ИМПЛАНТИРУЕМОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА С НИЗКОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ Российский патент 2016 года по МПК A61M31/00 A61K9/20 

Описание патента на изобретение RU2598057C2

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США №61/439665, поданной 4 февраля 2011 года, которая включена в данный документ посредством ссылки.

Уровень техники

Системные способы доставки лекарственного средства могут вызывать нежелательные побочные эффекты и могут приводить к распределению и метаболизированию лекарственного средства путем физиологических процессов, в конечном счете снижая количество лекарственного средства, достигающего необходимого места. Для более нацеленной доставки лекарственного средства, например, локально или регионарно, было разработано множество устройств и способов, что может решать большое количество проблем, связанных с системной доставкой лекарственного средства. Однако локальная доставка лекарственного средства к некоторым участкам тканей имеет место для улучшения, особенно в отношении длительной доставки лекарственного средства с минимально инвазивными устройствами и способов с минимальным для пациента дискомфортом от присутствия устройства как такового.

Например, интерстициальный цистит (IC) представляет собой урологическую болезнь, характеризующуюся болью, повышенной частотой мочеиспускания и сильной потребностью в мочеиспускании. Данная болезнь может также включать различные степени недержания мочи и сексуальной дисфункции. IC и синдром болезненного мочевого пузыря диагностируют у пациентов с болью при мочеиспускании, не обусловленной другими причинами, например, инфекцией или мочевыми камнями, и по оценке поражают только в США приблизительно от 3 до 8 миллионов людей, большинство из которых - женщины Berry, et al., J. Urol. 186(2):540-44 (2011). IC представляет собой серьезную болезнь с нереализованными медицинскими потребностями. Другие способы лечения также могут иметь преимущества от улучшенных внутрипузырных устройств для доставки лекарственных средств, особенно в случаях, когда предпочтительна или необходима локальная доставка лекарственного средства к мочевому пузырю, например, когда побочные эффекты, связанные с системной доставкой лекарственного средства, являются невыносимыми и/или когда биологическая доступность при пероральном приеме слишком низкая.

Существует необходимость во внутрипузырном устройстве для доставки лекарственного средства, которое является достаточно маленьким для того, чтобы избежать ненужного дискомфорта и боли во время и после размещения устройства в организме пациентов, что может уменьшить число оперативных или хирургических вмешательств, необходимых для имплантации и доставки лекарственного средства в течение периода лечения, например, которое обеспечивает контролируемую доставку в течение длительного периода и которое может содержать эффективное количество лекарственного средства в течение длительного периода в достаточно маленьком объеме полезной нагрузки. При применениях к мочевому пузырю желательно, чтобы устройство удерживалось в мочевом пузыре и не выводилось до того, как полезная нагрузка лекарственного средства может быть по меньшей мере в большей степени высвобождена, даже в тех случаях, когда лекарственное средство необходимо доставлять в течение периода нескольких дней или недель.

В настоящее время традиционные способы лечения мочевого пузыря включают (1) доставку посредством инстилляции, которую необходимо повторять, (2) доставку с помощью традиционных устройств, которые, будучи единожды имплантированными, должны повторно заполняться; (3) доставку с помощью катетеров, что обуславливает путь для перемещения бактерий в мочевой пузырь, и (4) системную доставку, которая повышает риск побочных эффектов и сниженной экспозиции лекарственного средства на целевое место. В общем, улучшенные устройства необходимы для контролируемой доставки лекарственного средства к мочевому пузырю. Желательно, чтобы имплантируемое устройство легко доставлялось в мочевой пузырь (и, если необходимо, удалялось из мочевого пузыря) с меньшей болью или дискомфортом для пациента.

В публикациях заявок РСТ WO 2010/151893 и WO 2010/151896, Taris Biomedical Inc., описывается устройство для доставки лекарственных средств, которое обеспечивает контролируемое высвобождение лекарственного средства из кожуха. Устройство может быть свободно плавающим в мочевом пузыре пациента, все еще переносимым и полностью удерживаемым в мочевом пузыре пациента, в то же время локально высвобождающим лекарственное средство в течение длительного периода.

Однако было бы желательным обеспечить новые конструктивные исполнения внутрипузырных устройств для доставки лекарственных средств и других имплантируемых устройств, способных доставлять лекарственные средства при эффективных дозах высвобождения касательно ряда различных лекарственных средств, включая такие с относительно низкой растворимостью в воде.

Раскрытие изобретения

В одном аспекте обеспечиваются устройства для доставки лекарственных средств, которые содержат элемент, содержащий лекарственное средство, который включает по меньшей мере одну твердую единицу лекарственного средства, содержащую лекарственное средство, и по меньшей мере один кожух, заключающий в себе первую часть поверхности по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства и имеющий по меньшей мере одно заданное отверстие, которое открывает вторую часть поверхности по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства. Высвобождение лекарственного средства из устройства контролируется размыванием открытой второй части поверхности по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства, и при этом устройство является упруго деформируемым из относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента, в форму для удерживания, подходящую для удерживания устройства внутри полости тела. Доза высвобождения лекарственного средства из устройства для доставки лекарственного средства может быть прямо пропорциональной суммарному открытому участку поверхности твердых единиц лекарственного средства и ограниченной им. Высвобождение лекарственного средства может быть практически нулевым в течение длительного периода, например, от одного дня до одного месяца.

В другом аспекте обеспечиваются имплантируемые устройства для доставки лекарственных средств, которые содержат элемент, содержащий лекарственное средство, который включает по меньшей мере две твердые единицы лекарственного средства, и по меньшей мере один кожух. По меньшей мере один кожух заключает в себе первую часть поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства и имеет по меньшей мере два заданных отверстия, которые открывают вторую часть поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства. Устройство для доставки лекарственного средства является упруго деформируемым из относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента, в форму для удерживания, подходящую для удерживания устройства внутри полости тела. В конкретных вариантах осуществления по меньшей мере один кожух включает по меньшей мере три заданных отверстия таким образом, чтобы была открыта третья часть поверхности по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства. В конкретных вариантах осуществления по меньшей мере один кожух включает по меньшей мере четыре заданных отверстия таким образом, чтобы была открыта третья часть поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства.

В дополнительном аспекте обеспечивается устройство для доставки лекарственного средства, которое является вводимым в мочевой пузырь пациента и содержит удерживающий каркас, включающий упругую проволоку в форме спирали; множество твердых таблеток лекарственного средства, при этом каждая имеет периферийную поверхность между противоположными торцевыми поверхностями; и множество блоков модульного кожуха, прикрепленных к удерживающему каркасу, и удерживающих множество твердых таблеток лекарственного средства, где каждый блок модульного кожуха фиксирует одну из твердых таблеток лекарственного средства по ее периферийной поверхности и имеет одно или два отверстия, открывающих, соответственно, одну или обе торцевые поверхности указанной таблетки лекарственного средства.

В другом аспекте обеспечено устройство для доставки лекарственного средства, которое является вводимым в мочевой пузырь пациента, и которое содержит кожух, который включает гибкую продолговатую монолитную структуру с продольной осью и множество разделенных просветов резервуара для лекарственного средства, ориентированных практически перпендикулярно продольной оси; и множество твердых таблеток лекарственного средства, расположенных во множестве отдельных просветов резервуара для лекарственного средства.

В еще одном аспекте обеспечены способы локального введения лекарственного средства пациенту. Способ может включать обеспечение устройства для доставки лекарственного средства, которое содержит две или более твердых единиц лекарственного средства, удерживаемых по меньшей мере в одном кожухе, заключающем в себе первую часть поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства и имеющем по меньшей мере одно заданное отверстие, которое открывает вторую часть поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства, при этом устройство является упруго деформируемым из относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через уретру пациента, в форму для удерживания, подходящую для удерживания устройства для доставки лекарственного средства в мочевом пузыре пациента; введение устройства для доставки лекарственного средства в относительно выпрямленной форме через уретру пациента и в мочевой пузырь пациента; обеспечение контакта жидкости в мочевом пузыре пациента со второй частью поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства; и растворение лекарственного средства со второй части поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства в жидкости при контакте с указанной второй частью, таким образом высвобождая лекарственное средство в мочевой пузырь.

Краткое описание графических материалов

На ФИГ.1 представлено изображение одного варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства, имеющего монолитный кожух с лекарственным средством в форме для удерживания.

На ФИГ.2 представлено изображение части одного варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства, имеющего монолитный кожух, который сохраняется в относительно выпрямленной форме.

На ФИГ.3 представлено изображение части одного варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства,, имеющего монолитный кожух, который находиться в форме для удерживания.

На ФИГ.4 представлено изображение одного варианта осуществления монолитного кожуха, имеющего цельную конструкцию со множеством просветов резервуара для лекарственного средства, где устройство сохраняется в относительно выпрямленной форме.

На ФИГ.5 представлен вид поперечного сечения одного варианта осуществления монолитного кожуха, имеющего цилиндрические просветы резервуара для лекарственного средства с двумя заданными отверстиями.

На ФИГ.6 представлено изображение части одного варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства, которое находится в форме для удерживания.

На ФИГ.7 представлено изображение вида сверху части одного варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства, имеющего монолитную структуру.

На ФИГ.8 представлено изображение вида сверху части одного варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства, у которого часть кожуха примерно соответствует форме расположенных в ряд просветов резервуара для лекарственного средства.

На ФИГ.9 представлено изображение вида сверху части одного варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства, у которого одна сторона устройства имеет стенки, которые соответствуют форме расположенных в ряд просветов резервуара для лекарственного средства.

На ФИГ.10 представлено изображение вида сверху части одного варианта осуществления устройства для доставки лекарственного средства, у которого просветы резервуара для лекарственного средства имеют круглые стенки.

На ФИГ.11 представлен вид поперечного сечения одного варианта осуществления просвета резервуара для лекарственного средства со стенками разной толщины и двумя заданными отверстиями.

На ФИГ.12 представлен вид поперечного сечения одного варианта осуществления просвета резервуара для лекарственного средства с выпуклыми стенками и двумя заданными отверстиями.

На ФИГ.13 представлен вид поперечного сечения одного варианта осуществления просвета резервуара для лекарственного средства с вогнутыми стенками и двумя заданными отверстиями.

На ФИГ.14 представлен вид поперечного сечения одного варианта осуществления просвета резервуара для лекарственного средства со стенками разной толщины и одним заданным отверстием.

На ФИГ.15 представлен вид поперечного сечения одного варианта осуществления просвета резервуара для лекарственного средства с выпуклыми стенками и одним заданным отверстием.

На ФИГ.16 представлен вид поперечного сечения одного варианта осуществления просвета резервуара для лекарственного средства с вогнутыми стенками и одним заданным отверстием.

На ФИГ.17 представлен вид поперечного сечения одного варианта осуществления просвета резервуара для лекарственного средства, имеющего вогнутые стенки и содержащего твердую единицу лекарственного средства с диаметром, большим ширины кожуха.

На ФИГ.18 представлен вид поперечного сечения одного варианта осуществления просвета резервуара для лекарственного средства, имеющего вогнутые стенки и содержащего твердую единицу лекарственного средства с диаметром, меньшим ширины кожуха.

На ФИГ.19 представлено изображение одного варианта осуществления блока модульного кожуха с просветом резервуара для лекарственного средства и просветом для удерживающего каркаса.

На ФИГ.20 представлено изображение одного варианта осуществления блока модульного кожуха, которое показывает соединение перекрывающихся частей стенок просвета резервуара для лекарственного средства.

На ФИГ.21 представлено изображение одного варианта осуществления блока модульного кожуха, которое показывает соединение концов стенок, которые образуют просвет резервуара для лекарственного средства.

На ФИГ.22 представлен один способ получения блока модульного кожуха.

На ФИГ.23 представлено изображение блока модульного кожуха с двумя заданными отверстиями и просветом для удерживающего каркаса.

На ФИГ.24 представлено изображение одного варианта осуществления устройства с блоками модульного кожуха, соединенными удерживающим каркасом.

На ФИГ.25 представлено изображение одного варианта осуществления устройства с блоками модульного кожуха, соединенными удерживающим каркасом.

На ФИГ.26 представлено изображение одного варианта осуществления удерживающего каркаса.

На ФИГ.27 представлено изображение вида сбоку варианта осуществления удерживающего каркаса, показанного на ФИГ.26.

На ФИГ.28 представлено изображение вида сверху варианта осуществления удерживающего каркаса, показанного на ФИГ.26.

На ФИГ.29 представлено изображение вида сбоку варианта осуществления удерживающего каркаса.

На ФИГ.30 представлено изображение удерживающего каркаса ФИГ.26 в относительно выпрямленной форме.

На ФИГ.31 представлено изображение одного варианта осуществления блока модульного кожуха с двумя просветами для удерживающего каркаса.

На ФИГ.32 представлено изображение одного варианта осуществления блока модульного кожуха с двумя просветами для удерживающего каркаса.

На ФИГ.33 представлено изображение одного варианта осуществления удерживающего каркаса в относительно выпрямленной форме, на который был установлен блок модульного кожуха.

На ФИГ.34 представлено изображение одного варианта осуществления устройства с блоками модульного кожуха, соединенными удерживающим каркасом.

На ФИГ.35 представлено изображение одного варианта осуществления удерживающего каркаса в относительно выпрямленной форме, на который был установлен блок модульного кожуха.

На ФИГ.36 представлено изображение одного варианта осуществления устройства с блоками модульного кожуха, соединенными удерживающим каркасом.

На ФИГ.37 представлено изображение варианта осуществления устройства с блоками модульного кожуха, соединенными удерживающим каркасом и разделенными разделителями.

На ФИГ.38 представлено изображение одного варианта осуществления разделителя с двумя просветами для удерживающего каркаса.

На ФИГ.39 представлено изображение одного варианта осуществления разделителя с одним просветом для удерживающего каркаса.

На ФИГ.40 представлено графическое изображение количества лекарственного средства, высвобожденного из группы испытываемых устройств.

На ФИГ.41 представлено изображение хроматограмм, полученных во время испытания нескольких устройств.

На ФИГ.42a и 42b проиллюстрирована таблетка, изготовленная на 100% из митомицина С (ММС), и модуль кожуха, содержащий таблетку, который использовали в in vitro эксперименте касательно дозы высвобождения.

На ФИГ.43 представлен график, демонстрирующий суммарное высвобождение ММС in vitro в течение длительного периода, на котором сравнивают модульные конструктивные исполнения устройства с различными участками поверхности 100% ММС таблеток, открытыми среде высвобождения.

На ФИГ.44 представлен график, демонстрирующий суммарное высвобождение ММС in vitro в течение длительного периода, на котором сравнивают модули устройства, загруженные таблетками разных составов ММС/наполнители.

Осуществление изобретения

В данном документе предусмотрены имплантируемые устройства и способы введения лекарственного средства из устройства, размещенного через просвет в полости тела пациента, такой как мочевой пузырь. Преимущественно данные устройства позволяют лекарственным средствам с низкой растворимостью высвобождаться при терапевтически эффективных, контролируемых дозах в течение длительного периода. Важно отметить, что устройства обеспечивают довольно непосредственный контакт между твердыми единицами лекарственного средства и биологической жидкостью, окружающей устройство, когда оно размещено in vivo, в то же время, удерживаясь в полости тела. В вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из устройства контролируется размыванием открытой части поверхности твердой единицы лекарственного средства так, что доза высвобождения лекарственного средства из устройства для доставки лекарственного средства может быть прямо пропорциональной суммарному открытому участку поверхности твердых единиц лекарственного средства и ограниченной им.

Устройства могут быть упруго деформируемыми из относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента, в форму для удерживания, подходящую для удерживания устройства в полости тела. Находясь в форме для удерживания после размещения в мочевом пузыре, например, устройства могут противостоять выведению под действием сил мочеиспускания или других сил. Поскольку устройства разработаны так, чтобы удерживаться в просвете или полости тела, они в состоянии преодолеть некоторые недостатки традиционных способов лечения, например тех, которые связаны с мочевым пузырем. Устройства, описанные в данном документе, могут быть введены единожды и высвобождать лекарственное средство в течение необходимого периода времени без операции или частых вмешательств. Благодаря этому, устройства могут снижать возможность инфицирования и побочных эффектов, повышать количество лекарственного средства, доставляемого локально или регионарно к мочевому пузырю, или улучшать качество жизни пациента во время процесса лечения. После высвобождения лекарственного средства устройства могут быть удалены или быть биоразложены, по меньшей мере частично, во избежание процедуры извлечения.

Устройство может быть загружено по меньшей мере одним лекарственным средством в форме твердых единиц лекарственного средства, например, таблетки, капсулы или пилюли. Часто является предпочтительно предоставление пациенту одного или нескольких лекарственных средств в твердой форме. Твердые лекарственные средства могут обеспечивать относительно большой объем полезной нагрузки лекарственного средства по отношению к общему объему устройства и потенциально повышать стабильность лекарственных средств во время перевозки, хранения, перед использованием или перед высвобождением лекарственного средства. Однако твердые лекарственные средства должны быть солюбилизированы in vivo, чтобы диффундировать в ткани пациента, и норма этой солюбилизации должна быть достаточной для обеспечения терапевтически эффективного количества лекарственного средства. Одна или обе данные цели наряду с другими могут быть достигнуты в тех случаях, когда устройства, описанные в данном документе, применяют для доставки одного или нескольких лекарственных средств, в частности, если лекарственные средства имеют низкую растворимость в воде.

Устройства и способы, раскрытые в данном документе, основываются на описанных в публикации заявки на патент США №2007/0202151 (MIT 11824); публикации заявки на патент США №2009/0149833 (MIT 12988); публикации заявки на патент США №2010/0003297 (MIT 12805); публикации заявки на патент США №2010/0331770 (ТВ 101); публикации заявки на патент США №2010/0330149 (ТВ 102); публикации заявки на патент США №2010/0060309 (ТВ 108); публикации заявки на патент США №2011/0202036 (ТВ 107); публикации заявки на патент США №2011/0152839 (ТВ 112); публикации заявки на патент США №2011/0218488 (ТВ 103); PCT/US 11/46843, поданной 5 августа 2011 года (ТВ 113); заявке на патент США №13/267560, поданной 6 октября 2011 года (ТВ 116); заявке на патент США №13/267469, поданной 6 октября 2011 года (ТВ 117); и заявке на патент США №13/347513, поданной 10 января 2012 года (ТВ 120), каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки.

I. Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства

В общем, имплантируемое устройство для доставки лекарственных средств содержит элемент, содержащий лекарственное средство, который включает по меньшей мере одну твердую единицу лекарственного средства, содержащую лекарственное средство, и по меньшей мере один кожух, заключающий в себе первую часть поверхности по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства и имеющий по меньшей мере одно заданное отверстие, которое открывает вторую часть поверхности по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства. Высвобождение лекарственного средства из устройства контролируется размыванием открытой второй части поверхности по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства, при этом устройство является упруго деформируемым из относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента, в форму для удерживания, подходящую для удерживания устройства внутри полости тела. Доза высвобождения лекарственного средства из устройства для доставки лекарственного средства может быть прямо пропорциональной суммарному открытому участку поверхности твердых единиц лекарственного средства и ограниченной им. В таком варианте осуществления высвобождение лекарственного средства in vivo может быть практически нулевым в течение длительного периода, например, от одного дня до одного месяца.

В одном варианте осуществления элемент, содержащий лекарственное средство, может включать по меньшей мере две твердые единицы лекарственного средства и по меньшей мере один кожух. По меньшей мере один кожух заключает в себе первую часть поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства. По меньшей мере одна другая часть каждой из твердых единиц лекарственного средства может быть открыта. Как используется в данном документе в отношении по меньшей мере двух твердых единиц лекарственного средства, "открытая" часть твердой единицы лекарственного средства является таковой, которая благодаря заданному отверстию в кожухе способна непосредственно контактировать с жидкостью, включая биологическую жидкость, в просвете или полости тела после размещения устройства. В одном варианте осуществления биологической жидкостью является моча, и просвет или полость тела включает мочевой пузырь.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один кожух включает по меньшей мере два заданных отверстия таким образом, чтобы была открыта вторая часть поверхности каждой из по меньшей мере двух твердых единиц лекарственного средства.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один кожух включает по меньшей мере три заданных отверстия таким образом, чтобы была открыта третья часть поверхности по меньшей мере одной из по меньшей мере двух твердых единиц лекарственного средства.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один кожух включает по меньшей мере четыре заданных отверстия таким образом, чтобы была открыта третья часть каждой из по меньшей мере двух единиц лекарственного средства.

Как используется в данном документе в отношении по меньшей мере одного кожуха, выражение "заданное отверстие" относиться к любому проходному отверстию по меньшей мере в одном кожухе, что открывает одну часть поверхности единицы лекарственного средства. Каждое заданное отверстие может быть любой пригодной формы, например, многоугольной, круглой, эллиптической или некруговой. Размер каждого заданного отверстия ограничивается только размером устройства и требуемым участком поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства, который необходимо открыть. Определенные варианты осуществления устройства открывают весь участок поверхности по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства, который остается практически постоянным в течение всего периода высвобождения лекарственного средства или значительной его части, что может обеспечивать благоприятный эффект, заключающийся в относительно постоянной дозе высвобождения лекарственного средства.

В общем, устройства являются упруго деформируемыми из относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через просвет (такой как уретра) в полость тела (такую как мочевой пузырь) пациента, в форму для удерживания, подходящую для удерживания устройства внутри полости тела. В некоторых вариантах осуществления материал, применяемый для образования по меньшей мере одного кожуха, может образовывать форму для удерживания без удерживающего каркаса. В других вариантах осуществления материал, применяемый для образования по меньшей мере одного кожуха, связан с удерживающим каркасом.

Материал, применяемый для получения по меньшей мере одного кожуха, может быть упругим или гибким, чтобы позволить изменять устройство от относительно выпрямленной формы до формы для удерживания. Материал, применяемый для образования по меньшей мере одного кожуха, также может быть водопроницаемым, пористым или и тем, и другим. Пористый материал, в зависимости от конкретного применяемого лекарственного средства, может быть проницаемым для лекарственного средства. Материал, применяемый для образования по меньшей мере одного кожуха, может быть одним или несколькими полимерными материалами, биологически совместимыми эластомерными материалами или их комбинацией. В одном варианте осуществления по меньшей мере один кожух выполнен из силикона.

В общем по меньшей мере один кожух может иметь монолитную или модульную структуру. Монолитные кожухи являются цельными конструкциями, которые содержат по меньшей мере две твердые единицы лекарственного средства, и могут включать или могут не включать удерживающий каркас. Как используется в данном документе, "цельная конструкция" является такой, в которой две или больше частей кожуха, заключающих в себе лекарственное средство, находятся в контакте друг с другом посредством материала или материалов, из которых изготовлен кожух, без удерживающего каркаса. Однако удерживающий каркас может быть включен в устройства с цельной, т.е. монолитной, конструкцией. В конкретных вариантах осуществления "цельная конструкция" может включать два или больше разных гибких материалов, которые были прикреплены друг к другу с образованием кожуха, или она может включать однокомпонентный материал, которому придают форму для образования кожуха. Модульные кожухи обычно образуют из по меньшей мере двух раздельных блоков кожуха, при этом каждый заключает в себе по меньшей мере одну твердую единицу лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере два отдельных блока модульного кожуха соединены посредством удерживающего каркаса.

Монолитные кожухи

В конкретных вариантах осуществления монолитные кожухи содержат цельный материал, в котором задают один или несколько просветов резервуара для лекарственного средства, которые сконструированы так, чтобы заключать в себе единицы лекарственного средства. В других вариантах осуществления монолитные кожухи содержат цельный материал, в котором задают один или несколько просветов резервуара для лекарственного средства, которые сконструированы так, чтобы заключать в себе единицы лекарственного средства, и удерживающий каркас. Цельный материал может включать или может не включать один или несколько просветов для удерживающего каркаса, которые содержат удерживающий каркас. В конкретных вариантах осуществления просветы резервуара для лекарственного средства и просвет(ы) для удерживающего каркаса отделены друг от друга, хотя возможны другие конфигурации. В конкретных вариантах осуществления просвет(ы) для удерживающего каркаса ориентирован параллельно продольной оси кожуха, хотя возможны другие расположения.

В конкретных вариантах осуществления кожухи содержат гибкую продолговатую монолитную структуру с продольной осью и множеством разделенных просветов резервуара для лекарственного средства, ориентированных параллельно продольной оси.

На ФИГ.1-3 изображен один вариант осуществления устройства для доставки лекарственного средства 10 с монолитным кожухом с лекарственным средством. В данном варианте осуществления кожух включает продолговатую силиконовую трубку и содержит множество твердых единиц лекарственного средства 12 (двадцать семь в данном варианте осуществления), при этом каждый расположен в отдельных частях 13 по меньшей мере одного кожуха, каждая отдельная часть имеет два заданных отверстия 16а и 16b. Заданные отверстия могут быть образованы вырезанием поверхностей раздела смежных частей, которые содержат твердые единицы лекарственного средства. Твердая единица лекарственного средства 12 может быть таблеткой или капсулой с лекарственным средством. В данном варианте осуществления смежные части 13, которые могут быть названы "просветами резервуара для лекарственного средства", представляют собой силиконовые трубчатые сегменты, которые связаны вместе посредством по меньшей мере одной вспомогательной трубки 14. Просвет вспомогательной трубки является просветом для удерживающего каркаса. Внутри просвета для удерживающего каркаса находится удерживающий каркас 15. В других вариантах осуществления кожух находится в отличной от трубки форме.

Устройство, показанное на ФИГ.1, может деформироваться от относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента (ФИГ.2), до формы для удерживания, подходящей для удерживания устройства внутри полости тела (ФИГ.1 и 3). На ФИГ.2 и 3 представлены виды части устройства, показанного на ФИГ.1, крупным планом. Как показано на ФИГ.1 и 3, в форме для удерживания, между отдельными частями 13 по меньшей мере одного кожуха обеспечены открытые зазоры 11. Это позволяет поверхностям твердых единиц лекарственного средства в зазоре быть открытыми для жидкости в in vivo месте размещения. В данном варианте осуществления растворение и высвобождение лекарственного средства из каждой единицы лекарственного средства 12 происходит с двух противоположных сторон единицы лекарственного средства. В данном варианте осуществления участки двух открытых сторон блока кожуха контролируют высвобождение лекарственного средства из каждой единицы лекарственного средства.

В вариантах осуществления, которые включают удерживающий каркас, удерживающий каркас в тех случаях, когда устройство находится в форме для удерживания, может иметь любую ориентацию относительно монолитных кожухов или блоков модульных кожухов, описанных в данном документе, находясь либо внутри, снаружи, сверху, либо под кожухом или двигаясь относительно кожуха по мере того, как устройство продвигается через просвет и в полость тела, в которой его размещают. Например, устройство, показанное на ФИГ.1, содержит удерживающий каркас 15, который находится с внутренней стороны периметра кожуха устройства. В других вариантах осуществления устройство содержит удерживающий каркас, который находится под кожухом (так что удерживающий каркас не будет видимым на ФИГ.1).

Определенная ориентация между кожухом и удерживающим каркасом может поддерживаться заполнением просвета для удерживающего каркаса заполняющим материалом, например, силиконовым адгезивом, после того как удерживающий каркас вставлен в просвет для удерживающего каркаса. Заполняющий материал может отверждаться или затвердевать для предотвращения движения одной части относительно другой. Также могут быть использованы другие способы сохранения ориентации удерживающего каркаса относительно кожуха.

В варианте осуществления, показанном на ФИГ.1, просветы резервуара для лекарственного средства 13 могут иметь внутренний диаметр от приблизительно 1,3 до приблизительно 3,3 мм, как например, от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,1 мм, внешний диаметр от приблизительно 1,7 до приблизительно 3,7 мм, как например, от приблизительно 1,9 до приблизительно 3,4 мм, и кожух может иметь длину от приблизительно 12 до 21 см, как например, от приблизительно 14 до 16 см.

В варианте осуществления, показанном на ФИГ.1, и других вариантах осуществления, описанных в данном документе, каждый просвет резервуара для лекарственного средства может фиксировать одну или несколько таблеток лекарственного средства или другие твердые единицы лекарственного средства. В одном варианте осуществления устройство фиксирует от приблизительно 10 до 100 цилиндрических таблеток лекарственного средства, таких как мини-таблетки, среди некоторого числа отдельных просветов резервуара для лекарственного средства. В конкретных вариантах осуществления каждая мини-таблетка может иметь диаметр от приблизительно 1,0 до приблизительно 3,3 мм, как например, от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,1 мм и длину от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,7 мм, как например, от приблизительно 2,0 до приблизительно 4,5 мм.

В конкретных вариантах осуществления кожухи включают гибкую продолговатую монолитную структуру с продольной осью и множеством раздельных просветов резервуара для лекарственного средства, ориентированных перпендикулярно продольной оси.

На ФИГ.4 и 5 показан один вариант осуществления монолитного кожуха 41 с единой, цельной конструкцией с многократными, отдельными просветами резервуара для лекарственного средства 42 и с по меньшей мере одним просветом для удерживающего каркаса 43, в котором расположен удерживающий каркас 46. Каждый просвет резервуара для лекарственного средства 42 имеет два заданных отверстия, как показано на ФИГ.5, и имеет такие размеры, чтобы он фиксировал по меньшей мере одну твердую единицу лекарственного средства 44. Твердая единица лекарственного средства 44 может быть таблеткой лекарственного средства или капсулой с лекарственным средством. В других вариантах осуществления, не показаны, каждый просвет резервуара для лекарственного средства имеет одно заданное отверстие. Общая форма кожуха 41 может быть образована способом формования или комбинацией процесса экструзии с образованием стержней, полосок или листов, которые впоследствии могут быть разрезаны. Просветы резервуара для лекарственного средства 42 могут быть образованы способом формования или способами механического пробивания или сверления. Кожух может быть выполнен из гибкого полимера, такого как силикон.

На ФИГ.5 представлен вид поперечного сечения плоскости, которая делит пополам один из просветов резервуара для лекарственного средства 42 кожуха, показанного на ФИГ.4, по линии 5-5. Как показано на ФИГ.5, монолитный кожух 41 имеет два заданных отверстия (45a, 45b) в его просвете резервуара для лекарственного средства 42, которые открывают оба плоских края твердой единицы лекарственного средства 44. В данном варианте осуществления просвет для удерживающего каркаса 43 выравнивают параллельно продольной оси кожуха и перпендикулярно просвету резервуара для лекарственного средства 42.

На ФИГ.6 представлен вид в перспективе части варианта осуществления устройства 41, показанного на ФИГ.4, когда устройство находится в форме для удерживания, которую он принимает, когда удерживающий каркас 46 расположен в просвете для удерживающего каркаса 43. Просветы резервуара для лекарственного средства 42 и удерживающий каркас 46 в монолитном кожухе данного варианта осуществления ориентированы так, что просветы резервуара для лекарственного средства 42 находятся с наружной стороны дуги удерживающего каркаса 46. Кожух на ФИГ.6 можно вращать на 180 градусов вокруг удерживающего каркаса 46 для получения конфигурации, при которой просветы резервуара для лекарственного средства 42 расположены с внутренней стороны дуги удерживающего каркаса 46.

В вариантах осуществления устройств, которые содержат удерживающий каркас, кожухи могут заканчиваться на конце удерживающего каркаса, удерживающий каркас может выходить за пределы кожухов или их комбинация.

В вариантах осуществления, которые включают удерживающий каркас, кожух, который может иметь или может не иметь просвет для удерживающего каркаса, и удерживающий каркас связаны друг с другом с образованием части устройства для доставки лекарственного средства. Предусмотрено множество разных видов соединения. Например, продольная ось кожуха и удерживающий каркас могут быть по меньшей мере частично выровнены. Иначе говоря, кожух может проходить вдоль части или всей длины удерживающего каркаса, будучи практически параллельным или совпадающим с удерживающим каркасом.

В других вариантах осуществления кожух может быть прикреплен только к части удерживающего каркаса. Каркас может иметь первую и вторую части, например, первую и вторую концевые части, которые прикреплены к части или частям удерживающего каркаса. Например, кожух может включать отдельные просветы для удерживающего каркаса на первой и второй концевых частях, через которые проходит удерживающий каркас; или кожух может быть лишен просветов для удерживающего каркаса, так что удерживающий каркас прикрепляется к кожуху с помощью других пригодных средств, например адгезива, непрерывно или с промежутками.

В других вариантах осуществления часть кожуха, заключающая в себе твердые единицы лекарственного средства, может быть непрерывно или с промежутками соединена с просветом для удерживающего каркаса, который может проходить вдоль части кожуха или всей его длины. В некоторых вариантах осуществления просвет для удерживающего каркаса может выходить за пределы части кожуха, что заключает в себе твердые единицы лекарственного средства.

На ФИГ.7 представлен вид сверху части кожуха 41, показанного на ФИГ.4 и 5. В варианте осуществления, показанном на ФИГ.7, просвет для удерживающего каркаса 43 и часть кожуха, включающего просветы резервуара для лекарственного средства 42, которые содержат в себе твердые единицы лекарственного средства 44, соединены по всей их длине. Однако предусмотрены другие варианты осуществления, как те, которые показаны на ФИГ.8-10. На ФИГ.8-10 изображены возможные альтернативные конструктивные исполнения кожуха, показанного на ФИГ.7.

На ФИГ.8 изображена часть варианта осуществления монолитного кожуха 81, у которого часть кожуха, включающего просветы резервуара для лекарственного средства 82, имеет стенки, которые примерно соответствуют форме просветов резервуара для лекарственного средства 82, содержащих твердые единицы лекарственного средства 84. Вследствие этого часть кожуха, включающего просветы резервуара для лекарственного средства 82, на ФИГ.12 соединена с просветом для удерживающего каркаса 83 только с промежутками.

На ФИГ.9 изображена часть варианта осуществления монолитного кожуха 91, у которого часть кожуха, включающего просветы резервуара для лекарственного средства 92, имеет стенки, которые соответствуют форме просветов резервуара для лекарственного средства 92 на стороне, противоположной просвету для удерживающего каркаса 93. Просвет для удерживающего каркаса 93 прикреплен по всей длине части кожуха, который включает просветы резервуара для лекарственного средства 92, содержащие твердые единицы лекарственного средства 94.

На ФИГ.10 изображена часть монолитного кожуха 71, у которого круглые стенки, которые образуют просветы резервуара для лекарственного средства 72, соединены с просветом для удерживающего каркаса 73. В одном варианте осуществления монолитного кожуха ФИГ.10 стенки, которые образуют один просвет резервуара для лекарственного средства 72, соединены со стенками, которые образуют соседние просветы резервуара для лекарственного средства 72, содержащие твердые единицы лекарственного средства 74. В другом варианте осуществления монолитного кожуха ФИГ.10 стенки, которые образуют один просвет резервуара для лекарственного средства 72, не соединены со стенками, которые образуют соседние просветы резервуара для лекарственного средства. Данный вариант осуществления может быть выполнен с помощью образования по отдельности просветов резервуара для лекарственного средства и их прикрепления к просвету для удерживающего каркаса, и, если необходимо, прикрепления друг к другу стенок соседних просветов резервуара для лекарственного средства. Просветы резервуара для лекарственного средства могут быть наложены на просвет для удерживающего каркаса так, что они находятся в близком расположении друг от друга или же они могут быть расположены на расстоянии друг от друга с любым необходимым интервалом.

Конструктивные исполнения кожухов, показанных на ФИГ.8-10, и другие варианты осуществления, описанные в данном документе, могут быть использованы для уменьшения общего объема материала стенок, определяющего просветы резервуара для лекарственного средства, тем самым по возможности увеличивая гибкость кожуха, сжимаемость или и то, и другое. Кроме того, в других вариантах осуществления конструктивные исполнения ФИГ.7-10 не включают просвет для удерживающего каркаса.

