УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Трансглутаминаза 2 (TG2) является членом семейства ферментов трансглутаминазы человека, которая в большом количестве экспрессируется в различных тканях и обнаруживается как внутри, так и вне клетки. Она обладает каталитической активностью поперечного сшивания глутаминовых боковых цепей на субстратных пептидах или белках с биогенными малыми молекулами или аминах, связанных белками, что является предметом сложной посттрансляционной регуляции. TG2 участвует в патогенезе широкого спектра заболеваний человека, особенно воспалительных заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем документе описаны ингибиторы трансглутаминазы 2 (TG2). Здесь также раскрыты способы синтеза таких ингибиторов TG2 и способы использования таких ингибиторов TG2 при лечении заболеваний, при которых ингибирование TG2 обеспечивает терапевтический эффект для пациента, страдающего этим заболеванием. Далее описаны фармацевтические составы, которые включают ингибитор TG2.

В другом аспекте представлено соединение, имеющее структуру формулы (Q):

где:

является 9-членным бициклическим гетероарильным кольцом;

X, Y и Z выбирают из =C(R¹¹)- и =N-, где, по меньшей мере, два из X, Y и Z являются =C(R¹¹)-;

W является -C(O)NR¹R² или -S(O)₂R¹²;

R¹ и R² независимо выбирают из H, C_1-6алкила и -C_1-6алкил-OH; или R¹ и R², вместе с атомом азота, к которому они присоединены образует 3-, 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

R³ выбирают из -N(H)C(O)OR⁵, -OC(O)NR⁶R⁷, -N(H)C(O)NR⁶R⁷ и -N(H)C(O)R⁸;

каждый R⁴ независимо выбирают из галоген, -CN, -OR⁹, -SR⁹, -N(R¹⁰)₂, -S(O)R⁹, -S(O)₂R⁹, -NHS(O)₂R⁹, -S(O)₂N(R¹⁰)₂, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -OC(O)R⁹, -C(O)N(R¹⁰)₂, -OC(O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(O)R⁹, -NR¹⁰C(O)OR⁹, C_1-10алкила, C_1-10алкил-OH, C_1-10алкил-OR⁹, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, C_1-10галоалкила, C_1-10галоалкил-OH, C_2-10галоалкенила, C_3-12циклоалкила, -C_1-6алкил-C_3-12циклоалкила, -C_2-6алкенил-C_3-12циклоалкила, фенила, -C_1-6алкил-фенила, -C_2-6алкенил-фенила, C_2-9гетероциклоалкил и C_2-9гетероарила, где фенил, -C_1-6алкил-фенил, -C_2-6алкенил-фенил, C_2-9гетероциклоалкил и C_2-9гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

R⁵ выбирают из C_1-6алкила, -C_1-6алкил-OH, -C_1-6алкил-O-C_1-6алкила, -C_1-6алкил-O-C(O)C_1-6алкила, C_2-9гетероциклоалкила, -C_1-6алкил-C_2-9гетероциклоалкила, фенила, -C_1-6алкил-фенила и C_2-9гетероарила, где C_2-9гетероциклоалкил, -C_1-6алкил-C_2-9гетероциклоалкил, фенил, -C_1-6алкил-фенил и C_2-9гетероарил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

R⁶ и R⁷ независимо выбирают из H, C_1-6алкила, -C_1-6алкил-OH, -C_1-6алкил-O-C_1-6алкила и -C_1-6алкил-N(C_1-6алкила)₂; или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

R⁸ выбирают из C_1-6алкила, C_1-6галоалкила, -C_1-6алкил-OH, -C_1-6алкил-O-C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, фенила, C_2-9гетероциклоалкила и C_2-9гетероарила, где C_3-6циклоалкил, фенил, C_2-9гетероциклоалкил и C_2-9гетероарил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

каждый R⁹ независимо выбирают из C_1-10алкила, C_1-10галоалкила, C_3-12циклоалкила, -C_1-6алкил-C_3-12циклоалкила, фенила, -C_1-6алкил-фенила и C_2-9гетероарила, где фенил, -C_1-6алкил-фенил и C_2-9гетероарил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

каждый R¹⁰ независимо выбирают из H, C_1-10алкила, C_1-10галоалкила, C_3-12циклоалкила, -C_1-6алкил-C_3-12циклоалкила, фенила, -C_1-6алкил-фенила и C_2-9гетероарила, где фенил, -C_1-6алкил-фенил и C_2-9гетероарил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

каждый R¹¹ независимо выбирают из H, галогена, C_1-6алкила и C_1-6галоалкила;

R¹²является C_1-6алкилом;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

p равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В одном аспекте представлено соединение, имеющее формулу (I):

где:

является 9-членным бициклическим гетероарильным кольцом;

X, Y и Z выбирают из =C(R¹¹)- и =N-, где, по меньшей мере, два из X, Y и Z являются =C(R¹¹)-;

