ЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2-ДИГИДРО-3Н-ПИРАЗОЛО[3,4-D]ПИРИМИДИН-3-ОНЫ Российский патент 2024 года по МПК C07D471/04 C07D487/04 C07D519/00 A61K31/519 A61K31/5383 A61P35/00 

ВКЛЮЧЕНИЕ ПУТЕМ ССЫЛКИ НА ЛЮБЫЕ ПРИОРИТЕТНЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Все без исключения заявки, для которых определен иностранный или национальный приоритет, например, в перечне данных о заявке или запросе, которые поданы с настоящей заявкой, включены в настоящий документ путем ссылки согласно статье 37 Свода федеральных правил, параграф 1.57, и правилам 4.18 и 20.6, в том числе предварительная заявка № 62/641149, поданная 9 марта 2018 г., и № 62/755163, поданная 2 ноября 2018 г.

Область техники

[0002] Настоящая заявка относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы WEE1, и к способам их применения для лечения состояний, характеризующихся чрезмерной пролиферацией клеток, таких как рак.

Описание

[0003] Киназа WEE1 имеет важное значение в аресте клеточного цикла в чекпойнте G2-M для восстановления ДНК перед митотическим входом. Нормальные клетки восстанавливают поврежденную ДНК во время ареста G1. Раковые клетки часто имеют недостаточный чекпойнт G1-S и зависят от функционального чекпойнта G2-M для восстановления ДНК. В различных типах рака WEE1 сверхэкспрессируется.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Некоторые варианты осуществления относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

[0005] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к фармацевтической композиции, которая может включать эффективное количество одного или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент (вспомогательное вещество) или их комбинацию.

[0006] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать введение эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), субъекту с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) при производстве лекарственного средства для облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) для облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе.

[0007] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, который может включать приведение образования или опухоли в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), причем появление злокачественного образования или опухоли обусловлено раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) при производстве лекарственного средства для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, причем появление злокачественного образования или опухоли обусловлено раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, причем появление злокачественного образования или опухоли обусловлено раком, описанным в настоящем документе.

[0008] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать приведение злокачественного образования или опухоли в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) у субъекта с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, которое может включать приведение его в контакт со злокачественным образованием или опухолью, причем появление злокачественного образования или опухоли обусловлено раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, которое может включать приведение его в контакт со злокачественным образованием или опухолью, при этом появление злокачественного образования или опухоли обусловлено раком, описанным в настоящем документе.

[0009] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования активности WEE1 в клетке (например, ингибирования активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирования активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирования активности в p53-дефицитных клетках WEE1 и/или снижения сверхэкспрессии WEE1 в клетках), который может включать обеспечение эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) для раковой клетки, относящейся к раку, описанному в настоящем документе. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) при производстве лекарственного средства для ингибирования активности WEE1 (например, ингибирования активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирования активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирования активности WEE1 в p53-дефицитных клетках и/или снижения сверхэкспрессии WEE1 в клетках). Тем не менее другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) для ингибирования активности WEE1 (например, ингибирования активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирования активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирования активности WEE1 в p53-дефицитных клетках и/или снижения сверхэкспрессии WEE1 в клетках).

[0010] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанному в настоящем документе, который может включать ингибирование активности WEE1 (например, ингибирование активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирование активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирование активности WEE1 в p53-дефицитных клетках и/или снижение сверхэкспрессии WEE1 в клетках) с применением эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль). Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, путем ингибирования активности WEE1 (например, ингибирование активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирование активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирование активности WEE1 в p53-дефицитных клетках и/или снижение сверхэкспрессии WEE1 в клетках). Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, путем ингибирования активности WEE1 (например, ингибирование активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирование активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирование активности WEE1 в p53-дефицитных клетках и/или снижение сверхэкспрессии WEE1 в клетках).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0011] WEE1 - это тирозинкиназа, которая представляет собой критический компонент ATR-опосредованного чекпойнт-контроля клеточного цикла G2, и благодаря которой предотвращается начало митоза в ответ на повреждение клеточной ДНК. ATR фосфорилирует и активирует CHK1, благодаря чему, в свою очередь, активируется WEE1 и выборочно фосфорилируется циклин-зависимая киназа 1 (CDK1) на Tyr15 с последующими стабилизацией комплекса CDK1-циклин B и прекращением прогрессирования клеточного цикла. Преимущество этого процесса заключается в выживаемости за счет затраты времени на восстановление поврежденной ДНК опухолевыми клетками перед процессом митоза. Из-за ингибирования WEE1 нарушается чекпойнт G2, а значит, стимулируется внеплановый митоз раковых клеток с повреждением ДНК и происходит гибель клеток в результате митотической катастрофы. Таким образом, благодаря ингибированию WEE1 может повыситься чувствительность опухолей к повреждающим ДНК агентам, таким как цисплатин, и произойти гибель опухолевых клеток.

Определения

[0012] Если не определено иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в данной области. Если не указано иное, все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, на которые даны ссылки в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки. Если не указано иное, при наличии множества определений для термина, представленного в настоящем документе, предпочтение отдается определениям, приведенным в данном разделе.

[0013] Если указано, что группа «необязательно замещена», эта группа может быть незамещенной или замещенной одним или более из указанных заместителей. Аналогично, если указано, что группа «не замещена или замещена», если она замещена, заместитель (-и) может (могут) быть выбран (-ы) из одного или более указанных соединений. Если заместители не указаны, это означает, что группа, указанная как «необязательно замещенная» или «замещенная», может быть замещена одной или более группами, которые индивидуально и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(алкила), циклоалкил(алкила), гетероарил(алкила), гетероциклил(алкила), гидрокси, алкокси, ацил, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, нитро, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, монозамещенной аминогруппы, дизамещенной аминогруппы и амин(C₁-C₆ алкила).

[0014] Используемые в настоящем документе термины «C_a-C_b», в которых «a» и «b» представляют собой целые числа, означают число атомов углерода в группе. Указанная группа может содержать от «a» до «b» атомов углерода включительно. Таким образом, например, группа «C₁-C₄ алкил» относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, т. е. CH₃-, CH₃CH₂-, CH₃CH₂CH₂-, (CH₃)₂CH-, CH₃CH₂CH₂CH₂-, CH₃CH₂CH(CH₃)- и (CH₃)₃C-. Если обозначения «а» и «b» отсутствуют, предполагается самый широкий диапазон, описанный в данных определениях.

[0015] Если две группы «R» описаны как «взятые вместе», группы R с атомами, к которым они присоединены, могут формировать циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничений, если указано, что R^a и R^b из группы NR^aR^b «взяты вместе», это означает, что они связаны друг с другом ковалентно с образованием кольца:

[0016] Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильная функциональная группа может быть разветвленной или может иметь линейную цепь. К примерам разветвленных алкильных групп относятся, без ограничений, изопропил, втор-бутил, трет-бутил и т. п. К примерам алкильных групп с линейной цепью относятся, без ограничений, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и т. п. Алкильная группа может иметь от 1 до 30 атомов углерода (при упоминании в настоящем документе числовой диапазон, такой как «от 1 до 30», относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например «от 1 до 30 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т. п., до 30 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает упоминание термина «алкил», в котором не задан числовой диапазон). Алкильная группа может также представлять собой алкил среднего размера, имеющий от 1 до 12 атомов углерода. Алкильная группа может также быть низшим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0017] Используемый в настоящем документе термин «алкенил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до двадцати атомов углерода, который содержит двойную (-ые) углеродную (-ые) связь (-и), включая, без ограничений, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т. п. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0018] Используемый в настоящем документе термин «алкинил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до двадцати атомов углерода, который содержит тройную (-ые) углеродную (-ые) связь (-и), включая, без ограничений, 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т. п. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0019] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. В настоящем документе термин «конденсированный» относится к двум кольцам, у которых два атома и одна связь являются общими. В настоящем документе термин «мостиковый циклоалкил» относится к соединениям, в которых у циклоалкила есть связь между одним или более атомами, соединяющая несмежные атомы. В настоящем документе термин «спиро» относится к двум кольцам, имеющим один общий атом, и эти два кольца не соединены мостиком. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры моноциклоалкильных групп включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. К примерам конденсированных циклоалкильных групп относятся декагидронафталенил, додекагидро-1H-феналенил и тетрадекагидроантраценил; примеры мостиковых циклоалкильных групп представляют собой бицикло[1.1.1]пентил, адамантанил и норборнанил; к примерам спироциклоалкильных групп относятся спиро[3.3]гептан и спиро[4.5]декан.

[0020] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкенил» относится к моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более двойных связей в по меньшей мере одном кольце; хотя при наличии более одной связи двойные связи не могут формировать полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам (в ином случае группа будет «арилом», как определено в настоящем документе). Циклоалкенильные группы могут содержать от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть соединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. Циклоалкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0021] Используемый в настоящем документе термин «карбоциклил» относится к неароматической моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения, как описано в настоящем документе. Карбоциклильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Карбоциклильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры карбоциклильных групп включают, без ограничений, циклоалкильные группы и циклоалкенильные группы, как определено в настоящем документе, и неароматические части 1,2,3,4-тетрагидронафталина, 2,3-дигидро-1Н-индена, 5,6,7,8-тетрагидрохинолина и 6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридина.

