ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] По настоящей заявке испрашивается преимущество и приоритет предварительной заявке США 62/333151, поданной 6 мая 2016 года, и предварительной заявке США 62/443614, поданной 6 января 2017 года. Содержание каждой из этих заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0002] Рак мочевого пузыря является существенной медицинской проблемой, и доступные в настоящее время варианты лечения являются неудовлетворительными по ряду причин. В общем, рак мочевого пузыря подразделяют на мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC) или не мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC). Патологическая классификация и разделение на стадии рака мочевого пузыря являются следующими: pTa (вовлечение уротелия); pTis (высокого риска ограниченный уротелием); pT1 (инвазия в собственную пластинку); pT2 (инвазия в мышечный слой); pT3 (инвазия в околососудистый жир) и pT4 (распространение на органы таза). Рак мочевого пузыря также можно подразделить на степени как степень 1/3 (высокодифференцированный); степень 2/3 (умеренно дифференцированный); степень 3/3 (низкодифференцированный). Кроме того, рак мочевого пузыря можно подразделить на стадии 0-IV. Большинство случаев рака мочевого пузыря представляют собой карциномы из переходных клеток эпителиального происхождения и классифицируются как не мышечно-инвазивный рак (NMIBC), ограниченный внутренней выстилкой мочевого пузыря. При начальных проявлениях большинство случаев рака мочевого пузыря представляют собой поверхностный NMIBC и включают заболевание стадий pTa, pTis и pT1. MIBC включает стадии pT2, pT3 и pT4.
[0003] Типичным клиническим протоколом NMIBC ранней стадии является визуализация посредством цитоскопии с последующим хирургическим удалением опухоли(ей), известным как трансуретральная резекция (TUR). Однако после хирургической операции частота рецидивов является высокой, и злокачественная опухоль может прогрессировать в мышечно-инвазивное заболевание. Таким образом, хирургическую операцию часто комбинируют со вспомогательным внутрипузырным (интравезикальным) вливанием (прямая доставка химиотерапевтического средства в мочевой пузырь через мочевой катетер) химиотерапевтических или иммунотерапевтических средств, чтобы помочь предотвратить или замедлить возникновение и снизить тяжесть рецидива. Таким иммунотерапевтическим средством является бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и обычно после хирургической операции проводят ее вливание в мочевой пузырь. Однако многие пациенты не отвечают на БЦЖ, и лечение посредством БЦЖ также может индуцировать ряд неблагоприятных эффектов, ведущих к прекращению лечения. Химиотерапевтические средства обычно являются резервными для пациентов, у которых оказалась неуспешной терапия посредством БЦЖ. Химиотерапию обычно проводят интровезикальным путем для концентрирования химиотерапевтического средства в области опухоли и устранения остаточной опухоли после резекции при ее наличии, избегая системного воздействия лекарственного средства.
[0004] Одним из таких химиотерапевтических средств, используемых в клинических испытаниях для лечения рака мочевого пузыря, является гемцитабин. Гемцитабин (2',2'-дифтордезоксицитидин) представляет собой аналог пиримидина с активностью против метастазирующего рака мочевого пузыря. Гемцитабин также применяют в клинических испытаниях для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и NMIBC посредством вливания в мочевой пузырь по различным еженедельным схемам. Гемцитабин, как правило, вливают в течение от 1 до 2 часов один или два раза в неделю в течение нескольких недель в дозах, обычно находящихся в диапазоне от 500 до 2000 мг, во вплоть до 100 мл солевого раствора.
[0005] Известно, что такие жидкие составы выводятся из мочевого пузыря после короткого времени нахождения, составляющего 1-2 часа, таким образом, ограничивая их терапевтическую пользу. Кроме того, в попытках преодоления ограничений времени нахождения используют высокие концентрации (40 мг/мл) и высокие дозы (вплоть до 2 грамм на вливание) для достижения терапевтических уровней в тканях. Однако внутрипузырная (интравезикальная) доставка высоких доз гемцитабина может приводить к значительному системному всасыванию и вызывать токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и костного мозга, что также ограничивает клиническую применимость в дополнение к проблемам местной переносимости.
[0006] Таким образом, остается потребность в усовершенствованных способах лечения карцином уротелия нижних путей.
[0007] Опубликованные заявки US2012/0203203, US2013/0158675, US2015/0360012, US20150165177, US2015/0165178, US20160199544, WO2014/145638, WO2015200752, WO2011/031855 включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Все другие ссылки, раскрытые в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] Локальное введение антиметаболита, такого как гемцитабин, в мочевой пузырь приводит к множеству биологических эффектов, таких как модулирование иммунного ответа в микроокружении опухоли, включая системный иммунитет и представление антигена, и индукция цитотоксичности. Таким образом, в настоящей заявке описан способ лечения карциномы уротелия нижних путей, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита локально в мочевой пузырь.
[0009] В некоторых вариантах осуществления способ включает способ усиления иммунного ответа против карциномы уротелия нижних путей индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь.
[0010] В некоторых вариантах осуществления способ включает способ уменьшения вероятности рецидива или прогрессирования карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь.
[0011] В некоторых вариантах осуществления способ включает способ улучшения микроокружения опухоли для иммунотерапии злокачественной опухоли у индивидуума, имеющего карциному уротелия нижних путей, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь.
[0012] В некоторых вариантах осуществления способ включает способ сенсибилизации индивидуума, имеющего карциному уротелия нижних путей, для лучевой терапии, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь.
[0013] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, способ включает способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку эффективного количества гемцитабина локально в мочевой пузырь, где гемцитабин доставляется непрерывно в течение по меньшей мере 24 часов.
[0014] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, способ включает способ сохранения мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку эффективного количества гемцитабина локально в мочевой пузырь, где гемцитабин доставляется непрерывно в течение по меньшей мере 24 часов.
[0015] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, способ включает лечение не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающее доставку гемцитабина локально в мочевой пузырь, где гемцитабин доставляется непрерывно в течение по меньшей мере 24 часов.
[0016] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, антиметаболит может представлять собой нуклеозидный аналог. В некоторых из этих вариантов осуществления антиметаболит представляет собой гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, антиметаболит доставляют непрерывно в мочевой пузырь в течение периода по меньшей мере приблизительно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, антиметаболит доставляют в ходе первой фазы доставки в первой дозе с последующей второй фазой доставки во второй дозе. В некоторых вариантах осуществления первая фаза и вторая фаза следуют друг за другом непрерывно. Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления первая и вторая фаза могут быть разделены периодом покоя.
[0017] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, антиметаболит доставляется в дозе от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, концентрация антиметаболита в моче составляет от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 200 мкг/мл в ходе периода доставки. В некоторых из этих вариантов осуществления согласно любому из способов, описанных выше, концентрация антиметаболита в моче составляет приблизительно 10 мкг/мл в ходе периода доставки. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, концентрация антиметаболита в плазме индивидуума составляет менее чем приблизительно 1 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, концентрация антиметаболита составляет менее чем приблизительно 0,1 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, при доставке антиметаболита соотношение антиметаболита в моче и антиметаболита в плазме индивидуума превышает приблизительно 500:1.
[0018] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, антиметаболит доставляют в течение приблизительно по меньшей мере одного месяца, где каждый период доставки антиметаболита составляет по меньшей мере одни сутки, и где интервал между периодами доставки антиметаболита составляет не более недели. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, интервал между периодами доставки антиметаболита составляет 14 суток. В некоторых вариантах осуществления интервал между периодами доставки антиметаболита отсутствует.
[0019] В некоторых вариантах осуществления способ включает a) первый период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет по меньшей мере приблизительно 0,1 мкг/мл; b) период покоя; и c) второй период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет по меньшей мере приблизительно 0,1 мкг/мл в течение по меньшей мере части периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче составляет более чем приблизительно 1,0 мкг/мл в течение по меньшей мере приблизительно половины периода покоя.
[0020] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, способ дополнительно включает введение индивидууму эффективного количества второго средства. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, второе средство доставляют в момент начала доставки антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют до доставки антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют после начала доставки антиметаболита. В следующих вариантах осуществления второе средство доставляют после завершения доставки антиметаболита.
[0021] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, период доставки антиметаболита и период доставки второго средства могут перекрываться. В некоторых вариантах осуществления период доставки антиметаболита и период доставки второго средства могут не перекрываться.
[0022] В некоторых аспектах согласно любому из способов, описанных выше, второе средство доставляют системным путем. В других аспектах второе средство доставляют местным путем. В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют системным путем в ходе первой фазы периода доставки второго средства, а затем осуществляют местную доставку в ходе второй фазы периода доставки второго средства. В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют в ходе первой фазы периода доставки второго средства, за которой следует системная доставка в ходе второй фазы периода доставки второго средства. В некоторых вариантах осуществления первая фаза периода доставки второго средства и вторая фаза периода доставки второго средства разделены по меньшей мере приблизительно на один месяц.
[0023] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, антиметаболит и второе средство доставляют одновременно. В некоторых из этих вариантов осуществления антиметаболит и второе средство доставляют через одно устройство для доставки. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, антиметаболит и второе средство доставляют с одной скоростью высвобождения. В других вариантах осуществления антиметаболит и второе средство доставляют с различной скоростью высвобождения.
[0024] В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют отдельно от антиметаболита.
[0025] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, второе средство доставляют системным путем. В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют местным путем.
[0026] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, второе средство представляет собой химиотерапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, карбоплатина, цисплатина и оксалиплатина. В некоторых вариантах осуществления второе средство представляет собой иммуномодулирующее средство. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующее средство представляет собой ингибитор иммунной точки контроля. В некоторых вариантах осуществления ингибитор иммунной точки контроля представляет собой ингибитор белка иммунной точки контроля, выбранного из группы, состоящей из PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- и T-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA), ингибиторного рецептора киллерных клеток (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, фосфатидилсерина, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 и Siglec-11. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующее средство представляет собой агонист костимулирующей иммунной молекулы. В некоторых вариантах осуществления костимулирующая иммунная молекула выбрана из группы, состоящей из CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-бета, рецептора TOR и индуцируемого глюкокортикоидами TNFR-родственного белка GITR.
[0027] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, индивидууму не проводят лучевую терапию. В других вариантах осуществления способ дополнительно включает лучевую терапию.
[0028] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из описанных выше способов, антиметаболит доставляют в неоадъювантном формате. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в адъювантном формате. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, антиметаболит доставляют в форме дохирургического лечения. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в форме периоперационного лечения.
[0029] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, способ дополнительно включает третью терапию, включающую хирургическую операцию. В некоторых из этих вариантов осуществления доставку антиметаболита индивидууму можно начинать во время хирургической операции. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, доставку антиметаболита индивидууму начинают в ходе цистоскопии. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, доставку антиметаболита индивидууму начинают в ходе цистоскопии до хирургической операции. В некоторых вариантах осуществления доставку антиметаболита индивидууму начинают в ходе цистоскопии после хирургической операции.
[0030] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, антиметаболит доставляют в мочевой пузырь с использованием внутрипузырного (интравезикального) устройства. В некоторых из этих вариантов осуществления согласно любому из способов, описанных выше, внутрипузырное (интравезикальное) устройство содержит корпус, приспособленный для внутрипузырной (интравезикальной) установки; и дозированную форму, содержащую антиметаболит, где корпус содержит дозированную форму и приспособлен для высвобождения антиметаболита в количестве, эффективном для лечения карциномы уротелия. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, внутрипузырное (интравезикальное) устройство для доставки лекарственного средства содержит корпус, который содержит и высвобождает контролируемым образом антиметаболит и является эластично деформируемым между формой удержания, предназначенной для удержания устройства в мочевом пузыря индивидуума, и формой установки для прохождения устройства через мочеиспускательный канал индивидуума. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с любым из устройств, описанных выше, устройство содержит просвет резервуара с лекарственным средством, ограниченный первой стенкой и второй стенкой, где первая стенка непроницаема для лекарственного средства, а вторая стенка проницаема для лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с любым из устройств, описанных выше, первая стенка и вторая стенка являются соседними и вместе образуют кольцеобразную трубку, определяющую просвет резервуара с лекарственным средством. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с любым из устройств, описанных выше, вторая стенка имеет форму полоски, выступающей по меньшей мере над частью длины структуры первой стенки. В некоторых вариантах осуществления первая стенка является цилиндрической. В некоторых вариантах осуществления вторая стенка имеет форму диска. В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное (интравезикальное) устройство для доставки лекарственного средства содержит по меньшей мере два просвета резервуаров с лекарственным средством.
[0031] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, когда устройство используют для доставки антиметаболита, антиметаболит высвобождается из устройства под действием осмотического давления. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит высвобождается из устройства посредством диффузии.
[0032] В некоторых вариантах осуществления в соответствии с любым из устройств, описанных выше, антиметаболит, содержащийся в корпусе, имеет нежидкую форму. В некоторых из этих вариантов осуществления, нежидкая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, гранул, полутвердых веществ, порошков, капсул и их комбинаций.
[0033] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, способ, описанный в настоящем описании, включает способ лечения карциномы уротелия нижних путей, где карцинома уротелия представляет собой рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой локально развернутый рак мочевого пузыря или метастазирующий рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой не мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, рак мочевого пузыря представляет собой карциному in situ. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой рефрактерный к БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена) рак или папиллярный рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой не отвечающий на БЦЖ рак.
[0034] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, способ включает введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где индивидуум является человеком. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, индивидуум не подходит для системной терапии. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, индивидуум имеет нарушение иммунной системы. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, индивидуум имеет высокий уровень белка иммунной точки контроля. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет низкий уровень белка иммунной точки контроля. В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, индивидуум имеет высокий уровень нуклеозидного переносчика. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет более низкий уровень нуклеозидного переносчика.
[0035] В некоторых вариантах осуществления согласно любому из способов, описанных выше, антиметаболит представляет собой гемцитабин, и способ дополнительно включает определение соотношения гемцитабин/метаболит в моче, где соотношение ниже пороговой величины указывает на эффективное лечение.
[0036] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются наборы для лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, содержащие: a) антиметаболит и b) второе средство, где антиметаболит находится в устройстве для местной доставки в мочевой пузырь. В некоторых из этих вариантов осуществления антиметаболит представляет собой гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления второе средство представляет собой иммуномодулирующее средство.
[0037] Также в рамках настоящего изобретения предусматривается устройство для местной доставки антиметаболита и второго средства в мочевой пузырь индивидуума, содержащее a) антиметаболит и b) второе средство. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит представляет собой гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления второе средство представляет собой иммуномодулирующее средство.
[0038] В некоторых вариантах осуществления в соответствии с любым из устройств, описанных выше, внутрипузырное (интравезикальное) устройство для доставки лекарственного средства содержит корпус, определяющий резервуар; первое отделение, находящееся в резервуаре, причем первое отделение содержит антиметаболит; и второе отделение, находящееся в резервуаре отдельно от первого отделения, где второе отделение содержит функциональное средство, которое способствует высвобождению лекарственного средства из корпуса in vivo. В некоторых вариантах осуществления функциональное средство представляет собой осмотическое средство, солюбилизирующее лекарственное средство или их комбинацию, и корпус включает по меньшей мере одно отверстие для высвобождения лекарственного средства, которое имеет жидкостное сообщение с резервуаром.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0039] На фиг.1 представлен размер опухоли, определенный по суммарной средней интенсивности, у крыс, которым вводили 90 мкг/мл, 180 мкг/мл или 350 мкг/мл гемцитабина по сравнению с контролем.
[0040] На фиг.2 представлен уровень гемцитабина в ткани мочевого пузыря после непрерывной доставки гемцитабина в течение одной недели.
[0041] На фиг.3 представлен уровень гемцитабина в слоях тканей мочевого пузыря после непрерывной доставки гемцитабина.
[0042] На фиг.4 представлен уровень активированных и регуляторных T-клеток, присутствующих в микроокружении опухоли после перфузии 90 или 180 мкг/мл гемцитабина.
[0043] На фиг.5 представлен процент активированных CD8+ и CD4+ клеток в селезенках не подвергнутых лечению контрольных крыс и крыс, которых лечили гемцитабином.
[0044] На фиг.6 представлены уровни TGF-β у не подвергнутых лечению контрольных крыс и у крыс, которых лечили посредством 180 мкг/мл гемцитабина.
[0045] На фиг.7 представлены уровни IL-10 у не подвергнутых лечению контрольных крыс и крыс, которых лечили посредством 180 мкг/мл гемцитабина.
[0046] На фиг.8A-8C представлено внутрипузырное (интравезикальное) устройство, которое можно использовать для обеспечения локальной и непрерывной доставки антиметаболита. На фиг.8A представлен вид сверху. На фиг.8B представлено поперечное сечение по линии 3-3 на фиг.8A. На фиг.8C представлен вид одной концевой части устройства, находящейся в рабочем канале устройства для установки, который показан в частичном сечении.
[0047] На фиг.9 показано, что сравнимые уровни гемцитабина выводятся в моче в исследовании на карликовых свиньях и в испытании фазы IB у человека.
[0048] На фиг.10 показано, что концентрации гемцитабина (dFdC) и метаболита (dFdU) в моче сравнимы в исследовании на карликовых свиньях и в испытании фазы IB у человека.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0049] Настоящая заявка относится к новым способам лечения карциномы уротелия нижних путей (такой как рак мочевого пузыря) посредством местной доставки антиметаболитов (таких как гемцитабин) в мочевой пузырь. Заявка основана отчасти на неожиданном открытии, что локальная доставка гемцитабина с определенным режимом дозирования обеспечивает множество биологических эффектов, таких как модулирование иммунных ответов в микроокружении опухоли, индукция системного иммунитета и представление антигена, и индукция цитотоксичности. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что гемцитабин, когда его доставляют местным путем в мочевой пузырь с определенным режимом дозирования, глубоко проникает в ткань мочевого пузыря и остается в моче в течение длительного периода времени даже после остановки доставки. Таким образом, местная доставка антиметаболита в мочевой пузырь, как описано в настоящем описании, является пригодной для лечения карциномы уротелия нижних путей, в частности, когда ее используют в комбинации со вторым средством (таким как иммуномодулирующее средство).
[0050] Таким образом, в различных аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, усиления иммунного ответа против карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, снижения вероятности рецидива или прогрессирования карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, улучшения микроокружения опухоли для иммунотерапии злокачественной опухоли, сенсибилизации индивидуума, имеющего карциному уротелия нижних путей, для лучевой терапии, включающим введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает доставку второго средства, такого как иммуномодулирующее средство. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для системного введения или имеет иммунодефицит.
[0051] В другом аспекте предусматриваются наборы для лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, содержащие: a) антиметаболит и b) второе средство, где антиметаболит гемцитабин находится в устройстве для местной доставки в мочевой пузырь. В другом аспекте предусматриваются устройства для местной доставки антиметаболита и второго средства в мочевой пузырь, содержащие: a) антиметаболит и b) второе средство. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит представляет собой гемцитабин. В некоторых вариантах осуществления второе средство представляет собой иммуномодулирующее средство.
I. Способы по настоящему изобретению
[0052] В некоторых вариантах осуществления настоящая заявка относится к способу лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающему доставку индивидууму эффективного количества антиметаболита (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где антиметаболит (такой как нуклеозидный аналог, например гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления предусматривается способ усиления иммунного ответа против карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий доставку индивидууму эффективного количества антиметаболита (такого как нуклеозидный аналог, например гемцитабин), где антиметаболит (такой как нуклеозидный аналог, например гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления предусматривается способ снижения вероятности рецидива или прогрессирования карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий доставку индивидууму эффективного количества антиметаболита (такого как нуклеозидный аналог, например гемцитабин), где антиметаболит (такой как нуклеозидный аналог, например гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления предусматривается способ улучшения микроокружения опухоли для иммунотерапии злокачественной опухоли у индивидуума, имеющего карциному уротелия нижних путей, включающий доставку индивидууму эффективного количества антиметаболита (такого как нуклеозидный аналог, например гемцитабин), где антиметаболит (такой как нуклеозидный аналог, например гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления карцинома уротелия нижних путей представляет собой мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC). В некоторых вариантах осуществления карцинома уротелия нижних путей представляет собой не мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (NMBIC).
[0053] Термин "непрерывный" или "непрерывно", как используют в рамках изобретения, относится к введению антиметаболита (например, гемцитабина), поддерживаемому в течение периода времени, например, в течение периода от 24 часов до 3 недель.
[0054] Термин "индивидуум", как используют в рамках изобретения, относится к млекопитающему, в том числе к человеку. Индивидуум включает, но не ограничивается ими, человека, животное семейства бычьих, лошадь, животное семейства кошачьих, животное семейства собачьих, грызуна или примата. В некоторых вариантах осуществления индивидуумом является человек.
[0055] Указание на "приблизительно" величину или параметр в рамках настоящего писания включает (и описывает) варианты осуществления, которые относятся непосредственно к этой величине или параметру. Например, "приблизительно 7 суток" включают 7 суток.
[0056] Способы можно применять на практике в адъювантном формате. "Адъювантный формат" относится к клиническим условиям, когда индивидуум имеет пролиферативное заболевание в анамнезе, в частности, злокачественную опухоль, и обычно (но не обязательно) отвечает на терапию, которая включает, но не ограничивается ими, хирургическую терапию (такую как хирургическая резекция), лучевую терапию и химиотерапию. Однако вследствие пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) в анамнезе, эти индивидууму считаются имеющими риск развития заболевания. Лечение или введение в "адъювантном формате" относится к последующему режиму лечения. Степень риска (т.е., когда индивидуум в адюъювантном формате считается имеющим "высокий риск" или "низкий риск") зависит от нескольких факторов, наиболее часто от степени заболевания, когда его изначально лечили. Способы, описанные в настоящем описании, также можно применять на практике в неоадъювантном формате, т.е. способ можно осуществлять до первичной/радикальной терапии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум ранее подвергался лечению. В некоторых вариантах осуществления индивидуум ранее не подвергался лечению. В некоторых вариантах осуществления лечение представляет собой терапию первой линии.
[0057] Термин "эффективное количество", используемый в настоящем описании, относится к количеству соединения или композиции, достаточному для лечения определенного нарушения, состояния или заболевания, такого как смягчение, облегчение, уменьшение тяжести и/или замедление одного или нескольких из его симптомов. В отношении злокачественных опухолей или другой нежелательной клеточной пролиферации, эффективное количество включает количество, достаточное для уменьшения размера и/или снижения скорости роста опухоли (например, для подавления роста опухоли) или для предупреждения или замедления другой нежелательной пролиферации клеток. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество представляет собой количество, достаточное для замедления развития. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предупреждения или замедления возникновения и/или рецидива. Эффективное количество можно вводить за одно или несколько введений, в случае злокачественной опухоли эффективное количество лекарственного средства или композиции может: (i) уменьшать количество злокачественных клеток; (ii) уменьшать размер опухоли; (iii) ингибировать, задерживать, замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать инфильтрацию злокачественных клеток в периферические органы; (iv) ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; (v) ингибировать рост опухоли; (vi) предупреждать или замедлять возникновение и/или рецидив опухоли; и/или (vii) смягчать до некоторой степени один или несколько симптомов, ассоциированных со злокачественной опухолью.
[0058] В некоторых вариантах осуществления предусматривается способ уменьшения прогрессирования заболевания, включающий доставку индивидууму эффективного количества антиметаболита (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где антиметаболит (такой как нуклеозидный аналог, например гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления предусматривается способ уменьшения объема опухоли, включающий доставку индивидууму эффективного количества антиметаболита (такого как нуклеозидный аналог, например гемцитабин), где антиметаболит (такой как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря, включающий доставку индивидууму эффективного количества антиметаболита (такого как нуклеозидный аналог, например гемцитабин), где антиметаболит (такой как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь и где после лечения отсутствует остаточная экзофитная опухоль.
[0059] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, являются пригодными для улучшения качества жизни пациента. Например, способы, описанные в настоящем описании, можно использовать для обеспечения длительного лечения пациентов, которым нельзя провести цистэктомию. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, можно использовать в качестве паллиативного лечения. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ уменьшения боли у индивидуума, имеющего злокачественную опухоль.
[0060] В некоторых вариантах осуществления предусматривается способ сенсибилизации индивидуума, имеющего карциному уротелия нижних путей, для лучевой терапии, включающий доставку индивидууму эффективного количества антиметаболита (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), где антиметаболит (такой как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает проведение лучевой терапии у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления лучевую терапию проводят после доставки антиметаболита, например, приблизительно через любое количество из 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 или 30 суток после доставки антиметаболита. Радиационное излучение, предусматриваемое в рамках настоящего изобретения, включает, например, рентгеновское излучение, γ-луч и направленную доставку радиоизотопов в опухолевые клетки. Также предусматриваются другие формы повреждающих ДНК факторов, таких как микроволновое излучение и УФ-облучение. Радиационное излучение можно доставлять в однократной дозе или серией меньших доз в схеме с фракционированной дозой. В некоторых вариантах осуществления доза радиационного излучения является более низкой, чем обычная доза для лучевой терапии. Например, доза радиационного излучения может составлять не более чем приблизительно любое количество из 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% или 10% от обычной дозы.
[0061] В некоторых вариантах осуществления антиметаболит непрерывно доставляют в мочевой пузырь. Например, в некоторых вариантах осуществления антиметаболит непрерывно доставляют в мочевой пузырь в течение по меньшей мере приблизительно 24 часов (например, в течение по меньшей мере приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 или 30 суток). В некоторых вариантах осуществления антиметаболит непрерывно доставляют в мочевой пузырь в течение 7 суток. Антиметаболит можно доставлять с одной скоростью высвобождения или с различной скоростью высвобождения в различные моменты времени. Например, в некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в ходе первой фазы доставки с первой скоростью высвобождения, за которой следует вторая фаза доставки, имеющая вторую скорость высвобождения. В некоторых вариантах осуществления первая скорость высвобождения выше (например, по меньшей мере в 2x, 3x, 4x, 5x или 10x выше), чем вторая скорость высвобождения. В некоторых вариантах осуществления первая скорость является более низкой (например, по меньшей мере в 2x, 3x, 4x, 5x или 10x ниже), чем вторая скорость высвобождения.