R¹ и R² независимо выбирают из H и необязательно замещенного алкила; или R¹ и R², вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют необязательно замещенное 3-, 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R³ является -N(H)C(O)OR⁵, -OC(O)NR⁶R⁷, -N(H)C(O)NR⁶R⁷ или -N(H)C(O)R⁸;

каждый R⁴ независимо выбирают из галогена, -CN, -OR⁹, -SR⁹, -N(R¹⁰)₂, -S(O)R⁹, -S(O)₂R⁹, -NHS(O)₂R⁹, -S(O)₂N(R¹⁰)₂, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -OC(O)R⁹, -C(O)N(R¹⁰)₂, -OC(O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(O)R⁹, -NR¹⁰C(O)OR⁹, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного гетероарила;

R⁵ выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного гетероарила;

R⁶ и R⁷ независимо выбирают из H и необязательно замещенного алкила; или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R⁸ выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероарила;

каждый R⁹ независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного гетероарила;

каждый R¹⁰ независимо выбирают из H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного гетероарила;

каждый R¹¹ независимо выбирают из H, галогена и необязательно замещенного алкила;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

p равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В другом аспекте представлено соединение, имеющее структурную формулу (II):

где:

является 9-членным бициклическим гетероарильным кольцом;

X, Y и Z выбирают из =C(R¹¹)- и =N-, где, по меньшей мере, два из X, Y и Z являются =C(R¹¹)-;

R¹ и R² независимо выбирают из H, C_1-6алкила и -C_1-6алкил-OH; или R¹ и R², вместе с атомом азота, к которому они присоединены образует 3-, 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

R³ выбирают из -N(H)C(O)OR⁵, -OC(O)NR⁶R⁷, -N(H)C(O)NR⁶R⁷ и -N(H)C(O)R⁸;

каждый R⁴ независимо выбирают из галогена, -CN, -OR⁹, -SR⁹, -N(R¹⁰)₂, -S(O)R⁹, -S(O)₂R⁹, -NHS(O)₂R⁹, -S(O)₂N(R¹⁰)₂, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -OC(O)R⁹, -C(O)N(R¹⁰)₂, -OC(O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(O)R⁹, -NR¹⁰C(O)OR⁹, C_1-10алкила, C_1-10алкил-OH, C_1-10алкил-OR⁹, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, C_1-10галоалкила, C_1-10галоалкил-OH, C_2-10галоалкенила, C_3-12циклоалкила, -C_1-6алкил-C_3-12циклоалкила, -C_2-6алкенил-C_3-12циклоалкила, фенила, -C_1-6алкил-фенила, -C_2-6алкенил-фенила, C_2-9гетероциклоалкила и C_2-9гетероарила, где фенил, -C_1-6алкил-фенил, -C_2-6алкенил-фенил, C_2-9гетероциклоалкил и C_2-9гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

R⁵ выбирают из C_1-6алкила, -C_1-6алкил-OH, -C_1-6алкил-O-C_1-6алкила, -C_1-6алкил-O-C(O)C_1-6алкила, C_2-9гетероциклоалкила, -C_1-6алкил-C_2-9гетероциклоалкила, фенила, -C_1-6алкил-фенила и C_2-9гетероарила, где C_2-9гетероциклоалкил, -C_1-6алкил-C_2-9гетероциклоалкил, фенил, -C_1-6алкил-фенил и C_2-9гетероарил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

R⁶ и R⁷ независимо выбирают из H, C_1-6алкила, -C_1-6алкил-OH, -C_1-6алкил-O-C_1-6алкила и -C_1-6алкил-N(C_1-6алкила)₂; или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены образует 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

R⁸ выбирают из C_1-6алкила, C_1-6галоалкила, -C_1-6алкил-OH, -C_1-6алкил-O-C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, фенила, C_2-9гетероциклоалкила и C_2-9гетероарила, где C_3-6циклоалкил, фенил, C_2-9гетероциклоалкил и C_2-9гетероарил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

каждый R⁹ независимо выбирают из C_1-10алкила, C_1-10галоалкила, C_3-12циклоалкила, -C_1-6алкил-C_3-12циклоалкила, фенила, -C_1-6алкил-фенила и C_2-9гетероарила, где фенил, -C_1-6алкил-фенил и C_2-9гетероарил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

каждый R¹⁰ независимо выбирают из H, C_1-10алкила, C_1-10галоалкила, C_3-12циклоалкила, -C_1-6алкил-C_3-12циклоалкила, фенила, -C_1-6алкил-фенила и C_2-9гетероарила, где фенил, -C_1-6алкил-фенил и C_2-9гетероарил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила;