Касательно всех вариантов осуществления, описанных в данном документе, включая таковые с модульными кожухами, твердые единицы лекарственного средства могут полностью или в значительной степени заполнять просветы резервуара для лекарственного средства. В одном варианте осуществления любое пространство в просвете резервуара для лекарственного средства, которое не содержит лекарственное средство, может быть заполнено заполняющим материалом. Это может быть сделано с целью контролирования открытого для биологической жидкости in vivo участка поверхности единицы лекарственного средства и/или с целью добавления объема до полного объема устройства в тех случаях, когда не нужна полезная нагрузка лекарственного средства, но необходим полный объем устройства, например, в целях обеспечения возможности или улучшения удерживания устройства in vivo. Заполняющий материал может быть полимерным материалом. Полимерный материал может быть помещен в просвет резервуара для лекарственного средства в поддающейся обработке форме и может отверждаться в нем. Пригодные полимерные материалы могут отверждаться при комнатной температуре или в ответ на внешнее воздействие, например тепло. Заполняющим материалом может быть улучшающий плавучесть материал, такой как пенопласт с закрытыми порами или газогенерирующий и/или газосодержащий компонент.

В вариантах осуществления, в которых они существуют, зазоры между твердыми единицами лекарственного средства могут служить в качестве рельефов, которые содействуют деформации или продвижению устройства, в то же время, позволяя отдельным единицам лекарственного средства сохранять их твердую форму во время хранения и размещения. Таким образом, устройство для доставки лекарственного средства может быть относительно гибким или деформируемым, несмотря на то, что загружено твердым лекарственным средством, поскольку каждая единица лекарственного средства может иметь возможность передвигаться относительно близлежащих единиц лекарственного средства. По длине устройства единицы лекарственного средства могут иметь одинаковое построение или могут изменяться в построении.

В отношении всех вариантов осуществления, описанных в данном документе, включая таковые с модульными кожухами, твердые единицы лекарственного средства могут удерживаться в просветах резервуара для лекарственного средства кожухов с помощью сцепления силами трения, адгезива, ушек или других механических фиксирующих элементов или их комбинации. Например, если просвет резервуара для лекарственного средства имеет только одно заданное отверстие, т.е. один закрытый конец, то перед введением твердой единицы лекарственного средства внутрь просвета резервуара для лекарственного средства на любую из стенок просвета резервуара для лекарственного средства, например, на внутреннюю поверхность стенки, отдаленной от просвета резервуара для лекарственного средства, может быть нанесен адгезив. В качестве другого примера, если просвет резервуара для лекарственного средства имеет два заданных отверстия, т.е. свободный с обоих концов, то просвет резервуара для лекарственного средства может быть образован таким образом, что увеличивается трение между стенками просвета резервуара для лекарственного средства и твердой единицей лекарственного средства; при этом адгезив может наносится или может не наноситься.

В общем, стенки, определяющие просветы резервуара для лекарственного средства, могут быть любой формы, способной заключать в себе твердую единицу лекарственного средства. В конкретных вариантах осуществления стенки, определяющие просветы резервуара для лекарственного средства, могут быть прямыми, вогнутыми или выпуклыми, если рассматривать в поперечном сечении; и толщины стенок могут изменяться.

Подобно ФИГ.5, на ФИГ.11-16 представлены виды поперечного сечения плоскости, которая делит пополам просвет резервуара для лекарственного средства устройства, похожего на устройство ФИГ.4. Тогда как на ФИГ.5 изображен вид поперечного сечения цилиндрического просвета резервуара для лекарственного средства 42 ФИГ.4, на ФИГ.11-16 изображены виды поперечного сечения нескольких возможных просветов резервуара для лекарственного средства с разными формами и толщинами стенок. Каждый кожух (110, 120, 130, 140, 150, 160) на ФИГ.11-16 включает просвет для удерживающего каркаса (113, 123, 133, 143, 153, 163), который выровнен перпендикулярно просветам резервуара для лекарственного средства (111, 121, 131, 141, 151, 161). В других вариантах осуществления, не показаны, просвет для удерживающего каркаса выровнен параллельно просвету резервуара для лекарственного средства. Просветы резервуара для лекарственного средства (111, 121, 131, 141, 151, 161) в кожухах (110, 120, 130, 140, 150, 160) могут иметь два заданных отверстия, т.е. два противоположных отверстия, как показано на ФИГ.11-13, или одно заданное отверстие, т.е. одно отверстие, как показано на ФИГ.14-16.

В некоторых вариантах осуществления стенки, которые определяют просветы резервуара для лекарственного средства, могут иметь различные толщины. Кожухи со стенками разных толщин могут улучшать гибкость кожуха, сжимаемость или и то, и другое. Разные толщины стенок также могут содействовать удерживанию твердой единицы лекарственного средства в просветах резервуара для лекарственного средства. Примеры просветов резервуара для лекарственного средства с различными толщинами стенок показаны в поперечном сечении на ФИГ.11 и 14. В данных вариантах осуществления одна стенка просвета резервуара для лекарственного средства (111, 141) толще другой. Не смотря на то, что в данных вариантах осуществления рядом с просветом для удерживающего каркаса (113, 143) изображена более тонкая стенка, другие варианты осуществления кожуха могут быть сконфигурированы так, чтобы более тонкая стенка находилась на стороне, которая противоположна просвету для удерживающего каркаса (113, 143).

В некоторых вариантах осуществления просветы резервуара для лекарственного средства в устройствах, описанных в данном документе, могут иметь выпуклую стенку. Выпуклые стенки могут содействовать удерживанию твердой единицы лекарственного средства, включая цилиндрическую твердую единицу лекарственного средства, после того, как ее введут в просвет резервуара для лекарственного средства. Примеры просветов резервуара для лекарственного средства с выпуклыми стенками показаны на ФИГ.12 и 15. Выпуклые стенки (124, 154) могут быть сделаны из эластомера. Формы выпуклой стенки могут быть получены, если эластомерные листы с низкой твердостью пробивают механически. Как используется в данном документе, выражение "низкая твердость" относиться к твердости по Шору менее 60A.

В некоторых вариантах осуществления просветы резервуара для лекарственного средства в устройствах, описанных в данном документе, могут иметь вогнутую стенку. Вогнутые стенки могут содействовать удерживанию твердой единицы лекарственного средства, включая сферическую или эллиптическую твердую единицу лекарственного средства, в просвете резервуара для лекарственного средства, после того, как ее введут в просвет резервуара для лекарственного средства. На ФИГ.13 и 16 представлены виды поперечного сечения возможных просветов резервуара для лекарственного средства (131, 161) с вогнутыми стенками (134, 164).

На ФИГ.17 представлен вид поперечного сечения другого кожуха 170 с просветом резервуара для лекарственного средства 171 с вогнутыми стенками. На ФИГ.17 показано, что просвет резервуара для лекарственного средства 171 с вогнутыми стенками 172 может быть применен для фиксирования сферической таблетки лекарственного средства 173, имеющей немного больший диаметр, чем высота кожуха 170.

На ФИГ.18 представлен вид поперечного сечения другого кожуха 180 с просветом резервуара для лекарственного средства 181 с вогнутыми стенками 182. На ФИГ.18 показано, что просвет резервуара для лекарственного средства 181 с вогнутыми стенками 182 может быть применен для фиксирования сферической таблетки лекарственного средства 183, имеющей немного меньший диаметр, чем высота кожуха 180. Кожухи (170, 180), показанные на ФИГ.17 и 18, также включают просвет для удерживающего каркаса (174, 184), который выровнен перпендикулярно просветам резервуара для лекарственного средства (171, 181) и параллельно продольным осям кожухов. В конкретных вариантах осуществления эластомерный материал стенок позволяет вводить в просвет резервуара для лекарственного средства сферическую или эллиптическую единицу лекарственного средства, которая имеет больший диаметр, чем диаметр отверстия просвета резервуара для лекарственного средства. Просвет резервуара для лекарственного средства с вогнутой стенкой дополнительно способствует удерживанию такой единицы лекарственного средства.

Если диаметр твердой единицы лекарственного средства немного больше, чем диаметр просвета резервуара для лекарственного средства и стенка, задающая просвет резервуара для лекарственного средства, сделана из материала с низкой твердостью или с низкой жесткостью, то в конкретных вариантах осуществления проще вводить единицу лекарственного средства в просвет резервуара для лекарственного средства, если просвет имеет относительно более толстую конструкцию стенок. Не желая быть ограниченными любой конкретной теорией, полагают, что причина состоит в том, что большая толщина стенки может препятствовать захвату, загибанию или разрушению стенки в процессе введения твердой единицы лекарственного средства в просвет резервуара для лекарственного средства. Если применяют силикон с низкой твердостью в качестве материала конструкции для кожуха, и для просвета резервуара для лекарственного средства необходима более толстая стенка, то в конкретных вариантах осуществления для уменьшения массы устройства может быть применен силикон с пеноструктурой или пористой структурой. Даже при наличии просвета резервуара для лекарственного средства с относительно толстой стенкой, общий размер поперечного сечения все равно должен иметь такие размеры, чтобы поместиться в просвете катетера, цистоскопа или другого инструмента для размещения. В любом случае кожухи могут быть сконструированы со стенками любой толщины.

По возможности все свойства, описанные в данном документе, могут быть применены к любому кожуху, как с монолитной, так и с модульной структурой.

Модульные кожухи

Модульные кожухи типично получают из по меньшей мере двух раздельных блоков кожуха, при этом каждый блок содержит по меньшей мере одну твердую единицу лекарственного средства. Материал, из которого получен каждый блок кожуха, определяет по меньшей мере один просвет резервуара для лекарственного средства, способный содержать в себе твердую единицу лекарственного средства. Просветы резервуара для лекарственного средства могут иметь одно или несколько заданных отверстий. Например, просвет резервуара для лекарственного средства может иметь два противоположных отверстия, которые открывают соответственно противоположные торцевые поверхности по меньшей мере одной содержащейся в нем твердой единицы лекарственного средства.

В конкретных вариантах осуществления по меньшей мере два раздельных блока кожуха в модульных кожухах соединены, непосредственно или опосредованно, удерживающим каркасом. В некоторых вариантах осуществления блоки модульного кожуха могут быть помещены на удерживающий каркас с образованием модели типа "браслет". Устройства могут иметь один блок кожуха или множество блоков кожуха. Число блоков кожуха может быть ограничено только размером удерживающего каркаса, которым они соединены.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько раздельных блоков кожуха включают просвет для удерживающего каркаса, через который проходит совместно используемый удерживающий каркас. В конкретных вариантах осуществления просвет для удерживающего каркаса и просвет резервуара для лекарственного средства каждого блока кожуха выровнены параллельно друг другу. В конкретных вариантах осуществления просвет для удерживающего каркаса и просвет резервуара для лекарственного средства каждого блока кожуха выровнены перпендикулярно друг другу. В дополнительных вариантах осуществления просвет для удерживающего каркаса и просвет резервуара для лекарственного средства каждого блока кожуха выровнены под углом, отличным от 0° (параллельно) и 90° (перпендикулярно), например, 5, 10, 30, 45, 60 или 85°. В дополнительных вариантах осуществления устройства, описанные в данном документе, содержат два или более блоков кожуха с по меньшей мере двумя следующими конфигурациями: (1) просвет для удерживающего каркаса и просвет резервуара для лекарственного средства выровнены практически параллельно друг другу, (2) просвет для удерживающего каркаса и просвет резервуара для лекарственного средства выровнены практически перпендикулярно друг другу и (3) просвет для удерживающего каркаса и просвет резервуара для лекарственного средства выровнены под углом, отличным от 0° (параллельно) и 90° (перпендикулярно).

На ФИГ.19 представлен вид в перспективе одного варианта осуществления блока кожуха для лекарственного средства 191, который содержит таблетку лекарственного средства 192. Стенки блока кожуха для лекарственного средства определяют просвет резервуара для лекарственного средства 193 и просвет для удерживающего каркаса 194. В данном варианте осуществления просвет резервуара для лекарственного средства 193 и просвет для удерживающего каркаса 194 ориентированы параллельно друг другу. Стенка блока кожуха для лекарственного средства 195, определяющая просвет резервуара для лекарственного средства 193, заключает в себе цилиндрическую поверхность таблетки лекарственного средства 192. В данном варианте осуществления оба конца блока кожуха 191 имеют заданное отверстие, которое открывает противоположные участки поверхности (концы) твердой таблетки лекарственного средства 192. В одном варианте осуществления, не показан, блок кожуха для лекарственного средства имеет только одно заданное отверстие.

В общем, блоки модульного кожуха, описанные в данном документе, могут содержать одну или несколько твердых единиц лекарственного средства, таких как таблетки или капсулы. Материал стенки, или оболочки, может, но не требуется, быть водопроницаемым или проницаемым для лекарственного средства. Если стенка непроницаема для лекарственного средства, то участок поверхности лекарственного средства при контакте с мочой или другими жидкостями организма влияет на норму высвобождения лекарственного средства. Многочисленные блоки кожуха могут быть присоединены к удерживающему каркасу, чтобы образовать кожух для лекарственного средства и добиться выбранной дозы высвобождения лекарственного средства.

В общем, блоки кожуха могут быть образованы как единое целое, например, с помощью формования или экструзии, хотя возможна раздельная конструкция и сборка стенок просвета. Стенка, которая определяет просвет для удерживающего каркаса, если присутствует, может проходить вдоль всей длины стенки, которая определяет просвет резервуара для лекарственного средства, так что просвет для удерживающего каркаса имеет ту же длину, что и просвет резервуара для лекарственного средства, как показано на ФИГ.19, хотя в других вариантах осуществления одна стенка может быть короче другой стенки. Кроме того, в иллюстрируемых вариантах осуществления две стенки могут быть прикреплены по всей длине устройства, хотя могут применять прерывающееся прикрепление.

На ФИГ.20-22 изображено, как блок кожуха (200, 210), например блок кожуха, показанный на ФИГ.19, в конкретных вариантах осуществления может быть образован и загружен твердой единицей лекарственного средства. Просвет резервуара для лекарственного средства (201, 211) может быть образован сворачиванием гибкой пленки или листа (например, упругой пленки или листа) и запаиванием перекрывающихся краев 202 (ФИГ.20) или близлежащих краев 212 (ФИГ.21) вместе с применением любого способа прикрепления, известного в уровне техники, включая адгезивы, или химическое связывание, или взаимозамыкаемые ушки, или другие механические соединители. Может быть применен силиконовый адгезив или другой адгезив для использования в медицине. На ФИГ.22 показан процесс сборки для загрузки таблетки лекарственного средства 204 в просвет резервуара для лекарственного средства 201 блока кожуха 200 ФИГ.20. На ФИГ.20 просвет резервуара для лекарственного средства 201 образован закреплением одной стороны пленки или листа на перекрывающейся части 202 другой. Каждый блок кожуха, показанный на ФИГ.20-22, включает просвет для удерживающего каркаса (203, 213), который выровнен параллельно просветам резервуара для лекарственного средства (201, 211). В других вариантах осуществления блоки кожуха могут быть выровнены перпендикулярно просветам резервуара для лекарственного средства.

На ФИГ.23 представлен вид в перспективе другого варианта осуществления блока кожуха, который может быть применен в модульных кожухах, описанных в данном документе. Блок кожуха 230 ФИГ.23 содержит таблетку лекарственного средства 233. В данном варианте осуществления просвет резервуара для лекарственного средства 231 и просвет для удерживающего каркаса 232 ориентированы перпендикулярно друг другу. В данном варианте осуществления оба конца просвета резервуара для лекарственного средства имеют заданное отверстие, которое открывает участок поверхности таблетки лекарственного средства 233. В другом варианте осуществления, не показан, просвет резервуара для лекарственного средства имеет только одно заданное отверстие. В варианте осуществления, показан, заданные отверстия просвета резервуара для лекарственного средства 231 будут практически перпендикулярны продольной оси устройства.

На ФИГ.24 показан конкретный вариант осуществления устройства 241, в котором несколько из блоков кожуха 242, показанные на ФИГ.23, соединены вместе удерживающим каркасом 243, проходящим через просветы для удерживающего каркаса 244 блоков кожуха, которые заключают в себе твердую единицу лекарственного средства 246. Удерживающий каркас 243 включает округлый колпачок 245 для улучшения переносимости устройства. В варианте осуществления, показан, блоки кожуха неподвижно прикреплены к удерживающему каркасу. В другом варианте осуществления, не показан, у блоков кожуха есть возможность скользить по удерживающему каркасу и/или вращаться вокруг него.

В общем, удерживающий каркас модульных кожухов может включать расширенную часть на своих концах, чтобы предотвратить прохождение конца удерживающего каркаса сквозь просвет для удерживающего каркаса по меньшей мере последних блоков кожуха. Как правило, расширенная часть должна иметь размер, который превышает самый маленький диаметр просвета для удерживающего каркаса по меньшей мере последних блоков кожуха. Сам удерживающий каркас может иметь определенную форму для образования расширенной части, или на конец удерживающего каркаса может быть нанесен покрывающий материал. Альтернативно или дополнительно концевые части удерживающего каркаса предпочтительно закруглены и/или покрыты мягким материалом, чтобы способствовать переносимости пациентом введенного устройства.

В некоторых вариантах осуществления удерживающий каркас не включает расширенную часть на своих концах, чтобы предотвратить прохождение конца удерживающего каркаса сквозь просвет для удерживающего каркаса по меньшей мере последних блоков кожуха. В конкретных вариантах осуществления расширенная часть не является необходимой, поскольку блоки кожуха могут быть неподвижно прикреплены к удерживающему каркасу, например, при помощи сил трения или адгезива. Как используется в данном документе, "неподвижно прикрепленный" означает, что блоки кожуха закреплены так, что они не могут (1) вращаться вокруг удерживающего каркаса, (2) скользить вдоль продольной оси удерживающего каркаса или (3) вращаться вокруг удерживающего каркаса и скользить по нему.