[0062] В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляется в дозе от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки, например, в любой из доз от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 5 мг/сутки, от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 10 мг/сутки, от приблизительно 10 мг/сутки до приблизительно 50 мг/сутки, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 225 мг/сутки (например, приблизительно 140 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 220 мг), от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляют от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг гемцитабина. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляют приблизительно 160 мг гемцитабина в течение семи суток. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляют от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг гемцитабина в течение 7 суток. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляют от приблизительно 200 мг до приблизительно 225 мг гемцитабина в течение 21 суток. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляют приблизительно 225 мг антиметаболита в течение 21 суток. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляют 225 мг гемцитабина в течение семи суток. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят 225 мг гемцитабина в течение 21 суток.
[0063] В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче в ходе периода доставки составляет от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 200 мкг/мл, как например, любое количество из 0-0,5, 0,5-1, 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-60, 60-80, 80-100, 100-150 или 150-200 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в плазме индивидуума составляет менее чем приблизительно 1 мкг/мл, например, менее чем приблизительно любое количество из 0,5, 04, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 или 0,01 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления при доставке антиметаболита соотношение антиметаболита в моче и антиметаболита в плазме индивидуума превышает приблизительно 500:1. В некоторых вариантах осуществления концентрация dFdU в плазме составляет менее чем 0,3 мкг/мл при доставке антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления концентрация dFdU в плазме составляет менее 0,2 мкг /мл при доставке антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления концентрация dFdU в плазме составляет менее 0,1 мкг/мл при доставке антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления концентрация dFdU в плазме составляет от 0,1 до 0,3 мкг/мл при доставке антиметаболита.
[0064] В некоторых вариантах осуществления доставка антиметаболита включает разделенные периоды доставки антиметаболита с периодом покоя между ними. Дозировка и скорость высвобождения антиметаболита в различные периоды доставки могут быть одинаковыми или различающимися. Например, в некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в течение по меньшей мере месяца, где каждый период доставки антиметаболита составляет по меньшей мере одни сутки и где интервал между периодами доставки антиметаболита составляет не более чем приблизительно неделю. В некоторых вариантах осуществления способ включает: a) первый период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет по меньшей мере приблизительно 0,1 мкг/мл; b) период покоя; и c) второй период доставки антиметаболита гемцитабина, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 0,1 мкг/мл. В некоторых из этих вариантов осуществления первый период доставки антиметаболита составляет семь суток, период покоя составляет четырнадцать суток и второй период доставки антиметаболита составляет семь суток. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют на 1-7 сутки и 21-28 сутки режима лечения. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют на 1-14 и 22-34 сутки.
[0065] В некоторых вариантах осуществления способ включает два или более периодов доставки, которые не разделены периодом покоя. В некоторых из этих вариантов осуществления оба из первого и второго периодов доставки составляют три недели. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в течение шести недель.
[0066] В некоторых вариантах осуществления антиметаболит остается даже после прекращения доставки. Например, в некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче составляет более чем приблизительно 0,1 мкг/мл (например, более чем приблизительно любое количество из 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1 мкг/мл в течение по меньшей мере приблизительно любого количества из 6, 12, 18, 24 или 36 часов после прекращения доставки антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита составляет от 0,1 до 1 мкг/мл, от 0,2 до 0,8 мкг/мл, или от 0,3 до 0,7 мкг/мл в течение от 6 часов до 7 суток, от 6 часов до 3 суток, или от 6 часов до 24 часов.
[0067] Для оценки противоопухолевых эффектов способов, описанных в настоящем описании, можно использовать различные способы. Например, уровни биомаркеров, таких как AKT, CD31, Ki67 и TUNEL, можно количественно определять с использованием иммуногистохимии в материалах опухоли для оценки клеточной смерти.
[0068] Способы, описанные в настоящем описании, являются особенно пригодными для комбинированной терапии, например, совместно с доставкой второго средства. Например, в некоторых вариантах осуществления предусматривается способ лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий доставку индивидууму a) эффективного количества антиметаболита (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), и b) эффективного количества второго средства, где антиметаболит (такой как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют в момент начала доставки антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют до доставки антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют после начала доставки антиметаболита. В следующих вариантах осуществления второе средство доставляют после завершения доставки антиметаболита. Период доставки антиметаболита и период доставки второго средства могут перекрываться или могут не перекрываться.
[0069] Антиметаболит и второе средство можно доставлять различными путями. Например, в некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют системным путем. В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют местным путем. В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют системным путем в ходе первой фазы периода доставки второго средства, а затем осуществляют местную доставку в ходе второй фазы периода доставки второго средства. В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют в ходе первой фазы периода доставки второго средства, за которой следует системная доставка в ходе второй фазы периода доставки второго средства. В некоторых вариантах осуществления первая фаза периода доставки второго средства и вторая фаза периода доставки второго средства разделены, например, по меньшей мере приблизительно на любое количество из 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 суток. В некоторых вариантах осуществления первая фаза периода доставки второго средства и вторая фаза периода доставки второго средства разделены по меньшей мере приблизительно на любое количество из 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 недель.
[0070] В некоторых вариантах осуществления антиметаболит и второе средство доставляют одновременно, либо одним и тем же, либо различными путями введения.
[0071] В некоторых вариантах осуществления антиметаболит и второе средство доставляют посредством одного устройства для доставки, такого как любое из устройств для доставки, описанных в настоящем описании. Например, устройство может содержать две отдельных камеры: одну для метаболита, а другую для второго средства. Альтернативно антиметаболит и второе средство находятся в одной камере, например, они смешаны друг с другом. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит и второе средство доставляются с одинаковой скоростью высвобождения. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит и второе средство доставляются с различными скоростями высвобождения. Различных скоростей высвобождения можно достигать, например, используя конкретную конструкцию устройства для доставки для коррекции профилей доставки лекарственных средств. В некоторых вариантах осуществления, когда антиметаболит и второе средство доставляют одновременно (например, посредством одного и того же устройства для доставки), способ может дополнительно включать введение дополнительной дозы второго средства. Это можно осуществлять, например, посредством системной или локальной доставки второго средства.
[0072] Второе средство может представлять собой любое терапевтическое средство, пригодное для способов, описанных в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления второе средство представляет собой химиотерапевтическое средство, например, химиотерапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, карбоплатина, цисплатина и оксалиплатина.
[0073] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения карциномы уротелия нижних путей, включающий введение антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь в комбинации с БЦЖ. В некоторых из этих вариантов осуществления способ включает доставку гемцитабина локально в мочевой пузырь индивидуума в течение от 24 часов до 3 недель и введение БЦЖ. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается отсутствие введения БЦЖ индивидууму в комбинации с гемцитабином.
[0074] В некоторых вариантах осуществления второе средство представляет собой иммуномодулирующее средство. Например, в некоторых вариантах осуществления предусматривается способ лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий введение индивидууму a) эффективного количества антиметаболита (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), и b) эффективного количества иммуномодулирующего средства, где антиметаболит (такой как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующее средство представляет собой ингибитор иммунной точки контроля. В некоторых вариантах осуществления ингибитор иммунной точки контроля представляет собой ингибитор белка иммунной точки контроля, выбранного из группы, состоящей из PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- и T-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA), ингибиторного рецептора киллерных клеток (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, фосфатидилсерина, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 и Siglec-11. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующее средство представляет собой агонист костимулирующей иммунной молекулы. В некоторых вариантах осуществления костимулирующая иммунная молекула выбрана из группы, состоящей из CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-бета, рецептора TOR и индуцируемого глюкокортикоидами TNFR-родственного белка GITR.
[0075] В некоторых вариантах осуществления индивидууму не проводят лучевую терапию. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает лучевую терапию. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в неоадъювантном формате. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в адъювантном формате. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает третью терапию, включающую хирургическую операцию, и доставку антиметаболита индивидууму можно начинать в ходе хирургической операции, до хирургической операции или после хирургической операции. В некоторых вариантах осуществления доставку антиметаболита индивидууму начинают в ходе цистоскопии.
[0076] В некоторых вариантах осуществления доставку антиметаболита (и в некоторых вариантах осуществления второго средства), описанного в настоящем описании, можно проводить с использованием внутрипузырного (интравезикального) устройства для доставки. Различные внутрипузырные (интравезикальные) устройства для доставки описаны в настоящем описании. В некоторых из этих вариантов осуществления внутрипузырное (интравезикальное) устройство содержит корпус, приспособленный для внутрипузырной (интравезикальной) установки; и дозированную форму, содержащую антиметаболит, где корпус содержит дозированную форму и приспособлен для высвобождения антиметаболита в количестве, эффективном для лечения карциномы уротелия. В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное (интравезикальное) устройство для доставки лекарственного средства содержит корпус, который содержит и высвобождает контролируемым образом антиметаболит и является эластично деформируемым между формой удержания, предназначенной для удержания устройства в мочевом пузыря индивидуума, и формой установки для прохождения устройства через мочеиспускательный канал индивидуума. В некоторых вариантах осуществления устройство содержит просвет резервуара с лекарственным средством, ограниченный первой стенкой и второй стенкой, где первая стенка непроницаема для лекарственного средства, а вторая стенка проницаема для антиметаболита. В некоторых других вариантах осуществления, в которых первая стенка непроницаема для антиметаболита, а вторая стенка проницаема для антиметаболита, первая стенка и вторая стенка находятся рядом друг с другом и вместе образуют трубку, определяющую просвет резервуара с лекарственным средством. В некоторых из этих вариантов осуществления вторая стенка имеет форму полоски, выступающей по меньшей мере над частью длины структуры первой стенки. В некоторых вариантах осуществления устройство содержит по меньшей мере два просвета, вмещающих лекарственное средство, и в некоторых вариантах осуществления каждый резервуар содержит отличающееся лекарственное средство.
[0077] Антиметаболит может высвобождаться из устройства под действием осмотического давления или посредством диффузии, в зависимости от желаемого профиля высвобождения лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит, содержащийся в корпусе, присутствует не в форме жидкости, такой как нежидкая форма, выбранная из группы, состоящей из таблеток, гранул, полутвердых веществ, порошков, капсул и их комбинаций. Различные нежидкие формы сердцевин лекарственного средства описаны в настоящем описании далее.
[0078] В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляется посредством пассивного транспорта. В некоторых вариантах осуществления пассивный транспорт представляет собой облегченный транспорт.
[0079] В некоторых вариантах осуществления карцинома уротелия нижних путей представляет собой рак мочевого пузыря. Например, в некоторых вариантах осуществления предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий введение индивидууму a) эффективного количества антиметаболита (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин), и необязательно b) эффективного количества второго средства (такого как иммуномодулирущее средство), где антиметаболит (такой как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой локально развернутый рак мочевого пузыря или метастазирущий рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой не мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой карциному in situ. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой рефрактерный к БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена) рак или папиллярный рак мочевого пузыря.
[0080] Индивидуум, описанный в настоящем описании, может представлять собой млекопитающее, предпочтительно человека. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для системной терапии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет нарушение иммунной системы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является резистентным к химиотерапии или не подходит для нее. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является резистентным для другой иммунотерапии злокачественной опухоли или не подходит для нее. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет низкое количество нейтрофилов. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для комбинированной терапии на основе цисплатина. В некоторых вариантах осуществления индивидууму не проводят предшествующую лучевую терапию мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не желает или не может быть подвергнут цистэктомии. В некоторых вариантах осуществления индивидуум может быть подвергнут цистэктомии после лечения антиметаболитом.
[0081] В некоторых вариантах осуществления уровень белка иммунной точки контроля используют в качестве основы для выбора индивидуума для лечения способами, описанными в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет высокий уровень белка иммунной точки контроля (такого ка PD-L1). В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет низкий уровень белка иммунной точки контроля (такого как PD-L1). В некоторых вариантах осуществления индивидуума выбирают для лечения, исходя из уровня белка иммунной точки контроля (такого как PD-L1). В некоторых вариантах осуществления индивидуума выбирают для лечения, если определяют, что индивидуум имеет высокий уровень белка иммунной точки контроля (такого как PD-L1). В некоторых вариантах осуществления индивидуума выбирают для лечения, если индивидуум имеет низкий уровень белка иммунной точки контроля (такого как PD-L1).
[0082] В некоторых вариантах осуществления уровень нуклеозидного переносчика используют в качестве основы для выбора индивидуума для лечения способами, описанными в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет высокий уровень нуклеозидного переносчика (такого как hENT1). В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет низкий уровень нуклеозидного переносчика (такого как hENT1). В некоторых вариантах осуществления индивидуума выбирают для лечения на основе уровня нуклеозидного переносчика (такого как hENT1). В некоторых вариантах осуществления индивидуума выбирают для лечения, если определяют, что индивидуум имеет высокий уровень нуклеозидного переносчика (такого как hENT1). В некоторых вариантах осуществления индивидуума выбирают для лечения, если индивидуум имеет низкий уровень нуклеозидного переносчика (такого как hENT1).
[0083] Эффективность способов, описанных в настоящем описании, можно оценивать различными способами. Например, для способов лечения эффективность способа можно оценивать по росту опухоли, уменьшению размера опухоли или выживаемости. В некоторых вариантах осуществления эффективность способа оценивают на основе уровня одного или нескольких маркеров. Например, эффективность способа можно определять на основе уровней TGF-бета или IL-10. В некоторых вариантах осуществления эффективность способов можно оценивать на основе соотношения антиметаболита и продукта его метаболизма в моче. Например, когда антиметаболит представляет собой гемцитабин, эффективность способа можно оценивать на основе соотношения гемцитабина и его метаболита (например, dFdU) в моче. Для лечения злокачественной опухоли соотношение ниже пороговой величины может указывать на эффективность.
[0084] В некоторых вариантах осуществления продукция провоспалительного цитокина может быть увеличенной и продукция противовоспалительного цитокина может быть сниженной. Количество провоспалительных цитокинов может быть увеличенным локально в мочевом пузыре или системно, и аналогично количество противовоспалительных цитокинов может быть сниженным локально в мочевом пузыре или системно. Например, в некоторых вариантах осуществления уровень IL-10 увеличен. В некоторых вариантах осуществления уровень TGF-β снижен. В некоторых вариантах осуществления уровень интерферона-гамма (IFN-γ) увеличен.
[0085] Регуляторные T-клетки, также известные как супрессорные T-клетки, или T-reg, представляют собой иммуносупрессорную популяцию T-клеток. При злокачественной опухоли регуляторные T-клетки привлекаются в микроокружение опухоли и обеспечивает иммуносупрессорное микроокружение опухоли, которое подавляет эффекторные T-клетки и снижает иммунный ответ организма против опухоли. Регуляторные T-клетки выполняют их иммуносупрессорную функцию посредством секреции клетками противовоспалительных цитокинов.
[0086] Таким образом, в одном варианте осуществления способы по настоящему изобретению способствуют лечению карциномы уротелия нижних путей уменьшения количества, уровня или процента регуляторных T-клеток при введении антиметаболита (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин). Специалисту в данной области известны различные способы количественного определения регуляторных T-клеток в образце, таком как иммуногистохимическое окрашивание на соответствующие маркеры и проведение проточной цитометрии или FACS-анализа. Уровень или процент регуляторных T-клеток также может быть снижен относительно обычных T-клеток, которые являются CD4+CD25-.
[0087] Дополнительно или альтернативно, активность регуляторных T-клеток может быть снижена при доставке антиметаболита. Функциональные способы анализа, такие как анализ высвобождения цитокинов, можно использовать для количественного определения активности регуляторных T-клеток.
[0088] Количество, уровень, число или активность регуляторных T-клеток может быть снижено локально, например, в мочевом пузыре, в микроокружении опухоли или в локальных лимфатических узлах. Количество, уровень, число или активность регуляторных T-клеток также может быть снижено системно.
[0089] Цитотоксические T-клетки представляют собой CD8+ T-клетки, которые распознают мишени путем связывания с антигеном, ассоциированным с молекулами MHC класса I. Цитотоксические T-клетки распознают и индуцируют апоптоз инфицированных или поврежденных клеток посредством каспазного каскада и признаны в качестве играющих важную роль в ответе организма против злокачественной опухоли. При доставке антиметаболита уровень, количество и/или активность цитотоксических T-клеток могут быть увеличены по сравнению с ответом организма против злокачественной опухоли. Например, относительный уровень цитотоксических T-клеток может быть увеличен по сравнению с супрессорными регуляторными T-клетками, что может быть определено посредством FACS-анализа. Дополнительно или альтернативно, активность цитотоксических T-клеток может быть увеличена, что можно определять с использованием функциональных способов анализа.
[0090] Активированные эффекторные CD4+ T-клетки также играют ключевую роль в генерировании воспалительного ответа посредством секреции провоспалительных цитокинов, белков или пептидов, и было признано, что они играют важную роль в ответе организма против злокачественной опухоли. При доставке антиметаболита уровень, количество и/или активность эффекторных CD4+ T-клеток могут увеличиваться, обеспечивая ответ организма против злокачественной опухоли. Например, относительный уровень эффекторных CD4+ T-клеток может быть увеличенным по сравнению с супрессорными регуляторными T-клетками, что может быть определено посредством FACS-анализа. Дополнительно или альтернативно, активность эффекторных CD4+ T-клеток может быть увеличенной, что можно количественно определять с использованием функциональных способов анализа.
[0091] В некоторых вариантах осуществления уровень регуляторных T-клеток является сниженным по сравнению с уровнем как цитотоксических T-клеток, так и эффекторных T-клеток. В некоторых вариантах осуществления уровень регуляторных T-клеток является сниженным по сравнению с уровнем активированных обычных CD4+/CD25- T-клеток (Tcon).
Ингибиторы иммунной точки контроля
[0092] Иммуномодулирующее средство может представлять собой средство, которое модулирует ингибитор точки контроля. Белки иммунной точки контроля представляют собой сигнальные белки, которые играют роль в регуляции иммунного ответа. Некоторые ингибиторы точки контроля представляют собой рецепторы, расположенные на поверхности клетки, которые отвечают на внеклеточную передачу сигнала. Например, многие точки контроля инициируются взаимодействиями лиганд-рецептор. При активации белки точки контроля вызывают противовоспалительный ответ, который может включать активацию регуляторных T-клеток и ингибирование цитотоксических или киллерных T-клеток. Было показано, что злокачественные клетки экспрессируют белки точки контроля в качестве способа избежать распознавания иммунными клетками. Таким образом, ингибиторы точки контроля можно использовать для активации иммунной системы индивидуума для уничтожения злокачественных клеток. Pardoll, Nature Reviews Cancer 12, 252-264 (2012).
[0093] Иллюстративные ингибиторы точки контроля включают ингибиторы PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- и T-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA), ингибиторного рецептора киллерных клеток (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, фосфатидилсерина, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 и Siglec-11.
[0094] Передача сигнала через CTLA-4 ингибирует активацию T-клеток, в частности, в ходе сильных T-клеточных ответов. Блокада CTLA-4 с использованием ингибиторов CTLA-4, таких как моноклональные антитела против CTLA-4, является в высокой степени привлекательной, поскольку супрессия ингибиторных сигналов приводит к генерированию противоопухолевого ответа T-клеток. Как клинические, так и доклинические данные указывают на то, что блокада CTLA-4 приводит к прямой активации CD4+ и CD8+ эффекторных клеток, и терапия моноклональным антителом против CTLA-4 оказалась перспективной при ряде злокачественных опухолей, в частности, меланоме, Leach et al, Science, 271: 1734-1736 (1996); Wolchok et al, Oncologist, 13: Suppl 4: 2-9 (2008).
[0095] Подобно передаче сигнала CTLA-4, PD-1/PD-L1 модулирует ответ T-клеток. Было показано, что Treg, которые экспрессируют PD-1, обладают иммуноингибирующим ответом, и, таким образом, полагают, что экспрессия PD-1/PD-L1 играет роль в аутотолерантности. В контексте злокачественной опухоли, опухолевые клетки сверхэкспрессируют PD-1 и PD-L1 для ускользания от распознавания иммунной системой. Терапия, направленная против злокачественной опухоли, которая блокирует PD-L1/PD-1, увеличивает активность эффекторных T-клеток и снижает активность супрессорных Treg, что позволяет распознавание и разрушение опухоли иммунной системой индивидуума.
[0096] Можно использовать различные ингибиторы точки контроля. Например, ингибитор точки контроля может представлять собой антитело, которое связывается и осуществляет антагонизм белку-ингибитору точки контроля. Иллюстративные антитела включают антитела против PD1 (ниволумаб, пембрилизомаб, пидилизумаб), антитела против PD-L1 (атезолизумаб, BMS-936559, MPDL-3280A, MEDI7436, AMP224), антитела против CTLA4 (ипилимумаб, тремелимумаб) и т.п. В некоторых вариантах осуществления антагонист ингибитора точки контроля может представлять собой низкомолекулярное соединение или молекулу РНК-i, нацеленную на ингибитор точки контроля. В некоторых вариантах осуществления ингибитор точки контроля может представлять собой пептидомиметик или полипептид.
Агонисты иммунной костимулирующей молекулы
[0097] Иммуномодулирующее средство также может представлять собой агонист иммунной костимулирующей молекулы. Иммунные костимулирующие молекулы представляют собой сигнальные белки, которые играют роль в регуляции иммунного ответа. Некоторые иммунные костимулирующие молекулы представляют собой рецепторы, расположенные на поверхности клетки, которая отвечает на внеклеточную передачу сигнала. При активации иммунные костимулирующие молекулы вызывают провоспалительный ответ, который может включать подавление регуляторных T-клеток и активацию цитотоксических или киллерных T-клеток. Таким образом, агонисты иммунной костимулирующей молекулы можно использовать для активации иммунной системы у индивидуума для уничтожения злокачественных клеток.
[0098] Иллюстративные иммунные костимулирующие молекулы включают любую из CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27 и глюкокортикоид-индуцируемого TNFR-родственного белка GITR. Например, стимуляция OX40 подавляет функцию T-reg, одновременно усиливая выживаемость и активность эффекторных T-клеток, тем самым повышая противоопухолевый иммунитет.
[0099] Можно использовать различные агонисты иммунных костимулирующих молекул. Например, агонист иммунной костимулирующей молекулы может представлять собой антитело, которое связывается и активирует иммунную костимулирующую молекулу. В некоторых вариантах осуществления иммунная костимулирующая молекула может представлять собой антитело-агонист к CD40, OX30 или GITR. В следующих вариантах осуществления агонист иммунной костимулирующей молекулы может представлять собой низкомолекулярное соединение, которое нацелено на и активирует иммунную костимулирующую молекулу.
Режимы дозирования
[0100] В следующем разделе описаны различные аспекты (варианты осуществления) режимов дозирования и лечения, любые и все из которых применимы для способов, описанных в настоящем описании.
[0101] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающему доставку антиметаболита (такого как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин) локально в мочевой пузырь индивидуума. Для доставки антиметаболита можно использовать различные способы. В одном варианте осуществления лекарственное средство может быть предоставлено посредством прямого вливания простого раствора в мочевой пузырь. Например, может осуществляться закачивание раствора лекарственного средства в мочевой пузырь через уретральный или надлобковый катетер непрерывным или импульсным образом в течение периода лечения. В другом варианте осуществления лекарственное средство высвобождается из устройства или композиции, размещенных в мочевом пузыре, где устройство или композиция высвобождает лекарственное средство непрерывно со скоростью, являющейся эффективной для обеспечения требуемой концентрации лекарственного средства в моче в течение определенного периода лечения. Например, лекарственное средство может высвобождаться из установленного внутрь мочевого пузыря устройства в мочу в мочевом пузыре, а затем лекарственное средство может диффундировать из мочи в мочевой пузырь. В конце периода лечения устройство можно извлекать из мочевого пузыря или оно может устраняться путем рассасывания, растворения, экскреции или их комбинации.
[0102] В некоторых вариантах осуществления антиметаболит (такой как нуклеозидный аналог, например, гемцитабин) доставляют в мочевой пузырь непрерывно. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в мочевой пузырь непрерывно. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в мочевой пузырь непрерывно в течение периода по меньшей мере приблизительно 6, по меньшей мере приблизительно 12, по меньшей мере приблизительно 18, по меньшей мере приблизительно 24, по меньшей мере приблизительно 36, по меньшей мере приблизительно 48, по меньшей мере приблизительно 60 или по меньшей мере приблизительно 72 часов. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в мочевой пузырь в течение по меньшей мере приблизительно 1 суток, по меньшей мере приблизительно 2 суток, по меньшей мере приблизительно 3 суток, по меньшей мере приблизительно 4 суток, по меньшей мере приблизительно 5 суток, по меньшей мере приблизительно 6 суток, по меньшей мере приблизительно 7 суток, по меньшей мере приблизительно 8 суток, по меньшей мере приблизительно 9 суток, по меньшей мере приблизительно 10 суток, по меньшей мере приблизительно 11 суток, по меньшей мере приблизительно 12 суток, по меньшей мере приблизительно 13 суток или по меньшей мере приблизительно 14 суток. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в мочевой пузырь в течение периода от приблизительно 1 суток до приблизительно 14 суток, от приблизительно 2 суток до приблизительно 14 суток, от приблизительно 3 суток до приблизительно 10 суток, от приблизительно 4 суток до приблизительно 8 суток или от приблизительно 5 суток до приблизительно 7 суток. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в мочевой пузырь в течение периода приблизительно 7 суток. В некоторых вариантах осуществления гемцитабин доставляют в мочевой пузырь в течение периода от приблизительно 1 до приблизительно 30 суток. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в мочевой пузырь в течение приблизительно 30 суток.
[0103] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ, включающий доставку гемцитабина в мочевой пузырь на 1-7 и 21-28 сутки режима лечения.
[0104] В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют непрерывно в мочу мочевого пузыря.