каждый R¹¹ независимо выбирают из H, галогена, C_1-6алкила и C_1-6галоалкила;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

p равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R¹ и R² независимо выбирают из H и C_1-6алкила. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R¹ и R² каждый является H. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R¹ и R² каждый является C_1-6алкилом. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R¹ и R² каждый является -CH₃. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R¹ и R², вместе с атомом азота, к которому они присоединены образует 3-, 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R¹ и R², вместе с атомом азота, к которому они присоединены образует незамещенное 3-, 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R³ является -N(H)C(O)OR⁵. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁵ выбирают из C_1-6алкила, -C_1-6алкил-OH, C_1-6алкил-O-C_1-6алкила, C_1-6алкил-O-C(O)C_1-6алкила, C_2-9гетероциклоалкила, -C_1-6алкил-C_2-9гетероциклоалкила, -C_1-6алкил-фенила и C_2-9гетероарила. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁵ выбирают из C_1-6алкила, -C_1-6алкил-OH, -C_1-6алкил-O-C_1-6алкила, -C_1-6алкил-C_2-9гетероциклоалкила и -C_1-6алкил-фенила. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁵ является C_1-6алкилом. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁵ является -CH₃. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁵ является -C_1-6алкил-OH. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁵ является -C_1-6алкил-O-C_1-6алкилом. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁵ является -C_1-6алкил-C_2-9гетероциклоалкилом. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁵ является -C_1-6алкил-фенилом. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁵ является -CH₂-фенилом. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R³ является -OC(O)NR⁶R⁷. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R³ является -N(H)C(O)NR⁶R⁷. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁶ и R⁷ независимо выбирают из H, C_1-6алкила, -C_1-6алкил-OH, -C_1-6алкил-O-C_1-6алкила и -C_1-6алкил-N(C_1-6алкила)₂. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁶ и R⁷ независимо выбирают из H, C_1-6алкила, -C_1-6алкил-O-C_1-6алкила и -C_1-6алкил-N(C_1-6алкила)₂. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁶ и R⁷ независимо выбирают из C_1-6алкила. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁶ и R⁷ каждый является -CH₃. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R³ является -N(H)C(O)R⁸. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁸ является -C_1-6алкил-OH. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁸ является -C_1-6алкил-O-C_1-6алкилом. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁸ является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁸ является C_2-9гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где каждый R⁴ независимо выбирают из галогена, -OR⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)-C_1-10алкила, C_1-10алкила, C_1-10алкил-OH, C_2-10алкенила, C_1-10галоалкила, C_1-10галоалкил-OH, C_2-10галоалкенила, C_3-12циклоалкила, -C_1-6алкил-C_3-12циклоалкила, фенила и -C_1-6алкил-фенила, где фенил и -C_1-6алкил-фенил необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где каждый R⁴ независимо выбирают из галогена, -OR⁹, -C(O)OR⁹, C_1-10алкила, C_1-10алкил-OH, C_1-10галоалкила, -C_1-6алкил-C_3-12циклоалкила и -C_1-6алкил-фенила, где -C_1-6алкил-фенил необязательно замещен одним или двумя галогенами. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где каждый R⁹ независимо выбирают из C_1-10алкила, C_1-10галоалкила, -C_1-6алкил-C_3-12циклоалкила, фенила и -C_1-6алкил-фенила, где фенил и -C_1-6алкил-фенил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкила. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где выбирают из , , и . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где выбирают из , , и . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где является . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где является . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где является . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где является . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где является . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где является . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где является . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где является . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁴ является C_1-10алкилом. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁴ является C_1-10галоалкилом. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁴ является -OR⁹. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁴ является -OR⁹ и R⁹ является -C_1-6алкил-фенилом, необязательно замещенным одним или двумя галогенами. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где выбирают из , , , , и . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где является . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где является . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где является . В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где каждый R⁴ независимо выбирают из галогена и C_1-10алкила. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где p равно 0. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где p равно 1. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где p равно 2. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где X, Y и Z каждый является =C(R¹¹)-. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где X является =N-, Y является =C(R¹¹)- и Z является =C(R¹¹)-. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где X является =C(R¹¹)-, Y является =C(R¹¹)- и Z является =N-. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где X является =C(R¹¹)-, Y является =N- и Z является =C(R¹¹)-. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где каждый R¹¹ является H. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где X является =C(H)-, Y является =C(H)- и Z является =C(Cl)-. В некоторых вариантах представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где X является =C(H)-, Y является =C(H)- и Z является =C(CH₃)-.

В другом аспекте, описанным в настоящем документе, представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом аспекте представлен способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного трансглутаминазой 2, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемого эксципиента.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания или расстройства, опосредованного трансглутаминазой 2, у пациента, нуждающегося в этом, где заболеванием или расстройством является целиакия, нейродегенеративное заболевание, заболевание глаз, рак или фиброз.