Блоки кожуха могут быть ориентированы относительно удерживающего каркаса так, что при нахождении в форме для удерживания кожух находиться внутри периметра удерживающего каркаса, за пределами периметра удерживающего каркаса или их комбинации.

На ФИГ.25 показан вариант осуществления устройства 251, в котором удерживающий каркас 253 не включает расширенные части на своих концах, поскольку блоки кожуха 252, которые заключают в себе твердую единицу лекарственного средства 256, неподвижно прикреплены к удерживающему каркасу 253. Удерживающий каркас 253 включает защитные колпачки 255 для улучшения переносимости устройства. В отличие от варианта осуществления, показанного на ФИГ.24, каждый блок кожуха в варианте осуществления, показанном на ФИГ.25, установлен с наружной стороны дуги удерживающего каркаса 253. Альтернативно в варианте осуществления, который не показан, каждый блок кожуха на ФИГ.25 может вращаться на 180 градусов вокруг удерживающего каркаса, и установлен с внутренней стороны дуги удерживающего каркаса.

В некоторых вариантах осуществления блоки модульного кожуха могут быть одинаково ориентированы на любой градус вокруг удерживающего каркаса. В других вариантах осуществления один или несколько блоков модульного кожуха могут быть ориентированы на разные градусы вокруг удерживающего каркаса.

В общем, удерживающий каркас может быть любой формы, которая способна к образованию формы для удерживания, тем самым удерживая устройство в просвете или полости тела, в которых размещают устройство. На ФИГ.26 представлен вид в перспективе одного варианта осуществления удерживающего каркаса 261, который имеет две параллельные круговые части 262, образованные из одного проволочного элемента, при этом круговые части соединенные остроугольным изгибом 263 и имеют два защитных колпачка 264. На данной фигуре показан удерживающий каркас в его форме для удерживания, подходящей для удерживания устройства внутри полости тела. Удерживающий каркас 261 может быть получен из сверхупругой проволоки из сплавов или сверхупругой полоски из сплавов, например нитинола.

На ФИГ.27 и ФИГ.28 предоставлен вид сбоку и вид сверху, соответственно, устройства, показанного на ФИГ.26. На ФИГ.29 представлен вид сбоку альтернативного варианта осуществления удерживающего каркаса 291, у которого остроугольный изгиб из ФИГ.26-28 заменяют поворотом 292, который соединяет две круговые части 293, которые заканчиваться торцевыми колпачками 294. На ФИГ.30 изображен удерживающий каркас 261 из ФИГ.26, но в относительно выпрямленной форме, подходящей для введения через просвет в полости тела пациента, например, через уретру пациента в мочевой пузырь.

В общем, блоки кожуха модульных кожухов, описанных в данном документе, могут иметь один или несколько просветов для удерживающего каркаса, чтобы содержать в себе различные конструктивные исполнения удерживающего каркаса. Например, как показано на виде в перспективе ФИГ.31, блок модульного кожуха 311 может иметь два просвета для удерживающего каркаса 312a, 312b. В данных конкретных вариантах осуществления два просвета для удерживающего каркаса 312a, 312b находятся параллельно друг другу и просвету резервуара для лекарственного средства 313, который содержит в себе твердую единицу лекарственного средства 314. В варианте осуществления, показан, просвет резервуара для лекарственного средства 313 имеет два заданных отверстия. В варианте осуществления, не показан, просвет резервуара для лекарственного средства имеет одно заданное отверстие.

Другой вариант осуществления блока модульного кожуха показан на ФИГ.32, на которой представлен вид в перспективе блока модульного кожуха 321, который имеет два просвета для удерживающего каркаса 322a, 322b. В данном варианте осуществления два просвета для удерживающего каркаса 322а, 322b находятся параллельно друг другу и перпендикулярно просвету резервуара для лекарственного средства 323, который содержит в себе твердую единицу лекарственного средства 324. В варианте осуществления, показан, блок модульного кожуха имеет два заданных отверстия. В варианте осуществления, не показан, блок модульного кожуха имеет одно заданное отверстие.

Варианты осуществления блоков кожуха, показанных на ФИГ.31 и 32, могут применяться с показанными на ФИГ.26-29 вариантами осуществления удерживающего каркаса. Например, на ФИГ.33 показан одиночный блок кожуха варианта осуществления, показанного на ФИГ.31, где каждый из просветов для удерживающего каркаса (312а, 312b) пронизан одним из длинных сегментов 262 удерживающего каркаса 261 из ФИГ.30, который находится в относительно выпрямленной форме, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента. В данном варианте осуществления удерживающий каркас является упругим и будет возвращаться в форму для удерживания, подходящую для удерживания устройства внутри полости тела, как показано на ФИГ.34, на которой изображено устройство в собранном виде 341, где девять блоков кожуха 342 нанизаны на удерживающий каркас 343, и при этом устройство находится в своей форме для удерживания.

Подобным образом на ФИГ.35 показан одиночный блок кожуха варианта осуществления, показанного на ФИГ.32, где каждый из просветов для удерживающего каркаса (322а, 322b) пронизан одним из длинных сегментов 262 удерживающего каркаса из ФИГ. 30, который находится в относительно выпрямленной форме, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента. В одном варианте осуществления удерживающий каркас является упругим и будет возвращаться в форму для удерживания, подходящую для удерживания устройства внутри полости тела, как показано на ФИГ. 36, на которой изображено устройство в собранном виде 361, где девять блоков кожуха 362 нанизаны на удерживающий каркас 363, и при этом устройство находится в своей форме для удерживания. Хотя данные варианты осуществления включают девять блоков кожуха, устройства по настоящему изобретению могут включать один блок кожуха или наибольшее число блоков кожуха, которые будут насаживать на конкретный удерживающий каркас.

В конкретных вариантах осуществления может быть необходимым сохранять выбранное пространство между близлежащими блоками кожуха. В некоторых вариантах осуществления, например, чтобы гарантировать, что заданные отверстия блоков кожуха частично или полностью не заслоняются близлежащими блоками кожуха, могут быть применены разделители. В общем, разделители могут иметь один или несколько просветов, которые обеспечивают прохождение удерживающего каркаса через разделитель. Подобно блокам кожуха разделители могут быть неподвижно закреплены на удерживающем каркасе или могут не быть неподвижно закреплены на удерживающем каркасе. Разделители, как правило, могут быть изготовлены из силикона или другого биосовместимого материала.

На ФИГ.37 показан один вариант осуществления устройства для доставки лекарственного средства 371, у которого элементы-разделители 374 (т.е., разделители) обеспечены между блоками кожуха 372, которые соединены с помощью удерживающего каркаса 373. В конкретных вариантах осуществления разделители могут быть полезными в тех случаях, когда искривление удерживающего каркаса является маленьким. На ФИГ.38 и 39 представлены виды в перспективе двух возможных конструктивных исполнений для разделителей, как те, что показаны на ФИГ.37. На ФИГ.38 разделитель 381 имеет два раздельных параллельных просвета 38, на протяжении каждого из которых может быть расположен один из сегментов удерживающего каркаса. На ФИГ.39 разделитель 391 имеет одиночный, относительно больший и овальный просвет 392, на протяжении которого могут быть расположены два сегмента удерживающего каркаса. Разделители могут размещаться между чередующимися блоками модульного кожуха или с любым другим интервалом.

Хотя монолитные кожухи и модульные кожухи разъяснялись по отдельности в данном раскрытии, свойства, описанные в данном документе, по возможности, могут касаться обоих типов устройств. Более того, также предусматриваются комбинированные устройства, которые содержат кожухи, являющиеся частично монолитными и частично модульными.

Любое из заданных отверстий или концов кожухов, включая монолитный кожух и блоки модульного кожуха, может быть запаяно, если необходимо закрыть отверстие. Это запаивание может быть выполнено с помощью уплотнительного вещества или уплотнительной структуры. Уплотнительная структура может быть образована из биосовместимого материала, включая среди прочего металл, такой как нержавеющая сталь, полимер, такой как силикон, керамику, или сапфир, или адгезив, или их комбинации. Уплотнительное вещество или уплотнительная структура может быть биологически разлагаемой или биоразрушаемой. В одном варианте осуществления силиконовый адгезив для использования в медицине или другой адгезив загружают в отверстие в жидкой или поддающейся обработке форме и затем отверждают внутри отверстия кожуха, чтобы запаять отверстие.

Независимо от того имеет ли конкретное устройство монолитный или модульный кожух, устройства, описанные в данном документе, могут иметь любой размер, который позволяет вводить устройство в просвет и полость тела, например, уретру и мочевой пузырь, соответственно.

Устройства могут быть введены в организм пациента с использованием цистоскопа или катетера. Как правило, цистоскоп для взрослого человека имеет внешний диаметр приблизительно 5 мм, и рабочий канал имеет внутренний диаметр от приблизительно 2,4 мм до приблизительно 2,6 мм. В вариантах осуществления цистоскоп может иметь рабочий канал с большим внутренним диаметром, например, внутренним диаметром 4 мм или более. Таким образом, устройство может быть относительно малого размера. Например, в тех случаях, когда устройство является упруго деформируемым до относительно выпрямленной формы, устройство для взрослого пациента может иметь общий внешний диаметр, который составляет меньше приблизительно 2,6 мм, например, от приблизительно 2,0 мм до приблизительно 2,4 мм. Для педиатрических пациентов размеры устройства, как предполагают, будут меньшими, например, пропорциональными, исходя из, например, различий анатомических размеров и/или из различий дозировок лекарственного средства между взрослыми и педиатрическими пациентами. В дополнение к возможности введения относительно маленький размер устройства может также уменьшить дискомфорт пациента и повреждение мочевого пузыря.

В одном варианте осуществления общая конфигурация устройства способствует in vivo переносимости для большинства пациентов. В конкретном варианте осуществления устройство сконфигурировано для переносимости, исходя из характеристик мочевого пузыря и конструктивных соображений, описанных в публикации заявки на патент США №2011/0152839 (ТВ 112), которая включена в данный документ посредством ссылки.

Внутри трехмерного пространства, занятого устройством в форме для удерживания, максимальный размер устройства в любом направлении предпочтительно меньше 10 см, приблизительный диаметр мочевого пузыря, когда он наполнен. В некоторых вариантах осуществления максимальный размер устройства в любом направлении может быть меньше приблизительно 9 см, например, приблизительно 8 см, 7 см, 6 см, 5 см, 4,5 см, 4 см, 3,5 см, 3 см, 2,5 или меньше. В конкретных вариантах осуществления максимальный размер устройства в любом направлении меньше приблизительно 7 см, например, приблизительно 6 см, 5 см, 4,5 см, 4 см, 3,5 см, 3 см, 2,5 см или меньше. В предпочтительных вариантах осуществления максимальный размер устройства в любом направлении меньше приблизительно 6 см, например, приблизительно 5 см, 4,5 см, 4 см, 3,5 см, 3 см, 2,5 см или меньше. Конкретнее, трехмерное пространство, занятое устройством, определяется тремя перпендикулярными направлениями. По одному из этих трех направлений устройство имеет максимальный размер и по двум другим направлениям устройство может иметь меньшие размеры. Например, меньшие размеры в двух других направлениях могут быть меньше приблизительно 4 см, например, приблизительно 3,5 см, 3 см, 2,5 см или менее. В предпочтительном варианте осуществления устройство имеет размер в по меньшей мере одном из этих направлений, который составляет меньше 3 см.

В некоторых вариантах осуществления устройство может иметь разный размер в по меньшей мере двух из трех направлений, а в некоторых случаях в каждом из трех направлений, так что устройство неравномерное по форме. Из-за неравномерной формы устройство может быть способным достигать ориентации пониженного сжатия в пустом мочевом пузыре, которая также неравномерна по форме. Другими словами, определенная ориентация устройства в пустом мочевом пузыре может позволять устройству оказывать меньшее давление контакта на стенку мочевого пузыря, что делает устройство более переносимым для пациента.

Общая форма устройства может позволять устройству переориентироваться внутри мочевого пузыря с уменьшением его взаимодействия или контакта со стенкой мочевого пузыря. Например, общая внешняя форма устройства может быть искривленной, и вся или большая часть внешних или открытых поверхностей устройства может быть, по существу, закругленной. Устройство также может быть, по существу, лишенным острых краев, и внешние поверхности могут быть образованы из материала, который испытывает пониженное сцепление силами трения со стенкой мочевого пузыря. Такая конфигурация может позволять устройству перемещаться самому внутри пустого мочевого пузыря, так что устройство прикладывает более низкие давления контакта на стенку мочевого пузыря. Другими словами, устройство может скользить или перекатываться по стенке мочевого пузыря в положение, отвечающее минимальной энергии, то есть положение, в котором устройство испытывает меньшее сжатие.

Пример устройства, которое в целом отвечает этим характеристикам, показан на ФИГ.1. В частности, проиллюстрированное устройство обычно плоской формы, несмотря на то, что устройство занимает трехмерное пространство. Такое устройство может задавать малую ось, около которой устройство практически симметричное, и большую ось, которая практически перпендикулярна малой оси. Устройство может иметь максимальный размер в направлении большой оси, который не превышает приблизительно 6 см, а в конкретных вариантах осуществления составляет менее 5 см, например, приблизительно 4,5 см, приблизительно 4 см, приблизительно 3,5 см, приблизительно 3 см или меньше. Устройство может иметь максимальный размер в направлении малой оси, который не превышает приблизительно 4,5 см, а в конкретных вариантах осуществления составляет менее 4 см, например, приблизительно 3,5 см, приблизительно 3 см или меньше. Устройство гнется практически по всему своему внешнему периметру, как в большой плоскости поперечного сечения, так и в малой плоскости поперечного сечения. Другими словами, вся внешняя форма устройства изогнута, а форма поперечного сечения устройства закругленная. Таким образом, устройство практически лишено краев, за исключением краев на двух плоских концах, которые полностью защищены с внутренней стороны устройства, когда устройство находится в плоскости. Эти характеристики позволяют устройству переориентироваться в положение пониженного сжатия в случае пустого мочевого пузыря.

Также устройство в форме для удерживания может быть достаточно маленьким для обеспечения внутрипузырной подвижности. В частности, устройство, будучи размещенным, может быть достаточно маленьким, чтобы перемещаться в мочевом пузыре, например, свободно или беспрепятственно перемещаться по всему мочевому пузырю при большинстве условий наполненности мочевого пузыря, что способствует переносимости устройства пациентом. Свободное перемещение устройства также способствует равномерной доставке лекарственного средства по всему мочевому пузырю.

Также устройство может быть сконфигурировано для способствования плавучести, например, с помощью применения конструкционных материалов низкой плотности для элементов кожуха и/или путем включения в кожух газа или газогенерирующих материалов, как описано, например, в заявке США №13/267560, поданной 6 октября 2011 г. (ТВ 116), которая включена в данный документ посредством ссылки. В общем устройство в сухом и загруженном лекарственным средством состоянии может иметь плотность в диапазоне от приблизительно 0,5 г/мл до приблизительно 1,5 г/мл, например, от приблизительно 0,7 г/мл до приблизительно 1,3 г/мл. В некоторых вариантах осуществления устройство в сухом и загруженном лекарственным средством состоянии имеет плотность, которая меньше 1 г/мл.

Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства может изготавливаться полностью или частично биоразлагаемым, чтобы после высвобождения лекарственного состава не требовались эксплантация или извлечение устройства. В некоторых вариантах осуществления устройство является частично биоразлагаемым, так что устройство после частичного вымывания распадается на неподдающиеся размыванию кусочки, достаточно маленькие, чтобы быть выведенными из мочевого пузыря. Как используется в данном документе, выражение «биоразлагаемый» означает, что устройство или его часть разлагается in vivo путем растворения, ферментативного гидролиза, разрушения, рассасывания или их комбинаций. В одном варианте осуществления данное разложение происходит во время, когда это не препятствует предполагаемой кинетике высвобождения лекарственного средства из устройства. Например, существенное разрушение устройства может не происходить до тех пор, пока лекарственный состав не высвободится в значительной степени или же полностью. В другом варианте осуществления устройство является поддающимся разрушению, и высвобождение лекарственного состава контролируется, по меньшей мере частично, характеристиками разложения или разрушения поддающегося разрушению корпуса устройства. Устройства, описанные в данном документе, могут быть сконструированы так, чтобы соответствовать характеристикам, описанным в заявке США №13/267469, поданной 6 октября 2011 г. (ТВ 117), которая включена в данный документ посредством ссылки.

Пригодные биосовместимые поддающиеся разрушению конструкционные материалы известны в данной области техники. Примеры таких подходящих материалов включают синтетические полимеры, выбранные из поли(амидов), сложных поли(эфиров), сложных поли(эфирамидов), поли(ангидридов), сложных поли(ортоэфиров), полифосфазенов, псевдо-поли(аминокислот), поли(глицеринсебацината) (PGS), их сополимеров и их смесей. В предпочтительном варианте осуществления рассасывающиеся синтетические полимеры выбирают из поли(молочных кислот), поли(гликолевых кислот), сополимера молочной и гликолевой кислот, поли(капролактонов) и их смесей. Другие отверждаемые биорассасывающиеся эластомеры включают производные поли(капролактона) (PC), поли(эфирамиды) на основе аминоспирта (PEA) и поли(октандиол-цитрат) (РОС). Для полимеров на основе PC могут потребоваться дополнительные вещества, вызывающие образование межмолекулярных связей, такие как диизоцианат лизина или 2,2-бис(ε-капролактон-4-ил)пропан, для получения эластомерных свойств.

Альтернативно, имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства может быть по меньшей мере частично биологически неразлагаемым. Оно может быть выполнено из силиконовых трубок для использования в медицине, как известно в данной области техники. Другие примеры подходящих, не способных рассасываться материалов включают синтетические полимеры, выбранные из поли(эфиров), поли(акрилатов), поли(метакрилатов), поли(винилпирролидонов), поли(винилацетатов), поли(уретанов), видов целлюлозы, ацетатов целлюлозы, поли(силоксанов), поли(этилена), поли(тетрафторэтилена) и других фторированных полимеров, поли(силоксанов), их сополимеров и их комбинаций. После высвобождения лекарственного состава устройство и/или удерживающий каркас могут быть извлечены практически целыми или несколькими частями.