[0105] В некоторых вариантах осуществления эффективное количество антиметаболита доставляют локально в мочевой пузырь индивидуума. Например, антиметаболит может быть доставлен в дозе от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляется в дозе от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 250 мг/сутки, от приблизительно 10 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки, от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, или от приблизительно 15 мг/сутки до приблизительно 50 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляется в дозе приблизительно 1 мг/сутки, приблизительно 5 мг/сутки, приблизительно 10 мг/сутки, приблизительно 15 мг/сутки, приблизительно 20 мг/сутки, приблизительно 23 мг/сутки, приблизительно 25 мг/сутки, приблизительно 30 мг/сутки, приблизительно 35 мг/сутки, приблизительно 40 мг/сутки, приблизительно 45 мг/сутки, приблизительно 50 мг/сутки, приблизительно 55 мг/сутки, приблизительно 60 мг/сутки, приблизительно 75 мг/сутки, приблизительно 100 мг/сутки, приблизительно 125 мг/сутки, приблизительно 150 мг/сутки, приблизительно 200 мг/сутки, приблизительно 250 мг/сутки или приблизительно 300 мг/сутки.
[0106] Общее количество антиметаболита, доставляемого индивидууму в ходе периода доставки, может находиться в диапазоне от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 75 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 400 мг, или от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляют приблизительно 225 мг антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляют от приблизительно 100 до приблизительно 225 мг гемцитабина (например, приблизительно 140 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 220 мг) антиметаболита в течение семи суток. В некоторых вариантах осуществления индивидууму доставляют от приблизительно 100 до приблизительно 225 мг гемцитабина (например, приблизительно 140 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 220 мг) в течение трех недель. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят от приблизительно 100 до приблизительно 225 мг гемцитабина (например, приблизительно 140 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 220 мг) гемцитабина в течение трех недель. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят 225 мг гемцитабина в течение семи суток. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят 225 мг гемцитабина в течение трех недель.
[0107] В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче составляет от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 200 мкг/мл в ходе периода доставки антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче составляет от приблизительно 1,0 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл, от приблизительно 5,0 мкг/мл до приблизительно 90 мкг/мл, от приблизительно 10 мкг/мл до приблизительно 80 мкг/мл, от приблизительно 20 мкг/мл до приблизительно 70 мкг/мл, или от приблизительно 30 мкг/мл до приблизительно 50 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче составляет приблизительно 1,0 мкг/мл, приблизительно 5 мкг/мл, приблизительно 10 мкг/мл, приблизительно 15 мкг/мл, приблизительно 20 мкг/мл, приблизительно 25 мкг/мл, приблизительно 30 мкг/мл, приблизительно 40 мкг/мл, приблизительно 50 мкг/мл, приблизительно 60 мкг/мл, приблизительно 70 мкг/мл, приблизительно 80 мкг/мл, приблизительно 90 мкг/мл или приблизительно 100 мкг/мл.
[0108] Концентрация антиметаболита в моче может варьироваться в зависимости от количества мочи в мочевом пузыре в ходе цикла опорожнения мочевого пузыря. Например, после опорожнения содержимого мочевого пузыря концентрация антиметаболита в моче может составлять от приблизительно 50 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл. С другой стороны, непосредственно перед опорожнением концентрация антиметаболита в моче может быть более низкой, например, от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 10 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления средняя концентрация антиметаболита в ходе цикла опорожнения составляет приблизительно 1,0 мкг/мл, приблизительно 5 мкг/мл, приблизительно 10 мкг/мл, приблизительно 15 мкг/мл, приблизительно 20 мкг/мл, приблизительно 25 мкг/мл, приблизительно 30 мкг/мл, приблизительно 40 мкг/мл, приблизительно 50 мкг/мл, приблизительно 60 мкг/мл, приблизительно 70 мкг/мл, приблизительно 80 мкг/мл, приблизительно 90 мкг/мл или приблизительно 100 мкг/мл. В некоторых вариантах максимальная концентрация антиметаболита в ходе цикла опорожнения составляет от приблизительно 25 мкг/мл до приблизительно 250 мкг/мл, от приблизительно 50 мкг/мл до приблизительно 200 мкг/мл или от приблизительно 100 мкг/мл до приблизительно 200 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления минимальная концентрация антиметаболита в ходе цикла опорожнения составляет от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 20 мкг/мл, от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 10 мкг/мл, или от приблизительно 1 мкг/мл до приблизительно 5 мкг/мл.
[0109] Одним преимуществом способов, описанных в настоящем описании, является то, что терапевтически эффективное количество антиметаболита остается в моче после завершения доставки антиметаболита. Например, в некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче превышает приблизительно 1 мкг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 1 суток, по меньшей мере приблизительно 2 суток, по меньшей мере приблизительно 3 суток, по меньшей мере приблизительно 4 суток, по меньшей мере приблизительно 5 суток, по меньшей мере приблизительно 6 суток, по меньшей мере приблизительно 7 суток, по меньшей мере приблизительно 8 суток, по меньшей мере приблизительно 9 суток, по меньшей мере приблизительно 10 суток, по меньшей мере приблизительно 11 суток, по меньшей мере приблизительно 12 суток, по меньшей мере приблизительно 13 суток или по меньшей мере приблизительно 14 суток после завершения доставки антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче превышает приблизительно 1 мкг/мл в течение от 1 суток до 14 суток, от 1 суток до 10 суток, от 2 суток до 9 суток или от 3 суток до 8 суток. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче превышает приблизительно 5 мкг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 1 суток, по меньшей мере приблизительно 2 суток, по меньшей мере приблизительно 3 суток, по меньшей мере приблизительно 4 суток, по меньшей мере приблизительно 5 суток, по меньшей мере приблизительно 6 суток, по меньшей мере приблизительно 7 суток, по меньшей мере приблизительно 8 суток, по меньшей мере приблизительно 9 суток, по меньшей мере приблизительно 10 суток, по меньшей мере приблизительно 11 суток, по меньшей мере приблизительно 12 суток, по меньшей мере приблизительно 13 суток или по меньшей мере приблизительно 14 суток после завершения доставки антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче превышает приблизительно 5 мкг/мл в течение от 1 суток до 14 суток, от 1 суток до 10 суток, от 2 суток до 9 суток, или от 3 суток до 8 суток после завершения доставки антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче превышает приблизительно 10 мкг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 1 суток, по меньшей мере приблизительно 2 суток, по меньшей мере приблизительно 3 суток, по меньшей мере приблизительно 4 суток, по меньшей мере приблизительно 5 суток, по меньшей мере приблизительно 6 суток, по меньшей мере приблизительно 7 суток, по меньшей мере приблизительно 8 суток, по меньшей мере приблизительно 9 суток, по меньшей мере приблизительно 10 суток, по меньшей мере приблизительно 11 суток, по меньшей мере приблизительно 12 суток, по меньшей мере приблизительно 13 суток, или по меньшей мере приблизительно 14 суток после завершения доставки антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче превышает приблизительно 1 мкг/мл в течение от 1 суток до 14 суток, от 1 суток до 10 суток, от 2 суток до 9 суток или от 3 суток до 8 суток после завершения доставки антиметаболита.
[0110] Другое преимущество способов, описанных в настоящем описании, состоит в том, что антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь индивидуума, так что в плазме индивидуума не присутствует значительное количество антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в плазме индивидуума составляет менее чем приблизительно 5 мкг/мл, менее чем приблизительно 3 мкг/мл, менее чем приблизительно 1 мкг/мл, менее чем приблизительно 0,5 мкг/мл, менее чем приблизительно 0,1 мкг/мл, менее чем приблизительно 0,001 мкг/мл или менее чем приблизительно 0,0001 мкг/мл.
[0111] Поскольку антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь, при доставке антиметаболита концентрация антиметаболита, присутствующего в моче индивидуума, превышает его концентрацию в плазме, что может быть полезным для уменьшения побочных эффектов антиметаболита. Например, локальная доставка антиметаболита в мочевой пузырь может привести к снижению нейтропении, лимфедемы, анемии, тромбоцитопении, усталости, боли, потери волос, репродуктивной дисфункции или нарушения памяти, вызываемых системной химиотерапией. Например, в некоторых вариантах осуществления соотношение концентрации антиметаболита в моче индивидуума и концентрации антиметаболита в плазме индивидуума составляет более чем приблизительно 100:1, более чем приблизительно 200:1, более чем приблизительно 300:1, более чем приблизительно 400:1, более чем приблизительно 500:1, более чем приблизительно 600:1, более чем приблизительно 700:1 или более чем приблизительно 1000:1.
[0112] Может быть преимущественной доставка антиметаболита локально в мочевой пузырь более одного раза. Например, в некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь индивидуума по меньшей мере два раза, по меньшей мере 3 раза, по меньшей мере 4 раза, по меньшей мере 5 раз или по меньшей мере 10 раз. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют многократно в течение периода по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 3 недель, по меньшей мере 4 недель, по меньшей мере 5 недель, по меньшей мере 6 недель или по меньшей мере 8 недель. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют множество раз в течение по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев или по меньшей мере 18 месяцев. Например, в некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь индивидуума два раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз или 10 раз. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют многократно в течение одного месяца, от одного месяца до 18 месяцев, от 2 месяцев до 18 месяцев, от 3 месяцев до 18 месяцев, от одного месяца до 6 месяцев или от одного месяца до двух месяцев. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь 4 раза. В некоторых из этих вариантов осуществления антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь индивидуума 4 раза, где каждый период доставки антиметаболита составляет 3 недели. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют локально в мочевой индивидуума в течение 12 недель.
[0113] В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют многократно в течение по меньшей мере одного месяца, где каждый период доставки антиметаболита составляет по меньшей мере одни сутки. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют по меньшей мере два раза в течение по меньшей мере одного месяца. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют по меньшей мере три раза в течение по меньшей мере одного месяца. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют по меньшей мере три раза в течение по меньшей мере одного месяца. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют по меньшей мере четыре раза в течение по меньшей мере двух месяцев. В некоторых вариантах осуществления интервал между периодами доставки антиметаболита (период покоя) составляет не более чем приблизительно 4 недели, не более чем приблизительно 3 недели, не более чем приблизительно 2 недели или не более чем приблизительно одну неделю. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют в течение по меньшей мере одного месяца, где каждый период доставки антиметаболита составляет по меньшей мере одни сутки и где интервал между периодами доставки (период покоя) составляет не более чем приблизительно одну неделю. В некоторых вариантах осуществления интервал между периодами доставки (период покоя) составляет от 3 до 50 суток, от 3 до 30 суток, от 5 до 20 суток или от 8 до 15 суток. В некоторых вариантах осуществления период покоя составляет вплоть до 4 месяцев (например, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца или 4 месяца).
[0114] В одном аспекте периоды доставки антиметаболита могут быть разделены периодами покоя, в ходе которых антиметаболит не доставляют. Например, в некоторых вариантах осуществления способ включает первый период доставки антиметаболита; период покоя после первого периода доставки антиметаболита; и второй период доставки после периода покоя. В некоторых вариантах осуществления способ включает первый период доставки антиметаболита, составляющий 7 суток; период покоя, составляющий 14 суток после первого периода доставки антиметаболита; и второй период доставки антиметаболита, составляющий 7 суток. В некоторых вариантах осуществления способ включает первый период доставки антиметаболита, составляющий 3 недели, за которым следует второй период доставки антиметаболита, составляющий 3 недели, без периода покоя.
[0115] В рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку гемцитабина локально в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток, где гемцитабин доставляют с помощью внутрипузырного (интравезикального) устройства. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где устройство остается в мочевом пузыре в течение 7 суток и где гемцитабин непрерывно доставляется в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где устройство остается в мочевом пузыре в течение 7 суток и где высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство доставляет гемцитабин пассивно. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума на 0 сутки, (ii) удаление первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства на 7 сутки, (iii) установку второго высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума на 21 сутки, и (iv) удаление второго высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства на 28 сутки. В некоторых из этих вариантов осуществления устройство содержит 225 мг гемцитабина до установки в мочевой пузырь.
[0116] Также в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку приблизительно 100-500 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 7 суток. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку от приблизительно 100 до приблизительно 225 мг гемцитабина (например, приблизительно 140 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 200 мг, или приблизительно 220 мг) локально и непрерывно в мочевой пузырь в течение 7 суток. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток, где гемцитабин доставляют с помощью внутрипузырного (интравезикального) устройства.
[0117] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где устройство остается в мочевом пузыре в течение 7 суток, и где устройство содержит 225 мг гемцитабина. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума на 0 сутки, где первое высвобождающее гемцитабин устройство содержит 225 мг гемцитабина, (ii) удаление первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства на 7 сутки, (iii) установку второго высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума на 21 сутки, где второе высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство содержит 225 мг гемцитабина, и (iv) удаление второго высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства на 28 сутки.
[0118] В рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку гемцитабина локально в мочевой пузырь индивидуума в течение 3 недель. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 3 недель. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 3 недель, где гемцитабин доставляют с помощью внутрипузырного (интравезикального) устройства.
[0119] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство остается в мочевом пузыре в течение 3 недель, где гемцитабин непрерывно доставляется в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство остается в мочевом пузыре в течение 3 недель, где высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство доставляет гемцитабин пассивно. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где первое высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство остается в мочевом пузыре в течение 3 недель (ii) удаление первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства (iii) установку второго высвобождающего гемцитабин устройства в мочевой пузырь индивидуума через три недели после установки первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь, где второе высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство остается в мочевом пузыре в течение 3 недель и (iv) удаление второго высвобождающего гемцитабин устройства.
[0120] Также в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку более чем 225 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 3 недель. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку более чем 225 мг гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь в течение 3 недель. В некоторых из этих вариантов осуществления, приблизительно 80% гемцитабина доставляется в мочевой пузырь в первую неделю и приблизительно 20% гемцитабина доставляется в мочевой пузырь во вторую и третью недели. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку более чем 225 мг гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 3 недель, где гемцитабин доставляют с помощью внутрипузырного (интравезикального) устройства.
[0121] Также в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку приблизительно 225 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 3 недель. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку приблизительно 225 мг гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь в течение 3 недель. В некоторых из этих вариантов осуществления, приблизительно 80% гемцитабина доставляется в мочевой пузырь в первую неделю и приблизительно 20% гемцитабина доставляется в мочевой пузырь во вторую и третью недели. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку приблизительно 225 мг гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 3 недель, где гемцитабин доставляют с помощью внутрипузырного (интравезикального) устройства.
[0122] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где устройство остается в мочевом в течение трех недель и где устройство содержит 225 мг гемцитабина. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где устройство остается в мочевом пузыре в течение трех недель и где высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство доставляет приблизительно 225 мг гемцитабин пассивно. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где первое высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство остается в мочевом пузыре в течение 3 недель, где первое высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство содержит 225 мг гемцитабина, (ii) удаление первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства (iii) установку второго высвобождающего гемцитабин устройства в мочевой пузырь индивидуума через три недели после установки первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь, где второе высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство остается в мочевом пузыре в течение 3 недель, где второе высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство содержит 225 мг гемцитабин, и (iv) удаление второго высвобождающего гемцитабин устройства.
[0123] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где устройство остается в мочевом пузыре в течение трех недель и где в мочевой пузырь непрерывно доставляется всего более чем 225 мг гемцитабина. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где устройство остается в мочевом пузыре в течение трех недель и где высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство доставляет более чем 225 мг гемцитабина пассивно. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где первое высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство остается в мочевом пузыре в течение 3 недель, где первое высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство доставляет в мочевой пузырь более чем 225 мг гемцитабина, (ii) удаление первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства (iii) установку второго высвобождающего гемцитабин устройства в мочевой пузырь индивидуума через три недели после установки первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь, где второе высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство остается в мочевом пузыре в течение 3 недель, где второе высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство доставляет в мочевой пузырь более чем 225 мг гемцитабина, и (iv) удаление второго высвобождающего гемцитабин устройства.
[0124] В рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку гемцитабина локально в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток, где гемцитабин доставляют с помощью внутрипузырного (интравезикального) устройства. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где устройство остается в мочевом пузыре в течение 7 суток и где гемцитабин непрерывно доставляется в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума на 0 сутки, (ii) удаление первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства на 7 сутки, (iii) установку второго высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума на 21 сутки, и (iv) удаление второго высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства на 28 сутки.
[0125] Также в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку приблизительно 225 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 7 суток. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку приблизительно 100 до приблизительно 225 мг гемцитабина (например, приблизительно 140 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 200 мг, или приблизительно 220 мг) гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь в течение 7 суток. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку приблизительно 100 до приблизительно 225 мг гемцитабина (например, приблизительно 140 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 200 мг, или приблизительно 220 мг) гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток, где гемцитабин доставляют с помощью внутрипузырного (интравезикального) устройства.
[0126] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума, где устройство остается в мочевом пузыре в течение 7 суток и где устройство содержит 225 мг гемцитабина. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий (i) установку первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума на 0 сутки, где первое высвобождающее гемцитабин внутрипузырное (интравезикальное) устройство содержит 225 мг гемцитабина, (ii) удаление первого высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства на 7 сутки, (iii) установку второго высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства в мочевой пузырь индивидуума на 21 сутки, где второе высвобождающее гемцитабин устройство содержит 225 мг гемцитабина, и (iv) удаление второго высвобождающего гемцитабин внутрипузырного (интравезикального) устройства на 28 сутки.
[0127] В некоторых вариантах осуществления способ включает первый период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 0,1 мкг/мл; период покоя после первого периода доставки антиметаболита и второй период доставки антиметаболита после периода покоя, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 0,1 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способ включает первый период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 5 мкг/мл; период покоя после первого периода доставки антиметаболита и второй период доставки антиметаболита после периода покоя, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 5 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способ включает первый период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 7 мкг/мл; период покоя после первого периода доставки антиметаболита и второй период доставки антиметаболита после периода покоя, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 7 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способ включает первый период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 10 мкг/мл; период покоя после первого периода доставки антиметаболита и второй период доставки антиметаболита после периода покоя, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 10 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способ включает первый период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 15 мкг/мл; период покоя после первого периода доставки антиметаболита и второй период доставки антиметаболита после периода покоя, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 15 мкг/мл.
[0128] В некоторых вариантах осуществления способ включает первый период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет от 0,1 до 15 мкг/мл; период покоя после первого периода доставки антиметаболита и второй период доставки антиметаболита после периода покоя, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет от 0,1 до 15 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способ включает первый период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет от 1 до 15 мкг/мл; период покоя после первого периода доставки антиметаболита и второй период доставки антиметаболита после периода покоя, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет от 1 до 15 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способ включает первый период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет от 3 до 10 мкг/мл; период покоя после первого периода доставки антиметаболита и второй период доставки антиметаболита после периода покоя, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет от 3 до 10 мкг/мл.
[0129] Концентрация антиметаболита в моче индивидуума может быть повышена в ходе по меньшей мере части периода покоя. Например, концентрация антиметаболита в моче может составлять более чем приблизительно 1 мкг/мл в течение по меньшей мере части периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 5 мкг/мл в течение по меньшей мере части периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 7 мкг/мл в течение по меньшей мере части периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 10 мкг/мл в течение по меньшей мере части периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита составляет от 1 мкг/мл до 10 мкг/мл в течение по меньшей мере части периода покоя.
[0130] В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 1 мкг/мл в течение по меньшей мере ¼ периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 5 мкг/мл в течение по меньшей мере ¼ периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 7 мкг/мл в течение по меньшей мере ¼ периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 10 мкг/мл в течение по меньшей мере ¼ периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет 1 мкг/мл to 10 мкг/мл в течение по меньшей мере ¼ периода покоя.
[0131] В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 1 мкг/мл в течение по меньшей мере половины периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 5 мкг/мл в течение по меньшей мере половины периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 7 мкг/мл в течение по меньшей мере половины периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 10 мкг/мл в течение по меньшей мере половины периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет от 1 мкг/мл до 10 мкг/мл в течение по меньшей мере половины периода покоя.
[0132] В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 1 мкг/мл в течение по меньшей мере ¾ периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 5 мкг/мл в течение по меньшей мере ¾ периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 7 мкг/мл в течение по меньшей мере ¾ периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 10 мкг/мл в течение по меньшей мере ¾ периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет от 1 мкг/мл до 10 мкг/мл в течение по меньшей мере ¾ периода покоя.
[0133] В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума может быть повышена в течение всего периода покоя. Например, концентрация антиметаболита может составлять более чем приблизительно 1 мкг/мл в течение всего периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 5 мкг/мл в течение всего периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 7 мкг/мл в течение всего периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 10 мкг/мл в течение всего периода покоя. В некоторых вариантах осуществления концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет от 1 мкг/мл до 10 мкг/мл в течение всего периода покоя.
[0134] В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку антиметаболита индивидууму по меньшей мере один раз в три месяца в течение приблизительно одного года. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку антиметаболита индивидууму по меньшей мере один раз в три месяца в течение приблизительно двух лет. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку антиметаболита индивидууму по меньшей мере один раз в три месяца в течение приблизительно трех лет. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку антиметаболита индивидууму по меньшей мере один раз в шесть месяцев в течение приблизительно одного года. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку антиметаболита индивидууму по меньшей мере один раз в шесть месяцев в течение приблизительно двух лет. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку антиметаболита индивидууму по меньшей мере один раз в шесть месяцев в течение приблизительно трех лет.
[0135] Скорость высвобождения антиметаболита может варьироваться в ходе доставке. Например, в некоторых вариантах осуществления способ включает доставку антиметаболита в ходе первой фазы доставки с первой скоростью высвобождения, за которой следует вторая фаза доставки, имеющая вторую скорость высвобождения. В некоторых из этих вариантов осуществления, первая скорость высвобождения быстрее второй скорости высвобождения. В других вариантах осуществления первая скорость высвобождения медленнее второй скорости высвобождения. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку антиметаболита в ходе первой фазы доставки в первой дозе, за которой следует вторая фаза доставки во второй дозе. В некоторых вариантах осуществления первая фаза и вторая фаза являются непрерывными. В некоторых вариантах осуществления первая и вторая фазы разделены периодом покоя.
[0136] Второе средство можно доставлять локально и/или системным путем в различные фазы доставки. Например, в некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют системным путем в ходе первой фазы периода доставки второго средства, после чего следует локальная доставка в ходе второй фазы периода доставки второго средства. В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют локально в ходе первой фазы периода доставки второго средства, после чего следует системная доставка в ходе второй фазы периода доставки второго средства. В некоторых из этих вариантов осуществления первая фаза периода доставки второго средства и вторая фаза периода доставки второго средства разделены по меньшей мере приблизительно на один месяц.
[0137] Антиметаболит и второе средство можно доставлять одновременно или последовательно. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит и второе средство доставляют через одно устройство для доставки.
[0138] Может быть преимущественной доставка антиметаболита и второго средства с одинаковой скоростью высвобождения для обеспечения синергичного эффекта. В других вариантах осуществления антиметаболит и второе средство можно доставлять с различной скоростью высвобождения. Например, антиметаболит можно доставлять со меньшей скоростью, чем скорость доставки второго средства, или антиметаболит можно доставлять с большей скоростью, чем скорость доставки второго средства.
[0139] В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку антиметаболита и доставку второго средства, такого как иммуномодулирующее средство. Можно использовать различные дозы иммуномодулирующих средств, в зависимости от конкретного используемого иммуномодулирующего средства. Количество иммуномодулирующего средства, доставляемого индивидууму, может быть основано на дозировке иммуномодулирующего средства, одобренной в качестве средства монотерапии, или она может быть более высокой, или более низкой, чем доза иммуномодулирующего средства, доставляемая при использовании в качестве монотерапии. Например, иммуномодулирующее средство можно доставлять в дозе приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 15 или приблизительно 20 мг/кг
[0140] В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующее средство может включать антитело против PD1 ниволумаб, и его можно доставлять в дозе приблизительно 3 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления ниволумаб можно доставлять в дозе 3 мг/кг каждые две недели. В некоторых вариантах осуществления ниволумаб можно доставлять в комбинации с ипилимумабом. В некоторых из этих вариантов осуществления ниволумаб можно доставлять в дозе 1 мг/кг с последующим введением ипилимумаба в тот же день, каждые 3 недели всего 4 дозы, за которым следует ниволумаб в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующее средство может включать антитело против PD1 пембролизумаб, и его можно вводить в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели.
[0141] В некоторых вариантах осуществления второе средство можно доставлять до начала доставки антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления второе средство можно доставлять после завершения доставки антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления второе средство можно вводить в ходе периода доставки антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления период доставки антиметаболита и период доставки второго средства могут перекрываться. В некоторых вариантах осуществления период доставки антиметаболита и период доставки второго средства не перекрываются.
[0142] В некоторых вариантах осуществления второе средство можно доставлять в ходе периода покоя. В некоторых вариантах осуществления второе средство можно доставлять в ходе первого периода доставки антиметаболита или второго периода доставки антиметаболита.
[0143] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение по меньшей мере приблизительно 24 часов и доставку эффективного количества второго средства. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение по меньшей мере приблизительно 48 часов и доставку эффективного количества второго средства. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение по меньшей мере приблизительно 60 часов и введение эффективного количества второго средства. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение по меньшей мере приблизительно 72 часов и доставку эффективного количества второго средства. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение по меньшей мере приблизительно 7 суток и доставку эффективного количества второго средства.
[0144] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от 24 часов до приблизительно одного месяца и доставку эффективного количества второго средства индивидууму. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 21 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 14 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 7 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму.
[0145] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение приблизительно 7 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение приблизительно трех недель и доставку эффективного количества второго средства индивидууму. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение приблизительно шести недель и доставку эффективного количества второго средства индивидууму.
[0146] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от 24 часов до приблизительно одного месяца и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет менее чем приблизительно 1 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 21 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет менее чем приблизительно 1 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 14 суток и введение эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет менее чем приблизительно 1 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 7 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет менее чем приблизительно 1 мкг/мл.
[0147] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от 24 часов до приблизительно одного месяца и введение эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет менее чем приблизительно 5 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 21 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет менее чем приблизительно 5 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 14 суток и введение эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет менее чем приблизительно 5 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 7 суток и введение эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет менее чем приблизительно 5 мкг/мл.