В другом аспекте представлен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Также в настоящем документе описан способ лечения целиакии у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В некоторых вариантах осуществления, представлен способ лечения фиброза почек у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Также в настоящем документе описан способ лечения нейродегенеративного заболевания у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения нейродегенеративного заболевания у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где нейродегенеративное заболевание выбирают из болезни Паркинсона, болезни Хантингтона и болезни Альцгеймера.

В некоторых вариантах осуществления, представлен способ лечения заболевания глаз у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. В некоторых вариантах осуществления, представлен способ лечения заболевания глаз у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где заболевание глаз выбирают из дегенерации желтого пятна, глаукомы, катаракты и увеита.

В некоторых вариантах осуществления, представлен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где рак выбирают из меланомы, глиобластомы, менингиомы, рака поджелудочной железы, почечно-клеточной карциномы и рака груди.

В некоторых вариантах осуществления, представлен способ лечения фиброза у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В некоторых вариантах осуществления, представлен способ лечения фиброза почек у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В некоторых вариантах осуществления, представлен способ лечения идиопатического легочного фиброза у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В некоторых вариантах осуществления, представлен способ лечения фиброза печени у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Также в настоящем документе описан способ снижения активации трансглутаминазы 2 (TG2) у индивидуума, включающий введение индивидууму соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в дозе, эффективной для снижения активности TG2.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в лечении целиакии, нейродегенеративного заболевания, заболевания глаз, рака или фиброза.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в лечении целиакии.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в лечении нейродегенеративного заболевания.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в лечении нейродегенеративного заболевания, где нейродегенеративное заболевание выбирают из болезни Паркинсона, болезни Хантингтона и болезни Альцгеймера.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в лечении заболевания глаз.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в лечении заболевания глаз, где заболевание глаз выбирают из дегенерации желтого пятна, глаукомы, катаракты и увеита.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в лечении рака.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в лечении рак, где рак выбирают из меланомы, глиобластомы, менингиомы, рака поджелудочной железы, почечно-клеточной карциномы и рака груди.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в лечении фиброза.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в лечении фиброза почек.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в лечении идиопатического легочного фиброза.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в лечении фиброза печени.

В другом аспекте представлено соединение формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения для снижения активации трансглутаминазы 2 (TG2).

В другом аспекте, представлено применение соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства для применения в лечении заболевания или расстройства, опосредованного трансглутаминазой 2 (TG2).

В некоторых вариантах осуществления, представлено применение соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства для применения в лечении заболевания или расстройства, опосредованного трансглутаминазой 2, где заболеванием или расстройством является целиакия, нейродегенеративное заболевание, заболевание глаз, рак или фиброз.

В некоторых вариантах осуществления представлено применение соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в производстве лекарственного средства для применения в лечении целиакии. В некоторых вариантах осуществления, представлено применение соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства для применения в лечении нейродегенеративного заболевания. В некоторых вариантах осуществления, представлено применение соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства для применения в лечении заболевания глаз. В некоторых вариантах осуществления представлено применение соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства для применения в лечении рака. В некоторых вариантах осуществления, представлено применение соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства для применения в лечении фиброза. В некоторых вариантах осуществления представлено применение соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства для применения в лечении фиброза почек. В некоторых вариантах осуществления представлено применение соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства для применения в лечении идиопатического легочного фиброза. В некоторых вариантах осуществления, представлено применение соединения формулы (Q), (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства для применения в лечении фиброза печени.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Используемые здесь и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки во множественном числе, если контекст явно не диктует иное. Таким образом, например, ссылка на «агент» включает множество таких агентов, а ссылка на «клетку» включает в себя ссылку на одну или несколько клеток (или на множество клеток) и их эквиваленты. Когда здесь используются диапазоны физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, предполагается, что все комбинации и субкомбинации диапазонов и конкретные варианты осуществления в них включены. Термин «примерно» при обращении к числу или числовому диапазону означает, что указанное число или числовой диапазон является приблизительным в пределах колебания показаний от эксперимента к эксперименту (или в пределах статистической экспериментальной ошибки) и, таким образом, число или числовой диапазон варьируется от 1% до 15% от указанного числа или числового диапазона. Термин «содержащий» (и родственные термины, такие как «содержит» или «содержит» или «имеющий» или «включающий») не предназначен для исключения того, что в других определенных вариантах осуществления, например, варианте осуществления любой композиции вещества, композиции, способа или процесса или тому подобного, описанных здесь, может «состоять из» или «состоять по существу из» описанных признаков.

Используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют значение, указанное ниже.

В настоящем документе, C₁-C_x включает C₁-C₂,C₁-C₃ . . . C₁-C_x. C₁-C_x относится к числу атомов углерода, которые составляют группу, которую оно обозначает (исключая необязательные заместители)

«Амино» относится к -NH₂ радикалу.

«Циано» относится к -CN радикалу.

«Нитро» относится к -NO₂ радикалу.

