метанобензо[ƒ][1,3]оксазепинов, а именно к (2R*,5R*)-2-арил-5-гидрокси-8,8-диметил-3-фенил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-2,5-метанобензо[ƒ][1,3]оксазепин-4,6-дионам формулы:

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - производные 2,6-метанобензо[g][1,3]оксазоцинов (Direct Access to Bridged Tetrahydroquinolines and Chromanes via an InCl₃-Catalyzed Sequential Three-Component Cascade/ Vachan B. S., Karappasamy M., Jan G., Bhuvanesh N., Maheswari C. U., Sridharan V. // The Journal of Organic Chemistry. - 2020. - V. 85. -№. 12. - P. 8062-8073. DOI: 10.1021/acs.joc.0c00893) общей формулы:

Эталонами сравнения противомикробной эффективности выбраны антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №. 5. - С.105-155] и противогрибковый препарат флуконазол [Shilova I.B., Gus'kova Т.А., Glushkov R.G. Modern drags for treating dermatomycosis // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - T. 38. - №. 4. - C. 175-180.], которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2,5-метанобензо[ƒ][1,3]оксазепинов веществ с противомикробным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением (2R*,5R*)-2-арил-5-гидрокси-8,8-диметил-3-фенил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-2,5-метанобензо[ƒ][1,3]оксазепин-4,6-дионов, которые обладают противомикробной активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем взаимодействия 5-арил-1-фенил-1H-пиррол-2,3-дионов (I-II) с димедоном в соотношении 1:1 в присутствии триэтиламина в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный хлороформ либо другие инертные апротонные растворители.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение (2R*,5R*)-5-гидрокси-8,8-диметил-2-(4-метоксифенил)-3-фенил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-2,5-метанобензо[ƒ][1,3]оксазе-пин-4,6-диона (III).

К раствору 1.0 ммоль 5-(4-метоксифенил)-1-фенил-1H-пиррол-2,3-диона (I) в 5 мл безводного хлороформа добавляли 1.0 ммоль димедона и 0.1 ммоль триэтиламина. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 2 суток. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетона. Выход 55%, т.пл. 147-150°С.

Соединение (III) C₂₅H₂₅NO₅.

Найдено, %: С 71.65; Н 6.09; N 3.25.

Вычислено, %: С 71.58; Н 6.01; N 3.34.

Соединение (III) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 1.07 с (3Н, Me), 1.18 с (3Н, Me), 2.30 д (1H, СН₂, J 16.6 Гц), 2.36 д (1H, СН₂, J 16.6 Гц), 2.39 д (1H, С¹²Н₂, Л 1.4 Гц), 2.47 д (1H, СН₂, J 17.5 Гц), 2.59 д (1H, СН₂, J 17.6 Гц), 2.73 д (1H, С¹²Н₂, J 11.4 Гц), 3.75 с (3Н, ОМе), 6.78 - 6.85 м (2Н, Н_аром), 7.05 - 7.21 м (6Н, Н_аром + ОН), 7.31 - 7.38 м (2Н, Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 28.0, 28.8, 32.5, 42.0, 45.3, 50.8, 55.4, 74.1, 96.5, 112.1, 114.2 (1С), 125.6 (2С), 126.5, 127.4, 127.5 (2С), 128.8 (2С), 135.6, 160.2, 169.2, 173.9, 198.8.

Пример 2. Получение (2R*,5R*)-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-8,8-диметил-3-фенил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-2,5-метанобензо[ƒ][1,3]оксазе-пин-4,6-диона (IV).

К раствору 1.0 ммоль 5-(4-бромфенил)-1-фенил-1H-пиррол-2,3-диона (II) в 5 мл безводного хлороформа добавляли 1.0 ммоль димедона и 0.1 ммоль триэтиламина. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 2 суток. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетона. Выход 64%, т.пл. 164-167°С.

Соединение (IV) C₂₄H₂₂BrNO₄.

Найдено, %: С 61.49; Н 4.89; N 2.85.

Вычислено, %: С 61.55; Н 4.73; N 2.99.

Соединение (IV) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 1.07 с (3Н, Me), 1.19 с (3Н, Me), 2.30 д (1H, СН₂, J 16.6 Гц), 2.37 д (1H, СН₂, J 16.6 Гц), 2.40 д (1H, С¹²Н₂, J 11.4 Гц), 2.48 д (1H, СН₂, J 17.6 Гц), 2.60 д (1H, СН₂, J 17.6 Гц), 2.69 д (1H, С¹²Н₂, J 11.4 Гц), 7.08 - 7.14 м (3Н, Н_аром), 7.17 - 7.22 м (2Н, Н_аром), 7.30 - 7.34 м (2Н, Н_аром), 7.42 - 7.48 м (2Н, Н_аром). Атом водорода гидроксильной группы не виден методом ЯМР ¹Н. Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 28.0, 28.8, 32.5, 42.0, 45.2, 50.8, 74.0, 96.0, 112.2, 123.7, 125.3 (2С), 126.8, 127.9 (2С), 129.0 (2С), 132.1 (2С), 134.7, 135.4, 168.9, 173.7, 198.8.

Пример 3. Фармакологическое исследование (2R*,5R*)-2-арил-5-гидрокси-8,8-диметил-3-фенил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-2,5-метанобензо[ƒ][1,3]оксазепин-4,6-дионов (III, IV) на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм 1353).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 2.0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (III, IV) проявляют ингибирующее действие относительно штаммов Staphylococcus aureus и Candida albicans в интервале концентраций - 15.6-1000.0 мкг/мл.

Заявленные, ранее неописанные в литературе (2R*,5R*)-2-арил-5-гидрокси-8,8-диметил-3-фенил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-2,5-метанобензо[ƒ][1,3]оксазепин-4,6-дионы могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

Изобретение относится к области органической химии и фармакологии, а именно к новым противомикробным соединениям. Раскрываются (2R*,5R*)-2-арил-5-гидрокси-8,8-диметил-3-фенил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-2,5-метанобензо[f][1,3]оксазепин-4,6-дионы, обладающие противомикробной активностью. Использование изобретения обеспечивает эффективную противомикробную активность. 1 табл., 3 пр.

(2R*,5R*)-2-Арил-5-гидрокси-8,8-диметил-3-фенил-2,3,5,7,8,9-гексагидро-2,5-метанобензо[f][1,3]оксазепин-4,6-дионы общей формулы

,

где R = OMe, Br,

обладающие противомикробной активностью.