[0148] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от 24 часов до приблизительно одного месяца и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет менее чем приблизительно 15 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 21 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет менее чем приблизительно 15 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 14 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет менее чем приблизительно 15 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 7 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет менее чем приблизительно 15 мкг/мл.
[0149] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от 24 часов до приблизительно одного месяца и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 1 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 21 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 1 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 14 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 1 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 7 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 1 мкг/мл.
[0150] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от 24 часов до приблизительно одного месяца и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 5 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 21 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 5 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 14 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 5 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 7 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 5 мкг/мл.
[0151] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от 24 часов до приблизительно одного месяца и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 15 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 21 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 15 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 14 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 15 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают доставку эффективного количества антиметаболита индивидууму в течение периода от приблизительно 24 часов до приблизительно 7 суток и доставку эффективного количества второго средства индивидууму, где, когда доставляют второе средство, концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 15 мкг/мл.
[0152] Второе средство можно доставлять локально в мочевой пузырь индивидуума или системно. Например, второе средство можно доставлять внутрь мочевого пузыря с помощью внутрипузырного (интравезикального) устройства, насоса для мочевого пузыря, катетера или инъекции. Второе средство также можно доставлять перорально, парентерально или внутривенно.
[0153] В некоторых вариантах осуществления второе средство доставляют системным путем с последующей локальной доставкой антиметаболита. В некоторых вариантах осуществления второе средство сначала доставляют системно, а затем доставляют локально. В некоторых вариантах осуществления второе средство сначала вводят локально, а затем вводят системным путем.
[0154] Антиметаболиты включают аналоги цитидина, аналоги урацила, аналоги пуринов, аналоги дезоксиаденозина, аналоги дезоксицитозина, аналоги гуанозина, аналоги дезоксигуаназина, аналоги тимидина и аналоги дезоксиуридина. Иллюстративные аналоги нуклеозидов включают азалитадин, децитабин, цитанабин, гемцитабин, 5-фторурацил, капцитабин, азатиопурин, меркаптопурин, тиогуанин, флударабин, видарабин, цитарабин, ламивудин, зальцитабин, абакавир, ацикловир, энтекавир, ставудин, телбувидин, зидовудин, идоксиридин и трифлуридин.
[0155] В другом аспекте способы, описанные в настоящем описании, могут включать доставку антиметаболита, иммуномодулирующего средства и дополнительного терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой бациллу Кальметта-Герена (BCG). Дополнительное терапевтическое средство также может представлять собой антагонист ингибитора точки контроля или иммунную костимулирующую молекулу, как описано в настоящем описании. Например, дополнительное терапевтическое средство может представлять собой антитело против PD-1, антитело против PD-L1 или антитело против CTLA-4.
[0156] Второе или дополнительное средство также может включать дополнительное химиотерапевтическое средство, такое как оксалиплатин, цисплатин доцетаксел, карбоплатин, доцетаксел, паклитаксел, антитело против VEGF, антиметаболиты (включая аналоги нуклеозидов), средства на основе платины, алкилирующие средства, ингибиторы тирозинкиназы, антрациклиновые антибиотики, алкалоиды барвинка, комплексы переходных металлов, ингибиторы протеасом, макролиды и ингибиторы топоизомераз. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство представляет собой средство на основе платины, такое как карбоплатин, рапамицин или его производные, и гелданамицин или его производные (такие как 17-аллиламиногелданамицин (17-AAG)), ретиноиды, средства, которые нарушают образование микротрубочек (такие как колхицины и их производные), антиангиогенные средства, терапевтические антитела, нацеленные на EGFR средства.
[0157] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают введение антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь совместно с лучевой терапией или хирургической операцией. Например, доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) можно начинать в адъювантном формате перед хирургической операции или в неоадъювантном формате после хирургической операции. В некоторых вариантах осуществления доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) можно начинать в момент хирургической операции. В некоторых вариантах осуществления доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) можно начинать перед лучевой терапией или после лучевой терапии. В некоторых вариантах осуществления индивидууму, которому проводят лечение антиметаболитом (таким как гемцитабин), не проводят лучевую терапию.
[0158] В некоторых вариантах осуществления доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) можно проводить в ходе цистоскопии.
[0159] В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению отсрочивают необходимость в цистэктомии. В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению можно использовать для расширения терапевтического окна перед цистэктомией.
[0160] В некоторых вариантах осуществления перед введением антиметаболита (такого как гемцитабин) проводят резекцию злокачественной опухоли. В некоторых вариантах осуществления перед введением антиметаболита (такого как гемцитабин) в мочевой пузырь индивидууму проводят TURBT. В некоторых вариантах осуществления опухоль подвергают максимальной резекции перед введением гемцитабина, так что видимая опухоль не присутствует. В некоторых вариантах осуществления пациент соответствует T0 после TURBT. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий a) резекцию опухоли и b) введение гемцитабина в мочевой пузырь локально в течение по меньшей мере 24 часов. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий a) резекцию опухоли и b) введение гемцитабина в мочевой пузырь локально в течение по меньшей мере 24 часов.
Популяции пациентов
[0161] Способы, описанные в настоящем описании, пригодны для лечения ряда индивидуумов, имеющих карциному уротелия. Например, в некоторых вариантах осуществления карцинома уротелия представляет собой рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой локально развернутый рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой метастазирующий рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой не мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой карциному in situ. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой рефрактерный к БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена) рак. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой папиллярный рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря соответствует степени 1/3, 2/3 или 3/3. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря соответствует стадии I, стадии II, стадии III или стадии IV рака мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой высокозлокачественную инвазивную папиллярную карциному уротелия. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой не инвазивную высокозлокачественную карциному уротелия. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря представляет собой многоочаговую инвазивную высокозлокачественную папиллярную карциному уротелия. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря соответствует cT2 или cT3. В некоторых вариантах осуществления рак мочевого пузыря соответствует cT2 с карциномой in situ.
[0162] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают лечение индивидуумов с нарушениями иммунной системы. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают лечение индивидуума с низким уровнем ингибитора точки контроля, например, индивидуума с низкой экспрессией PD-L1 и/или PD-1. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают лечение пациентов с низким, средним или высоким уровнем нуклеозидного переносчика. В некоторых из этих вариантов осуществления нуклеозидный переносчик представляет собой hENT. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают лечение индивидуумов с цитопенией. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают лечение индивидуумов, которым ранее проводили химиотерапию. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают лечение индивидуумов, которые не подходят для иммуномодулирующей терапии.
[0163] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума, который не подходит для неоадъювантной терапии на основе цисплатина, включающий введение антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например MIBC) у индивидуума, который отказывается от неоадъювантной терапии на основе цисплатина, включающий введение антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума, имеющего заболевание cT2 и не имеющего признаков высокого риска, таких как лимфо-сосудистая инвазия (LVI), гидронефроз и сопутствующая карцинома in situ (CIS), включающий введение антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например MIBC) у индивидуума, которому собираются проводить радикальную цистэктомию, но который не подходит для неоадъювантной терапии на основе цисплатина, включающий введение антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых из этих вариантов осуществления индивидуум имеет злокачественную опухоль cT2. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря cT2. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь индивидуума в течение по меньшей мере 24 часов. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит (такой как гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток. В некоторых из этих вариантов осуществления 225 мг гемцитабина доставляют локально в мочевой пузырь в течение 7 суток. В некоторых из этих вариантов осуществления способ включает доставку 225 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 7 суток, за которой следует период покоя в течение 14 суток, после чего проводят доставку 225 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 7 суток. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь в течение 3 недель. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку 225 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 3 недель. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку 450 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 6 недель. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит представляет собой гемцитабин.
[0164] В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для терапии на основе цисплатина, исходя из сопутствующих заболеваний, включая плохое общее состояние, плохую функцию почек, потерю слуха, периферическую невропатию и заболевание сердца. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для терапии на основе цисплатина вследствие отсутствия одного или нескольких факторов высокого риска, таких как лимфо-сосудистая инвазия (LVI), гидонефроз и сопутствующая карцинома in situ (CIS).
[0165] Вплоть до настоящего времени, неоадъювантная терапия с последующей радикальной цистэктомией, или удалением мочевого пузыря, является стандартной терапией мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Индивидуумы, которые не подходят для радикальной цистэктомии, подвергаются паллиативной трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (TURBT) в попытках ограничить локальное распространение не подвергаемого лечению и подвергаемого лечению в недостаточной степени заболевания. Такое лечение может временно ограничить локальные симптомы: гематурию, боль и неотложные позывы к мочеиспусканию, но не используется с намерением вылечить. Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится способу лечения рака мочевого пузыря (например MIBC) у индивидуума, который не подходит для цистэктомии или у которого она не применима, путем введения антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь.
[0166] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) нижних путей у индивидуума, который не подходит для цистэктомии, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума, у которого не применима цистэктомия, включающий введение антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума, который является ослабленным, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума, который не может перенести радикальную цистэктомию, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума без удаления мочевого пузыря, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума, который не подходит для цистэктомии или у которого она не применима, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рак мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума, где рак мочевого пузыря представляет собой метастазирующий рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума, где индивидуум имеет заболевание cT2-cT3, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. Также в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума, который не подходит для цистэктомии или у которого она не применима, включающий a) резекцию опухоли и b) доставку гемцитабина локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, который не подходит для цистэктомии или у которого она не применима, включающий a) проведение TURBT и b) доставку гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение по меньшей мере 7 суток. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, который не подходит для цистэктомии или у которого она не применима, включающий a) проведение TURBT и b) доставку гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение от 7 суток до 180 суток, от 7 суток до 90 суток, от 7 суток до 60 суток, от 7 суток до 30 суток, от 7 суток до 21 суток или от 7 суток до 14 суток. В некоторых из этих вариантов осуществления гемцитабин можно доставлять непрерывно в мочевой пузырь длительно или в течение всей жизни индивидуума для улучшения качества жизни индивидуума. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит (такой как гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь индивидуума в течение по меньшей мере 24 часов. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит (такой как гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь индивидуума в течение от 24 часов до трех недель, от 2 до 20 суток, от 3 до 16 суток или от 4 до 14 суток. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит (такой как гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток. В некоторых из этих вариантов осуществления 225 мг гемцитабина доставляют локально в мочевой пузырь в течение 7 суток. В некоторых из этих вариантов осуществления способ включает доставку 225 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 7 суток, после которой следует период покоя в течение 14 суток, после чего проводят доставку 225 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 7 суток. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку антиметаболита локально в мочевой пузырь в течение 3 недель. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку 225 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 3 недель. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку 450 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 6 недель. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит представляет собой гемцитабин.
[0167] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума не применима радикальная цистэктомия согласно руководству National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Например, индивидуум может не подходить для радикальной терапии вследствие ослабленного состояния. До способов по настоящему изобретению таким индивидуумам обычно проводили паллиативную лучевую терапию без химиотерапии (3,5 Гр/фракция - 10 обработок; или 7 Гр/фракция - 7 обработок; TURBT; или без лечения). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не подходит для химиотерапии на основе платины. В некоторых вариантах осуществления химиотерапия перед лучевой терапией не рекомендуется для индивидуума. В некоторых вариантах осуществления индивидууму не проводят радикальную терапию или системную химиотерапию. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет заболевание cT2-cT3.
[0168] В некоторых вариантах осуществления индивидуум не может перенести радикальную цистэктомию, исходя из руководства Американского общества Анестезиологов (ASA). Например, индивидуум, который не может перенести радикальную цистэктомию, может быть сочтен не подходящим с медицинской точки зрения для хирургической операции, требующей общей или эпидуральной анестезии.
[0169] В других вариантах осуществления индивидууму может не хватать операционной или послеоперационной инфраструктуры или персонала согласно Всесторонней гериатрической оценке, проводимой Американским обществом анестезиологов. Согласно этому руководству, индивидуума считают ослабленным, если он или она имеет нарушение независимой повседневной активности, тяжелое нарушение питания, когнитивное нарушение или показатель совокупной шкалы сопутствующих заболеваний для гериатрии (CISR-G), составляющий 3-4.
[0170] Способы по настоящему изобретению также обеспечивают важную и значительную пользу лечению по сравнению со стандартными терапевтическими режимами, которые требуют удаления мочевого пузыря. Настоящее изобретение также имеет преимущество, состоящее в том, что его можно использовать в качестве сохраняющего мочевой пузырь протокола для индивидуумов, которые подходят для цистэктомии, но выбирают не проводить цистэктомию. Способы по настоящему изобретению приводят к значительному улучшению качества жизни индивидуумов, которые могут сохранить их мочевой пузырь после рака мочевого пузыря, по сравнению с доступными в настоящее время способами лечения. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается сохраняющий мочевой пузырь способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) без удаления мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. Также в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума, который в ином случае был бы подвергнут цистэктомии, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума, который подходит для цистэктомии, но выбирает не проводить ее, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ сохранения мочевого пузыря в качестве альтернативы для радикальной цистэктомии, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума, который выбирает не проводить цистэктомию, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ сохранения мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения рака мочевого пузыря (например, MIBC) у индивидуума без удаления мочевого пузыря, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения карциномы уротелия CT2 у индивидуума, которому в ином случае была бы проведена цистэктомия, включающий доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь индивидуума. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит (такой как гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь индивидуума в течение по меньшей мере 24 часов. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит (такой как гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь индивидуума в течение периода от 24 часов до трех недель, от 2 до 20 суток, от 3 до 16 суток или от 4 до 14 суток. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит (такой как гемцитабин) доставляют локально в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток. В некоторых из этих вариантов осуществления 225 мг гемцитабина доставляют локально в мочевой пузырь в течение 7 суток. В некоторых из этих вариантов осуществления способ включает доставку 225 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 7 суток, за которой следует период покоя в течение 14 суток, после чего следует доставка 225 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 7 суток. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку антиметаболита (такого как гемцитабин) локально в мочевой пузырь в течение 3 недель. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку 225 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 3 недель. В некоторых вариантах осуществления способ включает доставку 450 мг гемцитабина локально в мочевой пузырь в течение 6 недель. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит представляет собой гемцитабин.
[0171] В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению особенно пригодны для лечения индивидуумов с заболеванием CT2, которым обычно проводят радикальную резекцию с последующей неоадъювантной терапией. Способы по настоящему изобретению приводят к локальному/регионарному (местно-регионарному) контролю заболевания, включая лимфатические узлы, и, таким образом, их можно использовать для длительного лечения этой популяции с сохранением мочевого пузыря. Способы по настоящему изобретению также приводят к свободе от инвазивного рецидива, хорошей длительной функции мочевого пузыря и низкой вероятности цистэктомии для спасения жизни, все из которых имеют большое значение в популяции пожилых относительно ослабленных индивидуумов с раком мочевого пузыря, средний возраст которых составляет 70 лет.
Конечные результаты
[0172] Способы, описанные в настоящем описании, являются пригодными для лечения рака уротелия нижних путей. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, приводят к снижению времени до метастазирования. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, препятствуют метастазированию. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, приводят к предупреждению метастазирования в лимфатические узлы. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, препятствуют вовлечению лимфатических узлов. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, увеличивают патологический показатель ответа по сравнению с существующими способами лечения. Например, способы, описанные в настоящем описании, достигают патологического показателя ответа приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70%, приблизительно 80%, приблизительно 90% или приблизительно 100%. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, приводят к тому, что у индивидуума не произойдет повышения стадии к моменту цистэктомии. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящему описании, приводят к уменьшению размера опухоли или снижению патологической или клинической стадии опухоли. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, приводят к увеличению клинического полного ответа (cCR), частичного ответа (cPR) и/или общего ответа (cOR) по сравнению со стандартной терапией согласно марту 2017 года. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, приводят к патологическому полному ответу (PCR) или патологическому частичному ответу (pPR). В некоторых вариантах осуществления pPR определяют как отсутствие остаточной инвазивной злокачественной опухоли и присутствие остаточной не мышечно-инвазивной злокачественной опухоли. В некоторых вариантах осуществления PCR определяют как отсутствие остаточной опухоли в мочевом пузыре и регионарных лимфатических узлах. В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению приводят к повышению свободной от заболевания или общей выживаемости. В некоторых вариантах осуществления the способы по настоящему изобретению приводят к снижению гематурии.
[0173] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, приводят к устранению мышечно-инвазивной опухоли. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, приводят к полному устранению мышечно-инвазивной опухоли, так что после лечения гистологическая стадия соответствует pT0. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, приводят к устранению мышечно-инвазивной опухоли с остаточным показателем pTis. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, приводят к отсутствию остаточной экзофитной опухоли. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, приводят к заметному уменьшению объема опухоли. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, приводят к сморщиванию опухоли.
II. Внутрипузырные (интравезикальные) устройства
Форма устройства
[0174] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают введение антиметаболита (такого как гемцитабин) с использованием внутрипузырного (интравезикального) устройства. В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное (интравезикальное) устройство имеет форму установки и форму удержания. Например, устройство может быть эластично деформируемым между относительно выпрямленной или раскрученной формой, пригодной для установки через просвет (например, уретру) в мочевой пузырь индивидуума (форма установки) и форму удержания, пригодную для удержания устройства в мочевом пузыре. Для настоящего изобретения термины, такие как "относительно объемная форма", "относительно высокопрофильная форма" или "форма удержания", главным образом, обозначают любую форму, пригодную для удержания устройства в предполагаемом месте имплантации, включая, но не ограничиваясь ими, форму кренделя или другую скрученную форму (например, включающую биовальную форму или перекрывающиеся кольца), которая пригодна для удержания устройства в мочевом пузыре. Форма удержания обеспечивает препятствование устройством захвата в мочу и экскреции при опорожнении мочевого пузыря индивидуумом. Аналогично, термины, такие как "относительно низкопрофильная форма" или "форма установки" обычно обозначают любую форму, пригодную для установки устройства для доставки лекарственного средства в организм, например, мочевой пузырь, включая, но не ограничиваясь ими, линейную или удлиненную форму, которая пригодна для установки устройства через рабочий канал катетера, цистоскопа или другое устройство для установки, размещенное в мочеиспускательном канале. В некоторых вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства может естественным образом принимать относительно удлиненную форму и может быть деформировано либо вручную, либо с помощью внешнего устройства, в относительно низкопрофильную форму для установки в организме. Например, внешнее устройство может представлять собой устройство для введения, приспособленное для трансуретрального введения. После установки внутрипузырное (интравезикальное) устройство может самопроизвольно или естественным образом возвращаться к исходной относительно объемной форме для удержания в организме. В некоторых вариантах осуществления устройство похоже на пружину, деформирующуюся в ответ на сжимающую нагрузку (например, деформирующую устройство в форму установки), но самопроизвольно возвращающуюся к форме удержания после устранения нагрузки.
[0175] В некоторых вариантах осуществления функция изменения формы у внутрипузырного (интравезикального) устройства, описанного в предшествующем абзаце, может быть обеспечена путем включения в устройство рамки для удержания формы (т.е. "удерживающей рамки"), такой как рамки, описанные в публикациях патентных заявок, указанных выше и включенных в настоящее описание в качестве ссылок. В некоторых вариантах осуществления устройство может включать просвет удерживающей рамки, в котором закреплена удерживающая рамка, которая может представлять собой эластичную проволоку, например, сверхэластичный сплав, такой как нитинол. Удерживающая рамка может быть приспособлена для самопроизвольного возвращения к форме удержания, такой как форма "кренделя" или другая скрученная форма, такая как формы, описанные в заявках, указанных выше. В частности, удерживающая рамка может удерживать устройство в организме, например, в мочевом пузыре. Форма удержания обеспечивает препятствование захвату в мочу и экскреции при опорожнении мочевого пузыря индивидуумом. Например, удерживающая рамка может иметь эластичную границу и модуль, который позволяет введение устройства в организм в относительно низкопрофильной форме, позволяет устройству возвращаться к относительно объемной форме после введения в организм и препятствует тому, чтобы устройство принимало относительно низкопрофильную форму в организме в ответ на действие ожидаемых сил, таких как гидродинамические силы, ассоциированные с сокращением мышцы-сжимателя и мочеиспусканием. Таким образом, устройство может удерживаться в мочевом пузыре индивидуума после установки, ограничивая или препятствуя случайному выведению.
[0176] В некоторых других вариантах осуществления функция изменения формы внутрипузырного (интравезикального) устройства может быть обеспечена путем формирования корпуса устройства по меньшей мере частично из изменяющего форму под действием температуры эластичного полимера.
[0177] Материал, используемый для формирования основной части устройства (т.е. корпуса), по меньшей мере частично, может быть эластичным или гибким, чтобы позволить изменение формы устройства с формы установки на форму удержания. Когда устройство имеет форму удержания, часть, представляющая собой удерживающую рамку, может иметь тенденцию к тому, чтобы лежать внутри части, представляющей собой резервуар с лекарственным средством, как показано, хотя в других случаях часть, представляющая собой рамку удержания, может быть расположена внутри, снаружи, выше или ниже части, представляющей собой резервуар с лекарственным средством. Материал, используемый для формирования корпуса устройства, может быть проницаемым для воды, чтобы солюбилизирующая жидкость (например, моча) могла проникать в часть, представляющую собой резервуар с лекарственным средством, для солюибилзации нежидких форм антиметаболита, иммуномодулирующего средства, дополнительного терапевтического средства, функционального средства или их комбинации, содержащихся в резервуаре с лекарственным средством после установки устройства в мочевой пузырь. Например, можно использовать силикон или другой биосовместимый эластомерный материал. В других вариантах осуществления корпус устройства может быть образован, по меньшей мере частично, из не проницаемого для воды материала.
[0178] В некоторых вариантах осуществления корпус устройства состоит из эластичного биосовместимого полимерного материала. Материал может быть не рассасывающимся или рассасывающимся. Пример не рассасывающихся материалов включает синтетические полимеры, выбранные из простых полиэфиров, полиакрилатов, полиметакрилатов, поливинилпирролидонов, поливинилацетатов, полиуретанов, целлюлоз, ацетатов целлюлозы, полисилоксанов, полиэтилена, политетрафторэтилена и других фторированных полимеров, и полисилоксанов. Пример рассасывающихся материалов, в частности, биодеградируемых или биоразлагаемых полимеров, включает синтетические полимеры, выбранные из полиамидов, сложных полиэфиров, сложных полиэфирамидов, полиангидридов, сложных полиортоэфиров полифосфазенов, псевдо-полиаминокислот, полиглицерин-себаката, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, сополимеров молочная и гликолевой кислоты, поликапролактонов, производных поликапролактона (PC), сложных полиэфирамидов на основе аминоспирта (PEA) и полиоктандиолцитрата (POC), и других отверждаемых биорассасывающихся эластомеров. Полимеры на основе PC могут требовать дополнительных сшивающих агентов, таких как диизоцианат лизина или 2,2-бис(e-капролактон-4-ил)пропан, для достижения эластомерных свойств. Также можно использовать сополимеры, смеси и комбинации описанных выше материалов.
[0179] В некоторых вариантах осуществления корпус устройства содержит силикон, термопластический полиуретан, этилвинилацетат (EVA) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления корпус устройства содержит два различных термопластических материала, один из которых представляет собой гидрофильный термопластический полиуретан и является проницаемым для лекарственного средства, а другой является не проницаемым для лекарственного средства. Не проницаемый для лекарственного средства материал может быть выбран из группы, состоящей из гидрофильного полиуретана, гидрофильных полиэфиров и гидрофильных полиамидов. Корпус устройства может содержать кольцеобразную трубку, сформированную посредством процесса экструзии или соэкструзии, с использованием одного или нескольких из этих материалов, как описано в публикации США 2016/0310715.
Сердцевина с лекарственным средством
[0180] В вариантах осуществления, в которых антиметаболит доставляют из интравезикального (внутрипузырного) устройства для доставки лекарственных средств, лекарственное средство может содержаться в устройстве в различных формах, которые могут зависеть от конкретного механизма, посредством которого устройство контролируемым образом высвобождает лекарственное средство в жидкость (например, мочу) в мочевом пузыре. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство предоставляется в твердой, полутвердой или другой нежидкой форме, которая преимущество может способствовать стабильному хранению лекарственного средства до использования устройства и преимущество может обеспечить хранение лекарственного груза в устройстве в меньшем объеме, чем было бы возможно, если бы лекарственное средство содержалось в форме жидкого раствора. В одном варианте осуществления нежидкая форма выбрана из таблеток, гранул, порошков, полутвердых веществ (например, мазь, крем, паста или гель), капсул и их комбинаций. В одном варианте осуществления лекарственное средство имеет форму множества таблеток, таких как минитаблетки, описанные в патенте США № 8343516.
[0181] Например, антиметаболит может принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и может содержать средства для составления, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно активные ингредиенты могут иметь форму порошка, получаемого путем асептического выделения стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для восстановления подходящим носителем, например, стерильной свободной от пирогенов водой, перед применением.
[0182] В одном варианте осуществления антиметаболит составляют с одним или несколькими эксципиентами, которые включают усиливающее вязкость средство, для контроля высвобождения солюбилизированного антиметаболита из устройства для высвобождения в корпусе устройства. В другом варианте осуществления резервуар устройства включает как антиметаболит, так и повышающее вязкость средство, однако они не составлены совместно, а вместо этого предоставлены в отдельных областях резервуара, например, в виде отдельных таблеток. Подходящие усиливающие вязкость средства, включая, но не ограничиваясь ими, полиэтиленоксид (PEO), известны в области фармацевтики. В некоторых вариантах осуществления повышающее вязкость средство может быть предоставлено, например составлено, с мочевиной или другим осмотическим средством.
[0183] В одном варианте осуществления антиметаболит вводят индивидууму с повышающим растворимость средством. В одном варианте осуществления повышающее растворимость средство представляет собой мочевину. В одном варианте осуществления мочевину предоставляют в таблетке или другой твердой форме и загружают вместе с антиметаболитом в резервуар для лекарственного средства во внутрипузырном (интравезикальном) устройстве для доставки лекарственного средства. Мочевина также может выполнять функцию, в зависимости от устройства, осмотического средства для способствования установлению осмотического давления в резервуаре с лекарственным средством. В конкретном варианте осуществления антиметаболит и осмотическое средство имеют форму отдельных таблеток (или других твердых форм), размещенных в различных областях резервуара с лекарственным средством, как описано в PCT WO 2015/026813 (Lee et al.), которая включена в настоящем описании в качестве ссылки.