[0022] Используемый в настоящем документе термин «арил» относится к карбоциклической (все углероды) моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (включая конденсированные кольцевые системы, причем два карбоциклических кольца имеют общую химическую связь), которая имеет полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам. Число атомов углерода в арильной группе может различаться. Например, арильная группа может представлять собой C₆-C₁₄ арильную группу, C₆-C₁₀ арильную группу или C₆ арильную группу. Примеры арильных групп включают, без ограничений, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0023] В настоящем документе термин «гетероарил» относится к моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), которая содержит один или более гетероатомов (например, 1, 2 или 3 гетероатома), т. е. к элементу, отличному от углерода, включая, без ограничений, азот, кислород и серу. Число атомов в кольце (-ах) с гетероарильной группой может различаться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце (-ах), от 5 до 10 атомов в кольце (-ах) или от 5 до 6 атомов в кольце (-ах), например девять атомов углерода и один гетероатом; восемь атомов углерода и два гетероатома; семь атомов углерода и три гетероатома; восемь атомов углерода и один гетероатом; семь атомов углерода и два гетероатома; шесть атомов углерода и три гетероатома; пять атомов углерода и четыре гетероатома; пять атомов углерода и один гетероатом; четыре атома углерода и два гетероатома; три атома углерода и три гетероатома; четыре атома углерода и один гетероатом; три атома углерода и два гетероатома; или два атома углерода и три гетероатома. Более того, термин «гетероарил» включает конденсированные кольцевые системы, в которых два кольца, таких как по меньшей мере одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо или по меньшей мере два гетероарильных кольца, имеют по меньшей мере одну общую химическую связь. Примеры гетероарильных колец включают, без ограничений, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0024] Используемые в настоящем документе термины «гетероциклил» или «гетероалициклил» относятся к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- и вплоть до 18-членным моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, в которых атомы углерода вместе с 1-5 гетероатомами составляют указанную кольцевую систему. Гетероцикл может необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, которые однако расположены таким образом, что полностью делокализованная пи-электронная система не распространяется на все кольца. Гетероатом (-ы) представляет (-ют) собой элемент (-ы), отличный (-ые) от углерода, включая, без ограничений, кислород, серу и азот. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильную или тиокарбонильную функциональные группы так, что в образование входит оксо-системы и тио-системы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. В настоящем документе термин «конденсированный» относится к двум кольцам, у которых два атома и одна связь являются общими. В настоящем документе термин «мостиковый гетероциклил» или «мостиковый гетероалициклил» относится к соединениям, в которых гетероциклил или гетероалициклил содержит связь между одним или более атомами, соединяющую несмежные атомы. В настоящем документе термин «спиро» относится к двум кольцам, имеющим один общий атом, и эти два кольца не соединены мостиком. Гетероциклильные и гетероалициклильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Например, пять атомов углерода и один гетероатом; четыре атома углерода и два гетероатома; три атома углерода и три гетероатома; четыре атома углерода и один гетероатом; три атома углерода и два гетероатома; два атома углерода и три гетероатома; один атом углерода и четыре гетероатома; три атома углерода и один гетероатом; или два атома углерода и один гетероатом. Кроме того, любые азоты в гетероцикле могут быть кватернизированы. Гетероциклильные или гетероалициклические группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры таких гетероциклильных или гетероалициклильных групп включают в себя, без ограничений, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2H-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидин N-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, азепан, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4H-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолин, сульфоксид тиаморфолина, сульфон тиаморфолина и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин и/или 3,4-метилендиоксифенил). К примерам спиро-гетероциклильных групп относятся 2-азаспиро[3.3]-гептан, 2-оксаспиро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро-[3.3]гептан, 2-оксаспиро[3.4]октан и 2-азаспиро[3.4]октан.

[0025] Используемые в настоящем документе термины «аралкил» и «арил(алкил)» относятся к арильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и арильная группа аралкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.

[0026] Используемые в настоящем документе термины «гетероаралкил» и «гетероарил(алкил)» относятся к гетероарильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и гетероарильная группа гетероалкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, 2-тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил и их бензоконденсированные аналоги.

[0027] «Гетероалициклил(алкил)» и «гетероциклил(алкил)» относятся к гетероциклической или гетероалициклической группе, присоединенной в качестве заместителя посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая группа и гетероциклил (гетероалициклил)алкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают в себя, без ограничений, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(метил), пиперидин-4-ил(этил), пиперидин-4-ил(пропил), тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил(метил) и 1,3-тиазинан-4-ил(метил).

[0028] В настоящем документе термин «низшие алкиленовые группы» означает неразветвленные -CH₂- прикрепляющие группы, формирующие связи для присоединения молекулярных фрагментов посредством терминальных атомов углерода. Примеры включают в себя, без ограничений, метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-) и бутилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂-). Низшая алкиленовая группа может быть замещенной в результате замены одного или более атомов водорода низшей алкиленовой группы и/или замены обоих атомов водорода у одного атома углерода с помощью циклоалкильной группы (например, ).

[0029] Используемый в настоящем документе термин «гидрокси» относится к -OH группе.

[0030] В настоящем документе термин «алкокси» относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Не имеющий ограничительного характера перечень алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси и бензокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.

[0031] Используемый в настоящем документе термин «ацил» относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу, арилу, гетероарилу, гетероциклилу, арил(алкилу), гетероарил(алкилу) и гетероциклил(алкилу), соединенным в качестве заместителей посредством карбонильной группы. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.

[0032] «Циано» группа относится к группе -CN.

[0033] Используемый в настоящем документе термин «атом галогена» или «галоген» означает любой из радиостабильных атомов колонки 7 периодической таблицы элементов, такой как фтор, хлор, бром и йод.

[0034] «Тиокарбонильная» группа относится к группе -С(=S)R, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.

[0035] «О-карбамильная» группа относится к группе «-OC(=O)N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0036] «N-карбамильная» группа относится к группе «ROC(=O)N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0037] «О-тиокарбамильная» группа относится к группе «-OC(=S)-N(R_AR_B)», где R_A и R_B могут представлять независимо собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0038] «N-тиокарбамильная» группа относится к группе «ROC(=S)N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0039] «С-амидо» группа относится к группе «-C(=O)N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). С-амидо может быть замещенным или незамещенным.

[0040] «N-амидо» группа относится к группе «RC(=O)N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-амидо может быть замещенным или незамещенным.

[0041] «S-сульфонамидо» группа относится к группе «-SO₂N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). S-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0042] «N-сульфонамидо» группа относится к группе «RSO₂N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0043] «О-карбокси» группа относится к группе «RC(=O)O-», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.

[0044] Термины «эфир» и «С-карбокси» относятся к группе «-C(=O)OR», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.

[0045] «Нитро» группой называется группа «-NO₂».

[0046] «Сульфенильная» группа относится к группе «-SR», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.

[0047] «Сульфинильная» группа относится к группе «-S(=O)-R», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.

[0048] «Сульфонильная» группа относится к группе «SO₂R», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.

[0049] Используемый в настоящем документе термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил и полигалогеналкил). Такие группы включают, без ограничений, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил, 2-фторизобутил и пентафторэтил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.

[0050] Используемый в настоящем документе термин «галогеналкокси» относится к алкокси-группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Такие группы включают, без ограничений, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-хлор-2-фторметокси и 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.

[0051] Используемый в настоящем документе термин «амино» относится к группе -NH₂.

[0052] «Монозамещенная амино» группа означает группу «-NHR_A», в которой R_A может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Группа R_A может быть замещенной или незамещенной. К примерам монозамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил), -NH(фенил) и т. п.

[0053] «Дизамещенная амино» группа означает группу «-NR_AR_B», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. R_A и R_B могут независимо быть замещенными или незамещенными. К примерам дизамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил)₂, -N(фенил)(метил), -N(этил)(метил) и т. п.

[0054] Используемый в настоящем документе термин «амино(алкило)» группа относится к радикалу (алкилен)-NR’R”, в котором R’ и R” независимо представляют собой водород или алкил, как определено в данном документе. Амин(алкил) может быть замещенным или незамещенным. Примеры амино(алкило) групп включают, без ограничений, -CH₂NH(метил), -CH₂NH(фенил),
-CH₂CH₂NH(метил), -CH₂CH₂NH(фенил), -CH₂N(метил)₂, -CH₂N(фенил)(метил),
-NCH₂(этил)(метил), -CH₂CH₂N(метил)₂, -CH₂CH₂N(фенил)(метил),
-NCH₂CH₂(этил)(метил) и т. п.

[0001] Там, где число заместителей не указано (например, галогеналкил), может присутствовать один или более заместителей. Например, «галогеналкил» может включать один или более одинаковых или разных галогенов. В качестве другого примера «C₁-C₃ алкоксифенил» может включать одну или более одинаковых или разных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома.

[0056] Используемый в настоящем документе термин «радикал» означает соединение с одним неспаренным электроном с обеспечением возможности ковалентной связи соединений, содержащих радикал, с другими соединениями. Таким образом, в данном контексте «радикал» не обязательно является свободным радикалом. Вместо этого «радикал» означает конкретную часть более крупной молекулы. Термин «радикал» можно использовать взаимозаменяемо с термином «группа».

[0057] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения, которая не вызывает значимого раздражения в организме, в который ее вводят, и не подавляет биологическое действие и свойства соединения. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой соль присоединения кислоты соединения. Фармацевтические соли можно получать в результате взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, такими как галоген-водородные кислоты (например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота (такая как 2,3-дигидроксипропилдигидрофосфат). Фармацевтические соли можно также получать в результате взаимодействия соединения с органической кислотой, например алифатической или ароматической карбоновой или сульфоновой кислотой, например муравьиной, уксусной, янтарной, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, никотиновой, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, трифторуксусной (TFA), бензойной, салициловой, 2-оксопентандиоевой или нафталинсульфоновой кислотой. Фармацевтические соли можно также получать в результате взаимодействия соединения с основанием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, например натриевая соль, калиевая соль или литиевая соль, соль щелочноземельного металла, например кальциевая или магниевая соль, карбонатная соль, бикарбонатная соль, соль органических оснований, такая как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, C₁-C₇ алкиламин, циклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, и солей аминокислот, таких как аргинин и лизин. Применительно к соединениям формулы (I) специалистам в данной области техники будет понятно, что при образовании соли посредством протонирования азотсодержащей группы (например, NH₂) азотсодержащая группа может быть соотнесена с положительным зарядом (например, NH₂ может стать NH₃⁺), а положительный заряд может быть уравновешен отрицательно заряженным противоионом (таким как Cl^-).

[0058] Следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем один или более хиральных центров, каждый центр может независимо иметь R-конфигурацию, или S-конфигурацию, или их смесь, если абсолютная стехиометрия не указана явным образом. Следовательно, предложенные в настоящем документе соединения могут быть энантиомерно чистыми, энантиомерно обогащенными, могут представлять собой рацемическую смесь, могут быть диастереоизомерно чистыми, диастереоизомерно обогащенными или могут представлять собой стереоизомерическую смесь. Кроме того, следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем одну или более двойных связей, создающих геометрические изомеры, которые могут быть обозначены как E или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой E или Z или их смесь. Аналогично следует понимать, что в любом описанном соединении также предполагается включение всех таутомерных форм.

[0059] Следует понимать, что при наличии незаполненных валентностей в описанных в настоящем документе соединениях эти валентности следует заполнять атомами водорода или его изотопами, например водородом-1 (протием) и водородом-2 (дейтерием).