Устройство для доставки лекарственного средства может быть стерилизовано перед тем, как его вводят в организм пациента. В одном варианте осуществления устройство стерилизуют, применяя пригодные способы, например, гамма облучение или стерилизацию этилен оксидом, хотя могут применяться другие способы стерилизации.

Удерживание устройства в полости тела

Устройства, описанные в данном документе, являются упруго деформируемыми из относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента, в форму для удерживания, подходящую для удерживания устройства внутри полости тела. В конкретных вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства может легко принимать форму для удерживания и может быть деформировано, либо вручную, либо с помощью внешнего прибора, до относительно выпрямленной формы для введения в тело. Единожды размещенное устройство может самопроизвольно или естественным образом возвращаться в начальную, форму для удерживания для удерживания в теле.

Например, устройство, показанное на ФИГ.1, изображено в форме для удерживания, подходящей для удерживания устройства внутри полости тела. Напротив, часть устройства, показанного на ФИГ.2, представлена в относительно выпрямленной форме, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента. После размещения в теле устройство может принимать форму для удерживания для удерживания устройства для доставки лекарственного средства в полости тела или просвете.

В контексте данного раскрытия выражение "форма для удерживания" в общем обозначает любую форму, подходящую для удерживания устройства в предполагаемом месте имплантации, включая без ограничения форму «кренделя», показанную на ФИГ.1, которая является подходящей для удерживания устройства в мочевом пузыре. Подобным образом выражение "относительно выпрямленная форма" в общем обозначает любую форму, подходящую для размещения устройства для доставки лекарственного средства в теле, включая без ограничения линейную или продолговатую форму, показанную на ФИГ.2, которая является подходящей для размещения устройства через рабочий канал катетера, цистоскопа или другого инструмента для размещения, помещенного в просвет тела, такой как уретра.

В некоторых вариантах осуществления устройствам для доставки лекарственных средств не требуется удерживающий каркас, чтобы быть упруго деформируемыми из относительно выпрямленной формы в форму для удерживания. В данных вариантах осуществления материал, из которого выполнен кожух, делает устройство способным упруго деформироваться между двумя формами.

В других вариантах осуществления устройства для доставки лекарственных средств содержат удерживающий каркас, который соединен с кожухом. Свойства удерживающего каркаса обуславливают то, что устройство функционирует как пружина, деформируясь в ответ на сжимающую нагрузку, но самопроизвольно возвращаясь в свою первоначальную форму, как только нагрузка устраняется.

Кожух может включать один или несколько просветов для удерживающего каркаса, через которые продеваются части удерживающего каркас. В некоторых вариантах осуществления кожух не включает просвет для удерживающего каркаса, и удерживающий каркас прикрепляется к кожуху любыми другими средствами, такими как адгезив.

В конкретных вариантах осуществления удерживающий каркас, подобно устройству самому по себе, может легко принимать форму для удерживания, может быть деформируемым в относительно выпрямленную форму и может самопроизвольно возвращаться в форму для удерживания при введении в тело. Удерживающему каркасу в форме для удерживания можно придавать форму для удерживания в полости тела и удерживающему каркасу в относительно выпрямленной форме можно придавать форму для введения в тело через рабочий канал инструмента для размещения, такого как катетер или цистоскоп. Для достижения такого результата удерживающий каркас может иметь предел упругости, модуль упругости и/или коэффициент жесткости, выбираемые для препятствования устройству в принятии относительно низкопрофильной формы после того, как его имплантировали. Такая конфигурация может ограничить или предотвратить случайное удаление устройства из тела под действием ожидаемых сил. Например, устройство может удерживаться в мочевом пузыре во время мочеиспускания или сокращения мышцы детрузора.

В предпочтительном варианте осуществления устройство является упруго деформируемым из относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через катетер или цистоскоп, проходящий через уретру пациента, в изогнутую форму или форму спирали, подходящую для удерживания устройства внутри мочевого пузыря (т.е. для предотвращения его выброса из мочевого пузыря во время мочеиспускания), после высвобождения устройства из конца катетера или цистоскопа. В конкретной конфигурации данного варианта осуществления устройство имеет упругую проволоку или полоску, служащую в качестве удерживающего каркаса, и при этом упругая проволока или полоска работает как пружина для поддержания устройства в искривленной форме или форме спирали при отсутствии сжимающей нагрузки на устройство и в тех случаях, когда устройство находится под действием сжатия от стенок мочевого пузыря во время мочеиспускания или другого сокращения мышцы детрузора пациента.

В конкретных вариантах осуществления удерживающий каркас включает или состоит из упругой проволоки или упругой полоски. В одном варианте осуществления упругая проволока может содержать биологически совместимый материал с памятью формы или биологически разлагаемый полимер с памятью формы, которые известны в данной области техники. Упругая проволока также может включать относительно низкомодульный эластомер, который может с относительно меньшей степенью вероятности раздражать или вызывать язвы внутри мочевого пузыря или в другом месте имплантации и может быть биологически разлагаемым, так что извлекать устройство ненужно. Примеры низкомодульных эластомеров включают полиуретан, силикон, стироловый термопластичный эластомер и поли(глицеринсебацинат) (PGS). Упругая проволока может быть покрыта биосовместимым полимером, например, покрытием, выполненным из одного или нескольких из силикона, полиуретана, стиролового термопластичного эластомера, Silitek, Tecoflex, C-flex и Percuflex.

Например, в вариантах осуществления, показанных на ФИГ.1-3, удерживающий каркас представляет собой упругую проволоку, выполненную из сверхупругого сплава, такого как нитинол, и окруженную стенкой просвета удерживающего каркаса 14, что образует защитную оболочку вокруг удерживающего каркаса в данном варианте осуществления. Стенка может быть выполнена из полимерного материала, такого как силикон. В других вариантах осуществления удерживающий каркас может представлять собой упругую проволоку, выполненную из сверхупругого сплава, такого как нитинол, которая закрыта полимерным покрытием, таким как силиконовая оболочка, и крепится к кожуху. В некоторых вариантах осуществления удерживающий каркас может представлять собой упругую полоску, например упругую полоску, выполненную из сверхупругого сплава.

В некоторых вариантах осуществления просвет для удерживающего каркаса может включать удерживающий каркас и заполняющий материал, например силиконовый адгезив, такой как MED3-4213 от Nusil Technology LLC, хотя могут применяться и другие заполняющие материалы. Заполняющий материал является необязательным, и можно обойтись без него; однако с помощью его включения можно заполнить пустоту в просвете для удерживающего каркаса вокруг удерживающего каркаса и можно уменьшить склонность просвета резервуара для лекарственного средства растягиваться вдоль удерживающего каркаса, или скручиваться, или вращаться вокруг удерживающего каркаса, при этом сохраняя просвет резервуара для лекарственного средства в выбранной ориентации относительно удерживающего каркаса.

Удерживающий каркас, который принимает форму «кренделя», как на ФИГ.1, может быть относительно устойчивым к действию сжимающих сил. Форма «кренделя» в основном состоит из двух суб-кругов, при этом каждый имеет свою собственную меньшую дугу и разделяет общую большую дугу. Когда форма «кренделя» начинает сжиматься, большая дуга принимает на себя основное действие силы сжатия и начинает деформироваться, но при дальнейшем сжатии меньшие дуги перекрываются, и впоследствии все три дуги сопротивляются действию силы сжатия. Сопротивление сжатию устройства в целом увеличивается после перекрывания двух суб-кругов, препятствуя разрушению и выведению устройства при сужении мочевого пузыря во время мочеиспускания.

В вариантах осуществления, в которых удерживающий каркас (или кожух сам по себе в вариантах осуществления без удерживающего каркаса) включает материал с памятью формы, применяемый для образования каркаса материал может «запоминать» и самопроизвольно принимать форму для удерживания при воздействии на устройство тепла, например, при воздействии температуры тела после введения в мочевой пузырь.

В некоторых вариантах осуществления для удерживающего каркаса может применяться высокомодульный материал или, в других вариантах осуществления, низкомодульный материал. В тех случаях, когда применяется низкомодульный материал, удерживающий каркас может иметь диаметр и/или форму, что обеспечивает коэффициент жесткости, без которого каркас будет в значительной степени деформироваться под действием сил мочеиспускания. Например, удерживающий каркас может включать один или несколько изгибов, витков, спиралей или их комбинации, специально предназначенные для достижения требуемого коэффициента жесткости, например коэффициента жесткости в диапазоне от приблизительно 3 Н/м до приблизительно 60 Н/м или, конкретнее, в диапазоне от приблизительно 3,6 Н/м до приблизительно 3,8 Н/м. Такой коэффициент жесткости может достигаться с помощью одного или нескольких из следующих приемов: увеличения диаметра упругой проволоки, применяемой для образования каркаса, увеличения кривизны одного или нескольких изгибов упругой проволоки и добавления дополнительных изгибов на упругой проволоке. Изгибы, витки или спирали каркаса могут иметь ряд конфигураций. Например, каркас может быть в завитой конфигурации, включающей одну или несколько петель, завитков или суб-кругов. Концы упругой проволоки можно приспособить так, чтобы не допустить раздражения ткани и рубцевания, например, если они будут мягкими, тупыми, направленными внутрь, соединенными или комбинация такого.

Удерживающий каркас может иметь двухмерную структуру, которая ограничивается плоскостью, трехмерную структуру, такую как структура, занимающая внутреннюю часть сфероида, или некоторую их комбинацию. Каркасы могут включать одну или нескольких петель, завитков или суб-кругов, связанных либо линейно, либо радиально, закручивающихся в одинаковых или изменяющихся направлениях и перекрывающихся или не перекрывающихся. Каркасы могут включать один или нескольких кругов или овалов, приведенных до двумерной или трехмерной конфигурации, при этом круги или овалы либо замкнуты, либо свободны, с одинаковыми или разными размерами, перекрывающиеся или не перекрывающиеся и соединенные в одной или нескольких точках соединения. Часть удерживающего каркаса также может представлять собой трехмерную структуру, имеющую такую форму, чтобы занимать или обвиваться вокруг пространства в форме сфероида, например, сферического пространства, пространства пропорциональной сфероидальной формы или пространства сплюснутой сфероидальной формы. Часть удерживающего каркаса может иметь такую форму, чтобы занимать или обвиваться вокруг сферического пространства. Часть удерживающего каркаса может обычно принимать форму двух пересекающихся кругов,. лежащих в разных плоскостях, двух пересекающихся кругов, лежащих в разных плоскостях, с закрученными внутрь концами, трех пересекающихся кругов, лежащих в разных плоскостях или сферической спирали. В каждом из этих примеров часть удерживающего каркаса может растягиваться до линейной формы для размещения в инструменте для размещения. Часть удерживающего каркаса в ряде других способов может обвиваться вокруг сферического пространства или проходить через сферическое пространство или другое пространство в форме сфероида. Один или оба из удерживающего каркаса и просвета для удерживающего каркаса могут исключаться, в случае чего кожух сам по себе может принимать или деформироваться в любую форму для удерживания, описанную в данном документе. Примеры альтернативных конфигураций описаны в заявках на патент США, включенных в данный документ посредством ссылки.

II. Высвобождение лекарственного средства

Лекарственное средство из твердых единиц лекарственного средства в устройствах, описанных в данном документе, может высвобождаться в течение длительного периода. Доза высвобождения лекарственного средства из части резервуара для лекарственного средства, как правило, контролируется конструктивным исполнением сочетания элементов устройства, включая без ограничения материалы, размеры, открытый участок поверхности твердых единиц лекарственного средства и заданные отверстия кожуха, а также конкретный лекарственный состав и общую массу загрузки лекарственного средства среди прочего. В некоторых вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства контролируется растворением, диффузией или их комбинацией.

В конкретных вариантах осуществления кожухи выполнены так, чтобы был открыт постоянный участок поверхности твердых единиц в заданном проходном отверстии по мере растворения твердых единиц лекарственного средства на открытом участке поверхности. Использование выражения "кожух" по всему данному описанию охватывает как монолитные, так и модульные кожухи, если не указано иное. В данных вариантах осуществления доза высвобождения лекарственного средства может контролироваться увеличением или уменьшением размера заданных отверстий в кожухах. В варианте осуществления конструктивных исполнений устройства, описанных в данном документе, размывание таблеток лекарственного средства с одной или нескольких открытых поверхностей определяет дозу высвобождения лекарственного средства.

В некоторых вариантах осуществления кожухи могут быть выполнены так, чтобы сделать возможным выделение двух или более разных лекарственных средств или двух или более разных составов одного и того же лекарственного средства из разных резервуаров. Данные варианты осуществления могут быть объединены и изменены для достижения необходимого профиля высвобождения и/или комбинированной терапии.

В некоторых вариантах осуществления начало высвобождения двух доз из разных резервуаров может быть осуществлено с помощью соответствующего конфигурирования устройства. Устройство может высвобождать некоторое количество лекарственного средства относительно быстро после имплантации, в то время как для другого лекарственного средства может потребоваться время индукции перед началом высвобождения.

Пример устройства для доставки лекарственного средства показан на ФИГ.1. Как показано, устройство 10 содержит ряд твердых единиц лекарственного средства 12, которые расположены в разделенных трубчатых частях 13, разделенных зазорами. Концы трубчатых сегментов имеют заданные отверстия (6а, 6b), которые открывают участки поверхности твердых единиц лекарственного средства. В одном варианте осуществления, когда устройство размещают в мочевом пузыре, вода или моча контактирует с единицами лекарственного средства на участках поверхности. Необязательно устройство может быть выполнено так, что вода или моча также проходит сквозь стенку трубчатых сегментов, через одно или несколько отверстий в боковой стенке трубчатых сегментов или через пропускающие поры, образованные посредством пористого трубчатого сегмента. Материал, из которого сделаны трубки, также может быть проницаемым для лекарственного средства. Вода или моча при контакте с твердой единицей лекарственного средства приводит к солюбилизации лекарственного средства. В данном варианте осуществления солюбилизированное лекарственное средство диффундирует из устройства при контролируемой норме. Норма растворения лекарственного средства может ограничивать или регулировать норму, при которой лекарственное средство высвобождается из устройства. Норма растворения и, таким образом, диффузия может быть скорректирована увеличением или уменьшением размера заданных отверстий, используя для образования кожуха пористый материал, используя для образования кожуха водопроницаемый материал, используя для образования кожуха проницаемый для лекарственного средства материал или их комбинацию.

Кроме корректировки размеров заданных отверстий, заданные отверстия кожухов, в некоторых вариантах осуществления, могут быть расположены так, чтобы способствовать высвобождению лекарственного средства в конкретную часть полости тела, такую как мочевой пузырь. Например, заданные отверстия кожухов могут быть расположены внутри по периметру устройства, снаружи по периметру устройства или на верхней или нижней плоскости устройства. Отверстие, расположенное на внутренней стороне периметра или на верхней или нижней плоскости устройства, может быть, наименее вероятно, расположено в непосредственной близости от участка места имплантации, такого как стенка мочевого пузыря, доставляя относительно большее количество лекарственного средства к одной конкретной зоне уротелия. Соответственно, такое расположение отверстий во внутреннем периметре может быть предпочтительным в тех случаях, когда необходимо равномерное применение ко всему уротелию.

Доза высвобождения лекарственного средства также может контролироваться, по меньшей мере частично, композицией твердого лекарственного состава и/или применением покрывающих веществ на одной или нескольких поверхностях твердых единиц лекарственного средства.

Твердые единицы лекарственного средства могут быть покрыты одним или несколькими пригодными биоразрушаемыми материалами для замедления начала растворения и высвобождения лекарственного средства; для защиты лекарственного средства от разрушающего воздействия кислорода или влаги во время манипуляции с таблеткой, сборки устройства и хранения; для смазывания твердых единиц лекарственного средства для облегчения загрузки устройства или их комбинации. Пригодные покрывающие материалы для данных целей известны в данной области техники.

Подобным образом твердые единицы лекарственного средства могут быть смешаны/составлены с одним или несколькими пригодными материалами-наполнителями для изменения (например, замедления или увеличения) дозы высвобождения лекарственного средства (например, дезинтегрирующие средства); для защиты лекарственного средства от разрушающего воздействия кислорода или влаги во время манипуляции с таблеткой, сборки устройства и хранения; для смазывания твердых единиц лекарственного средства для облегчения загрузки устройства; для облегчения таблетирования (например, связующие вещества) или их комбинации.

Доза высвобождения лекарственного средства также может быть контролируемой, по меньшей мере частично, композицией лекарственного состава. В некоторых вариантах осуществления твердая форма лекарственного средства не включает вяжущее вещество, поскольку включение вяжущего вещества (т.е., диспергирование лекарственного средства в разлагаемом или неразлагаемом вяжущем веществе) может снизить эффективность полезной нагрузки и чрезмерно осложнить и/или препятствовать высвобождению лекарственного средства. Однако в тех случаях, когда необходимо препятствование высвобождению лекарственного средства, в других вариантах осуществления в лекарственный состав можно включать вяжущее вещество.

Для изменения высвобождения лекарственного средства в кожухи, в частности просветы резервуара для лекарственного средства, также могут быть добавлены материалы, отличные от твердых единиц лекарственного средства. В одном варианте осуществления любое пространство в просвете резервуара для лекарственного средства, которое не содержит лекарственное средство, может быть заполнено заполняющим материалом. Это может быть сделано с целью контролирования участка поверхности единицы лекарственного средства, открытого биологической жидкости in vivo, и/или с целью увеличения объема до полного объема устройства, где нет необходимости в полезной нагрузке лекарственного средства, но необходим полный объем устройства, например, в целях обеспечения возможности для удерживания устройства in vivo или его усиления. В конкретных вариантах осуществления контролирование участка поверхности единицы лекарственного средства, открытого биологической жидкости in vivo, позволяет корректировать норму диффузии.