[0184] В некоторых вариантах осуществления устройство может содержать просвет резервуара с лекарственным средством. В некоторых из этих вариантов осуществления каждый просвет резервуара с лекарственным средством может содержать одну или несколько таблеток с лекарственным средством или другие твердые лекарственные единицы. В одном варианте осуществления устройство содержит приблизительно от 10 до 100 цилиндрических таблеток с лекарственным средством, таких как минитаблетки, помимо ряда отдельных просветов резервуара с лекарственным средством. В определенных вариантах осуществления каждая минитаблетка может иметь диаметр от приблизительно 1,0 до приблизительно 3,3 мм, как например, от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,1 мм, и длину от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,7 мм, как например, от приблизительно 2,0 до приблизительно 4,5 мм.
Корпус для лекарственного средства
[0185] Высвобождение антиметаболита из внутрипузырных (интравезикальных) устройств, описанных в настоящем описании, может запускаться и контролироваться различными механизмами действия. В различных вариантах осуществления лекарственное средство может высвобождаться из внутрипузырного (интравезикального) устройства для доставки лекарственного средства посредством диффузии через стенку корпуса для лекарственного средства, путем диффузии через одно или несколько заданных отверстий в стенке корпуса для лекарственного средства, посредством осмотического давления через устройство в корпусе для лекарственного средства, посредством осмотического давления через один или несколько временно образованных микроканалов, посредством вымывания состава лекарственного средства при контакте с мочой в мочевом пузыре, или посредством их комбинации. В некоторых вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства контролируется диффузией лекарственного средства через проницаемый для лекарственного средства полимер или матриксный компонент, определяющий часть корпуса устройства. В одном варианте осуществления устройство включает проницаемый для лекарственного средства полимерный компонент.
[0186] Размер корпуса, включая толщину стенки, может быть выбран в зависимости от объема состава(ов) лекарственного средства (и функционального средства при его наличии), который будет в нем содержаться, желаемой скорости доставки лекарственного средства из основной части/корпуса устройства, предполагаемой области имплантации устройства в организме, желаемой механической целостности устройства, желаемой скорости высвобождения или проницаемости для воды и мочи, желаемого времени индукции до начала первоначального высвобождения, и желаемого способа или пути введения в организм, среди прочих. В вариантах осуществления, в которых корпус представляет собой трубку, толщина стенки трубки может определяться механическими свойствами и проницаемостью для водя материала трубки, поскольку стенка трубки, которая является слишком тонкой, может не иметь достаточной механической целостности, в то время как стенка трубки, которая является слишком толстой, может иметь нежелательно длительное время индукции для первоначального высвобождения лекарственного средства из устройства и/или может не иметь достаточную гибкость, чтобы позволить доставку через мочеиспускательный канал или другой узкий просвет организма.
[0187] В некоторых вариантах осуществления корпус может представлять собой удлиненную кольцеобразную трубку, имеющую внутренний диаметр от приблизительно 2 мм до приблизительно 5 мм. Лекарственное средство и функциональное средство при его наличии могут представлять собой твердые таблетки, имеющие по существу такой же диаметр, как и внутренний диаметр удлиненной кольцеобразной трубки. В некоторых вариантах осуществления корпус содержит одну или несколько первых лекарственных единиц, содержащих лекарственное средство, и одну или несколько вторых лекарственных единиц, содержащих функциональное средство, которое способствует высвобождению лекарственного средства. Одна или несколько таблеток первых единиц может занимать длину от приблизительно 1 см до приблизительно 3 см просвета трубки, и одна или несколько таблеток вторых единиц может занимать длину от приблизительно 10 см до приблизительно 15 см просвета трубки. В одном варианте осуществления соотношение объема первой единицы(единиц) к объему второй единицы(единиц) составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5. Предусматриваются другие длины и соотношения таблеток-грузов.
[0188] В некоторых вариантах осуществления корпус может представлять собой удлиненную кольцеобразную трубку, имеющую толщину стенки от 0,1 до 0,4 мм, такую как толщина стенки 0,2 мм. Материал корпуса может содержать один или несколько биосовместимых эластомеров. Материал корпуса можно выбирать так, чтобы корпус имел диаметр от 25 A до 80 A, такой как 25 A, 50 A, 65 A, 70 A или 80 A.
[0189] В различных вариантах осуществления внутрипузырное (интравезикальное) устройство может высвобождать лекарственное средство непрерывно или периодически для достижения концентрации лекарственного средства в мочевом пузыре, которая обеспечивает устойчивую терапевтически эффективную концентрацию лекарственного средства в моче в мочевом пузыре, как описано для способов, описанных в настоящем описании, например, в течение периода от 1 часа до 1 месяца, например, от 2 часов до 2 недель, от 6 часов до 1 недели, от 24 часов до 72 часов и т.д. В определенных вариантах осуществления внутрипузырное (интравезикальное) устройство может высвобождать антиметаболит в количестве от 1 мг/сутки до 1000 мг/сутки, например, от 20 мг/сутки до 300 мг/сутки или от 25 мг/сутки до 300 мг/сутки. В определенных вариантах осуществления эта скорость высвобождения обеспечивается в ходе периода лечения, как описано в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления эта скорость высвобождения обеспечивается в ходе периода лечения от 14 суток до 21 суток.
Осмотические и диффузионные системы
[0190] После установки in vivo устройство высвобождает лекарственное средство. Высвобождение может происходить, как описано выше, вследствие градиента осмотического давления между внутренним содержимым и внешней средой устройства, причем лекарственное средство проходит через одно или несколько отверстий или пропускающих пор в устройстве под действием осмотического давления. Высвобождение также может происходить посредством диффузии, когда лекарственное средство проходит через одно или несколько отверстий или пропускающих пор в устройстве и/или через проницаемую для лекарственного средства стенку устройства вследствие градиента лекарственного средства между внутренним содержимым и внешней средой устройства. Возможны комбинации этих способов высвобождения в одном устройстве и в некоторых вариантах осуществления являются предпочтительными для достижения общего профиля высвобождения лекарственного средства, который не является легко достижимым в случае каждого способа отдельно.
[0191] В некоторых вариантах осуществления, в которых устройство содержит лекарственное средство в твердой форме, элюирование лекарственного средства из устройства происходит после растворения лекарственного средства в устройстве. Жидкость организма проникает в устройство, контактирует с лекарственным средством и солюбилизирует лекарственное средство, и после этого растворенное лекарственное средство диффундирует из устройства или вытекает из устройства под действием осмотического давления или посредством диффузии. Например, лекарственное средство может солюибилизироваться при контакте с мочой в случаях, когда устройство установлено в мочевом пузыре. В определенных вариантах осуществления проницаемая для воды часть стенки корпуса является проницаемой для лекарственного средства в водном растворе, так что солюбилизированное лекарственное средство высвобождается через эту часть стенки, что также называется в настоящем описании "диффузией через стенку". После имплантации устройства вода или моча проникает через стенку, попадает в резервуар и солюбилизирует функциональное средство и/или лекарственное средство. Затем лекарственное средство диффундирует непосредственно через стенку с контролируемым высвобождением вследствие градиента концентрации лекарственного средства между внутренним содержимым и внешней средой устройства. Например, корпус и/или любая проницаемая для воды или лекарственного средства часть стенки могут быть из силикона, термопластического полиуретана, сополимера этилена и винилацетата (EVA) или их комбинации.
[0192] В некоторых вариантах осуществления внутрипузырное (интравезикальное) устройство может содержать единичную концентрацию 225 мг гемцитабина. В некоторых из этих вариантов осуществления устройство может быть приспособлено для доставки от приблизительно 100 до приблизительно 225 мг антиметаболита гемцитабина (например, приблизительно 140 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 220 мг) индивидууму в течение 7 суток или в течение 3 недель.
[0193] В конкретном варианте осуществления устройство для доставки лекарственного средства может включать проницаемую систему, описанную в WO2014/145638 и публикации США 2016/0310715, обе из которых включены в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства включает корпус, имеющий закрытый просвет резервуара с лекарственным средством, соединенный с первой структурой стенки и гидрофильной второй структурой стенки; и состав лекарственного средства, содержащий антиметаболит, содержащийся в просвете резервуара с лекарственным средством, где первая структура стенки является проницаемой или непроницаемой для воды и непроницаемой для лекарственного средства, а вторая структура стенки является проницаемой для антиметаболита.
[0194] В некоторых вариантах осуществления корпус устройства имеет стенки, соединенные и определяющие резервуар с лекарственным средством устройства, изготовленные из первого материала, который служит в качестве первой структуры стенки, и второго материала, который служит в качестве второй структуры стенки, так что высвобождение лекарственного средства происходит по существу только через второй материал. В одном варианте осуществления устройство не включает отверстие; высвобождение лекарственного средства осуществляется только посредством диффузии через вторую структуру стенки. Как используют в рамках изобретения, термины "не проницаемый для лекарственного средства" и "не проницаемый для воды" относятся к структуре стенки, по существу не проницаемой для лекарственного средства или воды, так что через структуру стенки лекарственное средство или вода по существу не высвобождаются на протяжении терапевтического периода высвобождения. Для применения в мочевом пузыре является желательно, чтобы устройство было совместимым (т.е. легко сгибалось, было мягким наощупь) в ходе сокращения мышцы-сжимателя, чтобы избежать или смягчить дискомфорт и раздражение у пациента. Таким образом, учитывается твердость первого и второго материалов конструкции, и доля материала с высокой твердостью может быть ограничена при конструировании корпуса устройства данного размера, поддерживая его достаточно совместимым с мочевым пузырем. Например, термопластический полиуретан TecophilicTM (Lubrizol Corp.) может иметь твердость по Шору более 70A, например, от 80A до 65D, в то время как силиконовая трубка может иметь твердость по Шору от 50A до 70A. Таким образом, может быть преимущественным использование комбинации двух различных полимерных материалов вместо изготовления устройства только из набухающего в воде гидрофильного проницаемого для лекарственного средства второго материала.
[0195] Первая и вторая структуры стенок могут принимать различные формы. В определенных вариантах осуществления первая структура стенки представляет собой цилиндрическую трубку, и вторая структура стенки представляет собой торцевую стенку, расположенную по меньшей мере на одном конце цилиндрической трубки, или первая структура стенки и вторая структура стенки являются соседними и вместе образуют цилиндрическую трубку. Таким образом, высвобождение лекарственного средства контролируется диффузией лекарственного средства через проницаемый для лекарственного средства компонент, определяющий часть закрытого корпуса устройства. Проницаемая для лекарственного средства структура стенки может быть размещена таким образом, может иметь такие размеры и может иметь свойства материала, чтобы обеспечить желаемую скорость контролируемой диффузии лекарственного средства из устройства. В одном варианте осуществления проницаемая для лекарственного средства стенка может включать диск, стабилизированный в просвете трубке на или вблизи конца трубки, необязательно находящийся между внутренней прокладкой и наружной прокладкой. В другом варианте осуществления проницаемая для лекарственного средства стенка является частью боковой стенки трубчатого корпуса или частью торцевой заглушки, расположенной на конце трубчатого корпуса.
[0196] Длину и ширину, например, части стенки, образованной проницаемым для воды материалом, выбирают для обеспечения желаемой скорости течения воды в резервуар, определяемый корпусом устройства. В одном варианте осуществления ширина проницаемой для воды части стенки может определяться углом дуги, определяющим стенку в поперечном сечении, перпендикулярном оси просвета. Проницаемая для воды область(и) корпуса устройства может контролироваться для обеспечения заданной области, и, таким образом, скорости осмотического впитывания воды и в то же время для преимущественного сохранения подходящих общих размеров и эластичности устройства, образованного из подходящих биосовместимых эластомеров. Преимущественно путем формирования корпуса устройства способом соэкструзии, можно создавать варьирование структуры проницаемой для воды области(ей) с использованием общепринятого оборудования для соэкструзии путем выбора параметров обработки, тем самым преимущественно обеспечивая возможность экономичного производства множества структурных конфигураций устройства. В некоторых вариантах осуществления длина проницаемой для воды области(ей) соответствует только части общей длины устройства. В таком варианте осуществления, таким образом, можно использовать больший угол дуги проницаемой для воды области(ей) при сохранении скорости высвобождения лекарственного средства на желаемом уровне в течение длительного периода времени.
[0197] В некоторых вариантах осуществления стенка может иметь различную толщину по периметру стенки, например проницаемая для лекарственного средства часть может иметь меньшую толщину, чем толщина непроницаемой для лекарственного средства части. Более того, более тонкая проницаемая для лекарственного средства структура стенки может находиться в различных положениях относительно соседней более толстой не проницаемой для лекарственного средства структуры стенки. В некоторых вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства контролируется диффузией лекарственного средства через проницаемый для лекарственного средства компонент, определяющий часть закрытого корпуса устройства. Проницаемая для лекарственного средства структура стенки может быть расположена так, может иметь такие размеры и может иметь такие свойства материала, чтобы обеспечить желаемую скорость контролируемой диффузии лекарственного средства из устройства.
[0198] В некоторых вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства содержит корпус, содержащий первую структуру стенки и вторую структуру стенки, которые являются соседними и вместе образуют трубку, определяющую просвет резервуара с лекарственным средством; и лекарственное средство, содержащееся в просвете резервуара с лекарственным средством, где: (i) вторая структура стенки, или как первая структура стенки, так и вторая структура стенки, является проницаемой для воды, (ii) первая структура стенки является не проницаемой для лекарственного средства, а вторая структура стенки является проницаемой для лекарственного средства, так что лекарственное средство может высвобождаться in vivo посредством диффузии через вторую структуру стенки, (iii) вторая структура стенки составляет менее 90 процентов площади поперечного сечения трубки, перпендикулярного продольной оси трубки, (iv) первая структура стенки содержит первую композицию полиуретана.
[0199] В некоторых вариантах осуществления устройство содержит удлиненный эластический корпус, имеющий просвет резервуара с лекарственным средством, простирающийся между первым закрытым концом и вторым закрытым концом; и лекарственное средство, содержащееся в просвете резервуара с лекарственным средством, где (i) корпус содержит трубчатую структуру стенки, которая содержит: первый кольцевой сегмент, образованный полностью из первого материала, являющегося непроницаемым для лекарственного средства, и второго кольцевого сегмента, образованного по меньшей мере частично из второго материала, который является проницаемым для лекарственного средства и приспособлен для высвобождения лекарственного средства in vivo посредством диффузии через второй материал во втором кольцевом сегменте, и (ii) первый кольцевой сегмент имеет первый конец, который сформирован совместно и соединен с первым концом второго кольцевого сегмента.
[0200] В некоторых вариантах осуществления стенки, которые определяют просвет резервуара с лекарственным средством, может иметь переменную толщину. Корпус со стенками различной толщины может иметь увеличенную гибкость корпуса, способность к сжатию или оба из них. Различная толщина стенки также может способствовать закреплению твердой единицы лекарственного средства в просвете резервуара с лекарственным средством.
[0201] В некоторых вариантах осуществления основная часть, или корпус, внутрипузырного (интравезикального) устройства может включать отверстия (например, на противоположных концах кольцеобразной трубки), которые должны быть запаяны после загрузки резервуара для лекарственного средства лекарственным средством-грузом в процессе сборки. Любое из этих определенных отверстий или концов корпуса, включая монолитный корпус и модульные элементы корпуса, можно запаивать, если желательно, для закрытия отверстия. Это запаивание можно проводить запаивающим веществом или структурой. Запаивающая структура может быть образована из биосовместимого материала, включая, среди прочих, металл, такой как нержавеющая сталь, полимер, такой как силикон, керамика, или сапфир, или адгезив, или их комбинации. Запаивающее вещество или структура могут быть биодеградируемыми или биорассасывающимися. В одном варианте осуществления в отверстие помещают силиконовый клей медицинской категории или другой адгезив в жидкой или деформируемой форме, а затем отверждают в отверстии корпуса для запаивания его. В некоторых вариантах осуществления корпус включает одно или несколько заданных отверстий для высвобождения лекарственного средства из устройства. Эти устройства для высвобождения лекарственного средства не являются заданными отверстиями, которые запаивают. В других вариантах осуществления корпус не включает заданное отверстие для высвобождения лекарственного средства.
[0202] В некоторых вариантах осуществления устройство высвобождает лекарственное средство без заданного отверстия для высвобождения лекарственного средства (т.е. выхода). Высвобождение лекарственного средства из устройства без заданного отверстия для высвобождения лекарственного средства может обеспечиваться диффузией или осмотическим давлением. Примеры таких подходящих систем высвобождения "без отверстия" описаны в публикации патентной заявки PCT № WO 2014/144066 (TB 130) и публикации патентной заявки США № 2014/0276636 (TB 134), которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.
[0203] В конкретном варианте осуществления устройство для доставки лекарственного средства может включать осмотическую систему, как описано в публикации США 2016/0199544, патенте США 8679094 и публикации США 2016/0008271, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.
[0204] В некоторых вариантах осуществления устройство содержит корпус, определяющий резервуар; первый элемент, содержащийся в резервуаре, причем первый элемент содержит лекарственное средство; и второй элемент, содержащийся в резервуаре в положении, отдаленном от первого элемента, где второй элемент содержит функциональное средство, которое способствует высвобождению лекарственного средства из корпуса in vivo. В некоторых вариантах осуществления первый элемент содержит одну или несколько твердых таблеток, которые содержат по меньшей мере одно лекарственное средство (например, антиметаболит, такой как гемцитабин), и второй элемент содержит одну или несколько твердых таблеток (например, которые содержат осмотическое средство, такое как мочевина). В некоторых вариантах осуществления корпус состоит из удлиненной упругой трубки, имеющей просвет (т.е. резервуар), в котором все твердые таблетки первого и второго элементов размещены в нужном порядке и содержатся. Диаметр твердых таблеток может быть по существу таким же, как и диаметр просвета.
[0205] Когда способом высвобождения лекарственного средства является осмотическое высвобождение, функциональное средство во втором элементе может включать осмотическое средство, которое способствует осмотическому высвобождению лекарственного средства. Например, осмотическое средство может иметь более высокую растворимость, чем лекарственное средство, так что осмотическое средство ускоряет солюбилизацию и/или последующее высвобождение лекарственного средства. Это преимущественно позволяет доставку низкорастворимых или других лекарственных средств, обычно доставляемых только посредством диффузии, из устройств на основе осмотической доставки. Устройство может иметь период индукции, в ходе которого достаточный объем функционального средства и/или лекарственного средства солюбилизируется для достижения градиента осмотического давления.
[0206] Затем устройство может иметь скорость высвобождения нулевого порядка в течение длительного периода времен, за которым следует сниженная скорость высвобождения ненулевого порядка в ходе периода распада. Желаемая скорость доставки может быть достигнута посредством контроля/выбора различных параметров устройства, включая, но не ограничиваясь ими, площадь поверхности и толщину проницаемой для воды стенки; проницаемость для воды материала, используемого для формирования стенки; форму, размер, количество и размещение отверстий; и профили растворения лекарственного средства и функционального средства.
[0207] Устройства, описанные в настоящем описании, также могут быть организованы для высвобождения лекарственного средства посредством диффузии, отдельно или в комбинации с осмотическим высвобождением. Устройство может быть организовано так, чтобы позволить солюбилизированному лекарственному средству пройти через часть корпуса или одно или несколько отверстий в нем.
[0208] Альтернативно или в комбинации с проницаемой для воды частью стенки, корпус может включать по меньшей мере одно отверстие, организованное так, чтобы позволить жидкости входить в резервуар in vivo. Корпус также может включать одно или несколько отверстий или пропускающих пор, организованных так, чтобы позволить солюбилизированному лекарственному средству пройти через них.
[0209] В некоторых вариантах осуществления осмотической системы корпус устройства включает первый эластичный материал, который является проницаемым для воды, и второй эластичный материал, который является непроницаемым для воды, где оба материала выбраны так, чтобы они были непроницаемы для лекарственного средства, содержащегося в корпусе.
[0210] На фиг.8A-8C проиллюстрирован один вариант осуществления интравезикального устройства, пригодного в способах, описанных в настоящем описании. Устройство 100 включает часть 102 резервуара с лекарственным средством и часть 104 удерживающей рамки. На фиг.8A, устройство 100 представлено в относительно объемной форме, пригодной для удержания в мочевом пузыре индивидуума. На фиг.8C, устройство 100 представлено в относительно низкопрофильной форме для установки через рабочий канал 202 устройства 200 для установки, такого как цистоскоп или другой катетер, например, для установки в и через мочеиспускательный канал и в мочевой пузырь пациента. После установки (высвобождения устройства) в мочевой пузырь устройство 100 может принимать относительно объемную форму для удержания устройства с лекарственным средством в мочевом пузыре. В проиллюстрированных вариантах осуществления части 102 резервуара с лекарственным средством и 104 удерживающей рамки в устройстве 100 для доставки лекарственного средства расположены в продольном направлении и сформированы совместно или иным образом соединены друг с другом по их длине.
[0211] Устройство 100 для доставки лекарственного средства включает эластичный и гибкий корпус 106 устройства, который определяет просвет 108 резервуара с лекарственным средством и просвет 110 удерживающей рамки. Просвет 108 резервуара с лекарственным средством организован так, чтобы вмещать лекарственное средство (например, антиметаболит), которое имеет форму множества твердых единиц 112 лекарственного средства, образуя часть 102 резервуара с лекарственным средством. Промежуточное пространство 116 или щели, образованные между соседними единицами 112 лекарственного средства, позволяют таблеткам 112 лекарственного средства смещаться друг относительно друга, так что устройство 100 является гибким, несмотря на то, что нагружено лекарственным средством в твердой форме. Просвет 110 удерживающей рамки организован так, чтобы он содержал удерживающую рамку 114, образуя часть 104 удерживающей рамки.
[0212] Как показано на поперечном сечении фиг.8B, корпус устройства 106 включает трубку или стенку 122, которая определяет просвет 108 резервуара с лекарственным средством и трубку или стенку 124, которая определяет просвет 110 удерживающей рамки. Трубки 122, 124 и просветы 108, 110 могут быть по существу цилиндрическими, причем просвет 108 резервуара с лекарственным средством имеет относительно больший диаметр, чем просвет 110 удерживающей рамки, хотя можно выбирать другие конфигурации, исходя из, например, доставляемого количества лекарственного средства, диаметра удерживающей рамки и факторов, учитываемых при установке, таких как внутренний диаметр устройства для установки. Корпус 106 устройства может быть изготовлен целиком, например, путем формования или экструзии, хотя возможно конструирование по отдельности и сборка трубок 122, 124. Стенка 124, которая определяет просвет 110 удерживающей рамки, может быть выступающей по всей длине стенки 122, которая определяет просвет 108 резервуара с лекарственным средством, так что просвет 110 удерживающей рамки имеет ту же длину, что и просвет 108 резервуара с лекарственным средством, как показано, хотя в других вариантах осуществления одна стенка может быть короче другой. Кроме того, в проиллюстрированном варианте осуществления две стенки 122, 124 соединены по всей длине устройства, хотя можно использовать поочередное прикрепление.
[0213] Как показано на фиг.8A, в просвет 108 резервуара с лекарственным средством загружают ряд единиц 112 лекарственного средства 112, расположенных последовательно. Например, может быть загружено от приблизительно 10 до приблизительно 100 единиц 112 лекарственного средства, например, от приблизительно 20 до приблизительно 80 единиц 112 лекарственного средства. Единицы лекарственного средства могут представлять собой, например, таблетки, гранулы или капсулы. Можно использовать по существу любое количество единиц лекарственного средства в зависимости от размера резервуара и единиц лекарственного средства. Просвет 108 резервуара с лекарственным средством включает открытые концы 130 и 132, которые показаны в качестве относительно кольцеобразных отверстий на противоположных концах просвета 108 резервуара с лекарственным средством. По меньшей мере одно из отверстий обеспечивает доступ для помещения единиц 112 лекарственного средства в просвет 108 резервуара с лекарственным средством в ходе загрузки и сборки устройства.
[0214] Концевые пробки 120 блокируют отверстия 130 и 132 после загрузки единиц 112 лекарственного средства. Концевые пробки 120 могут быть цилиндрическими и могут быть закреплены в просвете 108 резервуара с лекарственным средством посредством сцепления силами трения и/или адгезионных или других закрепляющих средств. Каждая концевая пробка 120 включает устройство 118, как проиллюстрировано, для обеспечения канала для высвобождения лекарственного средства из просвета 108 резервуара с лекарственным средством. В некоторых альтернативных вариантах осуществления только одна из концевых пробок включает отверстие. В некоторых других альтернативных вариантах осуществления ни одна из концевых пробок не включает отверстие, и в некоторых вариантах осуществления стенка 122 трубки включает заданное отверстие для высвобождения через него лекарственного средства.
[0215] В просвет 110 удерживающий рамки помещена удерживающая рамка 114, которая может представлять собой гибкую проволоку, такую как проволока из нитинола, которой (термически) придана форма перекрывающихся колец, как показано на фиг.8A. Удерживающая рамка 114 может иметь гибкую границу и модуль, который позволяет введение устройства 100 в организм в относительно низкопрофильной форме, позволяет устройству 100 возвращаться к относительно объемной форме после установки в организм и препятствует приобретению относительно низкопрофильной формы в организме в ответ на воздействие ожидаемых сил, таких как гидродинамические силы, ассоциированные с сокращением мышцы-сжимателя и мочеиспусканием.