[0060] Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть изотопно-мечеными. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать определенные преимущества при лечении благодаря большей метаболической стабильности, такие как, например, больший период полужизни in vivo или потребность в меньшей дозе. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения может быть явно описан атом водорода или его присутствие в структуре соединения может подразумеваться. В любом месте соединения, в котором может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, без ограничений, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, в настоящем документе ссылка на соединение охватывает все потенциальные изотопные формы, если из контекста явным образом не следует иное.

[0061] Следует понимать, что способы и комбинации, описанные в настоящем документе, включают кристаллические формы (также известные как полиморфы, к которым относятся различные кристаллические способы упаковки одного и того же элементного состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т. п. В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т. п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Кроме того, предложенные в настоящем документе соединения могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. В целом сольватированные формы для целей предложенных соединений и способов считаются эквивалентными несольватированным формам.

[0062] Если предложен диапазон значений, следует понимать, что в варианты осуществления включены верхний и нижний пределы, а также любое промежуточное значение между верхним и нижним пределами.

[0063] Использованные в настоящей заявке термины и фразы, а также их вариации, в особенности в прилагаемой формуле изобретения, если явным образом не указано иное, следует считать не ограничивающими, а не имеющими ограничительного характера. В качестве примеров вышеупомянутого термин «включающий » следует считать «включающим, без ограничений», «включающим , но не ограниченным» или т. п.; используемый в настоящем документе термин «содержащий» представляет собой синоним терминов «включая», «включающий » или «характеризуется» и является включающим или не имеющим ограничительного характера, и не исключает дополнительные неуказанные элементы или стадии способа; термин «имеющий» следует интерпретировать как «имеющий по меньшей мере»; термин «включает » следует интерпретировать как «включает, без ограничений»; термин «пример» используют для предоставления примеров реализации элемента описания, но не исчерпывающего или ограничивающего их перечня; и использование таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желаемый» или «желательный», а также аналогичных по смыслу слов не следует понимать как предположение о том, что определенные признаки критичны, существенны или даже важны для структуры или функции, но предполагается, что они подчеркивают альтернативные или дополнительные признаки, которые можно использовать или не использовать в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин «содержащий» следует интерпретировать как синоним фраз «имеющий по меньшей мере» или «включающий по меньшей мере». В контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что соединение, композиция или устройство включает по меньшей мере указанные признаки или компоненты, но может включать дополнительные признаки или компоненты.

[0064] В отношении применения по существу любых вариантов множественного и/или единственного числа для терминов в настоящем документе специалисты в данной области могут изменять множественное число на единственное и/или единственное число на множественное в соответствии с требованиями контекста и/или сферой применения. В настоящем документе различные комбинации единственного/множественного числа для ясности могут быть указаны явным образом. Употребление единственного числа не исключает множественности. Простой факт указания определенных показателей во взаимно отличающихся зависимых пунктах формулы изобретения не обозначает, что нельзя при необходимости комбинировать эти показатели. Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не должны считаться ограничивающими объем.

Соединения

[0065] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру:

где: R¹ может быть выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила; кольцо A может быть выбрано из замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила; кольцо B может быть выбрано из замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила и замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила; R₂ может быть выбран из , и ; m может быть равно 0, 1, 2 или 3; R³ может быть выбран из галогена и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила; X может быть выбран из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного 4-6-членного моноциклического гетероциклила, замещенного или незамещенного амин(C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного -NH-(CH₂)₁-₆-амина, монозамещенного амина, дизамещенного амина, амино, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкокси, замещенного или незамещенного (C₁-C₆ алкил)ацила, замещенного или незамещенного C-амидо, замещенного или незамещенного N-амидо, замещенного или незамещенного C-карбокси, замещенного или незамещенного O-карбокси, замещенного или незамещенного O-карбамила и замещенного или незамещенного N-карбамила; Y может представлять собой CH или N (азот); Y¹ может представлять собой CR^4A или N (азот); Y² может представлять собой CR^4B или N (азот); кольцо C может быть выбрано из замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-10-членного гетероарила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила, замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила и замещенного или незамещенного 7-10-членного бициклического гетероциклила; R^4A и R^4B могут быть независимо выбраны из водорода, галогена и незамещенного C₁-₄ алкила; и R⁵ может представлять собой замещенный или незамещенный 5-7-членный моноциклический гетероциклил.

[0066] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, причем: R¹ может быть выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила; кольцо A может быть выбрано из замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила; кольцо B может быть выбрано из замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила и замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила; R₂ может быть выбран из и ; m может быть равно 0, 1, 2 или 3; R³ может быть выбран из галогена и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила; X может быть выбран из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного 4-6-членного моноциклического гетероциклила, замещенного или незамещенного амин(C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного -NH-(CH₂)₁-₆-амина, монозамещенного амина, дизамещенного амина, амино, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкокси, замещенного или незамещенного (C₁-C₆ алкил)ацила, замещенного или незамещенного C-амидо, замещенного или незамещенного N-амидо, замещенного или незамещенного C-карбокси, замещенного или незамещенного O-карбокси, замещенного или незамещенного O-карбамила и замещенного или незамещенного N-карбамила; Y может представлять собой CH или N (азот); Y¹ может представлять собой CR^4A или N (азот); Y² может представлять собой CR^4B или N (азот); кольцо C может быть выбрано из замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-10-членного гетероарила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила, замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила и замещенного или незамещенного 7-10-членного бициклического гетероциклила; и R^4A и R^4B могут быть независимо выбраны из водорода, галогена или незамещенного C₁-₄ алкила.

[0067] В некоторых вариантах осуществления R¹ может быть выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила. В некоторых вариантах осуществления кольцо А может быть выбрано из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила. В некоторых вариантах осуществления кольцо B может быть выбрано из группы, состоящей из замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила и замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила. В некоторых вариантах осуществления R² может быть выбран из группы, состоящей из и . В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления R³ может быть выбран из группы, состоящей из галогена и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила. В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного 4-6-членного моноциклического гетероциклила, замещенного или незамещенного амин(C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного -NH-(CH₂)₁-₆-амина, монозамещенного амина, дизамещенного амина, амино, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкокси, замещенного или незамещенного (C₁-C₆ алкил)ацила, замещенного или незамещенного C-амидо, замещенного или незамещенного N-амидо, замещенного или незамещенного C-карбокси, замещенного или незамещенного O-карбокси, замещенного или незамещенного O-карбамила и замещенного или незамещенного N-карбамила. В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой СH или N. В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой CR^4A или N. В некоторых вариантах осуществления Y² может представлять собой CR^4B или N. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может быть выбрано из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-10-членного гетероарила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила, замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила и замещенного или незамещенного 7-10-членного бициклического гетероциклила. В некоторых вариантах осуществления R^4A и R^4B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и незамещенного C₁-₄ алкила.

[0068] В некоторых вариантах осуществления R¹ может быть выбран из водорода, галогена и C₁-C₆ алкила. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R¹ может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой фтор. В некоторых других вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный C₁-C₆ алкил (такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (линейный или разветвленный) или гексил (линейный или разветвленный). В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный метил. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой замещенный C₁-С₆ алкил, такой как алкилы, описанные в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный C₁-C₆ галогеналкил (такой как C₁-C₆ фторалкил, C₁-C₆ хлоралкил или C₁-C₆ хлорфторалкил). В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой -CHF₂, -CF₃, -CF₂CH₃ или
-CH₂CF₃.

[0069] В некоторых вариантах осуществления кольцо А может быть выбрано из замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила.

[0070] В некоторых вариантах осуществления кольцо А может представлять собой замещенный фенил. В других вариантах осуществления кольцо А может представлять собой незамещенный фенил.

[0071] В некоторых вариантах осуществления кольцо А может представлять собой замещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо А может представлять собой незамещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо А может быть выбрано из замещенного или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного фурана, замещенного или незамещенного тиофена, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного пиразина, замещенного или незамещенного пиримидина и замещенного или незамещенного пиридазина.

[0072] В случае замещения кольцо A может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из галогена, незамещенного C₁-C₄ галогеналкила и незамещенного C₁-C₄ алкила. В некоторых вариантах осуществления кольцо А монозамещено галогеном (например, фтором).

[0073] В некоторых вариантах осуществления может быть выбран из:

причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена. В некоторых вариантах осуществления может представлять собой замещенный или незамещенный . В некоторых вариантах осуществления может быть замещенным или незамещенным , в котором кольцо A является незамещенным. В других вариантах осуществления может быть выбран из замещенного или незамещенного , замещенного или незамещенного и замещенного или незамещенного . Как описано в настоящем документе, часть кольца A в , и может быть незамещенной.

[0074] В некоторых вариантах осуществления кольцо B может быть выбрано из замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила и замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила.

[0075] В некоторых вариантах осуществления кольцо B может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 5-7­членный карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 5-членный карбоциклил. В других вариантах осуществления кольцо B может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 6-членный карбоциклил. Тем не менее в других вариантах осуществления кольцо B может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 7-членный карбоциклил.

[0076] В некоторых вариантах осуществления может быть выбран из: , и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена.

[0077] В некоторых вариантах осуществления кольцо B может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 5-7-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 5-членный гетероциклил. В других вариантах осуществления кольцо B может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 6-членный гетероциклил. Тем не менее в других вариантах осуществления кольцо B может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 7-членный гетероциклил.

[0078] В некоторых вариантах осуществления может быть выбран из:

причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0079] В некоторых вариантах осуществления кольцо B может быть выбрано из причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH. В некоторых вариантах осуществления кольцо B может представлять собой замещенный или незамещенный .

[0080] В некоторых вариантах осуществления, когда кольцо B замещено, кольцо B может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, незамещенного N-связанного амидо (например, -NHC(O) C₁-C₆ алкила), незамещенного C₁-C₆ галогеналкила (такого, как описаны в настоящем документе) и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила (такого, как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления, когда кольцо B замещено, кольцо B может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, незамещенного N-связанного амидо (например, -NHC(O) C₁-C₆ алкила) и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила (такого, как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления кольцо B может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси, амино, незамещенного -NHC(O) C₁-C₆ алкила, незамещенного C₁-C₆ галогеналкила (такого, как описаны в настоящем документе) и незамещенного C₁-C₆ алкила (такого, как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления кольцо B может быть замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси, -CF₃, -CHF₂, -CF₂CH₃, незамещенного метила, незамещенного этила и -NHC(O)CH₃.