III. Лекарственный состав и твердые таблетки лекарственного средства

Как правило, лекарственный состав составляют в твердые единицы лекарственного средства, которые загружают в кожухи устройства. Каждая из единиц лекарственного средства представляет собой твердый отдельный объект, который, по сути, удерживает приданную по выбору форму (при условиях температуры и давления, которым по идее будет подвергаться устройство для доставки во время сборки, хранения и манипуляции перед имплантацией). Единицы лекарственного средства могут быть в форме таблеток, капсул, пилюль или гранул, хотя возможны другие варианты.

Твердые единицы лекарственного средства могут быть составлены с использованием постоянного и масштабируемого процесса производства. В частности, таблеткам лекарственного средства задают размер и придают форму для загрузки и эффективного хранения таблеток в кожухе устройства для доставки лекарственного средства, которое может быть размещено в мочевом пузыре или другой полости, просвете или участке ткани пациента малоинвазивным способом.

Твердые единицы лекарственного средства могут быть получены с помощью способа таблетирования путем прямого прессования, способа формования или других способов, известных в фармацевтической области техники. Подходящие способы составления таблеток лекарственного средства описаны в публикации заявки на патент США №2010/0330149 (ТВ 102), которая включена в данный документ посредством ссылки. Лекарственный состав также может быть загружен в кожухи устройства в поддающейся обработке форме и может отверждаться там. Например, в вариантах осуществления, в которых лекарственный состав выполняют так, чтобы он был расплавляемым и затвердеваемым, при этом лекарственный состав может расплавляться, вводиться в кожухи устройства в расплавленной форме и затем затвердевать. Лекарственный состав также может выталкиваться кожухами устройства, может, отверждаться внутри кожухов и впоследствии может быть разрезан на раздельные позиции по длине кожуха с образованием сегментов с открытыми участками поверхности лекарственного средства.

Твердая единица лекарственного средства включает лекарственный состав, который включает долю лекарственного средства и может включать долю наполнителя. В предпочтительном варианте осуществления доля лекарственного средства включает одно или несколько лекарственных средств или активных фармацевтических ингредиентов (API), в то время как доля наполнителя включает один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Лекарственный состав может по существу включать любое терапевтическое, профилактическое или диагностическое средство, такое как средство, которое будет пригодно для доставки локально в полость или просвет тела или регионарно вблизи полости или просвета тела. Лекарственный состав может содержать только API, или может быть включен один или несколько наполнителей. Как используется в данном документе, выражение "лекарственное средство" со ссылкой на любое конкретное лекарственное средство, описанное в данном документе, включает его альтернативные формы, такие как солевые формы, формы в виде свободных кислот, формы в виде свободных оснований и гидраты. Выражение "наполнитель" известно в данной области техники, и типичные примеры наполнителей, пригодных в данных единицах лекарственного средства, могут включать ингредиенты, такие как связующие вещества, смазывающие вещества, регуляторы сыпучести, разрыхлители, красящие вещества, заполнители, разбавители, покрытия или консерванты, а также другие неактивные ингредиенты для облегчения производства, стабильности, дисперсности, смачиваемости и/или кинетики высвобождения лекарственного средства или введения единицы лекарственного средства. Лекарственное средство может быть малой молекулой, макромолекулой, биопрепаратом или метаболитом в числе других форм/типов активных ингредиентов.

Чтобы максимизировать количество лекарственного средства, которое может храниться в и высвобождаться из данного устройства для доставки лекарственного средства выбранного (маленького) размера, единица лекарственного средства предпочтительно содержит высокую массовую долю лекарственного средства или API со сниженной или низкой массовой долей наполнителей, как требуется для производства твердой единицы лекарственного средства и сборки устройства и из соображений эксплуатации. В контексте данного раскрытия выражения, такие как "массовая доля", "весовой процент" и "процент по весу" по отношению к лекарственному средству или API, относятся к лекарственному средству или API в применяемой форме, например, в солевой форме, в форме свободной кислоты, в форме свободного основания или в форме гидрата. Например, твердая единица лекарственного средства, которая имеет 90% по весу лекарственного средства в солевой форме, может включать менее 90% по весу такого лекарственного средства в форме свободной кислоты.

В одном варианте осуществления твердая единица лекарственного средства более чем на 50% по весу состоит из лекарственного средства. В другом варианте осуществления 75% или больше от веса твердой единицы лекарственного средства составляет лекарственное средство с оставшейся частью веса, содержащей наполнители, такие как смазывающие вещества и связующие вещества, которые облегчают получение твердой единицы лекарственного средства. В контексте данного раскрытия выражение "высокая массовая доля" по отношению к лекарственному средству или API означает, что наполнители составляют менее 25 вес.%, предпочтительно менее 20 вес.%, более предпочтительно менее 15 вес.% и даже более предпочтительно менее 10 вес.% твердой единицы лекарственного средства. В некоторых случаях доля лекарственного средства составляет приблизительно 75% или более от веса твердой единицы лекарственного средства. Конкретнее, доля лекарственного средства может составлять приблизительно 80% или более от веса таблетки лекарственного средства. Например, доля лекарственного средства может составлять от приблизительно 85% до приблизительно 99,9% от веса твердой единицы лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления доля наполнителя может быть полностью исключена.

В одном варианте осуществления выбирают лекарственное средство и наполнители, а твердую единицу лекарственного средства составляют так, чтобы она была водорастворимой с тем, чтобы твердые единицы лекарственного средства могли солюбилизироваться, когда устройство помещают внутрь мочевого пузыря, для высвобождения солюбилизированного лекарственного средства.

Отдельные твердые единицы лекарственного средства могут иметь практически любую выбранную форму и размер, которые соответствуют устройствам, описанным в данном документе. В одном варианте осуществления твердым единицам лекарственного средства задают размер и придают форму так, чтобы просветы резервуара для лекарственного средства в кожухах, по сути, были заполнены выбранным числом твердых единиц лекарственного средства. Каждая твердая единица лекарственного средства может иметь форму поперечного сечения, которая, по сути, соответствует форме поперечного сечения просвета резервуара для лекарственного средства конкретного кожуха. Например, единицы лекарственного средства для расположения в практически цилиндрическом просвете резервуара для лекарственного средства могут быть практически цилиндрической формы. После загрузки твердые единицы лекарственного средства, в некоторых вариантах осуществления, могут в большей степени заполнять просветы резервуара для лекарственного средства, формируя часть кожуха с лекарственным средством.

В одном варианте осуществления твердым единицам лекарственного средства придают форму для выстраивания в ряд, когда устройство находится в его конфигурации для размещения. Например, каждая твердая единица лекарственного средства может иметь форму поперечного сечения, которая соответствует форме поперечного сечения просветов резервуара для лекарственного средства в кожухе, и при этом каждая твердая единица лекарственного средства может иметь формы торцевых поверхностей, которые соответствуют торцевым поверхностям близлежащих твердых единиц лекарственного средства. Промежутки или зазоры между твердыми единицами лекарственного средства могут помогать деформации или продвижению устройства, например во время размещения, в то же время, позволяя отдельным единицам лекарственного средства сохранять свою твердую форму. Таким образом, устройство для доставки лекарственного средства может быть относительно гибким или деформируемым, несмотря на то, что оно загружено твердым лекарственным средством, поскольку у каждой единицы лекарственного средства есть возможность двигаться по отношению к близлежащим единицам лекарственного средства.

В вариантах осуществления, в которых твердые единицы лекарственного средства предназначены для введения или имплантации в просвет или полость в теле, такую как мочевой пузырь, с помощью устройства для доставки лекарственного средства, единицы лекарственного средства могут быть "мини-таблетками", которым соответствующим образом задают размер и придают форму для введения через естественный просвет тела, такой как уретра. В контексте данного раскрытия выражение "мини-таблетка" в общем означает твердую единицу лекарственного средства, которая является практически цилиндрической по форме, имеет торцевые поверхности и боковую поверхность, являющуюся практически цилиндрической. Мини-таблетка имеет диаметр, проходящий вдоль торцевой поверхности, в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 3,2 мм, например, от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,1 мм. Мини-таблетка имеет длину, проходящую вдоль боковой поверхности, в диапазоне от приблизительно 1,7 мм до приблизительно 4,8 мм, например, от приблизительно 2,0 мм до приблизительно 4,5 мм. Хрупкость таблетки может быть менее приблизительно 2%. Варианты осуществления твердых единиц лекарственного средства, и систем, и способов получения таковых дополнительно описаны ниже со ссылкой на заявки на патенты США, включенные в данный документ посредством ссылки.

В одном варианте осуществления лекарственный состав находится в твердой форме. В другом варианте осуществления лекарственный состав находится в полужидкой форме, такой как высоковязкая эмульсия или суспензия; гель или паста. Как используется в данном документе, твердая форма включает полужидкие формы, если не указано иного.

Лекарственное средство может быть лекарственным средством с низкой растворимостью. Как используется в данном документе, выражение "низкая растворимость" относиться к лекарственному средству с растворимостью от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл воды при 37°C. В других вариантах осуществления лекарственное средство является лекарственным средством с высокой растворимостью. Как используется в данном документе, выражение "высокая растворимость" относится к лекарственному средству с растворимостью выше приблизительно 10 мг/мл воды при 37°C.

В одном варианте осуществления устройство для доставки лекарственного средства применяют для лечения рака мочевых путей, такого как рак мочевого пузыря и рак предстательной железы. Лекарственные средства, которые могут быть применены, включают антипролиферативные средства, цитотоксические средства, химиотерапевтические вещества или их комбинации. Типичные примеры лекарственных средств, которые могут быть пригодными для лечения рака мочевых путей, включают вакцину на основе бациллы Кальметта-Герена (BCG), доцетаксел, цисплатин, доксорубицин, валрубицин, гемцитабин, комплекс микобактериальной клеточной стенки и ДНК (МСС), метотрексат, винбластин, тиотепу, митомицин (например, митомицин С), фторурацил, лейпролид, диэтилстильбэстрол, эстрамустин, мегестрола ацетат, ципротерон, флутамид, селективные модуляторы рецепторов эстрогена (т.е. SERM, например, тамоксифен), ботулотоксин и циклофосфамид. Лекарственное средство может содержать моноклональное антитело, ингибитор TNF, антилейкин или подобное. Лекарственное средство также может быть иммуномодулятором, таким как агонист TLR, включая имиквимод или другой агонист TLR7. Лекарственное средство также может быть ингибитором киназы, таким как селективный ингибитор тирозинкиназы рецептора-3 фактора роста фибробластов (FGFR3), ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) или ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) в числе прочих или их комбинации. Другие примеры включают целекоксиб, эролотиниб, гефитиниб, паклитаксел, полифенон Е, валрубицин, неокарциностатин, апазиквон, белиностат, ингенол мебутат, уроцидин (MCC), проксиниум (VB 4845), ВС 819 (BioCancell Therapeutics), гемоцианин, выделенный из фиссурелловых, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), уроканиновую кислоту, OGX 427 (OncoGenex) и SCH 721015 (Schering-Plough). Лечение лекарственным средством может быть в сочетании с традиционным облучением или оперативной терапией, направленной на раковую ткань.

В одном варианте осуществления устройства, описанные в данном документе, нагружают анестезирующим средством, аналгезирующим средством и их комбинациями. Анестезирующее средство может быть аминоамидом, аминоэфиром или их комбинациями. Типичные примеры аминоамидов или анестезирующих средств класса амидов включают артикаин, бупивакаин, картикаин, цинхокаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин, ропивакаин и тримекаин. Типичные примеры аминоэфиров или анестезирующих средства класса сложных эфиров включают амилокаин, бензокаин, бутакаин, хлорпрокаин, кокаин, циклометикаин, диметокаин, гексилкаин, ларокаин, меприлкаин, метабутоксикаин, ортокаин, пиперокаин, прокаин, пропаракаин, пропоксикаин, проксиметакаин, ризокаин и тетракаин. Данные анестезирующие средства, как правило, являются слабыми основаниями и могут быть составлены в качестве соли, такой как хлористоводородная соль, чтобы превратить их в водорастворимые, хотя анестезирующие средства также могут быть применены в форме свободного основания или в форме гидрата. Также могут быть применены другие анестезирующие средства, такие как лонтокаин. Лекарственное средство также может быть антимускариновым веществом, которое проявляет анестезирующий эффект, таким как оксибутинин или пропиверин. Лекарственное средство также может включать другие лекарственные средства, описанные в данном документе, отдельно или в комбинации с местным анестезирующим средством.

В конкретных вариантах осуществления аналгезирующее средство включает опиоид. Типичные примеры опиоидных агонистов включают алфентанил, аллипродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, кпонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетила бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан; феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Рассматриваются другие опиоидные лекарственные средства, такие как агонисты мю-, каппа-, дельта-опиоидных рецепторов и опиоидных рецепторов, участвующих в восприятии боли.

Типичные примеры других пригодных обезболивающих средств включают такие средства, как салициловый спирт, феназопиридина гидрохлорид, ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, флуфенизал, ибупрофен, индопрофен, индометацин и напроксен.

В конкретных вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства применяют для лечения воспалительных процессов, таких как интерстициальный цистит, лучевой цистит, синдром болезненного мочевого пузыря, простатит, уретрит, послеоперационная боль и почечные камни. Неограничивающие примеры конкретных лекарственных средств для данных состояний включают лидокаин, гликозаминогликаны (например, хондроитина сульфат, сулодексид), пентозана полисульфат натрия (PPS), диметилсульфоксид (DMSO), оксибутинин, митомицин С, гепарин, флавоксат, кеторолак или их комбинации. В случае почечных камней может быть выбрано лекарственное средство(а) для лечения боли и/или для способствования растворению ренальных камней.

Другие неограничивающие примеры лекарственных средств, которые могут быть применены в лечении IC, включают моноклональные антитела (МАВ)-антагонисты фактора роста нервов, например танезумаб, и модуляторы альфа-2-дельта-кальциевых каналов, например PD-299685 или габепентин. Эти данные позволяют предположить, что в мочевом пузыре локально экспрессируется фактор роста нервов (NGF), поскольку доставленный извне NGF в мочевой пузырь вызывает повышенную активность мочевого пузыря и повышает возбудимость разделенных афферентных нейронов мочевого пузыря (Nature Rev Neurosci 2008; 9:453-66). Соответственно, было бы предпочтительным доставлять МАВ или другие средства против NGF локально, применяя описанные устройства для доставки, при этом значительно снижая суммарную дозу, необходимую для терапевтической эффективности. Эти данные также позволяют предположить, что связывание единицы альфа-2-дельта потенциалочувствительных кальциевых каналов, например, с габапентином, может быть эффективным в лечении заболеваний с нейропатической болью, таких как фибромиалгия, и что между IC и заболеваниями с нейропатической болью могут быть общие механизмы (см. Tech Urol. 2001 Mar, 7(1):47-49). Соответственно, было бы предпочтительным доставлять модулятор альфа-2-дельта-кальциевого канала, такой как PD-299685 или габепентин, локально, применяя описанные устройства для доставки, при этом минимизируя дозозависимые общие токсичности при лечении IC.

Другие внутрипузырные противоопухолевые лекарственные препараты включают малые молекулы, такие как апазиквон, адриамицин, AD-32, доксорубицин, доксетаксел, епирубуцин, гемцитабин, HTI-286 (аналог гемиастерлина), идарубицин, γ-линоленовая кислота, митозантрон, меглумин и тиотепа; большие молекулы, такие как EGF-декстран, HPC-доксорубицин, IL-12, IFN-a2b, IFN-γ, α-лактальбумин, аденовектор р53, TNFα; комбинации, такие как епирубуцин + BCG, IFN + фармарубицин, доксорубицин + 5-FU (пероральный), BCG+IFN и коклюшный токсин + цистектомия; активированные клетки, такие как макрофаги и Т-клетки; внутрипузырные инфузии, такие как IL-2 и доксорубицин; хемосенсибилизаторы, такие как BCG + антифибринолитики (параметилбензойная кислота или аминокапроновая кислота) и доксорубицин + верапимил; диагностические/визуализирующие средства, такие как гексиламинолевулинат, 5-аминолевулиновая кислота, йоддезоксиуридин, HMFG1 Mab+Tc99m; и средства для управления локальной токсичностью, такие как формалин (геморрагический цистит).

В одном конкретном варианте осуществления устройство для доставки лекарственного средства применяют совместно с размещением мочеточникового стента, например, для лечения боли, сильной потребности в мочеиспускании или частого мочеиспускания, обусловленных размещением мочеточникового стента. Неограничивающие примеры конкретных лекарственных средств для такого лечения включают среди прочих антимускариновые препараты, α-блокаторы, наркотические вещества и феназопиридин.

Устройство для доставки лекарственного средства может быть применено, например, для лечения недержания мочи, частого мочеиспускания или сильной потребности в мочеиспускании, включая императивное недержание и неврогенное недержание, а также тригонит. Лекарственные средства, которые могут быть применены, включают антихолинергические средства, антиспазматические средства, антимускариновые средства, β-2-агонисты, альфа-адренергетики, противосудорожные средства, ингибиторы поглощения норэпинефрина, ингибиторы поглощения серотонина, блокаторы кальциевых каналов, вещества, открывающие калиевые каналы, и мышечные релаксанты. Типичные примеры подходящих лекарственных средств для лечения недержания включают оксибутинин, S-оксибутинин, эмепрониум, верапамил, имипрамин, флавоксат, атропин, пропантелин, толтеродин, роциверин, кленбутерол, дарифенацин, теродилин, троспий, гиосциамин, пропиверин, десмопрессин, вамикамид, клидиний бромид, дицикломин HCl, сложный эфир гликопирролата и аминоспирта, ипратропия бромид, мепензолата бромид, метскополамина бромид, скополамина гидробромид, тиотропия бромид, фезотеродина фумарат, YM-46303 (Yamanouchi Co., Япония), ланперизон (Nippon Kayaku Co., Япония), инаперизон, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Япония/Италия), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Япония), ZD-6169 (Zeneca Co., Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии) и йодид стилония.