Системы на основе вымывания
[0216] В некоторых вариантах осуществления, которые можно использовать с таблетками, содержащими низкорастворимые лекарственные средства, лекарственное средство предоставляют в форме таблетки, закрепленной в устройстве с обнаженной поверхностью таблетки, так что высвобождение лекарственного средства из устройства происходит в результате контролируемого вымывания/растворения, как описано в патенте США № 9107816. В некоторых вариантах осуществления устройство может содержать модульный корпус. Модульный корпус, как правило, образован по меньшей мере двумя отдельными элементами корпуса, причем каждый элемент содержит по меньшей мере одну твердую единицу лекарственного средства. Материал, из которого образован каждый элемент корпуса, определяет по меньшей мере один просвет резервуара с лекарственным средством, способный содержать твердую единицу лекарственного средства. Просвет резервуара с лекарственным средством может иметь одно или несколько заданных отверстий. Например, просвет резервуара с лекарственным средством может иметь два противоположных отверстия, которые обнажают соответственно противоположные концевые поверхности по меньшей мере одного элемента лекарственного средства, расположенного в нем. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере два отдельных элемента корпуса в модульном корпусе соединены, либо прямо, либо непрямо, удерживающей рамкой. В некоторых вариантах осуществления элементы модульного корпуса могут быть установлены на удерживающую рамку с образованием конструкции "браслета". Устройство может иметь один элемент корпуса или несколько элементов корпуса. Количество элементов корпуса может ограничиваться только размером удерживающей рамки, посредством которой они соединены.
[0217] В некоторых вариантах осуществления один или несколько из отдельных элементов корпуса включают просвет удерживающей рамки, в котором размещена общая удерживающая рамка. В определенных вариантах осуществления просвет удерживающей рамки и просвет резервуара с лекарственным средством каждого элемента корпусы расположены параллельно друг другу. В конкретных вариантах осуществления просвет удерживающей рамки и просвет резервуара с лекарственным средством каждого элемента корпуса расположены перпендикулярно друг другу. В следующих вариантах осуществления просвет удерживающей рамки и просвет резервуара с лекарственным средством каждого элемента корпуса расположены под углом, отличным от 0° (параллельно) и 90° (перпендикулярно), таким как 5, 10, 30, 45, 60 или 85°. В следующих вариантах осуществления устройства, описанные в настоящем описании, включают два или более элементов корпуса, имеющих по меньшей мере две из следующих конфигураций: (1) просвет удерживающей рамки и просвет резервуара с лекарственным средством располагаются по существу параллельно друг другу, (2) просвет удерживающей рамки и просвет резервуара с лекарственным средством располагаются по существу перпендикулярно друг другу и (3) просвет удерживающей рамки и просвет резервуара с лекарственным средством располагаются под углом, отличным от 0° (параллельно) и 90° (перпендикулярно).
Интегрированные системы доставки силикон-лекарственное средство
[0218] В некоторых вариантах осуществления устройство может содержать эластичную матрицу полимер-лекарственное средство, как описано в WO2015/200752, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
Устройства с множеством высвобождающих частей
[0219] В конкретных вариантах осуществления устройство включает по меньшей мере две высвобождающих лекарственное средство части, причем по меньшей мере одна высвобождающая часть высвобождает лекарственное средство со скоростью, отличной от другой высвобождающей части, как описано в WO2011/031855, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. Высвобождающие части могут иметь различные скорости высвобождения вследствие, среди прочих, различных конфигураций, содержания различных составов лекарственных средств или использования различных механизмов высвобождения, или их комбинаций. Высвобождающие части можно комбинировать для достижения требуемого профиля высвобождения. Например, устройство может включать высвобождающие части, которые, среди прочего, демонстрируют различное время индукции или задержки перед началом первоначального высвобождения, которые высвобождают лекарственное средство с различной скоростью или в соответствии с различными кривыми высвобождения после начала высвобождения, или которые высвобождают лекарственное средство в течение различных периодов времени до момента, когда по существу произойдет истощение лекарственного средства-груза, или их комбинации. Различные высвобождающие части можно комбинировать для достижения требуемого профиля высвобождения из устройства для доставки лекарственного средства в целом, такого как профиль высвобождения, который демонстрирует относительно короткое первоначальное время задержки и после этого демонстрирует непрерывное высвобождение с относительно постоянной скоростью на протяжении длительного периода.
[0220] В некоторых вариантах осуществления устройства загружают лекарственными средствами в форме ряда твердых таблеток лекарственного средства, которым могут иметь меньший размер, чем общепринятые таблетки лекарственных средств. Поскольку устройства контролируют высвобождение лекарственного средства в организм, лекарственное средство само по себе может включать мало эксципиентов, которые контролируют высвобождение лекарственного средства, или может не включать их. Вместо этого, эксципиенты, присутствующие в таблетках лекарственного вещества, могут присутствовать в основном или полностью для облегчения процесса таблетирования или солюбилизации in vivo. Таким образом, устройства могут обеспечивать высокую нагрузку лекарственным средством по объему или по массе, и тем не менее устройства могут быть достаточно малыми, для установки in vivo минимально инвазивным образом.
[0221] Корпус для лекарственного средства также позволяет выход лекарственного средства, либо в жидкой, либо в полутвердой форме, как при имплантации или после солюбилизации in vivo. Стенка может быть образована из проницаемого для лекарственного средства материала, который позволяет выход лекарственного средства через корпус для лекарственного средства по всей его длине. Также стенка может быть образована из материала, который является полупроницаемым для лекарственного средства, в зависимости, по меньшей мере частично, от лекарственной формы. Например, стенка может быть проницаемой для лекарственного средства в одной форме, такой как заряженная форма, но не в другой форме, такой как незаряженная форма (например, форма основания против формы соли). Стенка также может включать одно или несколько отверстий или каналов, образованных насквозь нее, которые позволяют лекарственному средству выходить через корпус для лекарственного средства.
[0222] Корпус для лекарственного средства содержит лекарственное средство в форме ряда твердых таблеток лекарственного средства, которые расположены в корпусе для лекарственного средства последовательно и заключены в корпусе для лекарственного средства посредством запаивающих структур, таких как заглушки, которые закрывают входные отверстия на противоположных концах корпуса для лекарственного средства. Промежуточные пространства или щели, образованные между соседними таблетками лекарственного средства, позволяют таблеткам лекарственного средства перемещаться друг относительно друга, так что устройство является гибким, несмотря на то, что нагружено лекарственным средством в твердой форме.
[0223] Часть с лекарственным средством может иметь комбинацию характеристик или конфигураций, описанных в настоящем описании, что означает, что отверстие может быть предоставлено, может отсутствовать, может быть замещено пропускающей порой или усилено дополнительными отверстиями или пропускающими порами; корпус может иметь пористую стенку с открытоячеистой структурой или закрытоячеистой структурой; одна или нескольких деградирующих контролирующих время структур или модулирующих высвобождение структур могут быть ассоциированы с корпусом, или может присутствовать любая их комбинация.
[0224] Таблетки лекарственного средства могут быть размещены в любом расположении, отличном от последовательного расположения, в зависимости от конфигурации корпуса лекарственного средства. Таблетки лекарственного средства могут заполнять любую часть корпуса для лекарственного средства, но не весь корпус для лекарственного средства, как проиллюстрировано. Для заполнения любой части корпуса для лекарственного средства, в которую не загружены таблетки лекарственного средства, можно использовать любой заполняющий материал, такой как силиконовый клей, или можно использовать воздух, повышающий плавучесть устройства. Композиция таблеток лекарственного средства в устройстве может быть одинаковой или может варьироваться. Лекарственное средство также может иметь форму, отличную от таблетки лекарственного средства, такую как жидкая, полутвердая или твердая форма (например, гранулы).
[0225] В конкретных вариантах осуществления устройство для доставки лекарственного средства включает по меньшей мере две отдельных или разделенных части с лекарственным средством, ассоциированные с одной удерживающей частью. Части с лекарственным средством могут представлять собой отдельные корпусы для лекарственного средства, каждый из которых ассоциирован с удерживающей частью, или части с лекарственным средством могут представлять собой отдельные области в одном корпусе для лекарственного средства, которые ассоциированы с удерживающей частью.
[0226] Каждая часть с лекарственным средством может определяться частью стенки корпуса для лекарственного средства и по меньшей мере одной разделяющей структурой, которая отделяет одну часть с лекарственным средством от второй части с лекарственным средством. Разделяющая структура может представлять собой пробку, вставленную в корпус, такую как цилиндр, сфера или диск, среди прочих, которая закрепляется на месте благодаря ее размеру или с помощью адгезива. Разделяющая структура также может представлять собой часть корпуса, сформированную непосредственно в нем, например, путем формования.
[0227] Устройство по меньшей мере с двумя отдельными частями может быть пригодным для контролируемого высвобождения по меньшей мере двух грузов лекарственного средства из соответствующих резервуаров с лекарственным средством. Эти две отдельных части могут иметь одинаковую конфигурацию или различную конфигурацию, как описано в настоящем описании. Два груза лекарственного средства могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга, среди прочего, в отношении содержания, такого как содержание активного ингредиента или содержание эксципиента; формы, такой как форма соли или форма основания; состояния, такого как жидкое, полутвердое или твердое состояние; или их комбинаций. Таким образом, две отдельных части могут высвобождать два груза лекарственного средства одновременно или в различное время, с одной скоростью или с различными скоростями, посредством одного механизма высвобождения или различных механизмов высвобождения, или в любой их комбинации.
[0228] Например, одна часть с лекарственным средством может быть организована так, чтобы высвобождать ее груз лекарственного средства относительно быстро после имплантации, а другая часть с лекарственным средством может быть организована так, чтобы до начала высвобождения присутствовало время индукции, или в их комбинации. Начало высвобождения двух грузов в различных частях с лекарственным средством может быть поэтапным. Примеры частей с лекарственного средства с быстрым высвобождением включают часть с лекарственным средством, которая действует в качестве относительно быстродействующего осмотического насоса, такого как силиконовая трубка, имеющая относительно более тонкую стенку, часть с лекарственным средством, которая нагружена лекарственным средством в быстро высвобождающейся форме, такой как жидкая форма или специально составлена твердая форма, часть с лекарственным средством, ассоциированная с быстро деградирующей задерживающей структурой, или их комбинацию. Таким образом, устройство может высвобождать лекарственное средство в ходе начальной острой фазы и в ходе поддерживающей фазы.
[0229] В качестве другого примера, одна часть с лекарственным средством может быть организована так, чтобы высвобождать ее груз лекарственного средства с относительно большей скоростью, чем другой груз лекарственного средства. Например, одна часть с лекарственным средством может содержать груз лекарственного средства с более низкой растворимостью в воде для диффузионного высвобождения, которое начинается относительно быстро после имплантации, а другая часть с лекарственным средством может содержать груз лекарственного средства, который является в высокой степени растворимым в воде, для осмотического высвобождения после периода индукции. В качестве другого примера, одна часть с лекарственным средством может содержать груз лекарственного средства в жидком состоянии для быстрого высвобождения через отверстие, имеющее быстро деградирующую задерживающую мембрану, и другая часть с лекарственным средством может содержать другой груз лекарственного средства в виде твердых таблеток для быстрого высвобождения после солюбилизации in vivo. В качестве другого примера, одна часть с лекарственным средством может иметь относительно твердую стенку, в то время как другая часть с лекарственным средством может иметь ряд отверстий или пор, образованных через его стенку, которые могут увеличивать скорость высвобождения вследствие диффузии, или закрытоячеистую пористую стенку, который может увеличивать скорость высвобождения вследствие увеличенного проникновения через стенку воды или лекарственного средства.
[0230] Высвобождающие части можно комбинировать для достижения желаемого профиля высвобождения. Например, устройство может включать высвобождающие части, которые, среди прочего, имеют различное время индукции или время задержки перед началом первоначального высвобождения, которые высвобождают лекарственное средство с различной скоростью или в соответствии с различными кривыми высвобождения после начала высвобождения, или которые высвобождают лекарственное средство в течение различных периодов времени перед тем как произойдет по существу истощение груза лекарственного средства, или в их комбинации. Различные высвобождающие части можно комбинировать для достижения желаемого профиля высвобождения из устройства для доставки лекарственного средства в целом, такой как профиль высвобождения, который демонстрирует относительно короткое первоначальное время задержки и после этого демонстрирует длительное высвобождения с относительно постоянной скоростью в течение длительного периода.
[0231] Путем комбинирования нескольких различных частей с лекарственным средством в одном устройстве, устройство может демонстрировать желаемый профиль высвобождения антиметаболита. Профиль высвобождения из устройства в целом может представлять собой сумму профилей высвобождения отдельных частей, например, где первая часть демонстрирует минимальное время задержки перед началом высвобождения, вторая часть демонстрирует короткий период индукции по мере развития градиента осмотического давления и третья часть демонстрирует более длительную задержку перед началом по мере растворения или деградации деградирующей структуры. После начала высвобождения из одной любой части скорость высвобождения может быть относительно нулевого порядка в течение длительного периода, после чего следует период распада. Следует отметить, что три отдельных части являются примером, и что можно использовать любое количество или комбинацию отдельных частей для достижения желаемого профиля высвобождения.
[0232] Поскольку различные части с лекарственным средством являются только отдельными частями в едином трубчатом корпусе, устройство преимущество может быть относительно просто конструировать и устанавливать, и в то же время различные части с лекарственным средством демонстрируют различные профили высвобождения вследствие различных грузов лекарственного средства, размещения отверстий и деградирующих задерживающих структур. В других вариантах осуществления, где в частях с лекарственным средством используются, например, стенки из различных материалов, с различной толщиной или пористыми ячеистыми структурами, длина корпуса может варьироваться или можно использовать отдельные корпуса для лекарственных средств. Таким образом, контролируемого высвобождения можно достигать рядом способов.
Гели
[0233] В другом варианте осуществления вещество покрытия можно интравезикально наносить на стенку мочевого пузыря (например, на область уротелия внутри мочевого пузыря), где вещество покрытия включает антиметаболит или другое лекарственное средство и один или несколько материалов эксципиентов, которые способствуют прикреплению вещества покрытия к стенке мочевого пузыря и обеспечивают непрерывное контролируемое высвобождение лекарственного средства в ходе периода лечения. Вещество покрытия может представлять собой мукоадгезивный состав, такой как гели, мази, кремы, пасты, пленки, эмульсионные гели, таблетки, полимеры или их комбинацию. Полимеры мукоадгезивного состава могут включать гидрогели или гидрофильные полимеры, поликарбофил (т.е. карбополы, и т.д.), хитозан, поливинилпирролидон (PVP), лектин, полиэтиленгликолированные полимеры, целлюлозы или их комбинацию. Подходящие целлюлозы включают метилцеллюлозу (MC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC) или их комбинации. Вещество покрытия может включать средство, способствующее проникновению. Неограничивающие примеры средств, способствующих проникновению, включают диметилсульфоксид (DMSO), натрий карбоксиметилцеллюлозу (NaCMC), липиды, поверхностно-активные вещества или их комбинации. Вещество покрытия может быть размещено в мочевом пузыре так, чтобы вещество покрытия соприкасалось со стенкой мочевого пузыря.
[0234] Вещество покрытия может быть размещено в мочевом пузыре с использованием устройства для установки. Устройство для установки может представлять собой любое устройство, предназначенное для введения в естественные просветы организма для достижения предполагаемой области имплантации. Для установки в мочевой пузырь устройство для установки имеет размер и форму для прохождения через мочеиспускательный канал пациента в мочевой пузырь. Устройство для установки может представлять собой известное устройство, такое как катетер или цистоскоп, или специально сконструированное устройство. Устройство для установки используют для помещения вещества покрытия в организм, а затем извлекают из организма, оставляя вещество покрытия полностью имплантированным в организм. После имплантации таким образом, вещество покрытия может высвобождать лекарственное средство в организм в течение длительного периода. Сравнимую методику можно использовать для введения любого из устройств или лекарственных средств, описанных в настоящем описании, в другие части организма через естественные просветы. Например, устройство для установки можно использовать для введения жидкого лекарственного средства или лекарственного состава в мочевой пузырь путем введения устройства для установки через мочеиспускательный канал.
Устройства, содержащие антиметаболит и второе средство
[0235] В некоторых вариантах осуществления внутрипузырные (интравезикальные) устройства, описанные в настоящем описании, содержат иммуномодулирующее средство. В некоторых из этих вариантов осуществления внутрипузырные (интравезикальные) устройства, описанные в настоящем описании, содержат иммуномодулирующее средство и антиметаболит. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующее средство и антиметаболит доставляют с различной скоростью.
III. Наборы
[0236] В рамках настоящего изобретения предусматриваются наборы, включающие антиметаболит и иммуномодулирующее средство. В некоторых вариантах осуществления набор включает внутрипузырное (интравезикальное) устройство, содержащее антиметаболит. В некоторых вариантах осуществления набор включает внутрипузырное (интравезикальное) устройство, содержащее антиметаболит, упакованный с иммуномодулирующем средством. В некоторых вариантах осуществления набор включает внутрипузырное (интравезикальное) устройство, содержащее антиметаболит и иммуномодулирующее средство.
IV. Иллюстративные варианты осуществления
Вариант осуществления 1. Способ лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь.
Вариант осуществления 2. Способ усиления иммунного ответа против карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь.
Вариант осуществления 3. Способ снижения вероятности рецидива или прогрессирования карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь.
Вариант осуществления 4. Способ улучшения микроокружения опухоли для иммунотерапии злокачественной опухоли у индивидуума, имеющего карциному уротелия нижних путей, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь.
Вариант осуществления 5. Способ сенсибилизации индивидуума, имеющего карциному уротелия нижних путей, для лучевой терапии, включающий введение индивидууму эффективного количества антиметаболита, где антиметаболит доставляют локально в мочевой пузырь.
Вариант осуществления 6. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-5, где антиметаболит представляет собой нуклеозидный аналог.
Вариант осуществления 7. Способ согласно варианту осуществления 6, где антиметаболит представляет собой гемцитабин.
Вариант осуществления 8. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-7, где антиметаболит доставляют непрерывно в мочевой пузырь в течение по меньшей мере приблизительно 24 часов.
Вариант осуществления 9. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-8, где антиметаболит доставляют в ходе первой фазы доставки с первой скоростью высвобождения, за которой следует вторая фаза доставки, имеющая вторую скорость высвобождения.
Вариант осуществления 10. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-9, где антиметаболит доставляют в ходе первой фазы доставки в первой дозе, за которой следует вторая фаза доставки во второй дозе.
Вариант осуществления 11. Способ согласно варианту осуществления 9 или 10, где первая фаза и вторая фаза следуют друг за другом непрерывно.
Вариант осуществления 12. Способ согласно варианту осуществления 9 или 10, где первая фаза и вторая фаза разделены периодом покоя.
Вариант осуществления 13. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-9, где антиметаболит доставляется в дозе от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 300 мг/сутки.
Вариант осуществления 14. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-13, где концентрация гемцитабина в моче составляет от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 200 мкг/мл в ходе периода доставки.
Вариант осуществления 15. Способ согласно варианту осуществления 14, где концентрация антиметаболита в моче составляет от приблизительно 1 мкг/мл до приблизительно 10 мкг/мл в ходе периода доставки.
Вариант осуществления 16. Способ согласно варианту осуществления 15, где концентрация антиметаболита в моче составляет приблизительно 10 мкг/мл в ходе периода доставки.
Вариант осуществления 17. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-16, где концентрация антиметаболита в плазме индивидуума составляет менее чем приблизительно 1 мкг/мл.
Вариант осуществления 18. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-17, где при доставке антиметаболита соотношение антиметаболита в моче и антиметаболита в плазме индивидуума составляет более чем приблизительно 500:1.
Вариант осуществления 19. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-18, где антиметаболит доставляют в течение по меньшей мере одного месяца, где каждый период доставки антиметаболита составляет по меньшей мере одни сутки и где каждый интервал между периодами доставки антиметаболита составляет не более чем приблизительно неделю.
Вариант осуществления 20. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-19, включающий a) первый период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет по меньшей мере приблизительно 0,1 мкг/мл; b) период покоя; и c) второй период доставки антиметаболита, где концентрация антиметаболита в моче индивидуума составляет более чем приблизительно 0,1 мкг/мл.
Вариант осуществления 21. Способ согласно варианту осуществления 20, где концентрация антиметаболита в моче составляет более чем приблизительно 1 мкг/мл в течение по меньшей мере половины периода покоя.
Вариант осуществления 22. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-21, дополнительно включающий введение индивидууму эффективного количества второго средства.
Вариант осуществления 23. Способ согласно варианту осуществления 22, где второе средство доставляют во время начала доставки антиметаболита.
Вариант осуществления 24. Способ согласно варианту осуществления 22, где второе средство доставляют до начала доставки антиметаболита.
Вариант осуществления 25. Способ согласно варианту осуществления 22, где второе средство доставляют после начала доставки антиметаболита.
Вариант осуществления 26. Способ согласно варианту осуществления 22, где второе средство доставляют после завершения доставки антиметаболита.
Вариант осуществления 27. Способ согласно любому из вариантов осуществления 22-26, где период доставки антиметаболита и период доставки второго средства перекрываются.
Вариант осуществления 28. Способ согласно любому из вариантов осуществления 22-26, где период доставки антиметаболита и период доставки второго средства не перекрываются.
Вариант осуществления 29. Способ согласно любому из вариантов осуществления 22-28, где второе средство доставляют системно.
Вариант осуществления 30. Способ согласно любому из вариантов осуществления 22-28, где второе средство доставляют локально.
Вариант осуществления 31. Способ согласно любому из вариантов осуществления 22-30, где второе средство доставляют системно в ходе первой фазы периода доставки второго средства, за которой следует локальная доставка в ходе второй фазы периода доставки второго средства.
Вариант осуществления 32. Способ согласно одному из вариантов осуществления 22-30, где второе средство доставляют локально в ходе первой фазы периода доставки второго средства, за которой следует вторая фаза периода доставки второго средства.
Вариант осуществления 33. Способ согласно варианту осуществления 31 и 32, где первая фаза периода доставки второго средства и вторая фаза периода доставки второго средства разделены по меньшей мере приблизительно на один месяц.
Вариант осуществления 34. Способ согласно варианту осуществления 22, где антиметаболит и второе средство доставляют одновременно.
Вариант осуществления 35. Способ согласно варианту осуществления 34, где антиметаболит и второе средство доставляют через одно устройство для доставки.
Вариант осуществления 36. Способ согласно варианту осуществления 35, где антиметаболит и второе средство доставляют с одинаковой скоростью высвобождения.
Вариант осуществления 37. Способ согласно варианту осуществления 35, где антиметаболит и второе средство доставляют с различной скоростью высвобождения.
Вариант осуществления 38. Способ согласно любому из вариантов осуществления 34-37, дополнительно включающий доставку второго средства отдельно от антиметаболита.
Вариант осуществления 39. Способ согласно варианту осуществления 38, где второе средство доставляют системно.
Вариант осуществления 40. Способ согласно варианту осуществления 38, где второе средство доставляют локально.
Вариант осуществления 41. Способ согласно любому из вариантов осуществления 22-40, где второе средство представляет собой химиотерапевтическое средство.
Вариант осуществления 42. Способ согласно варианту осуществления 41, где второе средство выбрано из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, карбоплатина, цисплатина и оксалиплатина.
Вариант осуществления 43. Способ согласно любому из вариантов осуществления 22-40, где второе средство представляет собой иммуномодулирующее средство.
Вариант осуществления 44. Способ согласно варианту осуществления 43, где иммуномодулирующее средство представляет собой ингибитор иммунной точки контроля.
Вариант осуществления 45. Способ согласно варианту осуществления 44, где ингибитор иммунной точки контроля представляет собой ингибитор белка иммунной точки контроля, выбранный из группы, состоящей из PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- и T-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA), ингибиторного рецептора киллерных клеток (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, фосфатидилсерина, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 и Siglec-11.
Вариант осуществления 46. Способ согласно варианту осуществления 43, где иммуномодулирующее средство представляет собой агонист костимулирующей иммунной молекулы.
Вариант осуществления 47. Способ согласно варианту осуществления 46, где костимулирующая иммунная молекула выбрана из группы, состоящей из CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-бета, рецептора TOR и индуцируемого глюкокортикоидами TNFR-родственного белка GITR.
Вариант осуществления 48. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-47, где индивидууму не проводят лучевую терапию.
Вариант осуществления 49. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-48, где способ дополнительно включает лучевую терапию.
Вариант осуществления 50. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-49, где антиметаболит доставляют в неоадъювантном формате.
Вариант осуществления 51. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-49, где антиметаболит доставляют в адъювантном формате.
Вариант осуществления 52. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-51, дополнительно включающий третью терапию, включающую хирургическую операцию, где доставку антиметаболита индивидууму начинают во время хирургической операции.
Вариант осуществления 53. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-52, где доставку антиметаболита индивидууму начинают в ходе цистоскопии.
Вариант осуществления 54. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-53, где антиметаболит доставляют в мочевой пузырь посредством внутрипузырного устройства для доставки.
Вариант осуществления 55. Способ согласно варианту осуществления 54, где внутрипузырное устройство содержит корпус, приспособленный для внутрипузырной установки; и дозированную форму, содержащую антиметаболит, где корпус содержит дозированную форму и приспособлен для высвобождения антиметаболита в количестве, эффективном для лечения карциномы уротелия.
Вариант осуществления 56. Способ согласно любому из вариантов осуществления 54-55, где внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства содержит корпус, который содержит и высвобождает контролируемым образом антиметаболит и является эластично деформируемым между формой удержания, приспособленной для удержания устройства в мочевом пузыре индивидуума, и формой установки для прохождения устройства через мочеиспускательный канал индивидуума.
Вариант осуществления 57. Способ согласно варианту осуществления 56, где устройство содержит просвет резервуара с лекарственным средство, соединенный с первой стенкой и второй стенкой, где первая стенка является непроницаемой для лекарственного средства, а вторая стенка является проницаемой для антиметаболита.
Вариант осуществления 58. Способ согласно варианту осуществления 57, где первая стенка является цилиндрической.
Вариант осуществления 59. Способ согласно любому из вариантов осуществления 57-58, где вторая стенка имеет форму диска.
Вариант осуществления 60. Способ согласно любому из вариантов осуществления 54-59, где внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства содержит по меньшей мере два просвете резервуара с лекарственным средством.
Вариант осуществления 61. Способ согласно любому из вариантов осуществления 54-60, где антиметаболит высвобождается из устройства под действием осмотического давления.
Вариант осуществления 62. Способ согласно любому из вариантов осуществления 54-61, где антиметаболит высвобождается из устройства посредством диффузии.
Вариант осуществления 63. Способ согласно любому из вариантов осуществления 54-62, где антиметаболит, содержащийся в корпусе, имеет нежидкую форму.