[0081] В некоторых вариантах осуществления может быть выбран из: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0082] В некоторых вариантах осуществления может быть выбран из: , , , , , , , , , , , , , , , и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена. В некоторых вариантах осуществления может быть выбран из: , , , , , , , , и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена. В некоторых вариантах осуществления может представлять собой замещенный или незамещенный . В некоторых вариантах осуществления может представлять собой замещенный или .

[0083] И кольцо A, и кольцо B могут быть замещенными или незамещенными. В некоторых вариантах осуществления кольцо A и кольцо B в могут быть независимо замещенными или незамещенными. В некоторых вариантах осуществления и кольцо А, и кольцо B в могут быть незамещенными. В некоторых вариантах осуществления и кольцо А, и кольцо B в могут быть независимо замещенными. В некоторых вариантах осуществления кольцо A в может быть замещенным, а кольцо B в может быть незамещенным. В некоторых вариантах осуществления кольцо A в может быть незамещенным, а кольцо B в может быть замещенным. В некоторых вариантах осуществления кольцо A в может быть незамещенным, а кольцо B в может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила (такого, как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления кольцо A в может быть незамещенным, а кольцо B в может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси, амино, незамещенного N-связанного амидо (например, C₁-C₆ -NHC(O)алкила), незамещенного галогеналкила C₁-C₆ (такого, как описаны в настоящем документе) и незамещенного C₁-C₆ алкила (такого, как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления кольцо A в может быть незамещенным, а кольцо B в может быть замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси, амино, -CF₃, -CHF₂, -CF₂CH₃, незамещенного метила, незамещенного этила и -NHC(O)CH₃.

[0084] В некоторых вариантах осуществления R² может быть выбран из и . В некоторых вариантах осуществления R² может представлять собой . В некоторых вариантах осуществления R² может представлять собой .

[0085] В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой CH или N (азот). В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой CH. В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой N (азот).

[0086] В некоторых вариантах осуществления R³ может быть выбран из галогена и замещенного или незамещенного C₁-С₆ алкила (такого, как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления R³ может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R³ может представлять собой замещенный C₁-С₆ алкил (такой как алкилы, описанные в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления R³ может представлять собой незамещенный C₁-C₆ алкил (такой как алкилы, описанные в настоящем документе).

[0087] В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 0. В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 2. В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 3. Когда m равно 2 или 3, группы R³ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0088] В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного 4-6-членного моноциклического гетероциклила, замещенного или незамещенного амин(C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного -NH-(CH₂)₁-₆-амина, монозамещенного амина, дизамещенного амина, амино, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила (такого, как описаны в настоящем документе), замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси (такого как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси (линейный или разветвленный) или гексокси (линейный или разветвленный), замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкокси (такого как циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси или циклогексокси), замещенного или незамещенного (C₁-C₆ алкил)ацила, замещенного или незамещенного C-амидо, замещенного или незамещенного N-амидо, замещенного или незамещенного C-карбокси, замещенного или незамещенного O-карбокси, замещенного или незамещенного O-карбамила и замещенного или незамещенного N-карбамила.

[0089] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой водород. В других вариантах осуществления X может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой хлор. Тем не менее в других вариантах осуществления X может представлять собой гидрокси. В других вариантах осуществления X может представлять собой циано. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой амино.

[0090] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₁-C₆ алкил (такой как алкилы, описанные в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный метил, незамещенный этил или незамещенный изопропил. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный C₁-C₆ алкил (такой как алкилы, описанные в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₁-C₆ галогеналкил (такой как C₁-C₆ фторалкил, C₁-C₆ хлоралкил или C₁-C₆ хлорфторалкил). В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из -CHF₂, -CF₃, -CF₂CH₃ и -CH₂CF₃. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₁-C₆ гидроксиалкил (такой как C₁-C₆ моногидроксиалкил или C₁-C₆дигидроксиалкил). В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH(OH)CH₃ и -C(OH)(CH₃)₂. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₁-C₆ цианоалкил (такой как C₁-C₆ моноцианоалкил или C₁-C₆ дицианоалкил). В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из , и . В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₁-C₆ алкоксиалкил (такой как C₁-C₆ моноалкоксиалкил или C₁-C₆ диалкоксиалкил). В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из , , и . В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный C₁-C₆ алкил, выбранный из , , и .

[0091][0002] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₁-C₆ алкокси (такой как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный метокси, незамещенный этокси или незамещенный изопропокси. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный C₁-C₆ алкокси (такой как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой C₁-C₆ алкокси, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, амино, монозамещенного амина (такого как описаны в настоящем документе) и дизамещенного амина (такого как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой C₁-C₆ алкокси, замещенный 1 заместителем, выбранным из галогена, амино, монозамещенного амина (такого как описаны в настоящем документе) и дизамещенного амина (такого как описаны в настоящем документе).

[0092] В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из , , , и .

[0093] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный C₃-C₆ циклоалкокси (такой как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₃-C₆ циклоалкокси (такой как описаны в настоящем документе).

[0094] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный (C₁-C₆ алкил)ацил, такой как замещенный -(CO)-CH₃. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный (C₁-C₆ алкил)ацил, такой как незамещенный -(CO)-CH₃.

[0095] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из азетидина, оксетана, диазетидина, азаоксетана, пирролидина, тетрагидрофурана, имидазолина, пиразолидина, пиперидина, тетрагидропирана, пиперазина, морфолина и диоксана; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH. . В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из , , , , , , , , и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0096] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой 4-6-членный моноциклический гетероциклил (такой как описаны в настоящем документе), замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила (такого как описаны в настоящем документе), монозамещенного амина (такого как описаны в настоящем документе), дизамещенного амина (такого как описаны в настоящем документе), амино, замещенного или незамещенного амин(C₁-C₆ алкила) и замещенного или незамещенного (C₁-C₆ алкил)ацила. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой 4-6-членный моноциклический гетероциклил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фтора, незамещенного метила, незамещенного этила, незамещенного изопропила, -CH₂OH и -N(CH₃)₂. В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из , , , , , , , , и .

[0097] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный амин(C₁-C₆ алкил). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный амин(C₁-C₆ алкил). В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из , , , , и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH. .

[0098] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный -NH-(CH₂)₁-₆-амин. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный -NH-(CH₂)₁-₆-амин. В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из , , , , и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0099] В некоторых вариантах осуществления Х может представлять собой монозамещенный амин. В некоторых вариантах осуществления заместитель монозамещенного амина представляет собой незамещенный C₁-C₆ алкил (такой как описаны в настоящем документе) или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил).

[0100] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой дизамещенный амин. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере два заместителя дизамещенного амина независимо выбраны из незамещенного C₁-C₆ алкила (такого как описаны в настоящем документе) и незамещенного C₃-C₆ циклоалкила (такого как описаны в настоящем документе).

[0101] В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из , , , и .

[0102] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный или незамещенный C-амидо. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный или незамещенный N-амидо. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный или незамещенный C-карбокси. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный или незамещенный O-карбокси. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный или незамещенный O-карбамил. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный или незамещенный N-карбамил. В некоторых вариантах осуществления X может быть монозамещен незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом (таким как описаны в настоящем документе).

[0103] В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой CR^4A или N (азот). В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой CR^4A. В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой N (азот).

[0104] В некоторых вариантах осуществления Y² может представлять собой CR^4B или N (азот). В некоторых вариантах осуществления Y² может представлять собой CR^4B. В некоторых вариантах осуществления Y² может представлять собой N (азот).

[0105] В некоторых вариантах осуществления каждый из Y¹ и Y² может представлять собой N (азот). В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой CR^4A, а Y² может представлять собой CR^4B. В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой CR^4A, а Y² может представлять собой N (азот). В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой N (азот), а Y² может представлять собой CR^4B.

[0106] В некоторых вариантах осуществления R^4A может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^4A может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R^4A может представлять собой незамещенный C₁-₄ алкил (такой как алкилы, описанные в настоящем документе).

[0107] В некоторых вариантах осуществления R^4B может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^4B может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R^4B может представлять собой незамещенный C₁-₄ алкил (такой как алкилы, описанные в настоящем документе).

[0108] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^4A и R^4B может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый из R^4A и R^4B может представлять собой галоген (при этом галогены могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга). В некоторых вариантах осуществления каждый из R^4A и R^4B может представлять собой незамещенный C₁-₄ алкил (такой как описаны в настоящем документе, и при этом C₁-₄ алкилы могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга). В некоторых вариантах осуществления один из R^4A и R^4B может представлять собой водород, а другой из R^4A и R^4B может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления один из R^4A и R^4B может представлять собой водород, а другой из R^4A и R^4B может представлять собой незамещенный C₁-₄ алкил (такой как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления один из R^4A и R^4B может представлять собой галоген, а другой из R^4A и R^4B может представлять собой незамещенный C₁-₄ алкил (такой как описаны в настоящем документе).

[0109] В некоторых вариантах осуществления R² может представлять собой . Например, R² может представлять собой . Если R² представляет собой , в некоторых вариантах осуществления R⁵ может представлять собой замещенный 5-7-членный моноциклический гетероциклил. В других вариантах осуществления R⁵ может представлять собой незамещенный 5-7-членный моноциклический гетероциклил. Примеры групп R⁵ включают замещенный или незамещенный пиперидинил, замещенный или незамещенный пирролидинил и замещенный или незамещенный азепанил. При замещении группы R⁵ возможные заместители включают незамещенный C₁-₄ алкил, галоген, гидрокси и незамещенный C₁-₄ галогеналкил.

[0110] В некоторых вариантах осуществления кольцо C может быть выбрано из замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-10-членного гетероарила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила, замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила и замещенного или незамещенного 7-10-членного бициклического гетероциклила.

[0111] В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой замещенный C₆-C₁₀ арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой незамещенный C₆-C₁₀ арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой замещенный C₆ арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой незамещенный C₆ арил.