«Окса» относится к -O- радикалу.

«Оксо» относится к =O радикалу.

«Тиоксо» относится к =S радикалу.

«Имино» относится к =N-H радикалу.

«Оксимо» относится к =N-OH радикалу.

«Алкил» или «алкилен» относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенности, имеющему от одного до пятнадцати атомов углерода (например, C₁-C₁₅ алкилу). В определенных вариантах осуществления, алкил содержит от одного до тринадцати атомов (например, C₁-C₁₃ алкил). В определенных вариантах осуществления, алкил содержит от одного до десяти атомов углеводорода (например, C₁-C₁₀ алкил). В определенных вариантах осуществления, алкил содержит от одного до восьми атомов углерода (например, C₁-C₈ алкил). В других вариантах осуществления, алкил содержит от одного до шести атомов углерода (например, C₁-C₆ алкил). В других вариантах осуществления, алкил содержит от одного до пяти атомов углерода (например, C₁-C₅ алкил). В других вариантах осуществления, алкил содержит от одного до четырех атомов углерода (например, C₁-C₄ алкил). В других вариантах осуществления, алкил содержит от одного до трех атомов углерода (например, C₁-C₃ алкил). В других вариантах осуществления, алкил содержит от одного до двух атомов углерода (например, C₁-C₂ алкил). В других вариантах осуществления, алкил содержит один атом углерода (например, C₁ алкил). В других вариантах осуществления, алкил содержит от пяти до пятнадцати атомов углерода (например, C₅-C₁₅ алкил). В других вариантах осуществления, алкил содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, C₅-C₈ алкил). В других вариантах осуществления, алкил содержит от двух до пяти атомов углерода (например, C₂-C₅ алкил). В других вариантах осуществления, алкил содержит от трех до пяти атомов углерода (например, C₃-C₅ алкил). В других вариантах осуществления, алкильную группу выбирают из метила, этила, 1-пропила (н-пропила), 1-метилэтила (изопропила), 1-бутила (н-бутила), 1-метилпропила (втор-бутила), 2-метилпропила (изобутила), 1,1-диметилэтила (трет-бутила) и 1-пентила (н-пентила). Алкил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Если не указано иное специально в описании, алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланил, OR^a, -SR^a, -OC(O)R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^f, -OC(O)-NR^aR^f, -N(R^a)C(O)R^f, -N(R^a)S(O)_tR^f (где t равно 1 или 2), -S(O)_tOR^a (где t равно 1 или 2), -S(O)_tR^f (где t равно 1 или 2) и -S(O)_tN(R^a)₂ (где t равно 1 или 2), где каждый R^a независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, и каждый R^f независимо является алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.

«Алкокси» относится к радикалу, связанному через атом кислорода формулы -O-алкил, где алкилом является алкильная цепь, как определено выше.

«Алкенил» относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод и имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. В других вариантах осуществления, алкенил содержит от двух до десяти атомов углерода. В определенных вариантах осуществления, алкенил содержит от двух до восьми атомов углерода. В других вариантах осуществления, алкенил содержит от двух до шести атомов углерода. В других вариантах осуществления, алкенил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкенил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этенил (т.е. винил), проп-1-енил (т.е. аллил), бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и подобные. Если в описании специально не указано иное, алкенильная группа необязательно замещена одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^f, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^f, -OC(O)-nR^aR^f, -N(R^a)C(O)R^f, -N(R^a)S(O)_tR^f (где t равно 1 или 2), -S(O)_tOR^a (где t равно 1 или 2), -S(O)_tR^f (где t равно 1 или 2) и -S(O)_tN(R^a)₂ (где t равно 1 или 2), где каждый R^a независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, и каждый R^f независимо является алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.

«Алкинил» относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод, имеющую от двух до двенадцати атомов углерода. В определенных вариантах осуществления, алкинил содержит от двух до десяти атомов углерода. В определенных вариантах осуществления, алкинил содержит от двух до восьми атомов углерода. В других вариантах осуществления алкинил имеет от двух до четырех атомов углерода. Алкинил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и подобные. Если в описании специально не указано иное, алкинильная группа необязательно замещена одним или несколькими следующими заместителями: галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -OR^a, -SR^a, -OC(O)R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^f, -OC(O)-NR^aR^f, -N(R^a)C(O)R^f, -N(R^a)S(O)_tR^f (где t равно 1 или 2), -S(O)_tOR^a (где t равно 1 или 2), -S(O)_tR^f (где t равно 1 или 2) и -S(O)_tN(R^a)₂ (где t равно 1 или 2), где каждый R^a независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, и каждый R^f независимо является алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.