Вариант осуществления 64. Способ согласно варианту осуществления 63, где нежидкая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, гранул, полутвердых веществ, капсул и их комбинаций.
Вариант осуществления 65. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-64, где карцинома уротелия представляет собой рак мочевого пузыря.
Вариант осуществления 66. Способ согласно варианту осуществления 65, где рак мочевого пузыря представляет собой локально развернутый рак мочевого пузыря или метастазирующий рак мочевого пузыря.
Вариант осуществления 67. Способ согласно любому из вариантов осуществления 64-65, где рак мочевого пузыря представляет собой мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря.
Вариант осуществления 68. Способ согласно любому из вариантов осуществления 64-65, где рак мочевого пузыря представляет собой не мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря.
Вариант осуществления 69. Способ согласно любому из вариантов осуществления 64-65, где рак мочевого пузыря представляет собой карциному in situ.
Вариант осуществления 70. Способ согласно любому из вариантов осуществления 64-65, где рак мочевого пузыря представляет собой рефрактерный к БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена) рак или папиллярный рак мочевого пузыря.
Вариант осуществления 71. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-70, где индивидуумом является человек.
Вариант осуществления 72. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-71, где индивидуум не подходит для системной терапии.
Вариант осуществления 73. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-72, где индивидуум имеет нарушение иммунной системы.
Вариант осуществления 74. Способ согласно одному из вариантов осуществления 1-73, где индивидуум имеет высокий уровень белка иммунной точки контроля.
Вариант осуществления 75. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-73, где индивидуум имеет низкий уровень белка иммунной точки контроля.
Вариант осуществления 76. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-75, где индивидуум имеет высокий уровень переносчика нуклеозидов.
Вариант осуществления 77. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-75, где индивидуум имеет низкий уровень переносчика нуклеозидов.
Вариант осуществления 78. Способ согласно любому из вариантов осуществления 1-77, где антиметаболит представляет собой гемцитабин, и где способ дополнительно включает определение соотношения гемцитабин/метаболит в моче, где соотношение ниже пороговой величины указывает на эффективное лечение.
Вариант осуществления 79. Набор для лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий: a) антиметаболит и b) второе средство, где антиметаболит находится в устройстве для локальной доставки в мочевой пузырь.
Вариант осуществления 80. Набор согласно варианту осуществления 79, где антиметаболит представляет собой гемцитабин.
Вариант осуществления 81. Набор согласно варианту осуществления 79 или 80, где второе средство представляет собой иммуномодулирующее средство.
Вариант осуществления 82. Устройство для доставки, предназначенное для локальной доставки антиметаболита и второго средства в мочевой пузырь индивидуума, содержащее: корпус, содержащий антиметаболит и иммуномодулирующее средство, где корпус приспособлен для обеспечения локального высвобождения антиметаболита и второго средства в мочевой пузырь индивидуума.
Вариант осуществления 83. Устройство для доставки согласно варианту осуществления 82, где антиметаболит представляет собой гемцитабин.
Вариант осуществления 84. Устройство для доставки согласно варианту осуществления 82 или 83, где второе средство представляет собой иммуномодулирующее средство.
Вариант осуществления 85. Способ согласно любому из вариантов осуществления 54-56, где внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства содержит корпус, определяющий резервуар; первый элемент, содержащийся в резервуаре, причем первый элемент содержит антиметаболит; и второй элемент, содержащийся в резервуаре в положении, отдаленном от первого элемента, где второй элемент содержит функциональное средство, которое способствует высвобождению лекарственного средства из корпуса in vivo.
Вариант осуществления 86. Способ лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку эффективного количества гемцитабина локально в мочевой пузырь, где гемцитабин доставляется непрерывно в течение по меньшей мере 24 часов.
Вариант осуществления 87. Способ сохранения мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку эффективного количества гемцитабина локально в мочевой пузырь, где гемцитабин доставляется непрерывно в течение по меньшей мере 24 часов.
Вариант осуществления 88. Способ согласно варианту осуществления 86 или 87, где гемцитабин доставляют посредством внутрипузырного устройства.
Вариант осуществления 89. Способ согласно варианту осуществления 88, где внутрипузырное устройство содержит корпус, приспособленный для внутрипузырной установки; и дозированную форму, содержащую антиметаболит, где корпус содержит дозированную форму и приспособлен для высвобождения антиметаболита в количестве, эффективном для лечения карциномы уротелия.
Вариант осуществления 90. Способ согласно варианту осуществления 88 или 89, где внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства содержит корпус, который содержит и контролируемым образом высвобождает антиметаболит и является эластично деформируемым между формой удержания, приспособленной для удержания устройства в мочевом пузыре индивидуума, и формой установки для прохождения устройства через мочеиспускательный канал индивидуума.
Вариант осуществления 91. Способ согласно любому из вариантов осуществления 88-90, где внутрипузырное устройство содержит 225 мг гемцитабина.
Вариант осуществления 92. Способ согласно любому из вариантов осуществления 86-91, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение периода от 24 часов до трех недель.
Вариант осуществления 93. Способ согласно любому из вариантов осуществления 86-92, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток.
Вариант осуществления 94. Способ согласно любому из вариантов осуществления 86-93, где способ включает два периода доставки гемцитабина.
Вариант осуществления 95. Способ согласно варианту осуществления 94, где каждый из первого и второго периодов доставки составляет 7 суток.
Вариант осуществления 96. Способ согласно варианту осуществления 94 или 95, где первый и второй периоды доставки гемцитабина разделены периодом покоя, составляющим 14 суток.
Вариант осуществления 97. Способ согласно любому из вариантов осуществления 86-96, где индивидуум не подходит для радикальной цистэктомии.
Вариант осуществления 98. Способ согласно любому из вариантов осуществления 86-97, где индивидуум не может перенести системную химиотерапии и/или химиотерапию средством, отличным от антиметаболита.
Вариант осуществления 99. Способ согласно любому из вариантов осуществления 86-98, где индивидууму не проводят радикальную цистэктомию.
Вариант осуществления 100. Способ лечения не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у индивидуума, включающий доставку гемцитабина локально в мочевой пузырь, где гемцитабин доставляется непрерывно в течение по меньшей мере 24 часов.
Вариант осуществления 101. Способ согласно варианту осуществления 100, где гемцитабин доставляют посредством внутрипузырного устройства.
Вариант осуществления 102. Способ согласно варианту осуществления 101, где внутрипузырное устройство содержит корпус, приспособленный для внутрипузырной установки; и дозированную форму, содержащую антиметаболит, где корпус содержит дозированную форму и приспособлен для высвобождения антиметаболита в количестве, эффективном для лечения карциномы уротелия.
Вариант осуществления 103. Способ согласно варианту осуществления 101 или 102, где внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства содержит корпус, который содержит и контролируемым образом высвобождает антиметаболит и является эластично деформируемым между формой удержания, приспособленной для удержания устройства в мочевом пузыре индивидуума, и формой установки для прохождения устройства через мочеиспускательный канал индивидуума.
Вариант осуществления 104. Способ согласно любому из вариантов осуществления 101-103, где внутрипузырное устройство содержит 225 мг гемцитабина.
Вариант осуществления 105. Способ согласно любому из вариантов осуществления 100-105, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение от 24 часов до трех недель.
Вариант осуществления 106. Способ согласно любому из вариантов осуществления 100-106, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток.
Вариант осуществления 107. Способ согласно любому из вариантов осуществления 100-106, где способ включает первый период доставки гемцитабина и второй период доставки гемцитабина.
Вариант осуществления 108. Способ согласно варианту осуществления 107, где каждый из первого и второго периодов доставки гемцитабина составляет 7 суток.
Вариант осуществления 109. Способ согласно варианту осуществления 107 или 108, где первый и второй периоды доставки гемцитабина разделены периодом покоя, составляющим 14 суток.
Вариант осуществления 110. Способ согласно любому из вариантов осуществления 86-109, где индивидуумом является человек.
Вариант осуществления 111. Способ согласно любому из вариантов осуществления 7-78, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток.
Вариант осуществления 112. Способ согласно любому из вариантов осуществления 7-78, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение трех недель.
Вариант осуществления 113. Способ согласно любому из вариантов осуществления 7-78, 111 или 112, где способ включает два периода доставки гемцитабина.
Вариант осуществления 114. Способ согласно варианту осуществления 113, где каждый из первого и второго периодов доставки гемцитабина составляет 7 суток.
Вариант осуществления 115. Способ согласно варианту осуществления 113, где каждый из первого и второго периодов доставки гемцитабина составляет 3 недели.
Вариант осуществления 114. Способ согласно любому из вариантов осуществления 113-115, где первый и второй периоды доставки гемцитабина разделены периодом покоя.
Вариант осуществления 115. Способ согласно варианту осуществления 114, где период покоя длится 14 суток.
Вариант осуществления 116. Способ согласно варианту осуществления 114, где период покоя длится от 14 суток до 12 недель.
Вариант осуществления 117. Способ согласно любому из вариантов осуществления 100-104, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение трех недель.
Вариант осуществления 118. Способ согласно варианту осуществления 107, где каждый из первого периода доставки гемцитабина и второго периода доставки составляет три недели.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
[0237] Модель ортотопного рака мочевого пузыря была разработана у крыс, чтобы позволить оценку эффективности непрерывного введения гемцитабина в мочевой пузырь для обработки клеточной линии рака мочевого пузыря человека. Бестимусных мышей канюлировали на 0 сутки. Крысам инъецировали флуоресцентно меченные клетки рака мочевого пузыря человека T24 на 3 сутки. На 5 сутки исследования можно было наблюдать опухоли. Перфузию гемцитабина начинали на 6 сутки и продолжали до 11 суток. Тестировали три концентрации гемцитабина: 90 мкг/ мл, 180 мкг/мл и 350 мкг/мл. Как показано на фиг.1, непрерывное введение 90 мкг/мл гемцитабина в течение периода исследования, длившегося пять суток, приводило к значительному уменьшению объема опухоли по сравнению с контролем без обработки. Противоопухолевый эффект увеличивался посредством введения возрастающих концентраций гемцитабина.
[0238] После 11 суток мочевой пузырь извлекали и подвергали гистологическому анализу. Выраженный воспалительный ответ наблюдали для всех протестированных концентраций гемцитабина. При более высоких концентрациях наблюдали более крупные области некроза и инфильтрации воспалительных клеток в области высвобождения лекарственного средства.
[0239] Не было обнаружено значительных отличий в параметрах мочи и крови при измерении у крыс, которым вводили гемцитабин. У всех подвергнутых перфузии животных наблюдалась гематурия.
[0240] Гемцитабин был переносимым во всех перфузируемых группах со снижением массы тела от мягкого до умеренного. При лечении гемцитабином в высокой дозе (350 мкг/мл) наблюдали смертность (2/6).
Пример 2
[0241] Была разработана модель на карликовых свиньях для исследования эффекта введения гемцитабина в мочевой пузырь локально и непрерывно с использованием внутрипузырного (интравезикального) устройства. Для этого исследования гемцитабин непрерывно вводили карликовым свиньям в течение одной недели с использованием внутрипузырного (интравезикального) устройства. Внутрипузырное (интравезикальное) устройство удаляли на 7 сутки. После удаления устройства в моче карликовых свиней измеряли концентрацию гемцитабина и активного метаболита. Исходя из уровня гемцитабина и активного метаболита в моче, оценивали терапевтические уровни гемцитабина в мочевом пузыре. Неожиданно, терапевтически значимые уровни гемцитабина хорошо сохранялись после удаления устройства.
Пример 3
[0242] Проводили предварительное исследование с использованием самцов крыс Sprague-Dawley для определения фармакокинетики и фармакодинамики введения гемцитабина локально и непрерывно в мочевой пузырь. Крысам вводили внутрипузырную канюлю (IUBC) и проводили перфузию радиоактивно меченного 14C-гемцитабина в течение 6 или 24 часов со скоростью 300 мкл/ч в концентрации 3,85 мг/мл гемцитабина. Измеряли концентрацию гемцитабина в различных слоях ткани. Неожиданно, как показано на фиг.3, гемцитабин способен проникать в более глубокие ткани мочевого пузыря. Радиоактивная метка была наиболее концентрированной в адвентициальной оболочке и эпителии, затем в мышечном слое и собственной пластинке, в указанном порядке.
Пример 4
[0243] Была разработана модель на сингенных крысах для оценки эффективности лечения и иммунных эффектов непрерывного локального введения в мочевой пузырь. Крысам Wistar вводили канюли на 0 сутки и инъецировали клетки опухоли мочевого пузыря крыс NBT-II на 3 сутки. Опухолям позволяли расти в течение 5 суток, а затем на 8 сутки начинали перфузию. На 8-13 сутки проводили перфузию исследуемого гемцитабина в концентрации 90 мкг/мл или 180 мкг/мл. Крыс умерщвляли на 14 сутки. Проводили взятие образцов из опухоли, селезенки, крови и плазмы для исследования гистопатологии и иммуногистохимии, проточной цитометрии и определения профиля цитокинов.
[0244] Также измеряли уровень активированных CD8+ и CD4+ T-клеток в микроокружении опухоли по сравнению с уровнем CD4+ и CD8+ регуляторных клеток. Как показано на фиг.4, введение гемцитабина снижало соотношение регуляторных T-клеток и активированных CD4+ и CD8+ T-клеток в микроокружении опухоли. Уровень активированных CD4+ и CD8+ клеток был увеличен в селезенке крыс, которым вводили гемцитабин (фиг.5). Без связи с теорией, наблюдаемый эффект на активированные CD4+ и CD8+ клетки может быть результатом высвобождения опухоли мочевого пузыря в кровоток с последующей усиленной миграцией T-клеток и клональной экспансией.
[0245] Также измеряли уровни TGFβ и IL-10 в плазме после доставки гемцитабина. Как показано на фиг.6, уровень TGFβ был снижен у крыс, которым вводили гемцитабин, по сравнению с контрольными животными. Известно, что ингибирование TGFβ снижает активацию Treg. Как показано на фиг.7, при доставке гемцитабина уровни IL-10 увеличивались.
[0246] Эти результаты демонстрируют, что непрерывная и локальная доставка гемцитабина вызывает иммунный ответ.
Пример 5
[0247] Продолжающееся испытание фазы 1b, TAR-200-101, предназначено для оценки безопасности и переносимости вплоть до 2 курсов дозирования гемцитабина, вводимого внутрипузырным путем в дозе 225 мг в течение 7 суток, разделенных периодом покоя, составляющим 14 суток, с использованием системы GemRIS, в течение периода 28 суток у пациентов с подтвержденной мышечно-инвазивной переходно-клеточной карциномой мочевого пузыря (клиническая и патологическая стадия >/= pT2a), у которых запланирована радикальная цистэктомия (RC) с сопутствующей лимфаденэктомией.
[0248] Высвобождающую гемцитабин интравезикальную систему (GemRIS) помещают в мочевой пузырь с помощью устройства для установки на 0 сутки исследования и удаляют на 7 сутки исследования. GemRIS высвобождает гемцитабин постепенно в ходе периода нахождения, составляющего 7 суток. Вторую GemRIS помещают в мочевой пузырь на 21 сутки исследования и извлекают на 28 сутки исследования, которые являются днем TURBT. GemRIS представляет собой пассивную нерассасывающуюся высвобождающую гемцитабин внутрипузырную (интравезикальную) систему, основным способом действия которой является контролируемое высвобождение гемцитабина в мочевой пузырь в течение периода 7 суток.
[0249] Группа 1 соответствует остаточной опухоли после TURBT. TAR-200 (GemRIS) помещают в мочевой пузырь с использованием устройство для установки на 0 сутки исследования и извлекают на 7 сутки исследования. TAR-200 высвобождает гемцитабин постепенно в ходе периода нахождения 7 суток. Второй TAR-200 помещают в мочевой пузырь на 21 сутки исследования и извлекают на 28 сутки исследования, которые являются днем радикальной цистэктомии (RC).
[0250] Группа 1 соответствует отсутствию остаточной опухоли после TURBT. TAR-200 (GemRIS) помещают в мочевой пузырь с использованием устройство для установки на 0 сутки исследования и извлекают на 7 сутки исследования. TAR-200 высвобождает гемцитабин постепенно в ходе периода нахождения 7 суток. Второй TAR-200 помещают в мочевой пузырь на 21 сутки исследования и извлекают на 28 сутки исследования, которые являются днем радикальной цистэктомии (RC).
[0251] Пациенты имеют гистологически поврежденную мышечно-инвазивную переходно-клеточную карциному мочевого пузыря (стадия II-IIIb)). Могут быть включены только пациенты с признаками метастатического заболевания в запирательных или предкрестцовых лимфатических узлах. Пациенты должны иметь остаточную видимую опухоль после TURBT размером не менее 3 см. Пациентов, включенных в исследования, считают не подходящими для химиотерапии на основе цисплатина, или они отказались от химиотерапии на основе цисплатина. Допустима предшествующая лучевая терапия при условии, что не проводилось лучевой терапии в мочевом пузыре. Пациенты должны быть пригодными для цистоскопии и согласными на ее проведение в ходе исследования для извлечения исследуемого продукта и радикальной цистэктомии после лечения.
[0252] Первичными показателями исхода являются количество участников с возникшими после начала лечения неблагоприятными явлениями (TEAE), закодированными согласно MedDRA и оцененными в отношении тяжести с использованием CTCAE v4.0. Вторичными показателями исхода являются количество и процент участников, которые являются толерантными к присутствию GemRIS на 1-7 и 21-28 сутки. Также измеряют уровни dFdC и dFdU в плазме и моче. Вторичные показатели эффективности также включают:
[0253] 1. Количество участников, которые являются толерантными к присутствию TAR-200 [временные рамки: от 0 суток до 7 суток]
[0254] 2. Процент участников, которые являются толерантными к присутствию TAR-200 [временные рамки: от 0 суток до 7 суток]
[0255] 3. Количество участников, которые являются толерантными к присутствию TAR-200 [временные рамки: от 21 суток до 28 суток]
[0256] 4. Процент участников, которые являются толерантными к присутствию TAR-200 [временные рамки: от 21 суток до 28 суток]
[0257] 5. Cmax, dFdU в плазме. Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая в течение периода времени) дифтордезоксиуридина (dFdU) в плазме. [временные рамки: от 0 суток до 28 суток]
[0258] 6. Tmax, dFdU в плазме. Анализ Tmax (сутки, на которые была достигнута максимальная концентрация) дифтордезоксиуридина (dFdU) в плазме. [временные рамки: от 0 суток до 28 суток]
[0259] 7. Cavg, dFdU в плазме. Анализ описательной статистики (например, размер выборки, среднее значение и медиана, квартили, минимум и максимум, и диаграммы размаха) для концентрации дифтордезоксиуридина (dFdU) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 28 суток]
[0260] 8. Cmax, dFdC в плазме. Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая в течение периода времени) гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид dFdC) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 28 суток].
[0261] 9. Tmax, dFdC в плазме. Анализ Tmax (день, в который достигнута максимальная концентрация) гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 28 суток].
[0262] 10. Cavg, dFdC в плазме. Анализ описательной статистики (например, размер выборки, среднее значение и медиана, квартили, минимум и максимум, и диаграммы размаха) для концентрации гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 28 суток].
[0263] 11. Cmax, dFdU в моче (только 1 группа). Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая с течением времени) дифтордезоксиуридина (dFdU) в моче [временные рамки: от 0 суток до 28 суток].
[0264] 12. Tmax, dFdU в моче (только 1 группа). Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая с течением времени) дифтордезоксиуридина (dFdU) в моче [временные рамки: от 0 суток до 28 суток].
[0265] 13. Tmax, dFdU в моче (только 1 группа). Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая в течение периода времени) дифтордезоксиуридина (dFdU) в моче [временные рамки: от 0 суток до 28 суток].
[0266] 14. Cavg, dFdU в моче (только 1 группа). Анализ описательной статистики (например, размер выборки, среднее значение и медиана, квартили, минимум и максимум, и диаграммы размаха) для концентрации дифтордезоксиуридина (dFdU) в моче [временные рамки: от 0 суток до 28 суток].
[0267] 15. Cmax, dFdC в моче (только 1 группа). Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая с течением времени) гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в моче [временные рамки: от 0 суток до 28 суток].
[0268] 16. Tmax, dFdC в моче (только 1 группа). Анализ Tmax (день, в который достигнута максимальная концентрация) гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в моче [временные рамки: от 0 суток до 28 суток].
[0269] 17. Cavg, dFdC в моче (только 1 группа). Анализ описательной статистики (например, размер выборки, среднее значение и медиана, квартили, минимум и максимум, и диаграммы размаха) для концентрации гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в моче [временные рамки: от 0 суток до 28 суток].
[0270] 18. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (AKT) (1 группа) [временные рамки: Анализ противоопухолевого эффекта будет проведен при посещении на 28 сутки исследования].
[0271] 19. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (CD31) (1 группа) [временные рамки: Анализ противоопухолевого эффекта будет проведен при посещении на 28 сутки исследования.]
[0272] 20. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (Ki67) (1 группа) [временные рамки: Анализ противоопухолевого эффекта будет проведен при посещении на 28 сутки исследования.]
[0273] 21. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (TUNEL) (группа 1) [временные рамки: Анализ противоопухолевого эффекта будет проведен при посещении на 28 сутки исследования.]
[0274] 22. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (CD4) (1 группа) [временные рамки: анализ противоопухолевого эффекта будет проведен при посещении на 28 сутки исследования.]
[0275] 23. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (CD8) (1 группа) [временные рамки: анализ противоопухолевого эффекта будет проведен при посещении на 28 сутки исследования].
[0276] 24. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (PD-L1) (1 группа) [временные рамки: анализ противоопухолевого эффекта будет проведен при посещении на 28 сутки исследования].
[0277] 25. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (AKT) (2 группа) [временные рамки: анализ противоопухолевого эффекта будет проведен при посещении на 42 сутки исследования].
[0278] 26. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (CD31) (2 группа) [временные рамки: анализ противоопухолевого эффекта будет проведен при посещении на 42 сутки исследования].
[0279] 27. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (Ki67) (2 группа) [временные рамки: анализ противоопухолевого эффекта будет проведен при посещении на 42 сутки исследования].
[0280] 28. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (TUNEL) (2 группа) [временные рамки: анализ противоопухолевого эффекта будет проведен на 42 сутки исследования].
29. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (CD4) (2 группа) [временные рамки: анализ противоопухолевого эффекта будет проведен при посещении на 42 сутки исследования].
[0281] 29. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (CD8) (2 группа) [временные рамки: анализ противоопухолевого эффекта будет проведен при посещении на 42 сутки исследования].
[0282] 30. Предварительные результаты противоопухолевых эффектов, оцененные в материале опухоли (после лечения) для иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственными средствами клеточной смерти (PD-L1) (2 группа) [временные рамки: анализ противоопухолевого эффекта будет проведен при посещении на 42 сутки исследования].
[0283] Используют следующие критерии пригодности для включения: минимальный возраст - 18 лет. Гистологическое подтверждение мышечно-инвазивной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря (стадия II-III). Могут быть включены индивидуумы с признаками метастатического заболевания только в запирательных или предкрестцовых лимфатических узлах (N1 M0). Индивидуумы с любой степенью фиксации к стенкам таза не подходят для включения. В 1 группе индивидуумы должны иметь остаточную видимую опухоль после TURBT. Во 2 группе у индивидуумов должна быть проведена полная резекция (т.е. отсутствие видимой опухоли или настолько малая опухоль, насколько это возможно) после повторного определения стадии после TURBT за 2-6 недель до 0 суток исследования. Должна быть адекватной функция костного мозга, печени и почек при оценке с использованием следующих требодваний, проведенной в пределах 21 суток перед дозированием: a. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, b. абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1500/мм3 c. Количество тромбоцитов ≥ 100000/мм3 d. Общий билирубин ≤ 1,5×ULN (верхняя граница нормы) e. Аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤ 2,5×ULN f. Скорость гломерулярной фильтрации (GFR) ≥ 30% (≥ 30 мл/мин/1,73 м2). Индивидуумы должны быть согласны на проведение цистоскопии в исследовании для удаления исследуемого продукта. Должны быть подходящими и согласными на RC согласно мнению лечащего уролога. Индивидуумы должны быть определены как не подходящие для комбинированной терапии на основе цисплатина лечащим онкологом. Индивидуумы, подходящие для неоадъювантной комбинированной химиотерапии на основе цисплатина, которые отказались от этой терапевтической возможности и понимают риски и преимущества этого. Допустима предшествующая лучевая терапия при условии, что не проводят лучевую терапию мочевого пузыря. Письменное информированное согласие и разрешение согласно Закону о праве сохранения и защите данных медицинского страхования от 1966 года (HIPAA) на распространение персональной информации о здоровье. Возраст на момент подписания информированного согласия > 18 лет.
[0284] Используют следующие критерии исключения: активные злокачественные опухоли в пределах 12 месяцев, за исключением злокачественных опухолей с незначительным риском метастазов или смерти, подвергнутые лечению с ожидаемым исходом лечения. Предшествующая системная химиотерапия по поводу переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря. Любая другая предшествующая системная химиотерапия неуротелиальной карциномы должна быть завершена за > 5 лет до начала исследования. Предшествующее вливание гемцитабина. Получение в текущий момент другой интравезикальной химиотерапии. Сопутствующие клинически значимые инфекции, определяемые лечащим врачом. Присутствие какого-либо анатомического признака мочевого пузыря или мочеиспускательного канала, который по мнению исследователя может препятствовать безопасной установке, присутствию или удалению TAR-200. Документально подтвержденный везикоуретеральный рефлюкс в анамнезе или присутствие установленного мочеточникового стента или нефростомической трубки в момент скрининга. Лучевая терапия таза, проведенная в пределах менее чем 6 месяцев перед включением в исследование. Индивидуумы, которым проводили лучевую терапию ≥ 6 месяцев до включения в исследование должны демонстрировать отсутствие цистоскопических признаков или симптомов радиационного цистита. Остаточный объем после опорожнения мочевого пузыря (PVR) > 250-мл. Активная неконтролируемая мочеполовая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, включая инфекцию мочевыводящих путей, которая по мнению исследователя служит противопоказанием для участия. Грибковые инфекции кожи/ногтей не являются исключающими. Индивидуумов с активным опоясывающим лишаем (инфекция varicella zoster) исключают из исследования. Наличие в анамнезе или присутствие какого-либо значительного сердечно-сосудистого, легочного, печеночного, почечного, желудочно-кишечного, гинекологического, эндокринного, иммунологического, дерматологического, неврологического или психиатрического заболевания или нарушения, которое по мнению исследователя служит противопоказанием для участия. Диагноз нейрогенного мочевого пузыря в анамнезе. Сопутствующая иммуносупрессивная терапия, такая как терапия метотрексатом или ингибиторами TNF, в пределах 2 недель от 0 суток исследования, за исключением доз стероидов ≤ 5 мг в сутки. Затруднение в предоставлении образцов крови. Нежелание или неспособность предоставить информированное согласие или соблюдать требования протокола, включая наличие какого-либо состояния (физического, психического или социального), которое, вероятно, может повлиять на возвращение индивидуума для запланированных посещений и наблюдения. Другие неуточненные причины, которые по мнению исследователя или TARIS делают индивидуума не пригодным для включения в исследование.