[0112] В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой замещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой незамещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой замещенный 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой незамещенный 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может быть выбрано из фурана, тиофена, пиррола, оксазола, тиазола, имидазола, бензимидазола, индола, пиразола, изоксазола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, пурина, хинолина, изохинолина, хиназолина и хиноксалина; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0113] В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 5-членный карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 6-членный карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 7-членный карбоциклил.

[0114] В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять кольцо C может представлять собой замещенный или незамещенный 5-членный моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой замещенный или незамещенный 6-членный моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой замещенный или незамещенный 7-членный моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может быть выбрано из имидазолина, имидазолидина, изоксазолина, изоксазолидина, оксазолина, оксазолидина, оксазолидинона, тиазолина, тиазолидина, морфолина, пиперидина, пиперазина, пирролидина, пирролидона, 4-пиперидона, пиразолина, пиразолидина, тетрагидропирана, азепина, оксепина и диазепина; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0115] В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой замещенный или незамещенный 7-членный бициклический гетероциклил (конденсированный, мостиковый или спирогетероциклил). В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой замещенный или незамещенный 8-членный бициклический гетероциклил, такой как конденсированный, мостиковый или спирогетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой замещенный или незамещенный 9-членный бициклический гетероциклил (конденсированный, мостиковый или спирогетероциклил). В некоторых вариантах осуществления кольцо C может представлять собой замещенный или незамещенный 10-членный бициклический гетероциклил, такой как конденсированный, мостиковый или спирогетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может быть выбрано из пирролизидина, индолина, 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 2-азаспиро[3,3]гептана, 2-оксаспиро[3,3]гептана, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана, 2,6-диазаспиро[3,3]гептана, 2-оксаспиро[3,4]октана и 2-азаспиро[3,4]октана; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0116] В некоторых вариантах осуществления кольцо C может быть замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из незамещенного C₁-C₆ алкила (как описано в настоящем документе) и незамещенного (C₁-C₆ алкил)ацила. В некоторых вариантах осуществления кольцо C может быть замещено одним заместителем, выбранным из незамещенного C₁-C₆ алкила (как описано в настоящем документе) и незамещенного (C₁-C₆ алкил)ацила.

[0117] В некоторых вариантах осуществления R² может быть выбран из: , , , , , , и ; причем каждая из вышеуказанных групп может быть замещенной или незамещенной.

[0118] Примеры соединения формулы (I) включают:

или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанных соединений.

Синтез

[0119] Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены различными способами, известными специалистам, в соответствии с изложенными в настоящем документе идеями. Например, в варианте осуществления соединения формулы (I) получают в соответствии с общей схемой 1, как показано в настоящем документе.

[0120] В целом реакции сочетания между соединениями в общих формулах A и B с образованием соединений формулы (I), как показано в общей схеме 1, можно проводить способом, аналогичным реакциям, описанным в настоящем документе в примерах, путем соответствующей регулировки реагентов и условий, описанных в примерах. Любые предварительные стадии реакции, необходимые для получения исходных соединений формулы A и B, или других предшествующих продуктов, могут быть легко выполнены специалистами в данной области техники. В общей схеме 1 кольцо A, кольцо B, R¹ и R² могут представлять собой описанное в настоящем документе.

Общая схема 1

Фармацевтические композиции

[0121] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к фармацевтической композиции, которая может включать эффективное количество одного или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.

[0122] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более описанных в настоящем документе соединений и/или солей с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции можно также получать в результате взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота. Фармацевтические композиции можно по существу оптимизировать для конкретного предназначенного для них способа введения.

[0123] Термин «физиологически приемлемый» означает носитель, разбавитель или эксципиент, который не подавляет биологическое действие или свойства соединения и не наносит существенного ущерба или травмы животному, которому предназначено введение композиции.

[0124] Используемый в настоящем документе термин «носитель» относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничений, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой широко используемый носитель, который облегчает захват многих органических соединений клетками или тканями субъекта.

[0125] Используемый в настоящем документе термин «разбавитель» относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, который не имеет значительной фармакологической активности, но может быть фармакологически необходимым или желательным. Например, разбавитель можно использовать для увеличения объема мощного лекарственного средства, масса которого слишком мала для изготовления и/или введения. Кроме того, это может быть жидкость для растворения лекарственного средства для введения посредством инъекции, проглатывания или ингаляции. Общеупотребительная форма разбавителя в данной области представлена в виде буферизованного водного раствора, такого как, без ограничений, фосфатно-солевой буфер, который имитирует рН и изотоничность человеческой крови.

[0126] Используемый в настоящем документе термин «эксципиент» относится по существу к инертному веществу, которое добавляют к фармацевтической композиции для обеспечения, без ограничений, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазывания, дезинтеграционной способности и т. д. композиции. Например, эксципиентами являются стабилизаторы, такие как антиоксиданты и металло-хелатирующие агенты. В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит антиоксидант и/или металло-хелатирующий агент. «Разбавитель» представляет собой тип эксципиента.

[0127] Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно вводить пациенту-человеку per se или в фармацевтических композициях, в которых они смешаны с другими активными ингредиентами, как при комбинированной терапии, или носителями, разбавителями, эксципиентами или их комбинациями. Надлежащий состав зависит от выбранного способа введения. Специалисту в данной области известны методики составления и введения описанных в настоящем документе соединений.

[0128] Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно изготавливать способом, который сам по себе известен, например посредством общеупотребительных процессов смешивания, растворения, гранулирования, создания драже, растирания, эмульгирования, инкапсуляции, включения или таблетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения предусмотренного для них назначения. Многие из соединений, используемых в описанных в настоящем документе фармацевтических комбинациях, могут быть предусмотрены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами.

[0129] В данной области техники существует множество способов введения соединения, соли и/или композиции, включая, без ограничений, пероральное, ректальное, легочное, местное, аэрозольное, инъекционное, инфузионное и парентеральное введения, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, интратекальные, прямые интравнотрикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные и внутриглазные инъекции. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены перорально.

[0130] Можно также вводить соединение, соль и/или композицию местным, а не системным способом, например посредством инъекции или имплантации соединения непосредственно в пораженный участок, часто в виде депо или композиции с пролонгированным высвобождением. Более того, соединение можно вводить в системе нацеленной доставки лекарственного средства, например в липосоме, покрытой тканеспецифичным антителом. Орган будет целевой мишенью липосом и будет избирательно поглощать их. Например, может быть желательной интраназальная или легочная доставка для лечения респираторного заболевания или состояния.

[0131] Композиции могут при необходимости присутствовать в упаковочном или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую фольгу или полимерную пленку, такую как блистерная упаковка. Упаковочное или дозирующее устройство может сопровождаться инструкцией по введению. Упаковочное устройство или диспенсер может также сопровождаться добавленным к контейнеру уведомлением в форме, предписанной правительственным органом, который регулирует производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем уведомление содержит разрешение органа на применение данной формы лекарственного средства для введения человеку или для ветеринарного применения. Например, такое уведомление может представлять собой маркировку, утвержденную Управлением США по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденный листок-вкладыш. Композиции, которые могут включать соединение и/или соль, описанные в настоящем документе, составляющие совместимый фармацевтический носитель, также могут быть получены, помещены в подходящий контейнер и маркированы как применимые для лечения указанного состояния.

Применение и способы лечения

[0132] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать введение эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), субъекту с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) при производстве лекарственного средства для облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) для облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе.

[0133] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, который может включать приведение образования или опухоли в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), причем появление злокачественного образования или опухоли обусловлено раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) при производстве лекарственного средства для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, причем появление злокачественного образования или опухоли обусловлено раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, причем появление злокачественного образования или опухоли обусловлено раком, описанным в настоящем документе.

[0134] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать приведение злокачественного образования или опухоли в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) у субъекта с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения рака, которое может включать приведение в контакт со злокачественным образованием или опухолью, причем появление злокачественного образования или опухоли обусловлено раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), для облегчения или лечения рака, причем его применение может включать приведение в контакт со злокачественным образованием или опухолью, при этом появление злокачественного образования или опухоли обусловлено раком, описанным в настоящем документе.

[0135] Некоторые варианты осуществления описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования активности WEE1 (например, ингибирования активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирования активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирования активности в p53-дефицитных клетках WEE1 и/или снижения сверхэкспрессии WEE1 в клетках), который может включать обеспечение эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), для раковой клетки, относящейся к раку, описанному в настоящем документе. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) при производстве лекарственного средства для ингибирования активности WEE1 (например, ингибирования активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирования активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирования активности WEE1 в p53-дефицитных клетках и/или снижения сверхэкспрессии WEE1 в клетках). Тем не менее другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) для ингибирования активности WEE1 (например, ингибирования активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирования активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирования активности WEE1 в p53-дефицитных клетках и/или снижения сверхэкспрессии WEE1 в клетках). Некоторые варианты осуществления описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования активности WEE1 (например, ингибирования активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирования активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирования активности в p53-дефицитных клетках WEE1 и/или снижения сверхэкспрессии WEE1 в клетках), который может включать обеспечение эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), для раковой клетки, относящейся к раку, описанному в настоящем документе. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования активности WEE1 (например, ингибирования активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирования активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирования активности в p53-дефицитных клетках WEE1 и/или снижения сверхэкспрессии WEE1 в клетках), который может включать приведение раковой клетки, относящейся к раку, описанному в настоящем документе, в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), и таким образом ингибировать активность WEE1.

[0136] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанному в настоящем документе, который может включать ингибирование активности WEE1 (например, ингибирование активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирование активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирование активности WEE1 в p53-дефицитных клетках и/или снижение сверхэкспрессии WEE1 в клетках) с применением эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль). Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, путем ингибирования активности WEE1 (например, ингибирование активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирование активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирование активности WEE1 в p53-дефицитных клетках и/или снижение сверхэкспрессии WEE1 в клетках). Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, путем ингибирования активности WEE1 (например, ингибирование активности WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирование активности WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирование активности WEE1 в p53-дефицитных клетках и/или снижение сверхэкспрессии WEE1 в клетках). Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанному в настоящем документе, который может включать приведение раковой клетки в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, включающей эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), причем указанное соединение ингибирует активность WEE1 (например, ингибирует активность WEE1 в TP53-мутированных клетках, ингибирует активность WEE1 в TP53 клетках дикого типа, ингибирует активность WEE1 в p53-дефицитных клетках и/или снижает сверхэкспрессию WEE1 в клетках).