«Арил» относится к радикалу, полученному из ароматической моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой системы путем удаления атома водорода от атома углерода кольца. Ароматическая моноциклическая или полициклическая углеводородная кольцевая система содержит только водород и углерод, от шести до восемнадцати атомов углерода, где, по меньшей мере, одно из колец в кольцевой системе полностью ненасыщено, т. е. оно содержит циклическую, делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Кольцевая система, из которой происходят арильные группы, включает, но не ограничивается ими, такие группы, как бензол, флуорен, индан, инден, тетралин и нафталин. Если в описании специально не указано иное, термин «арил» или префикс «ар-» (например, в «аралкиле») предназначен для включения арильных радикалов, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, циано, нитро, арила, аралкила, аралкенила, аралкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (где t равно 1 или 2), -R^b-S(O)_tOR^a (где t равно 1 или 2), -R^b-S(O)_tR^a (где t равно 1 или 2) и -R^b-S(O)_tN(R^a)₂ (где t равно 1 или 2), где каждый R^a независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом (необязательно замещенным одной или несколькими галогеновыми группами), аралкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый R^b независимо является прямой связью или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и R^c является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью.

«Арилокси» относится к радикалу, связанному через атом кислорода формулы -O-арил, где арил такой, как определено выше.

«Аралкил» относится к радикалу формулы -R^c-арил, где R^c представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, например метилен, этилен и подобные. Часть алкиленовой цепи аралкильного радикала необязательно замещена, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала необязательно замещена, как описано выше для арильной группы.

«Аралкилокси» относится к радикалу, связанному через атом кислорода формулы -O-аралкил, где аралкил определен выше.

«Аралкенил» относится к радикалу формулы -R^d-арил, где R^d представляет собой алкениленовую цепь, как определено выше. Арильная часть аралкенильного радикала необязательно замещена, как описано выше для арильной группы. Часть алкениленовой цепи аралкенильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкениленовой группы.

«Аралкинил» относится к радикалу формулы -R^e-арил, где R^e является алкиниленовой цепью, как определено выше. Арильная часть аралкинильного радикала необязательно замещена, как описано выше для арильной группы. Часть алкиниленовой цепи аралкинильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиниленовой цепи.

«Циклоалкил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, который включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющие от трех до пятнадцати атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, циклоалкил содержит от трех до десяти атомов углерода. В других вариантах осуществления, циклоалкил содержит от пяти до семи атомов углерода. Циклоалкил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Циклоалкилы являются насыщенными (т.е. содержат только одинарные связи C-C) или частично ненасыщенными (т.е. содержат одну или несколько двойных связей или тройных связей). Примеры моноциклических циклоалкилов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. В определенных вариантах осуществления, циклоалкил содержит от трех до восьми атомов углерода (например, C₃-C₈ циклоалкил). В других вариантах осуществления, циклоалкил содержит от трех до семи атомов углерода (например, C₃-C₇ циклоалкил). В других вариантах осуществления, циклоалкил содержит от трех до шести атомов углерода (например, C₃-C₆ циклоалкил). В других вариантах осуществления, циклоалкил содержит от трех до пяти атомов углерода (например, C₃-C₅ циклоалкил). В других вариантах осуществления, циклоалкил содержит от трех до четырех атомов углерода (например, C₃-C₄ циклоалкил). Частично ненасыщенный циклоалкил также называют «циклоалкенил». Примеры моноциклических циклоалкенилов включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические циклоалкильные радикалы включают, например, адамантил, норборнил (т.е. бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и подобные. Если в описании специально не указано иное, термин «циклоалкил» включает циклоалкильные радикалы, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, циано, нитро, арила, аралкила, аралкенила, аралкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (где t равно 1 или 2), -R^b-S(O)_tOR^a (где t равно 1 или 2), -R^b-S(O)_tR^a (где t равно 1 или 2) и -R^b-S(O)_tN(R^a)₂ (где t равно 1 или 2), где каждый R^a независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом (необязательно замещенным одной или несколькими галогеновыми группами), аралкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый R^b независимо является прямой связью или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и R^c является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью.

«Гало» или «галоген» относится к бромным, хлорным, фторным или йодным заместителям.

«Галоалкил» относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или несколькими галогеновыми радикалами, как определено выше.

«Фторалкил» относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или несколькими фторными радикалами, как определено выше, например, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, 2,2,2-трифторэтилу, 1-фторметил-2-фторэтилу и подобным. Алкильная часть фторалкильного радикала необязательно замещена алкильной группой, как определено выше.

«Галоалкокси» относится к алкоксильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или несколькими галогеновыми радикалами, как определено выше.