В еще одном варианте осуществления данное внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства применяют для лечения инфекций, касающихся мочевого пузыря, предстательной железы и уретры. Антибиотики, антибактериальные, противогрибковые, антипротозойные, антисептические, противовирусные и другие противоинфекционные средства могут быть введены для лечения таких инфекций. Типичные примеры лекарственных средств для лечения инфекций включают митомицин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, метанамин, нитрофурантоин, ампициллин, амоксициллин, нафциллин, триметоприм, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, эритромицин, доксициклин, метронидазол, тетрациклин, канамицин, пенициллины, цефалоспорины и аминогликозиды.

В других вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства применяют для лечения фиброза мочеполовой области, такой как мочевой пузырь или матка. Типичные примеры лекарственных средств для лечения видов фибромы включают пентоксифиллин (аналог ксантина), средства против TNF, средства против TGF, аналоги GnRH, экзогенные прогестины, антипрогестины, селективные модуляторы рецепторов эстрогена, даназол и NSAID.

Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства также может быть применено для лечения спастического или вялого нейрогенного мочевого пузыря. Типичные примеры лекарственных средств для лечения нейрогенного мочевого пузыря включают аналгезирующие средства или болеутоляющие средства, такие как лидокаин, бупивакаин, мепивакаин, прилокаин, артикаин и ропивакаин; антихолинергические средства; антимускариновые средства, такие как оксибутинин или пропиверин; ваниллоид, такой как капсаицин или ресинифератоксин; антимускариновые средства, такие как средства, которые действуют на мускариновый ацетилхолиновый М3-рецептор (mAChR); антиспазматические средства, включая агонисты GABAB, такие как баклофен; ботулотоксины; капсаицины; альфа-адренергические антагонисты; противосудорожные средства; ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как амитриптилин; и антагонисты фактора роста нервов. В различных вариантах осуществления лекарственное средство может быть средством, которое действует на афферентные нейроны мочевого пузыря, или средством, которое действует на холинэргическую передачу эфферентных импульсов, как описано в Reitz et al., Spinal Cord 42:267-72 (2004).

В одном варианте осуществления лекарственное средство выбирают из средств, известных для лечения недержания из-за неврологической повышенной активности детрузора и/или низкой адаптационной способности детрузора. Примеры этих типов лекарственных средств включают лекарственные средства-релаксанты для мочевого пузыря (например, оксибутинин (антимускариновое средство с четко выраженной активностью мышечного релаксанта и местноанестезирующей активностью), пропиверин, импратропий, тиотропий, троспий, теродилин, толтеродин, пропантелин, оксифенциклимин, флавоксат и трициклические антидепрессанты); лекарственные средства для блокады нервов, иннервирующих мочевой пузырь и уретру (например, ваниллоиды (капсаицин, резинифератоксин), ботулинический токсин А); или лекарственные средства, которые изменяют интенсивность сокращения детрузора, рефлекс мочеиспускания, детрузорно-сфинктерную диссинергию (например, агонисты GABAb (баклофен), бензодиазепины). В другом варианте осуществления лекарственное средство выбирают из средств, известных для лечения недержания из-за неврологического дефекта сфинктера. Примеры данных лекарственных средств включают альфа-адренергические агонисты, эстрогены, бета-адренергические агонисты, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин). В еще одном варианте осуществления лекарственное средство выбирают из средств, известных для облегчения опорожнения мочевого пузыря (например, альфа-адренергические антагонисты (фентоламин) или холинергики). В еще одном варианте осуществления лекарственное средство выбирают среди антихолинергических лекарственных средств (например, дицикломин), блокаторов кальциевых каналов (например, верапамил), тропановых алкалоидов (например, атропин, скополамин), ноцицептина/орфанина FQ и бетанехола (например, мускариновый m3-агонист, холиновый эфир).

IV. Другие свойства устройства

Устройства, описанные в данном документе, могут содержать рентгеноконтрастный участок или структуру для облегчения определения или визуализации (например, путем рентгенологического исследования или флуороскопии) устройства врачом как часть процедуры имплантации или извлечения. В одном варианте осуществления кожух выполнен из материала, который включает рентгеноконтрастный заполнитель, например сульфат бария или иной рентгеноконтрастный материал, известный в данной области техники. Некоторые кожухи могут быть изготовлены рентгеноконтрастными путем примешивания рентгеноконтрастных заполнителей, например сульфата бария или иного пригодного материала, во время обработки материала, из которого выполнен кожух. Рентгеноконтрастный материал может быть соединен с удерживающим каркасом в тех вариантах осуществления, которые включают удерживающий каркас. Ультразвуковая визуализация или флуороскопия могут применяться для отображения устройства in vivo.

Кожух имплантируемого устройства для доставки лекарственного средства может дополнительно включать элемент для извлечения, например, веревку, петлю или другую структуру, которая облегчает извлечение устройства из полости тела, например, для удаления нерассасывающегося корпуса устройства после высвобождения лекарственного состава из твердых единиц лекарственного средства. В одном случае устройство может быть удалено из мочевого пузыря захватыванием веревки, чтобы вытянуть устройство через уретру. Устройство может быть выполнено так, чтобы принимать относительно узкую или линейную форму при вытягивании устройства с помощью элемента для извлечения в просвет катетера или цистоскопа или в уретру.

V. Способы получения устройства

Вариант осуществления способа получения имплантируемого устройства для доставки лекарственного средства может включать получение кожуха, получение ряда твердых единиц лекарственного средства, загрузку твердых единиц лекарственного средства в кожух и, если необходимо, соединение кожуха с удерживающим каркасом. В некоторых вариантах осуществления удерживающий каркас, если присутствует, может быть соединен с кожухом до загрузки твердых единиц лекарственного средства в кожух.

В некоторых вариантах осуществления получение кожухов включает получение гибкого корпуса со стенками, которые задают один или несколько просветов резервуара для лекарственного средства и, необязательно, просвет для удерживающего каркаса. Например, кожух может быть получен путем экструзии или формования полимера, такого как силикон. В частности, получение кожуха может включать получение двух трубок или стенок интегрально, которые по существу выровнены и присоединены вдоль продольного края. Альтернативно, два просвета могут быть образованы отдельно и прикреплены друг к другу, например адгезивом. В вариантах осуществления, в которых не включают удерживающий каркас, кожух может быть запрограммирован так, чтобы он принимал форму для удерживания. Программирование может включать тепловую обработку или поперечное сшивание части материала, из которого выполнен кожух. Если необходимо, также могут применяться другие способы получения кожуха и придания формы для удерживания.

Получение удерживающего каркаса может включать получение упругой проволоки или полоски из, например, сверхупругого сплава или материала с памятью формы и "программирование" упругой проволоки или полоски, чтобы она легко принимала форму для удерживания. Для программирования упругой проволоки или полоски, чтобы она принимала форму для удерживания, может применяться термообработка. Например, удерживающий каркас может быть получен посредством формирования упругой проволоки или полоски в форму «кренделя» и тепловой обработки упругой проволоки или полоски при температуре свыше 500°C в течение периода больше пяти минут. В вариантах осуществления, в которых удерживающий каркас содержит низкомодульный эластомер, этап формирования удерживающего каркаса может включать формирование одного или нескольких изгибов, витков, петель или спиралей в каркасе, чтобы удерживающий каркас функционировал как пружина. Например, удерживающий каркас может быть получен в числе прочих экструзией, жидким литьевым формованием, трансферным формованием или формованием со вставкой.

Соединение кожуха с удерживающим каркасом может включать введение удерживающего каркаса в просвет для удерживающего каркаса, если имеется, соединенный с кожухом. Дистальный конец удерживающего каркаса может быть притупленным для того, чтобы облегчить движение удерживающего каркаса через просвет для удерживающего каркаса без прокалывания стенки кожуха. Соединение кожуха с удерживающим каркасом может дополнительно включать заполнение просвета для удерживающего каркаса, если присутствует, заполняющим материалом после того, как загрузили удерживающий каркас. Заполняющий материал может занимать часть или весь остаток просвета для удерживающего каркаса, не занятый удерживающим каркасом. Соединение кожуха с частью удерживающего каркаса может включать получение двух частей вместе, как единое целое, например, многокомпонентным формованием кожуха вокруг удерживающего каркаса.

Монолитный кожух или блоки модульного кожуха могут быть получены посредством процесса формования или экструзии. Полученные формованием или экструдированием структуры могут дополнительно оформляться в законченный кожух с помощью одного или нескольких из вырезания, сверления или механического пробивания с получением отдельных просветов резервуара для лекарственного средства и/или блока модульного кожуха. Альтернативно, в структуре могут быть сформованы просветы резервуара для лекарственного средства или сквозные отверстия. Элементы могут также объединяться или соединяться вместе адгезивами, крепежами и/или связываться удерживающим каркасом.

Твердые единицы лекарственного средства могут загружаться в устройство для доставки лекарственного средства любыми пригодными способами, которые описаны выше с учетом фигур 11-22. Могут применяться другие способы загрузки твердой единицы лекарственного средства.

Некоторые этапы или подэтапы способа получения имплантируемого устройства для доставки лекарственного средства могут выполняться в других порядках или одновременно. Например, удерживающий каркас может быть соединен с кожухом либо перед, либо после того, как в корпус устройства загрузят единицы лекарственного средства.

VI. Способы доставки лекарственного средства

Устройства и способы, раскрытые в данном документе, могут быть приспособлены для применения на людях, будь то мужчина или женщина, взрослый или ребенок, или для применения на животных, например, для применений в ветеринарии или животноводстве. Соответственно, выражение "пациент" может относиться к человеку или другому субъекту-млекопитающему.

Устройство может быть имплантировано без хирургического вмешательства и может доставлять лекарственное средство в течение нескольких дней, недель, месяцев или дольше после окончания процедуры имплантации. Например, устройство может быть размещено при помощи инструмента для размещения, например, катетера или цистоскопа, помещенного в естественный просвет тела, например уретру, в полость тела, например мочевой пузырь. Инструмент для размещения обычно удаляют из просвета тела, в то время как устройство для доставки лекарственного средства остается в мочевом пузыре или другой полости тела в течение предписанного периода лечения.

В некоторых вариантах осуществления устройство может быть размещено в мочевом пузыре пациента в ходе отдельной процедуры или одновременно с другой урологической или другой процедурой или оперативным вмешательством либо до, во время, либо после другой процедуры. Устройство может высвобождать одно или несколько лекарственных средств, которые доставляются к локальным и/или регионарным тканям для лечения или профилактики, либо периоперационно, послеоперационно либо и так, и так.

В одном примере устройство имплантируется путем пропускания устройства для доставки лекарственного средства через инструмент для размещения и высвобождения устройства из инструмента для размещения в тело. В тех случаях, когда устройство размещают в полости тела, такой как мочевой пузырь, после выхода устройства из инструмента для размещения в полость устройство принимает форму для удерживания, например, расширенную или более широкую форму профиля. Инструментом для размещения может быть любое устройство с соответствующим просветом, такое как катетер, например мочеточниковый катетер, или цистоскоп. Эти термины применяются в данном документе взаимозаменяемо, если прямо не указано иное. Инструмент для размещения может представлять собой коммерчески доступное устройство или устройство, специально приспособленное для данных устройств для доставки лекарственного средства.

Устройство для доставки лекарственного средства может пропускаться через инструмент для размещения, перемещаясь с помощью зонда или потока смазывающего вещества или другой жидкости, например, пока устройство для доставки лекарственного средства выходит из просвета инструмента по мере прохождения в мочевой пузырь. Таким образом, устройство может имплантироваться в мочевой пузырь пациента мужского или женского пола, нуждающегося в лечении, либо взрослого, либо ребенка.

Однажды размещенное in vivo устройство впоследствии может высвобождать одно или несколько лекарственных средств для лечения одного или нескольких состояний локально к одной или нескольким тканям в месте размещения и/или регионарно к другим тканям, отдаленным от места размещения. Высвобождение может быть контролируемым, и лекарственное средство может высвобождаться в эффективном количестве в течение длительного периода. Впоследствии, устройство может удаляться, ресорбироваться, выделяться или их некоторая комбинация. В конкретных вариантах осуществления устройство находится в мочевом пузыре, высвобождая лекарственное средство в течение заданного периода, например, в течение двух недель, трех недель, четырех недель, месяца или дольше.

Единожды имплантированное устройство может обеспечивать длительное, постоянное, прерывающееся или периодическое высвобождение необходимого количества лекарственного средства в течение необходимого, заранее установленного периода. В вариантах осуществления устройство может доставлять необходимую дозу лекарственного средства в течение длительного периода, например, 12 часов, 24 часов, 5 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней или 20, 25, 30, 45, 60 или 90 дней или дольше. Норма доставки и дозировка лекарственного средства может быть выбрана в зависимости от лекарственного средства, которое доставляют, и болезни или состояния, которые лечат.

В конкретных вариантах осуществления элюирование лекарственного средства из устройства происходит после растворения лекарственного средства внутри устройства. Жидкость организма поступает в устройство, контактирует с лекарственным средством и солюбилизирует лекарственное средство, и затем растворенное лекарственное средство диффундирует из устройства или вытекает из устройства под действием осмотического давления или посредством диффузии. Например, лекарственное средство может солюбилизироваться при контакте с мочой в случаях, когда устройство имплантируют в мочевой пузырь.

Устройство может применяться для лечения интерстициального цистита, лучевого цистита, тазовой боли, синдрома гиперактивного мочевого пузыря, рака мочевого пузыря, нейрогенного мочевого пузыря, нейрогенной или не нейрогенной дисфункции сфинктера мочевого пузыря, инфекции, послеоперационной боли или других заболеваний, расстройств и состояний, которые лечатся лекарственными средствами, доставляемыми в мочевой пузырь. Устройство может высвобождать лекарственное средство локально в мочевой пузырь или регионарно к другим участкам вблизи мочевого пузыря. Устройство может доставлять лекарственные средства, которые улучшают работу мочевого пузыря, например, емкость мочевого пузыря, растяжимость и/или частоту неингибированных сокращений, что уменьшает боль и дискомфорт в мочевом пузыре или других близлежащих зонах или оказывает другие эффекты или их комбинации. Устройство, размещенное в мочевом пузыре, также может доставлять терапевтически эффективное количество одного или нескольких лекарственных средств в другие мочеполовые участки организма, такие как другие положения в урологической или репродуктивной системах организма, включая почки, уретру, мочеточники, пенис, яички, семенные пузырьки, семявыносящие протоки, семявыбрасывающие протоки, предстательную железу, влагалище, матку, яичники или фаллопиевы трубы среди прочего или их комбинации. Например, устройство для доставки лекарственного средства может применяться для лечения почечных камней или фиброза, эректильной дисфункции среди прочих заболеваний, расстройств и состояний.

В одном варианте осуществления устройство для доставки лекарственного средства имплантируют в мочевой пузырь для локальной доставки анестезирующего средства с целью устранения боли, причиной возникновения которой может быть любой источник, например, заболевание или нарушение в урогенитальных тканях, или боли, возникающей в результате любой процедуры с мочевым пузырем, например, хирургического вмешательства, введения катетера, иссечения, имплантации устройства медицинского назначения или удаления камней или других инородных тел среди прочего. Например, анестезирующее средство может высвобождаться в мочевой пузырь для регионарной доставки в близлежащие участки для устранения боли поблизости, причиной возникновения которой может быть любой источник, например, послеоперационной боли, связанной с переносом устройства медицинского назначения в мочеточник или через него, или другой послеоперационной боли в участках помимо мочевого пузыря.

В одном варианте осуществления в мочевой пузырь может доставляться устройство с полезной нагрузкой митомицина C, и митомицин C может непрерывно высвобождаться из устройства в течение длительного периода. Полезная нагрузка лекарственного средства в данном варианте осуществления находится в твердой форме, чтобы уменьшить размер устройства и, таким образом, уменьшить раздражение мочевого пузыря и дискомфорт пациента.

В одном варианте осуществления устройство может иметь две полезные нагрузки лекарственного средства, которые высвобождаются в разное время. Первую полезную нагрузку можно приспособить для относительно быстрого высвобождения, в то время как вторую полезную нагрузку можно приспособить для более длительного высвобождения.

Впоследствии, устройство может быть извлечено из тела, например в случае, когда устройство является нерассасывающимся или должно быть удалено в иных случаях. Устройства извлечения для этой цели известны в данной области техники или могут быть специально получены. Также устройство может быть полностью или частично биоразрушаемым, рассасываемым или биологически разлагаемым, так что извлечение является ненужным, поскольку устройство либо целиком рассасывается, либо устройство разрушается в значительном объеме для выброса, например, из мочевого пузыря во время мочеиспускания. Устройство может не извлекаться или рассасываться до тех пор, пока некоторое количество лекарственного средства или предпочтительно большая часть или все лекарственное средство не будет высвобожденным. В случае необходимости новое загруженное лекарственным средством устройство может впоследствии имплантироваться во время той же процедуры, что и извлечение, или позднее.

Настоящее изобретение можно лучше понять, ссылаясь на следующие неограничивающие примеры.

Пример 1: Диффузия митомицина С из устройств разных конструктивных исполнений

Исследование провели для определения возможности реализации доставки митомицина С ("ММС"), лекарственного средства с низкой растворимостью в воде, исходя из различных структур кожуха. Всего восемь устройств - два устройства четырех разных конфигураций - изготовили из силиконовых трубок с ID 2,65 мм (трубки "600") и загрузили прессованными таблетками ММС для общей полезной нагрузки приблизительно 60 мг.

Четыре конфигурации представляли собой (1) устройство с одним открытым концом, представляющим одну поверхность таблетки ММС, (2) устройство с двумя противоположными открытыми концами, представляющими две поверхности таблеток ММС, (3) устройство с двумя противоположными открытыми концами и зазором в трубках между двумя таблетками ММС, таким образом фактически представляющими четыре поверхности таблеток ММС, и (4) ничем неограниченная таблетка ММС (т.е. без кожуха), при этом открыта вся наружная поверхность таблетки. Протестировали два экземпляра каждой конфигурации.