[0285] Проводили дозирование 10 индивидуумам. Отсутствовали связанные с лечением значительные неблагоприятные явления или прекращение участия, и ни один индивидуум не попросил удалить GemRIS. Отсутствовали сообщения о цистите или выраженной гематурии. Более того, отсутствовали признаки связанной с лечением анемии, нейтропении или тромбоцитопении, которые обычно наблюдаются при в/в или системном введении гемцитабина, и отсутствие явлений, приводящих к задержке RC. Также отсутствовал химический цистит. Был проведен предварительный фармакокинетический анализ 10 индивидуумов и он продемонстрировал поддающиеся измерению уровни гемцитабина и dFdU (внутриклеточный метаболит) в моче. Концентрации гемцитабина в плазме были ниже предела количественного определения в анализе (0,1 мкг/мл) во всех проанализированных образцах плазмы (n=55). Низкие, но поддающиеся количественному определению концентрации dFdU в плазме наблюдали в 10 из 55 проанализированных образцов плазмы в диапазоне от 0,104 до 0,284 мкг/мл.
[0286] Все включенные в исследование индивидуумы имели остаточную видимую невооруженным глазом экзофитную папиллярную опухоль размером не менее 3 см, что соответствует выраженному мышечно-инвазивному заболеванию. Неожиданно пять из этих 10 подвергнутых лечению индивидуумов не имели видимой невооруженным глазом опухоли в момент RC, что указывает на терапевтический эффект после периода дозирования, составлявшего 28 суток. Из 5 оставшихся индивидуумов с видимой опухолью в момент RC, 3 продемонстрировали выраженно уменьшение объема экзофитной опухоли и остальные 2 (каждый из которых имел заболевание стадии pT3) имели персистирующее заболевание. Четыре из 10 индивидуумов не имели гистологических признаков остаточного мышечно-инвазивного заболевания при цистэктомии (<pT2), включая одного индивидуума с полным патологическим ответом. Неожиданно, у 9 из 10 индивидуумов отсутствовало какое-либо вовлечение узлов в момент RC. Исторические показатели вовлечения узлов составляют 20-40%. Более того, отсутствует повышение патологической стадии от диагностической клинической стадии (cT2, cT3) до конечной патологической стадии у всех индивидуумов к моменту RC. Это является неожиданным открытием, учитывая, что 42% пациентов с клинически определенной стадией MIBC впоследствии переходят в конечную патологическую стадию. Более того, последние исследования указывают на то, что снижение патологической стадии в момент RC указывает на лучший прогноз. Предварительные результаты эффективности в отношении патологии на настоящий момент обобщенно приведены в таблице 1. Предварительные противоопухолевые эффекты могут быть оценены в опухолевом материале (после лечения) для оценки иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственным средством клеточной смерти (CD4, CD8, PD-L1, AKT, CD31, Ki67, TUNEL).
[0287] Несколько пациентов, которых лечили посредством GemRIS, продемонстрировали неожиданный противоопухолевый эффект, сопровождающийся перитуморальным воспалением, но при этом невовлеченный окружающий уротелий выглядел нормальным. Это согласуется с макропатологией, наблюдаемой после лечения посредством иммунотерапии.
[0288] В дополнение к заметно доброкачественному профилю безопасности, наблюдаемому на сегодняшний день, GemRIS демонстрирует поразительную и неожиданную предварительную клиническую эффективность с окном лечения 28 суток, допустимым в популяции, подходящей для цистэктомии. GemRIS может обеспечить по существу более высокую пользу для не подходящих для цистэктомии пациентов, у которых является возможным еще более длительное лечение.
Таблица 1: TAR-200-101 - Макроскопические и патологические результаты эффективности на 6 января 2017 года
Пример 5
[0289] Продолжающееся испытание фазы 1b под названием TAR-200-102 предназначено для оценки безопасности и переносимости вплоть до 2 курсов дозирования гемцитабина, вводимого внутрипузырным путем в дозе 225 мг в течение 7 суток, разделенных периодом покоя, составляющим 14 суток, с использованием системы GemRIS, в течение периода 28 суток у пациентов с рецидивирующим не мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (NMIBC) низкого или промежуточного риска между постановкой диагноза и трансуретральной резекцией мочевого пузыря по поводу опухоли (TURBT).
[0290] Высвобождающую гемцитабин интравезикальную систему (GemRIS) помещают в мочевой пузырь с помощью устройства для установки на 0 сутки исследования и удаляют на 7 сутки исследования. GemRIS высвобождает гемцитабин постепенно в ходе периода нахождения, составляющего 7 суток. Вторую GemRIS помещают в мочевой пузырь на 21 сутки исследования и извлекают на 28 сутки исследования, которые являются днем TURBT. GemRIS представляет собой пассивную нерассасывающуюся высвобождающую гемцитабин внутрипузырную (интравезикальную) систему, основным способом действия которой является контролируемое высвобождение гемцитабина в мочевой пузырь в течение периода 7 суток.
[0291] Группа 1: Экспериментальная часть: TAR-200 (GemRIS) для 7-дневого режима помещают в мочевой пузырь с использованием устройства для установки на 0 сутки исследования и извлекают на 7 сутки исследования. TAR-200 высвобождает гемцитабин постепенно в ходе периода нахождения, составляющего 7 суток. Второй TAR-200 помещают в мочевой пузырь на 21 сутки исследования и извлекают на 28 сутки исследования, которые являются днем TURBT. Лекарственное средство: высвобождающая гемцитабин интравезикальная система (GemRIS/TAR-200). TAR-200 представляет собой пассивную нерассасывающуюся высвобождающую гемцитабин интравезикальную систему, основным способом действия которой является контролируемое высвобождение гемцитабина в мочевой пузырь в течение периода нахождения.
[0292] Группа 2: Экспериментальная часть: TAR-200 для 21-дневного режима помещают в мочевой пузырь с использованием устройства для установки на 0 сутки исследования и извлекают на 21 сутки исследования. TAR-200 постепенно высвобождает гемцитабин в ходе периода нахождения, составляющего 21 сутки. Второй TAR-200 помещают в мочевой пузырь на 21 сутки исследования и извлекают на 42 сутки исследования. Лекарственное средство: высвобождающая гемцитабин интравезикальная система (GemRIS/TAR-200). TAR-200 представляет собой пассивную нерассасывающуюся высвобождающую гемцитабин интравезикальную систему, основным способом действия которой является контролируемое высвобождение гемцитабина в мочевой пузырь в течение периода нахождения.
[0293] Пациенты, включенные в исследование, имеют документально подтвержденную карциному уротелия мочевого пузыря низкого или промежуточного риска, за исключением карциномы in situ (pTis), патологической стадии pT1 (инвазивная в собственную пластинку) и высокозлокачественного заболевания, определенного как не являющееся инфильтрирующим мышцу (pT2 или более) и доступного для резекции.
[0294] Первичными показателями исхода являются количество участников с возникшими после начала лечения неблагоприятными явлениями (TEAE), закодированными согласно MedDRA и оцененными в отношении тяжести с использованием CTCAE v4.0 [временные рамки: от момента подписания информированного согласия до последнего посещения в исследовании, вплоть до 59 суток]. Вторичными показателями исхода являются количество и процент участников, которые являются толерантными к присутствию GemRIS на 1-7 и 21-28 сутки. Также измеряют уровни dFdC и dFdU в плазме и моче.
[0295] Предварительные противоопухолевые эффекты оценивают в материале опухоли (после лечения) для оценки иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственным средством клеточной смерти (AKT, CD31, Ki67, TUNEL). Вторичные показатели исхода включают:
[0296] 1. Количество участников, которые являются толерантными к присутствию TAR-200 (группа 1) [временные рамки: от 0 суток до 7суток].
[0297] 2. Процент участников, которые являются толерантными к присутствию TAR-200 (группа 1) [временные рамки: от 0 суток до 7 суток].
[0298] 3. Количество участников, которые являются толерантными к присутствию TAR-200 (группа 1). [временные рамки: от 21 суток до 28 суток]
[0299] 4. Процент участников, которые являются толерантными к присутствию TAR-200 (группа 1) [временные рамки: от 21 суток до 28 суток].
[0300] 5. Cmax, dFdU в плазме (группа 1). Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая в течение периода времени) дифтордезоксиуридина (dFdU) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 32 суток]
[0301] 6. Tmax, dFdU в плазме (группа 1). Анализ Tmax (день, когда достигается максимальная концентрация) дифтордезоксиуридина (dFdU) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 32 суток].
[0302] 7. Cavg, dFdU в плазме (группа 1). Анализ описательной статистики (например, размер выборки, среднее значение и медиана, квартили, минимум и максимум, и диаграммы размаха) для концентрации дифтордезоксиуридина (dFdU) в плазме. [временные рамки: от 0 суток до 32 суток]
[0303] 8. Cmax, dFdC в плазме (группа 1). Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая в течение периода времени) гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид -dFdC) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 32 суток]/
[0304] 9. Tmax, dFdC в плазме (группа 1). Анализ Tmax (день, когда достигается максимальная концентрация) гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 32 суток].
[0305] 10. Cavg, dFdC в плазме (группа 1). Анализ описательной статистики (например, размер выборки, среднее значение и медиана, квартили, минимум и максимум, и диаграммы размаха) для концентрации гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 32 суток].
[0306] 11. Cmax, dFdU в моче (группа 1). Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая в течение периода времени) дифтордезоксиуридина (dFdU) в моче [временные рамки: от 0 суток до 32 суток].
[0307] 12. Tmax, dFdU в моче (группа 1). Анализ Tmax (день, когда достигается максимальная концентрация) дифтордезоксиуридина (dFdU) в моче [временные рамки: от 0 суток до 32 суток].
[0308] 13. Cavg, dFdU в моче (группа 1). Анализ описательной статистики (например, размер выборки, среднее значение и медиана, квартили, минимум и максимум, и диаграммы размаха) для концентрации дифтордезоксиуридина (dFdU) в моче [временные рамки: от 0 суток до 32 суток].
[0309] 14. Cmax, dFdC в моче (группа 1). Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая в течение периода времени) гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в моче [временные рамки: от 0 суток до 32 суток].
[0310] 15. Tmax, dFdC в моче (группа 1). Анализ Tmax (день, когда достигается максимальная концентрация) гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в моче [временные рамки: от 0 суток до 32 суток].
[0311] 16. Cavg, dFdC в моче (группа 1). Анализ описательной статистики (например, размер выборки, среднее значение и медиана, квартили, минимум и максимум, и диаграммы размаха) для концентрации гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в моче [временные рамки: от 0 суток до 32 суток].
[0312] 17. Предварительные противоопухолевые эффекты будут оценивать в материале опухоли (после лечения) для оценки иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственным средством клеточной смерти (AKT, CD31, Ki67, TUNEL) (группа 1) [временные рамки: противоопухолевый анализ будет проведен при посещении на 28 сутки исследования].
[0313] 18. Количество участников, которые являются толерантными к присутствию TAR-200 (группа 2) [временные рамки: от 0 суток до 21 суток].
[0314] 19. Процент участников, которые являются толерантными к присутствию TAR-200 (группа 2) [временные рамки: от 0 суток до 21 суток].
[0315] 20. Количество участников, которые являются толерантными к присутствию TAR-200 (группа 2) [временные рамки: от 21 суток до 42 суток].
[0316] 21. Процент участников, которые являются толерантными к присутствию TAR-200 (группа 2) [временные рамки: от 21 суток до 42 суток].
[0317] 22. Cmax, dFdU в плазме (группа 2) Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая в течение периода времени) дифтордезоксиуридина (dFdU) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 47 суток].
[0318] 23. Tmax, dFdU в плазме (группа 2) Анализ Tmax (день, когда достигается максимальная концентрация) дифтордезоксиуридина (dFdU) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 47 суток].
[0319] 24. Cavg, dFdU в плазме (группа 2). Анализ описательной статистики (например, размер выборки, среднее значение и медиана, квартили, минимум и максимум, и диаграммы размаха) для концентрации дифтордезоксиуридина (dFdU) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 47 суток]
[0320] 25. Cmax, dFdC в плазме (группа 2). Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая в течение периода времени) гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 47 суток].
[0321] 26. Tmax, dFdC в плазме (группа 2). Анализ Tmax (день, когда достигается максимальная концентрация) гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в плазме [временные рамки: от 0 суток до 47 суток].
[0322] 27. Cavg, dFdC в плазме (группа 2). Анализ описательной статистики (например, размер выборки, среднее значение и медиана, квартили, минимум и максимум, и диаграммы размаха) для концентрации гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в плазме.
[0323] 28. Cmax, dFdU в плазме (группа 2). Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая в течение периода времени) дифтордезоксиуридина (dFdU) в моче. [временные рамки: от 0 суток до 47 суток]
[0324] 29. Tmax, dFdU в моче (группа 2). Анализ Tmax (день, когда достигается максимальная концентрация) дифтордезоксиуридина (dFdU) в моче [временные рамки: от 0 суток до 47 суток].
[0325] 30. Cavg, dFdU в моче (группа 2). Анализ описательной статистики (например, размер выборки, среднее значение и медиана, квартили, минимум и максимум, и диаграммы размаха) для концентрации дифтордезоксиуридина (dFdU) в моче [временные рамки: от 0 суток до 47 суток].
[0326] 31. Cmax, dFdC в моче (группа 2). Анализ Cmax (максимальная концентрация, достигнутая в течение периода времени) гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в моче. [временные рамки: от 0 суток до 47 суток].
[0327] 32. Tmax, dFdC в моче (группа 2).Анализ Tmax (день, когда достигается максимальная концентрация) гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в моче [временные рамки: от 0 суток до 47 суток].
[0328] 33. Cavg, dFdC в моче (группа 2) Анализ описательной статистики (например, размер выборки, среднее значение и медиана, квартили, минимум и максимум, и диаграммы размаха) для концентрации гемцитабина (дезоксидифторцитидина гидрохлорид - dFdC) в моче [временные рамки: от 0 суток до 47 суток].
[0329] 34. Предварительные противоопухолевые эффекты будут оценивать в материале опухоли (после лечения) для оценки иммуногистохимических тканевых биомаркеров индуцируемой лекарственным средством клеточной смерти (AKT, CD31, Ki67, TUNEL) (группа 2) [временные рамки: противоопухолевый анализ будет проведен при посещении на 42 сутки исследования]
[0330] Критериями для включения являются: документально подтвержденное наличие в анамнезе гистологически подтвержденной карциномы уротелия мочевого пузыря низкого или промежуточного риска, за исключением карциномы in situ (pTis), патологической стадии pT1 (инвазивной в собственную пластинку) и высокозлокачественного заболевания, определенного как не являющееся инфильтрирующим мышцу (pT2 или более), и доступного для резекции. Адекватные лабораторные параметры. Скрининговый анализ мочи, демонстрирующий отсутствие клинически значимых аномалий, за исключением аномалий, свойственных раку мочевого пузыря. Отсутствие активного лечения за последние 3 месяца от предшествующего или текущего неопластического заболевания и полное восстановление от эффектов лечения. Допускается включение пациентов, которые проходят сопутствующую гормональную терапию рака предстательной железы.
[0331] Критериями исключения являются: воздействие терапии БЦЖ и/или любого другого интравезикального химиотерапевтического средства менее чем за 1 год до включения, за исключением однократных послеоперационных вливаний. Отсутствие видимой опухоли при скрининге. Какое-либо предшествующее воздействие интравезикальных вливаний гемцитабина в пределах последних 12 месяцев. Присутствие какого-либо анатомического признака мочевого пузыря или мочеиспускательного канала, который по мнению исследователя может препятствовать безопасной установке, присутствию или удалению TAR-200 (т.е. дивертикул мочевого пузыря, полное недержание). Пациенты с высокозлокачественной цитологией мочи при рецидиве. Прохождение на текущий момент другой системной или интравезикальной химиотерапии. Лучевая терапия таза, проведенная в пределах менее чем 6 месяцев перед включением в исследование. Пациенты, которым проводили лучевую терапию ≥ 6 месяцев до включения в исследование должны демонстрировать отсутствие цистоскопических признаков или клиническимх симптомов радиационного цистита. Остаточный объем после опорожнения мочевого пузыря (PVR) > 250-мл. Активная неконтролируемая мочеполовая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, включая инфекцию мочевыводящих путей, которая по мнению исследователя служит противопоказанием для участия. Грибковые инфекции кожи/ногтей не являются исключающими. Индивидуумов с активным опоясывающим лишаем (инфекция varicella zoster) исключают из исследования. Наличие в анамнезе или присутствие какого-либо значительного сердечно-сосудистого, легочного, печеночного, почечного, желудочно-кишечного, гинекологического, эндокринного, иммунологического, дерматологического, неврологического или психиатрического заболевания или нарушения, которое по мнению исследователя служит противопоказанием для участия. Сопутствующая иммуносупрессивная терапия, такая как терапия метотрексатом или ингибиторами TNF, в пределах 2 недель от 0 суток исследования, за исключением доз стероидов ≤ 5 мг в сутки. Беременная (при подтверждении тестом мочи в момент скрининга) или лактирующая женщина, или детородного потенциала без применения приемлемых способов контрацепции. Нежелание или неспособность предоставить информированное согласие или соблюдать требования протокола, включая наличие какого-либо состояния (физического, психического или социального), которое, вероятно, может повлиять на возвращение индивидуума для запланированных посещений и наблюдения. Другие неуточненные причины, которые по мнению исследователя или TARIS делают индивидуума не пригодным для включения в исследование.
Таблица 2: Данные TAR-200-102
Изобретение относится к медицине, а именно к способу лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума. Способ лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума включает введение индивидууму эффективного количества гемцитабина, где гемцитабин доставляют локально в мочевой пузырь, где карцинома уротелия нижних путей представляет собой мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение периода от 24 часов до шести недель. Вышеописанный способ позволяет эффективно лечить пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. 46 з.п. ф-лы, 10 ил., 2 табл., 5 пр.
1. Способ лечения карциномы уротелия нижних путей у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества гемцитабина, где гемцитабин доставляют локально в мочевой пузырь, где карцинома уротелия нижних путей представляет собой мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение периода от 24 часов до шести недель.
2. Способ по п.1, где индивидуум не подходит для радикальной цистэктомии.
3. Способ по п.1 или 2, где индивидуум не может перенести системную химиотерапию и/или химиотерапию средством, отличным от гемцитабина.
4. Способ по любому из пп.1-3, где индивидууму не проводят радикальную цистэктомию.
5. Способ по любому из пп.1-4, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение периода от 24 часов до трех недель.
6. Способ по любому из пп.1-5, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 7 суток.
7. Способ по любому из пп.1-5, где гемцитабин доставляется непрерывно в мочевой пузырь индивидуума в течение 3 недель.
8. Способ по любому из пп.1-7, где способ включает первый период доставки гемцитабина и второй период доставки гемцитабина.
9. Способ по п.8, где каждый из первого и второго периодов доставки гемцитабина составляет 7 суток.
10. Способ по п.8, где каждый из первого и второго периодов доставки гемцитабина составляет 3 недели.
11. Способ по любому из пп.8-10, где первый и второй периоды доставки гемцитабина разделены периодом покоя, составляющим 14 суток.
12. Способ по любому из пп.1-11, где гемцитабин доставляют в ходе первой фазы доставки с первой скоростью высвобождения, за которой следует вторая фаза доставки, имеющая вторую скорость высвобождения.
13. Способ по любому из пп.1-12, где гемцитабин доставляется в дозе от 1 мг/сутки до 300 мг/сутки.
14. Способ по любому из пп.1-13, где концентрация гемцитабина в моче составляет от 0,1 мкг/мл до 200 мкг/мл в ходе периода доставки.
15. Способ по п.14, где концентрация гемцитабина в моче составляет от 1 мкг/мл до 10 мкг/мл в ходе периода доставки.
16. Способ по п.14, где концентрация гемцитабина в моче составляет 10 мкг/мл в ходе периода доставки.
17. Способ по любому из пп.1-13, где концентрация гемцитабина в плазме индивидуума составляет менее чем 1 мкг/мл.
18. Способ по любому из пп.1-13, где при доставке гемцитабина соотношение гемцитабина в моче и гемцитабина в плазме индивидуума составляет более чем 500:1.
19. Способ по любому из пп.1-18, включающий:
a) первый период доставки гемцитабина, где концентрация гемцитабина в моче индивидуума составляет по меньшей мере 0,1 мкг/мл;
b) период покоя; и
c) второй период доставки гемцитабина, где концентрация гемцитабина в моче индивидуума составляет более чем 0,1 мкг/мл.
20. Способ по п.19, где концентрация гемцитабина в моче составляет более чем 1 мкг/мл в течение по меньшей мере половины периода покоя.
21. Способ по любому из пп.1-20, где индивидууму не проводят лучевую терапию.
22. Способ по любому из пп.1-20, где способ дополнительно включает лучевую терапию.
23. Способ по любому из пп.1-22, где гемцитабин доставляют в неоадъювантном формате.
24. Способ по любому из пп.1-22, где гемцитабин доставляют в адъювантном формате.
25. Способ по любому из пп.1-24, дополнительно включающий хирургическую операцию, где доставку гемцитабина индивидууму начинают во время хирургической операции.
26. Способ по любому из пп.1-25, где гемцитабин доставляют в мочевой пузырь посредством внутрипузырного устройства для доставки.
27. Способ по п.26, где внутрипузырное устройство содержит от 100 мг до 500 мг гемцитабина.
28. Способ по п.27, где внутрипузырное устройство содержит 225 мг гемцитабина.
29. Способ по любому из пп.26-28, где внутрипузырное устройство содержит корпус, приспособленный для внутрипузырной установки; и дозированную форму, содержащую гемцитабин, где корпус содержит дозированную форму и приспособлен для высвобождения гемцитабина в количестве, эффективном для лечения карциномы уротелия нижних путей.
30. Способ по любому из пп.26-29, где внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства содержит корпус, определяющий резервуар;
первый элемент, содержащийся в резервуаре, причем первый элемент содержит гемцитабин; и
второй элемент, содержащийся в резервуаре в положении, отличном от первого элемента, где второй элемент содержит функциональное средство, которое способствует высвобождению гемцитабина in vivo из корпуса.
31. Способ по любому из пп.26-30, где внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства содержит корпус, который содержит и контролируемым образом высвобождает гемцитабин и эластично деформируется между формой удержания, приспособленной для удержания устройства в мочевом пузыре индивидуума, и формой установки для прохождения устройства через мочеиспускательный канал индивидуума.
32. Способ по любому из пп.26-31, где устройство содержит просвет резервуара с лекарственным средством, соединенный с первой стенкой и второй стенкой, где первая стенка является непроницаемой для лекарственного средства и вторая стенка является проницаемой для лекарственного средства.
33. Способ по любому из пп.26-32, где внутрипузырное устройство для доставки лекарственного средства содержит по меньшей мере два просвета резервуара с лекарственным средством.
34. Способ по любому из пп.26-33 где гемцитабин высвобождается из устройства под действием осмотического давления.
35. Способ по любому из пп.26-33, где гемцитабин высвобождается из устройства посредством диффузии.
36. Способ по любому из пп.26-35, где гемцитабин, содержащийся в корпусе, имеет нежидкую форму.
37. Способ по п.36, где нежидкая форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, гранул, порошков, полутвердых веществ, капсул и их комбинаций.
38. Способ по любому из пп.1-37, где рак мочевого пузыря представляет собой локально распространенный рак мочевого пузыря или метастазирующий рак мочевого пузыря.
39. Способ по любому из пп.1-37, где рак мочевого пузыря представляет собой рефрактерный к БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена) или резистентный к БЦЖ рак или папиллярный рак мочевого пузыря.
40. Способ по любому из пп.1-39, где индивидуумом является человек.
41. Способ по любому из пп.1-40, где индивидуум не подходит для системной химиотерапии.
42. Способ по любому из пп.1-41, где индивидуум имеет нарушение иммунной системы.
43. Способ по любому из пп.1-42, где индивидуум имеет высокий уровень белка иммунной точки контроля.
44. Способ по любому из пп.1-42, где индивидуум имеет низкий уровень белка иммунной точки контроля.
45. Способ по любому из пп.1-44, где индивидуум имеет высокий уровень нуклеозидного переносчика.
46. Способ по любому из пп.1-44, где индивидуум имеет низкий уровень нуклеозидного переносчика.
47. Способ по любому из пп.1-46, где способ дополнительно включает определение соотношения гемцитабин/метаболит в моче, где соотношение ниже пороговой величины указывает на эффективное лечение.
| US 20150250717 A1, 10.09.2915 | |||
| Cockerill P | |||
| A | |||
| et al | |||
| Intravesical gemcitabine in combination with mitomycin C as salvage treatment in recurrent non‐muscle‐invasive bladder cancer // BJU international | |||
| Токарный резец | 1924 |
|
SU2016A1 |
| - Т | |||
| Аппарат для испытания прессованных хлебопекарных дрожжей | 1921 |
|
SU117A1 |
| - N | |||
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| - С | |||
| Подвижной рельс для пересечений железнодорожных путей | 1922 |
|
SU456A1 |
| Shariat S | |||
| F | |||
| et al | |||
| Update on intravesical agents for non-muscle-invasive bladder cancer // | |||