«Гетероциклоалкил» относится к стабильному 3-18-членному неароматическому кольцевому радикалу, который содержит от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Если в описании специально не указано иное, гетероциклоалкильным радикалом является моноциклическая, бициклическая, трициклическая или тетрациклическая кольцевая система, которая включает конденсированные, спиро или мостиковые кольцевые системы. Гетероатомы в гетероциклоалкильном радикале необязательно окислены. Один или несколько атомов азота, если они присутствуют, необязательно кватернизованы. Гетероциклоалкильный радикал частично или полностью насыщен. В некоторых вариантах осуществления, гетероциклоалкил присоединен к остальной части молекулы через любой атом кольца(колец). Примеры таких гетероциклоалкильных радикалов включают, но не ограничены ими, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в описании специально не указано иное, термин «гетероциклоалкил» включает гетероциклоалкильные радикалы, как определено выше, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранным из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, арила, аралкила, аралкенила, аралкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (где t равно 1 или 2), -R^b-S(O)_tOR^a (где t равно 1 или 2), -R^b-S(O)_tR^a (где t равно 1 или 2) и -R^b-S(O)_tN(R^a)₂ (где t равно 1 или 2), где каждый R^a независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый R^b независимо является прямой связью или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и R^c является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью.

«Гетероарил» относится к радикалу, производному от 5-18-членного ароматического кольцевого радикала, который включает от одного до семнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В настоящем документе гетероарильным радикалом является моноциклическая, бициклическая, трициклическая или тетрациклическая кольцевая система, где, по меньшей мере, одно из колец в кольцевой системе полностью ненасыщено, т. е. содержит циклическую, делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Гетероарил включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале необязательно окислены. Один или несколько атомов азота, если они присутствуют, необязательно кватернизованы. Гетероарил присоединен к остальной части молекулы через любой атом кольца (колец). Иллюстративные примеры гетероарилов, используемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, бензофуранил, изобензофурил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, бензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, дигидроиндолил, бензимидазолил, дигидробензимидазолил, бензоксазолил, дигидробензоксазолил, бензтиазолил, бензоизотиазолил, дигидробензоизотиазолил, индазолил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил, бензотриазолил, триазолопиридинил, пуринил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, 1,5-нафтиридинил, 1,6-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил и птеридинил. Примеры 5-членных «гетероарильных» групп включают фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил и изотиазолил. Примеры 6-членных «гетероарильных» групп включают оксопиридил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил и пиримидинил. Примеры 6,6-конденсированных «гетероарильных» групп включают хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, 1,5-нафтиридинил, 1,6-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил и птеридинил. Примеры 6,5-конденсированных «гетероарильных» групп включают бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, индолизинил, индолил, изоиндолил и индазолил. Если в описании специально не указано иное, термин «гетероарил» включает гетероарильные радикалы, как определено выше, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галоалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, арила, аралкила, аралкенила, аралкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)₂, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)₂, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)_tR^a (где t равно 1 или 2), -R^b-S(O)_tOR^a (где t равно 1 или 2), -R^b-S(O)_tR^a (где t равно 1 или 2) и -R^b-S(O)_tN(R^a)₂ (где t равно 1 или 2), где каждый R^a независимо является водородом, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый R^b независимо является прямой связью или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и R^c является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью. В настоящем документе, “9-членное бициклическое гетероарильное кольцо” представляет группу или часть, содержащую ароматический бициклический радикал, содержащий 9 атомов в кольце, включающий, по меньшей мере, один атом углерода и гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы. Иллюстративные примеры 9-членного бициклического гетероарильного кольца включают, но не ограничиваются ими, бензимидазолил, имидазопиридинил, пуринил, индолил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, бензоксазолил, бензотиазолил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, пирролопиразинил, пирролопиридазинил, оксазолопиридинил, оксазолопиримидинил, оксазолопиразинил, оксазолопиридазинил, бензофуранил, фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразинил, фуропиридазинил, тиазолопиридинил, тиазолопиримидинил, тиазолопиразинил, тиазолопиридазинил, бензотиофенил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиразинил, тиенопиридазинил, индолизинил, пирролотриазинил, имидазотриазинил, триазолопиридинил, триазолопиридазинил, триазолопиримидинил и триазолопиразинил.

«N-гетероарил» относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, содержащему, по меньшей мере, один азот, и где точка присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы находится на атоме азота в гетероарильном радикале. N-гетероарильный радикал необязательно замещен, как описано выше для гетероарильных радикалов.

«C-гетероарил» относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, и где точка присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы находится на атоме углерода в гетероарильном радикале. C-гетероарильный радикал необязательно замещен, как описано выше для гетероарильных радикалов.

«Гетероарилокси» относится к радикалу, связанному через атом кислорода формулы -O-гетероарил, где гетероарил определен выше.

«Гетероарилалкил» относится к радикалу формулы -R^c-гетероарил, где R^c является алкиленовой цепью, как определено выше. Если гетероарилом является азотсодержащий гетероарил, гетероарил необязательно присоединен к алкильному радикалу на атоме азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для гетероарильной группы.