[0137] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования активности WEE1, который может включать обеспечение эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) у пациента, имеющего рак, описанный в настоящем документе, или раковую клетку, относящуюся к раку, описанному в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), при производстве лекарственного средства для ингибирования активности WEE1. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к соединению, описанному в настоящем документе (например, соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или к фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) для ингибирования активности WEE1.

[0138] Примеры подходящих видов рака включают в себя, без ограничений, рак головного мозга, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак, немелкоклеточный рак, рак молочной железы, рак легкого, (например, немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), рак желудка, рак желчного пузыря / желчных протоков, рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак яичников, хориокарциному, рак тела матки, рак матки и шейки матки, рак почечной лоханки / мочеточника, рак мочевого пузыря, рак простаты, рак полового члена, рак яичка, рак плода, опухоль Вильмса, рак кожи, злокачественную меланому, нейробластому, остеосаркому, опухоль Юинга, саркому мягких частей, острый лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, истинную полицитемию, злокачественную лимфому, множественную миелому, ходжкинскую лимфому и неходжкинскую лимфому.

[0139] Как описано в настоящем документе, рак может приобрести резистентность к одному или более противораковым агентам. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль) или фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), можно использовать для лечения и/или облегчения рака, который приобрел резистентность к одному или более противораковым агентам (таким как один или более ингибиторов WEE1). Примеры противораковых агентов, к которым у пациента может развиваться резистентность, включают в себя, без ограничений, ингибиторы WEE1 (такие как AZD1775). В некоторых вариантах осуществления рак, ставший резистентным к одному или более противораковым агентам, может представлять собой рак, описанный в настоящем документе.

[0140] Несколько известных ингибиторов WEE1 могут вызывать у получающего лечение пациента один или более нежелательных побочных эффектов. Примеры нежелательных побочных эффектов включают в себя, без ограничений, тромбоцитопению, нейтропию, анемию, диарею, рвоту, тошноту, боль в брюшной полости и запор. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль) может уменьшать количество и/или тяжесть одного или более побочных эффектов, связанных с известным ингибитором WEE1. В некоторых вариантах осуществления из-за соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли может возникнуть тяжелый побочный эффект (такой как один из описанных в настоящем документе), на 25% менее тяжелый, чем тот же побочный эффект у пациента, получающего известный ингибитор WEE1 (такой как AZD1775, формально известный как MK1775 (CAS-номер: 955365-80-7, 2-аллил-1-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1,2-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он)). В некоторых вариантах осуществления благодаря соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли количество побочных эффектов на 25% меньше по сравнению с количеством побочных эффектов у пациента, получающего известный ингибитор WEE1 (например, AZD1775). В некоторых вариантах осуществления из-за соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли серьезность побочного эффекта (такого как один из описанных в настоящем документе) меньше в диапазоне от около 10% до около 30% по сравнению с уровнем тяжести того же побочного эффекта, который испытывал пациент, получающий известный ингибитор WEE1 (такой как AZD1775). В некоторых вариантах осуществления из-за соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли количество побочных эффектов снижается до диапазона от около 10% до около 30% меньше количества побочных эффектов, которые испытывал пациент, получающий известный ингибитор WEE1 (такой как AZD1775).

[0141] Одно или более соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которые можно использовать для лечения, облегчения и/или ингибирования роста рака, причем ингибирование активности WEE1 дает преимущество, предложено в любом из вариантов осуществления, описанных в параграфах [0064]-[0112] под заголовком «Соединения».

[0142] Используемый в настоящем документе термин «субъект» относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. К «животным» относятся холоднокровные и теплокровные позвоночные и беспозвоночные, такие как рыбы, моллюски, рептилии, и в частности млекопитающие. К «млекопитающим» относятся, без ограничений, мыши, крысы, кролики, морские свинки, собаки, кошки, овцы, козы, коровы, лошади, приматы, такие как обезьяны, шимпанзе и человекообразные обезьяны, и в частности люди. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой человека. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой ребенка и/или младенца, например ребенка или младенца с лихорадкой. В других вариантах осуществления субъект может представлять собой взрослого человека.

[0143] Используемые в настоящем документе термины «лечить», «лечащий», «лечение», «терапевтический» и «терапия» не обязательно означают полное излечение или устранение заболевания или состояния. Любое облегчение любых нежелательных признаков и симптомов заболевания или состояния в любой степени можно рассматривать в качестве лечения и/или терапии. Более того, лечение может включать действия, из-за которых общее самочувствие или внешний вид субъекта могут стать хуже.

[0144] Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» используют для обозначения количества активного соединения или фармацевтического агента, индуцирующего указанный биологический или медицинский ответ. Например, терапевтически эффективное количество соединения, соли или композиции может представлять собой количество, необходимое для предотвращения, ослабления или облегчения симптомов заболевания или состояния, или продления жизни пациента, получающего лечение. Такая реакция может происходить в ткани, системе, животном или человеке и включает ослабление признаков или симптомов подлежащего лечению заболевания или состояния. Определение эффективного количества хорошо известно специалистам в данной области в свете представленного в настоящем документе описания. Терапевтически эффективное количество соединений, описанных в настоящем документе, которое требуется в качестве дозы, будет зависеть от способа введения, вида подвергающегося лечению животного, включая человека, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозу можно оптимизировать для достижения желательного эффекта, но эта процедура будет зависеть от таких факторов, как вес тела, режим питания, одновременно принимаемые лекарственные препараты и другие факторы, которые будут очевидны специалистам в данной области.

[0145] Например, эффективное количество соединения или облучения представляет собой количество, с помощью которого: (a) уменьшают, облегчают или устраняют один или более симптомов, вызванных раком, (b) уменьшают размер опухоли, (c) уничтожают опухоль и/или (d) долгосрочно стабилизируют заболевание (прекращают рост опухоли). При лечении рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого) терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое облегчает или устраняет кашель, затруднение дыхания и/или боль. В качестве другого примера, эффективное количество или терапевтически эффективное количество ингибитора WEE1 представляет собой количество, благодаря которому снижается активность и/или фосфорилирование WEE1 (например, фосфорилирование CDC2). Снижение активности WEE1 известно специалистам в данной области и может определяться путем анализа внутренней киназной активности WEE1 и по фосфорилированию нижележащих субстратов.

[0146] Количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необходимое для применения при лечении, варьируется не только в зависимости от конкретного выбранного соединения или соли, но также в зависимости от пути введения, характера и/или симптомов подлежащего излечению заболевания или состояния, возраста и состояния пациента и в конечном счете выбирается по усмотрению лечащего врача или медицинского специалиста. При введении фармацевтически приемлемой соли дозы можно рассчитывать по свободному основанию. Специалистам в данной области будет понятно, что в определенных ситуациях может потребоваться введение соединений, описанных в настоящем документе, в количествах, которые превышают или даже значительно превышают диапазоны доз, описанных в настоящем документе, для эффективного и агрессивного лечения определенных заболеваний или состояний.

[0147] Однако в целом подходящая доза часто будет находиться в диапазоне от около 0,05 мг/кг до около 10 мг/кг. Например, подходящая дозировка может находиться в диапазоне от около 0,10 мг/кг до около 7,5 мг/кг веса тела в сутки, например от около 0,15 мг/кг до около 5,0 мг/кг веса тела пациента в сутки, от около 0,2 мг/кг до 4,0 мг/кг веса тела пациента в сутки или любое количество между ними. Соединение можно вводить в виде единичной лекарственной формы; например, содержащей от 1 до 500 мг, от 10 до 100 мг или от 5 до 50 мг или любого количества между ними активного ингредиента на единичную лекарственную форму.

[0148] Желательную дозу может быть удобно представлять в виде однократной дозы или разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в сутки. Часть дозы саму по себе можно дополнительно разделять, например, на несколько дискретных введений со свободно определяемыми интервалами.

[0149] Специалисту в данной области будет очевидно, что используемая in vivo доза, которую следует вводить, и конкретный способ введения будут различаться в зависимости от возраста, веса, тяжести поражения, вида подвергаемого лечению млекопитающего, конкретных используемых соединений и конкретного варианта применения, в соответствии с которым используют эти соединения. Определение эффективных уровней дозы, т. е. уровней дозы, необходимых для достижения желаемого результата, может быть выполнено специалистом в данной области с применением стандартных способов, например клинических испытаний на людях, in vivo и in vitro исследований. Например, пригодные для применения дозировки соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли можно определять путем сравнения их активности in vitro и in vivo в животных моделях. Такое сравнение можно осуществить путем сравнения с установленным лекарственным средством, таким как цисплатин и/или гемцитабин).

[0150] Количество и интервал дозы можно корректировать индивидуально для получения уровней активного функционального фрагмента в плазме, которых достаточно для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК будет варьироваться для каждого соединения, но ее можно оценить по данным in vivo и/или in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЭК, будут зависеть от индивидуальных характеристик и способа введения. Однако для определения концентраций в плазме можно использовать анализы ВЭЖХ или биоанализы. Интервалы доз можно также определять с применением значения МЭК. Композиции следует вводить с применением режима, при котором уровни в плазме поддерживают выше МЭК в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90%, а наиболее предпочтительно 50-90%. При местном введении или селективном поглощении эффективная местная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.

[0151] Следует отметить, что лечащий врач будет понимать, каким образом и когда следует завершить, прервать или скорректировать введение из-за токсичности или функциональной недостаточности органов. Лечащий врач также будет понимать, каким образом скорректировать лечение в обратном порядке (до более высоких уровней) при несоответствующем клиническом ответе (предотвращение токсичности). Амплитуда дозы введения для контроля интересующего расстройства будет различаться в зависимости от степени тяжести подлежащего лечению заболевания или состояния и способа введения. Тяжесть заболевания или состояния можно, например, частично оценивать посредством стандартных прогностических способов оценки. Дополнительно доза и, возможно, частота введения дозы будут также различаться в зависимости от возраста, веса тела и ответа у отдельного пациента. В ветеринарной медицине можно использовать программу, сравнимую с описанной выше.