Каждую из четырех конфигураций раздельно поместили в 100 мл деионизированной воды при 37°C. Первые три конфигурации лекарственного средства/устройства предоставляли постоянный участок поверхности твердого лекарственного средства для контакта с водой в течение периода тестирования. Напротив, у четвертой конфигурации - неограниченные таблетки лекарственного средства - участок поверхности твердого лекарственного средства, открытого воде, изменялся с течением времени по мере того, как лекарственное средство на поверхности растворялось. Растворение/высвобождение ММС периодически измеряли путем извлечения аликвот воды и анализа касательно ММС с использованием ВЭЖХ непосредственно после каждого момента времени.

В течение 7 дней рассчитывали дозу высвобождения. Как показано на ФИГ.40, данные профиля высвобождения продемонстрировали, что является возможным доставлять лекарственное средство путем растворения и диффузии из открытых участков в структурах силиконового кожуха, и что дозу высвобождения можно повысить с помощью увеличения участка поверхности твердой формы лекарственного средства, которая открыта для жидкой среды, например, водного раствора, в которой размещается загруженное лекарственным средством устройство.

На ФИГ.41 показаны хроматограммы в каждый из дней от 0 по 8 для конфигурации 3. Можно наблюдать относительно постоянные уровни ММС. Как полагают, сопутствующие компоненты (RRT 0,632 и RT 0,836) являются продуктами разложения ММС. Однако указано, что количество продуктов разложения не увеличивается с течением времени, а это позволяет предположить, что пока ММС заключен в устройстве, его разложение не происходит, а главным образом или полностью происходит после растворения и высвобождения.

Пример 2: In vitro высвобождение митомицина C из модуля кожуха

Получали модули устройства в виде кожуха, загруженные таблетками митомицина С (ММС), и наблюдали in vitro высвобождение ММС.

Таблетки получали с использованием Carver Press из порошка 100% митомицина C. Диаметр таблеток составлял либо 2,1 мм, либо 2,6 мм, а высота - 2 мм. Масса таблетки составляла приблизительно 10 мг для таблетки диаметром 2,1 мм и 16 мг для таблетки диаметром 2,6 мм. Таблетка ММС 402 показана на ФИГ.42a.

Модули кожуха получали из сегментов силиконовой трубки и силиконового адгезива. На ФИГ.42b показан модуль устройства в собранном виде 400, где таблетка ММС 402 показана загруженной в модуль кожуха 404. Поверхность ′b′ таблетки 402 была окружена силиконовой трубкой 406, а поверхность ′c′ находилась в контакте с силиконовым адгезивом 408.

Поверхность ′a′ таблетки ММС 402 была открыта для среды высвобождения, деионизированной воды, в течение периода тестирования 8 дней. В частности, модуль кожуха 400 погружали в 20 мл деионизированной воды при 37°C, при этом среду высвобождения в течение периода тестирования ежедневно полностью пополняли. Суммарное высвобождение ММС измеряли в течение периода тестирования. Данные высвобождения in vitro показаны на ФИГ.43 (n=3; планки погрешности показывают S.D. около среднего значения). (Некоторые планки погрешности не показаны, т.е. в тех случаях, когда они меньше обозначений).

Наблюдали, что поверхность размыва распространялась от поверхности ′a′ до поверхности ′c′, и было достигнуто примерно нулевое высвобождение до того, как размылась вся таблетка. В ′A′ применяли три модуля, в то время как в ′C′ применяли один. Данные показывают, что доза высвобождения определялась общей открытой зоной, или поверхностью ′a′, на ФИГ.42b.

Пример 3: In vitro высвобождение митомицина С из модуля кожуха

Эксперимент, описанный в примере 2, повторили с модификациями состава таблетки ММС для наблюдения эффекта от включения наполнителей. Применили ту же конфигурацию и способ эксперимента, как ′C′ на ФИГ.43. Были получены таблетки диаметром 2,1 мм с высотой 2 мм путем добавления 5% (вес/вес) PVP (Plasdone K-29/32), PEO 100K или PEG 8K к порошку 95% митомицина С, а затем прессовали смесь с получением таблеток, при этом каждая массой приблизительно 10 мг. Как показано на ФИГ.44, при добавлении данных наполнителей наблюдали увеличенную дозу высвобождения (n=3; планки погрешности показывают S.D. около среднего значения). (Некоторые планки погрешности не показаны, т.е. в тех случаях, когда они меньше обозначений).

Публикации, цитируемые в данном документе, и материалы, касательно которых они цитируются, специально включены посредством ссылки. Модификации и вариации способов и устройств, описанных в данном документе, будут очевидными специалистам в данной области из вышеизложенного подробного описания. Подразумевается, что такие модификации и вариации входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Похожие патенты RU2598057C2

название год авторы номер документа
СХЕМА ПРИЕМА ЛИДОКАИНА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛИ В МОЧЕВОМ ПУЗЫРЕ И РАЗДРАЖЕНИЯ ПРИ МОЧЕИСПУСКАНИИ 2012
  • Хаймс Джули
  • Гизинг Деннис
  • Лэрривиэ-Элкинс Черил
  • Сима Майкл Дж.
  • Сарма Пурнананд
  • Голденхейм Пол
RU2620032C2
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗА ОПУХОЛИ 2018
  • Гизинг, Дэннис
RU2799546C2
СИСТЕМЫ И СПОСОБЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ГЕМЦИТАБИНОМ 2015
  • Гизинг Деннис
  • Ли Хэцзинь
  • Дениэл Карен
RU2694902C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА УРОТЕЛИЯ НИЖНИХ ПУТЕЙ 2017
  • Гизинг, Дэннис
  • Кьюти, Кристофер
  • Сарма, Пурнананд
  • Ларриви-Элкинс, Черил
  • Сирси, Кристофер
  • Агарвал, Викас
RU2764747C2
СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ОПОРОЖНЕНИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И ДРУГИХ РАССТРОЙСТВ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТРОСПИЯ 2013
  • Гизинг Деннис
RU2670749C9
СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПРИМЕНЕНИЕ ГЕМЦИТАБИНА 2013
  • Гизинг Деннис
RU2678308C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ОКСАЛИПЛАТИНОМ, СООТВЕТСТВУЮЩЕЕ УСТРОЙСТВО ЕГО ДОСТАВКИ, СПОСОБ И УСТРОЙСТВО ЕГО ВВЕДЕНИЯ 2013
  • Гизинг Деннис
RU2657591C2
УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ПРОНИЦАЕМЫМ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КОМПОНЕНТОМ И СПОСОБ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 2014
  • Ли Хэцзинь
  • Дениэл Карен
  • Сэнсоун Мэттью
RU2666684C2
ИМПЛАНТИРУЕМОЕ УРОЛОГИЧЕСКОЕ УСТРОЙСТВО С УЛУЧШЕННОЙ ХАРАКТЕРИСТИКОЙ ИЗВЛЕЧЕНИЯ 2013
  • Ли Хэцзинь
  • Хо Дук Хон Линх
RU2761981C2
ИМПЛАНТИРУЕМОЕ УРОЛОГИЧЕСКОЕ УСТРОЙСТВО С УЛУЧШЕННОЙ ХАРАКТЕРИСТИКОЙ ИЗВЛЕЧЕНИЯ 2013
  • Ли Хэцзинь
  • Хо Дук Хон Линх
RU2651128C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 598 057 C2

Реферат патента 2016 года ИМПЛАНТИРУЕМОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА С НИЗКОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ

Группа изобретений относится к медицине. Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства содержит элемент, содержащий лекарственное средство, который включает твердую единицу лекарственного средства, содержащую лекарственное средство, и кожух, имеющий заданное отверстие. Заданное отверстие выполнено с размерами, позволяющими фиксировать указанную твердую единицу лекарственного средства, вследствие чего этот кожух заключает в себе первую часть поверхности твердой единицы лекарственного средства и открывает вторую часть поверхности твердой единицы лекарственного средства. Устройство является упруго деформируемым из относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента, в форму для удерживания, подходящую для удерживания устройства в полости тела. Устройство выполнено с возможностью высвобождения лекарственного средства контролируемым образом путем размывания открытой второй части поверхности указанной по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства. Раскрыты варианты устройства для доставки лекарственного средства, имеющие конструктивные отличия, и способ локального введения лекарственного средства. Технический результат состоит в доставке лекарств с низкой растворимостью при эффективных дозах высвобождения. 5 н. и 25 з.п. ф-лы, 44 ил.

Формула изобретения RU 2 598 057 C2

1. Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства, содержащее
элемент, содержащий лекарственное средство, который включает
по меньшей мере одну твердую единицу лекарственного средства, содержащую лекарственное средство, и
по меньшей мере один кожух, имеющий по меньшей мере одно заданное отверстие, причем указанное по меньшей мере одно заданное отверстие выполнено с размерами, позволяющими фиксировать указанную по меньшей мере одну твердую единицу лекарственного средства, вследствие чего этот кожух заключает в себе первую часть поверхности по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства и открывает вторую часть поверхности по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства,
где устройство является упруго деформируемым из относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента, в форму для удерживания, подходящую для удерживания устройства в полости тела,
причем устройство выполнено с возможностью высвобождения лекарственного средства контролируемым образом путем размывания открытой второй части поверхности указанной по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства.

2. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере одна твердая единица лекарственного средства представляет собой таблетку, которая содержит лекарственное средство с низкой растворимостью.

3. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство содержит гемцитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, троспий, толтеродин, митомицин С или их комбинацию.

4. Устройство по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что оно выполнено с возможностью высвобождения лекарственного средства с дозой, являющейся нулевой в течение по меньшей мере 24 ч.

5. Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства, содержащее
элемент, содержащий лекарственное средство, который включает
по меньшей мере две твердые единицы лекарственного средства и
по меньшей мере один кожух, имеющий по меньшей мере два заданных отверстия, каждое из которых выполнено с размерами, позволяющими фиксировать одну из указанных по меньшей мере двух твердых единиц лекарственного средства, вследствие чего этот кожух заключает в себе первую часть поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства и открывает вторую часть поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства,
где устройство является упруго деформируемым из относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента, в форму для удерживания, подходящую для удерживания устройства в полости тела,
причем устройство выполнено с возможностью высвобождения лекарственного средства контролируемым образом путем размывания открытой второй части поверхности указанной по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства,
при этом указанный по меньшей мере один кожух выполнен так, чтобы был открыт постоянный участок поверхности по меньшей мере двух твердых единиц лекарственного средства по меньшей мере в двух заданных отверстиях по мере растворения по меньшей мере двух твердых единиц лекарственного средства с открытого участка поверхности.

6. Устройство по п. 5, отличающееся тем, что по меньшей мере один кожух выполнен с возможностью открытия третьей части поверхности по меньшей мере одной твердой единицы лекарственного средства.

7. Устройство по п. 5, отличающееся тем, что по меньшей мере один кожух выполнен с возможностью открытия третьей части поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства.

8. Устройство по п. 5, отличающееся тем, что по меньшей мере один кожух включает гибкую продолговатую монолитную структуру с продольной осью и множеством отдельных просветов резервуара для лекарственного средства, ориентированных практически перпендикулярно продольной оси.

9. Устройство по п. 8, отличающееся тем, что по меньшей мере один кожух дополнительно включает просвет для удерживающего каркаса, ориентированный практически параллельно продольной оси.

10. Устройство по п. 5, отличающееся тем, что по меньшей мере один кожух включает один или несколько блоков модульного кожуха.

11. Устройство по п. 10, отличающееся тем, что один или несколько блоков модульного кожуха включают
(i) просвет резервуара для лекарственного средства, содержащий в себе по меньшей мере одну из твердых единиц лекарственного средства, и
(ii) по меньшей мере один просвет для удерживающего каркаса, при этом множество блоков модульного кожуха имеют совместный удерживающий каркас, проходящий через просветы для удерживающего каркаса.

12. Устройство по п. 11, отличающееся тем, что просвет резервуара выполнен с возможностью открывать соответственно противоположные торцевые поверхности по меньшей мере одной содержащейся в нем твердой единицы лекарственного средства.

13. Устройство по п. 11, отличающееся тем, что просвет резервуара для лекарственного средства ориентирован практически параллельно просвету для удерживающего каркаса.

14. Устройство по п. 11, отличающееся тем, что просвет резервуара для лекарственного средства ориентирован практически перпендикулярно просвету для удерживающего каркаса.

15. Устройство по п. 5, дополнительно содержащее удерживающий каркас.

16. Устройство по п. 15, отличающееся тем, что удерживающий каркас включает проволоку или полоску из сверхупругого сплава.

17. Устройство по любому из пп. 5-16, отличающееся тем, что твердая единица лекарственного средства содержит лекарственное средство с низкой растворимостью.

18. Устройство по любому из пп. 5-16, отличающееся тем, что по меньшей мере две твердые единицы лекарственного средства содержат гемцитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, троспий, толтеродин, митомицин С или их комбинацию.

19. Способ локального введения лекарственного средства пациенту, включающий:
обеспечение устройства для доставки лекарственного средства, которое содержит две или больше твердых единиц лекарственного средства, удерживаемых по меньшей мере в одном кожухе, имеющем два или больше заданных отверстия, каждое из которых выполнено с размерами, позволяющими фиксировать одну из двух или больше твердых единиц лекарственного средства, вследствие чего этот кожух заключает в себе первую часть поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства и открывает вторую часть поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства, при этом устройство является упруго деформируемым из относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через уретру пациента, в форму для удерживания, подходящую для удерживания устройства для доставки лекарственного средства в мочевом пузыре пациента;
введение устройства для доставки лекарственного средства в относительно выпрямленной форме через уретру пациента и в мочевой пузырь пациента;
обеспечение контакта жидкости в мочевом пузыре пациента со второй частью поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства и
растворение лекарственного средства со второй части поверхности каждой твердой единицы лекарственного средства в жидкости при контакте с указанной второй частью, таким образом высвобождая лекарственное средство в мочевой пузырь.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что лекарственное средство представляет собой лекарственное средство с низкой растворимостью.

21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что лекарственное средство содержит гемцитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, троспий, толтеродин, митомицин С или их комбинацию.

22. Способ по любому из пп. 19-21, отличающийся тем, что используют устройство, выполненное с возможностью высвобождения лекарственного средства контролируемым образом путем размывания открытой второй части поверхности твердых единиц лекарственного средства.

23. Способ по любому из пп. 19-21, отличающийся тем, что используют устройство, выполненное с возможностью высвобождения лекарственного средства с дозой, являющейся нулевой в течение по меньшей мере 24 ч.

24. Устройство для доставки лекарственного средства, вводимое в мочевой пузырь пациента, содержащее:
удерживающий каркас, включающий упругую проволоку в форме спирали;
множество твердых таблеток лекарственного средства, при этом каждая имеет периферийную поверхность между противоположными торцевыми поверхностями;
множество блоков модульного кожуха, прикрепленных к удерживающему каркасу и удерживающих множество твердых таблеток лекарственного средства с помощью сцепления силами трения, адгезива, ушек или других механических фиксирующих элементов или их комбинации,
где каждый блок модульного кожуха фиксирует одну из твердых таблеток лекарственного средства по периферийной поверхности и имеет одно или два отверстия, открывающих соответственно одну или обе торцевые поверхности каждой твердой таблетки лекарственного средства, но не открывающих указанную периферийную поверхность.

25. Устройство по п. 24, отличающееся тем, что упругая проволока является упруго деформируемой из относительно выпрямленной формы, подходящей для введения через уретру пациента в мочевой пузырь пациента, в спиральную форму, подходящую для удерживания устройства в мочевом пузыре.

26. Устройство по п. 24, отличающееся тем, что каждый блок модульного кожуха выполнен с возможностью открывать обе торцевые поверхности каждой твердой таблетки лекарственного средства.

27. Устройство для доставки лекарственного средства, вводимое в мочевой пузырь пациента, содержащее:
кожух, который включает гибкую продолговатую монолитную структуру с продольной осью и множеством отдельных просветов резервуара для лекарственного средства, ориентированных практически перпендикулярно продольной оси; и
множество твердых таблеток лекарственного средства, расположенных во множестве отдельных просветов резервуара для лекарственного средства,
причем каждый отдельный просвет резервуара для лекарственного средства фиксирует одну из твердых таблеток лекарственного средства по ее периферийной поверхности, и указанный просвет резервуара для лекарственного средства имеет одно или два отверстия, открывающих соответственно одну или обе торцевые поверхности на противоположных сторонах периферийной поверхности указанной таблетки лекарственного средства, но не открывающих указанную периферийную поверхность.

28. Устройство по п. 27, дополнительно содержащее удерживающий каркас.

29. Устройство по любому из пп. 24-28, отличающееся тем, что твердые таблетки лекарственного средства содержат лекарственное средство с низкой растворимостью.

30. Устройство по любому из пп. 24-28, отличающееся тем, что лекарственное средство содержит гемцитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, троспий, толтеродин, митомицин С или их комбинацию.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2016 года RU2598057C2

Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2007A1
US 2010330149 A1, 30.12.2010
US 2009149833 A1, 11.06.2009
US 4871542 A, 03.10.1989
Способ приготовления мыла 1923
  • Петров Г.С.
  • Таланцев З.М.
SU2004A1
УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2008
  • Дамбаев Георгий Цыренович
  • Агафонников Виктор Филиппович
  • Кокарев Олег Викторович
  • Гюнтер Сергей Викторович
  • Иванов Александр Николаевич
  • Олесова Валентина Николаевна
  • Чекалкин Тимофей Леонидович
RU2393886C2

RU 2 598 057 C2

Авторы

Ли Хэцзинь

Хо Дук Хон Линх

Сэнсоун Мэттью

Даты

2016-09-20Публикация

2012-02-06Подача