«Гетероарилалкокси» относится к радикалу, связанному через атом кислорода формулы -O-R^c-гетероарил, где R^c является алкиленовой цепью, как определено выше. Если гетероарилом является азотсодержащий гетероарил, гетероарил необязательно присоединен к алкильному радикалу на атоме азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для гетероарильной группы.

«Таутомер» относится к молекуле, где возможен протоновый сдвиг от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. В определенных вариантах осуществления, соединения, представленные в настоящем документе, существуют в виде таутомеров. В условиях, когда возможна таутомеризация, будет существовать химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая физическое состояние, температуру, растворитель и pH. Некоторые примеры таутомерного равновесия включают:

«Необязательный» или «необязательно» означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может или не может произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда оно не происходит. Термин «необязательно замененный» или «замещенный» означает, что указанная группа может быть замещена одной или несколькими дополнительными группами, индивидуально и независимо выбранными из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, -OH, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, -CN, алкина, C₁-C₆алкилалкина, галогена, ацила, ацилокси, -CO₂H, -CO₂-алкила, нитро, галоалкила, фторалкила и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы (например -NH₂, -NHR, -N(R)₂) и их защищенные производные. В качестве примера, необязательными заместителями могут быть L^sR^s, где каждый L^s независимо выбирают из связи, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)₂NH-, -NHS(=O)₂, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(C₁-C₆алкила)- или -(C₂-C₆алкенила)-; и каждый R^s независимо выбирают из H, (C₁-C₆алкила), (C₃-C₈циклоалкила), арила, гетероарила и гетероциклоалкила.

Термин «независимо» означает, что если более одного заместителя выбирают из ряда возможных заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или разными. Альтернативные определения для различных групп и групп заместителей формулы (I), приведенные в описании, предназначены для конкретного описания каждого вида соединения, раскрытого в данном документе, индивидуально, а также групп одного или нескольких видов соединений. Объем этого изобретения включает любую комбинацию этих определений групп и групп заместителей.

«Фармацевтически приемлемая соль» включает кислотно- или основно-аддитивные соли. Подразумевается, что фармацевтически приемлемая соль любого из описанных здесь соединений пиразола охватывает любые и все фармацевтически подходящие формы солей. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений, описанных в настоящем документе, являются фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли. В настоящем документе, термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность рассматриваемого соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединения, или путем отдельной реакции очищенного соединения в форме свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или кислотой, соответственно.

«Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иным образом нежелательными и которые образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, йодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота и подобные. Также включены соли, которые образованы с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандикислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.д., и включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и подобные. Типовые соли, таким образом, включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинатные субераты, себакаты, фумараты, малеаты, миндаляты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малаты, тартраты, метансульфонаты и подобные. Также рассматриваются соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (см., например, Berge S.M. et al., «Pharmaceutical Salts,» Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают контактом форм свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли.

«Фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Эти соли получают добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли образуются с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и подобные. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, например, изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, диэтаноламина, 2-диметиламиноэтанола, 2-диэтиламиноэтанола, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, N, N-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, этилендианилина, N-метилглюкамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пуринов, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина, полиаминовых смол и подобных. См. Berge et al., supra.

В настоящем документе, термины «лечение» или «лечить» или «ослабление» или «облегчение» используются здесь взаимозаменяемо. Эти термины относятся к подходу к получению полезных или желаемых результатов, включая, но не ограничиваясь ими, терапевтический эффект и/или профилактический эффект. Под «терапевтическим эффектом» подразумевают уничтожение или улучшение основного заболевания, подлежащего лечению. Кроме того, терапевтический эффект достигается за счет уничтожения или облегчения одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с основным заболеванием, так что улучшение наблюдается у пациента, несмотря на то, что пациент все еще страдает основным расстройством. Для профилактического эффекта композиции вводят пациенту с риском развития определенного заболевания или пациенту, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания не был поставлен.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, не получавшим такое количество, приводит к улучшенному лечению, исцелению или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта или снижению скорости прогрессирования заболевания, болезни или расстройства. Термин также включает в себя количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции. Для использования в терапии, терапевтически эффективные количества соединения формулы (I) или формулы (II), а также их солей, можно вводить в виде неочищенного химического вещества. Дополнительно активный ингредиент может быть представлен в виде фармацевтической композиции.

Термин “пациент” означат человека иди животное.

Термин “индивидуум” означает человека или животное.

Соединения

Соединения формулы (Q), (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), описанные в настоящем документе, являются ингибиторами TG2. В некоторых вариантах осуществления, соединения формулы (Q), (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), описанные в настоящем документе, и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, применяют для лечения целиакии, нейродегенеративных заболеваний, глазных заболеваний, рака или фиброзных заболеваний.

В некоторых вариантах представлено соединение формулы (I):

где:

является 9-членным бициклическим гетероарильным кольцом;