[0152] Эффективность и токсичность описанных в настоящем документе соединений, солей и композиций можно оценить с применением известных способов. Например, токсикологию конкретного соединения или подмножества соединений, имеющих определенные химические фрагменты, можно устанавливать посредством определения токсичности in vitro по отношению к клеточной линии, такой как клеточная линия млекопитающего, и предпочтительно человеческой клеточной линии. Результаты таких исследований зачастую позволяют спрогнозировать токсичность у животных, например млекопитающих, или более конкретно у человека. В альтернативном варианте осуществления токсичность отдельных соединений на животной модели, например мышах, крысах, кроликах, собаках или обезьянах, можно определять с помощью известных способов. Эффективность конкретного соединения можно устанавливать с применением нескольких общепризнанных способов, например способов in vitro, животных моделей или клинических исследований с участием человека. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области будет руководствоваться последними достижениями в данной области для выбора соответствующей модели, дозы, способа введения и/или режима.

ПРИМЕРЫ

[0153] В следующих примерах более подробно описаны дополнительные варианты осуществления, причем примеры не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.

Промежуточное соединение 1

2-Аллил-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0154] Промежуточное соединение 1 получали в соответствии с процедурой, описанной в работе Matheson et al., ACS Chem. Biol. (2016) 11:2066-2067. (МС) (ЖХМС) 223,0 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 2

2-Бром-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ол

[0155] Стадия 1. Смесь пропиоламида (62 г, 898,55 ммоль), этил-2-оксоциклопентанкарбоксилата (140,35 г, 898,55 ммоль) и Na₂CO₃ (94,3 г, 898,55 ммоль) в воде (2,25 л) перемешивали при кт в течение 18 ч. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением этил-1-(3-амино-3-оксопроп-1-енил)-2-оксоциклопентанкарбоксилата (40 г, 20%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. (МС) (ЖХМС) 226,3 [M+H]⁺.

[0156] Стадия 2. Раствор этил-1-(3-амино-3-оксопроп-1-енил)-2-оксоциклопентанкарбоксилата (39 г, 173,33 ммоль) в конц. HCl (390 мл) перемешивали в герметизированной пробирке при 110 °C в течение 18 ч. Растворитель удаляли и добавляли водн. раствор NaHCO₃ для доведения pH до 8-9 при 0 °C. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали Et₂O (2 x 100 мл) с получением 6,7-дигидро-1Н-циклопента[b]пиридин-2(5H)-она (15 г, выход 64%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. (МС) (ЖХМС) 135,9 [M+H]⁺.

[0157] Стадия 3. Раствор 6,7-дигидро-1Н-циклопента[b]пиридин-2(5H)-она (18 г, 133,33 ммоль) в PBr₃ (180 мл) нагревали при 180 °C в течение 18 ч. Затем реакционной смеси давали остыть до кт и выливали ее в ледяную воду. pH доводили до 8-9 с помощью насыщенного NaHCO₃. Полученный раствор фильтровали через целитовую подложку. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 500 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 2-бром-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридина (7 г, 26%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. (МС) (ЖХМС) 197,8 [M+H]⁺.

[0158] Стадия 4. К перемешанному раствору 2-бром-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридина (4 г, 20,41 ммоль) в DCM (120 мл) добавляли m-CPBA (10,5 г, 61,22 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч., гасили с помощью насыщ. NaHCO₃ и экстрагировали посредством 5% MeOH/DCM (2 x 100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 2-бром-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-1-оксида (3,3 г, выход 76%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. (МС) (ЖХМС) 213,8 [M+H]⁺.

[0159] Стадия 5. Раствор 2-бром-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-1-оксида (3,2 г, 15,09 ммоль) в Ac₂O (30 мл) нагревали при 100 °C в течение 16 ч. Ac₂O удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 7% EtOAc / петролейный эфир) с получением 2-бром-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ила ацетата (2 г, 52%) в виде масла. (МС) (ЖХМС) 255,9 [M+H]⁺.

[0160] Стадия 6. К перемешанному раствору ацетата 2-бром-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ила (2 г, 7,84 ммоль) в THF/H₂O (20 мл, 1 : 1) добавляли LiOH·H₂O (0,755 г, 31,49 ммоль) при кт. Смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (2 х 50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 40% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 2 (1,2 г, 71%) в виде коричневого твердого вещества. (МС) (ЖХМС) 214,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 3

2-Аллил-1-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3(2H)-он

[0161] К раствору промежуточного соединения 1 (450 мг, 2,02 ммоль), промежуточного соединения 2 (558 мг, 2,62 ммоль), CuI (384 мг, 2,02 ммоль) и K₂CO₃ (390 мг, 2,83 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли N,N'-диметилэтилендиамин (0,43 мл, 4,02 ммоль) при 80 °C. Суспензию нагревали при 95 °C в течение 18 ч. Смесь охлаждали до кт, разбавляли водн. NH₄OH (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), высушивали (Na₂SO₄) фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 40% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 3 (280 мг, 38%) в виде бледно-желтого масла. МС (ИЭР) 356,4 [M+H]⁺.

Пример 1A

(S)-2-Аллил-1-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 1B

(R)-2-Аллил-1-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0162] К раствору промежуточного соединения 3 (280 мг, 0,79 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли m-CPBA (201 мг, 1,17 ммоль) и перемешивали смесь при кт в течение 1 ч. Добавляли DIPEA (0,69 мл, 3,94 ммоль) и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (178 мг, 0,93 ммоль) и перемешивали смесь при кт в течение 18 ч. Добавляли насыщенный NaHCO₃ (25 мл) и экстрагировали смесь с помощью EtOAc (2 x 30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода) с получением рацемического 2-аллил-1-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3(2H)-она (87 мг, выход 30%) в виде желтого твердого вещества. Энантиомеры разделяли методом СЖХ-хроматографии (Chiralpak AD-H, 40% (0,5% DEA в этаноле)) с получением пика 1 (пример 1A, 19 мг) и пика 2 (пример 1B, 25 мг). Пример 1A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц) δ 10,08 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,93 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,60-7,53 (м, 2H), 6,90 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,73-5,62 (м, 1H), 5,57-5,39 (м, 1H), 5,04-4,86 (м, 3H), 4,68-4,52 (м, 2H), 3,13-3,06 (м, 4H), 3,05-2,94 (м, 1H), 2,86-2,75 (м, 1H), 2,47-2,37 (м, 5H), 2,22 (с, 3H), 1,92-1,83 (м, 1H); (МС) (ЖХМС) 499,3 [M+H]⁺. Пример 1B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц) δ 10,05 (уш. с, 1H), 8,80 (с, 1H), 7,93 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,60-7,53 (м, 2H), 6,90 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,73-5,62 (м, 1H), 5,57-5,39 (м, 1H), 5,04-4,86 (м, 3H), 4,68-4,52 (м, 2H), 3,13-3,06 (м, 4H), 3,05-2,94 (м, 1H), 2,86-2,75 (м, 1H), 2,47-2,37 (м, 5H), 2,22 (с, 3H), 1,91-1,83 (м, 1H); (МС) (ЖХМС) 499,3 [M+H]⁺. Для примера 1A и примера 1B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 4

2-Бром-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ол

[0163] Стадия 1. К перемешанному раствору рацемического 2-бром-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ола (1,4 г, 6,60 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли перйодинан Десса - Мартина (3,0 г, 7,26 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч, затем гасили водн. насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 30 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 40% EtOAc / петролейный эфир) с получением 2-бром-5H-циклопента[b]пиридин-7(6H)-она (780 мг, 60%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. (МС) (ЖХМС) 212,0 [M+H]⁺.

[0164] Стадия 2. К перемешанному раствору 2-бром-5H-циклопента[b]пиридин-7(6H)-она (400 мг, 1,90 ммоль) в THF (10 мл) добавляли йодид метилмагния (2 M, THF, 7,5 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до кт в течение 16 ч, гасили водн. насыщенным NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 40 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 30% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 4 (200 мг, 46%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. (МС) (ЖХМС) 227,9 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 5

2-Аллил-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0165] Промежуточное соединение 5 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 4. (МС) (ЖХМС) 370,1 [M+H]⁺.

Пример 2A

(S)-2-Аллил-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 2B

(R)-2-Аллил-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0166] К перемешанному раствору промежуточного соединения 5 (330 мг, 0,89 ммоль) в THF/H₂O (20 мл, 1 : 1) добавляли оксон (673 мг, 2,68 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси сульфоксида и сульфона (330 мг, 0,822 ммоль) в виде полутвердого вещества. К смеси сульфоксида и сульфона (330 мг, 0,82 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли DIPEA (0,43 мл, 2,46 ммоль), а затем добавляли 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (188 мг, 0,99 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 16 ч. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали посредством флэш-хроматографии (нейтральный оксид алюминия, 5% метанол/DCM) с получением рацемического 2-аллил-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (260 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Энантиомеры разделяли методом СЖХ-хроматографии (Chiralpak AD-H, 15% (15 ммоль аммиака в метаноле)) с получением пика 1 (пример 2A, 105 мг) и пика 2 (пример 2B, 96 мг). Пример 2A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,16 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,92 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,62-7,55 (м, 2H), 6,91 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 5,71-5,63 (м, 1H), 5,17 (с, 1H), 4,99 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,79-4,55 (м, 2H), 3,12-3,07 (м, 4H), 3,02-2,91 (м, 1H), 2,85-2,72 (м, 1H), 2,47-2,42 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,12 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 1,45 (с, 3H); (МС) (ЖХМС) 513,4 [M+H]⁺. Пример 2B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,16 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,97-7,89 (м, 1H), 7,68 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,62-7,55 (м, 2H), 6,91 (д, J = 9,6 Гц, 2H), 5,71-5,63 (м, 1H), 5,17 (уш. с, 1H), 4,98 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 16,4 Гц, 1H), 4,79-4,55 (м, 2H), 3,12-3,07 (м, 4H), 3,02-2,91 (м, 1H), 2,85-2,72 (м, 1H), 2,47-2,42 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,12 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 1,45 (с, 3H); (МС) (ЖХМС) 513,5 [M+H]⁺. Для примера 2A и примера 2B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 6

2-Бром-7-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ол

[0167] К перемешанному раствору 2-бром-5,6-дигидро-7H-циклопента[b]пиридин-7-она (1,5 г, 7,08 ммоль) в THF (20 мл) добавляли TMSCF₃ (3,2 мл, 21,23 ммоль), а затем - TBAF (1M в THF) (0,7 мл, 0,71 ммоль) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0 °C до кт в течение 12 ч, гасили с использованием 6N HCl и экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 30% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 6 (825 мг, 41%) в виде коричневого твердого вещества. (МС) (ЖХМС) 281,9 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 7

2-Аллил-1-(7-гидрокси-7-(трифторметил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0168] Промежуточное соединение 7 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 6. (МС) (ЖХМС) 424,3 [M+H]⁺.

Пример 3A

(S)-2-Аллил-1-(7-гидрокси-7-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 3B

(R)-2-Аллил-1-(7-гидрокси-7-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0169] Примеры 3A и 3B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и 2B, с применением промежуточного соединения 7 с получением рацемического 2-аллил-1-(7-гидрокси-7-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (330 мг). Энантиомеры разделяли методом СЖХ-хроматографии (Chiralpak AD-H, 40% (15 ммоль аммиака в метаноле)) с получением пика 1 (пример 3A, 126 мг) и пика 2 (пример 3B, 150 мг). Пример 3A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,20 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,07 (уш. с, 1H), 7,92 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 6,94 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,79 (с, 1H), 5,68-5,60 (м, 1H), 4,96 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 4,79 (д, J = 16,4 Гц, 2H), 4,61-4,53 (м, 1H), 3,14-3,02 (м, 5H), 3,00-2,90 (м, 1H), 2,61-2,60 (м, 1H), 2,49-2,44 (м, 4H), 2,22 (уш. с, 4H); (МС) (ЖХМС) 567,5 [M+H]⁺. Пример 3B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,20 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,07 (уш. с, 1H), 7,92 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 6,94 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,79 (с, 1H), 5,70-5,60 (м, 1H), 4,96 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 4,79 (д, J = 16,4 Гц, 2H), 4,61-4,53 (м, 1H), 3,16-3,02 (м, 5H), 3,00-2,90 (м, 1H), 2,61-2,56 (м, 1H), 2,49-2,44 (м, 4H), 2,25 (уш. с, 4H); (МС) (ЖХМС) 567,6 [M+H]⁺. Для примера 3A и примера 3B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 8

5-Бром-3-метил-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-3-ол

[0170] Стадия 1. 2,3-Дигидрофуро[3,2-b]пиридин-5-амин получали в соответствии с публикацией WO № 2008/069311. (МС) (ЖХМС) 137,1 [M+H]⁺.

[0171] Стадия 2. К перемешанному раствору 2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-5-амина (9,0 г, 66,17 ммоль) в CH₂Br₂ (200 мл) добавляли CuBr₂ (7,303 г, 33,08 ммоль), а затем по каплям добавляли нитрит изоамила (8,515 г, 72,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, гасили насыщенным водн. NaHCO₃ (50 мл) и фильтровали через целитовую подложку. Фильтрат экстрагировали с помощью DCM (3 x 50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc / петролейный эфир) с получением 5-бром-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридина (6,0 г, 45%), в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) 200,2 [M+H]⁺.

[0172] Стадия 3. К перемешанному раствору 5-бром-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридина (6,0 г, 30,15 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли m-CPBA (6,27 г, 36,18 ммоль) при 0 °C и перемешивали смесь при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали с н-пентаном и высушивали с получением неочищенного 5-бром-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-4-оксида (9,5 г) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) 216,2 [M+H]⁺. К 5-бром-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-4-оксиду (9,5 г, 44,18 ммоль) добавляли уксусный ангидрид (100 мл) и нагревали при 90 °C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли остаток насыщенным водн. NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 60 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc / петролейный эфир) с получением ацетата 5-бром-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-3-ила (5,0 г, 65%), в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) 258,2 [M+H]⁺.

[0173] Стадия 4. К перемешанному раствору ацетата 5-бром-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-3-ила (5,0 г, 19,45 ммоль) в THF/H₂O (1 : 1, 30 мл) добавляли LiOH·H₂O (2,45 г, 58,35 ммоль) и перемешивали при кт в течение 2 ч. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 100 мл) и промывали объединенные органические слои водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-бром-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-3-ола (2,5 г, 59%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) 216,1 [M+H]⁺.

[0174] Стадия 5. К перемешанному раствору 5-бром-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-3-ола (2,6 г, 12,09 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли свежеприготовленный реагент Джонса (25 мл, CrO₃ (3 экв.) и водн. H₂SO₄ (3 экв.) при 0 °C и перемешивали реакционную смесь при 0 °C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (60 мл), промывали ледяной водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-бромфуро[3,2-b]пиридин-3(2H)-она (1,2 г, выход 46%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) 214,4 [M+H]⁺.

[0175][0003] Стадия 6. К раствору 5-бромфуро[3,2-b]пиридин-3(2H)-она (1,1 г, 5,16 ммоль) в Et₂O (15 мл) при 0 °C добавляли йодид метилмагния (8,6 мл, 3,0 M в Et₂O, 25,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 °C в течение 1 ч, гасили посредством водн. NH₄Сl (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 30 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 30% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 8 (510 мг, выход 43%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) 230,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 9

2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0176] Промежуточное соединение 9 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 8; МС (ИЭР) 372,6 [M+H]⁺.

Пример 4A

(S)-2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 4B

(R)-2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0177] Примеры 4A и 4B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и 2B, с применением промежуточного соединения 9 с получением рацемического 2-аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (350 мг). Энантиомеры разделяли методом СЖХ-хроматографии (Chiralpak AD-H, 40% (0,5% DEA в этаноле)) с получением пика 1 (пример 4A, 120 мг) и пика 2 (пример 4B, 120 мг). Пример 4A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,10 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,70-7,53 (м, 4H), 6,85 (д, J = 16,8 Гц, 2H), 5,81 (с, 1H), 5,71-5,64 (м, 1H), 5,01 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 4,89 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,50-4,43 (м, 4H), 3,07 (т, J = 4,4 Гц, 4H), 2,44 (т, J = 4,4 Гц, 4H), 2,21 (с, 3H), 1,55 (с, 3H); МС (ИЭР) 515,6 [M+H]⁺. Пример 4B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,10 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,70-7,53 (м, 4H), 6,85 (д, J = 16,8 Гц, 2H), 5,81 (с, 1H), 5,71-5,64 (м, 1H), 5,01 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 4,89 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,50-4,43 (м, 4H), 3,07 (т, J = 4,4 Гц, 4H), 2,44 (т, J = 4,4 Гц, 4H), 2,21 (с, 3H), 1,55 (с, 3H); МС (ИЭР) 515,5 [M+H]⁺. Для примера 4A и примера 4B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 10

3-Этил-5-йод-2,3-дигидробензофуран-3-ол

[0178] Стадия 1. 5-Йодбензофуран-3(2H)-он получали в соответствии с публикацией WO № 2008/068974. МС (ИЭР) m/z 260,9 [M+H]⁺.

[0179] Стадия 2. К перемешанному раствору 5-йодбензофуран-3(2H)-она (2 г, 7,69 ммоль) в толуоле (20 мл) при 0 °C по каплям добавляли 3,0 M EtMgBr (12,82 мл, 38,46 ммоль). Смеси позволяли прогреться до кт и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного тонкослойной хроматографией ТСХ, реакцию гасили водой (50 мл) и экстрагировали смесь с помощью EtOAc (2 x 100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 20% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 10 (1,5 g, 67%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) 272,9 [M+H - H₂O]⁺.

Промежуточное соединение 11

2-Аллил-1-(3-этил-3-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0180] Промежуточное соединение 11 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 10. МС (ИЭР) 385,1 [M+H]⁺.

Пример 5A

(R)-2-Аллил-1-(3-этил-3-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 5B

(S)-2-Аллил-1-(3-этил-3-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0181] Примеры 5A и 5B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и 2B, с применением промежуточного соединения 11 с получением рацемического 2-аллил-1-(3-этил-3-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (380 мг). Энантиомеры разделяли методом СЖХ-хроматографии (Chiralpak AD-H, 45% (0,5% DEA в этаноле)) с получением пика 1 (пример 5A, 123 мг) и пика 2 (пример 5B, 141 мг). Пример 5A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,95 (уш. с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,51 (д, J = 2 Гц, 2H), 7,30-7,28 (м, 2H), 6,97 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,82 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,70-5,64 (м, 1H), 5,55 (с, 1H), 5,08 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,93 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,46 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,32 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,20 (с, 2H), 3,05-3,03 (м, 4H), 2,44-2,42 (м, 4H), 2,20 (с, 3H), 1,91-1,82 (м, 2H), 0,84 (т, J = 7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) 528,2 [M+H]⁺. Пример 5B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,95 (уш. с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,51 (д, J = 2 Гц, 2H), 7,30-7,28 (м, 2H), 6,97 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,82 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,70-5,64 (м, 1H), 5,55 (с, 1H), 5,08 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,93 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,46 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,32 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,20 (с, 2H), 3,05-3,03 (м, 4H), 2,44-2,42 (м, 4H), 2,20 (с, 3H), 1,91-1,82 (м, 2H), 0,84 (т, J = 7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) 528,2 [M+H]⁺. Для примера 5A и примера 5B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 12

5-Бром-3-(трифторметил)-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-3-ол

[0182] Смесь KOH/целит 1/1 по массе тонко измельчали. Смесь KOH/целит (720 мг) помещали в стеклянную пипетку. 5-Бромфуро[3,2-b]пиридин-3(2H)-он (500 мг, 2,35 ммоль) и Me₃SiCF₃ (666 мг, 4,69 ммоль) растворяли в DMF (2,0 мл). Раствор добавляли в стеклянную пипетку с помощью шприца. Продукт элюировали с помощью 4,0 мл DMF. Реакцию повторяли в масштабе 4 x 500 мг. Объединенные реакционные смеси гасили насыщенным NH₄Cl (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью Et₂O (2 x 75 мл), а объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 х 100 мл), высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 20% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 12 (530 мг, 16%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) 284,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 13

2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-(трифторметил)-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0183] Промежуточное соединение 13 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 12. МС (ИЭР) 426,4 [M+H]⁺.

Пример 6A

(R)-2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-(трифторметил)-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 6B

(S)-2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-(трифторметил)-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0184] Примеры 6A и 6B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и 2B, с применением промежуточного соединения 13 с получением рацемического 2-аллил-1-(3-гидрокси-3-(трифторметил)-2,3-дигидрофуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (170 мг). Энантиомеры разделяли методом СЖХ-хроматографии (Chiral Pak IG, 40,0% (0,5% DEA в MeOH)) с получением пика 1 (пример 6A, 35 мг) и пика 2 (пример 6B, 40 мг). Пример 6A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,2 (уш. с, 1H), 8,84 (с, 1H), 7,87-7,85 (м, 2H), 7,60-7,55 (м, 2H), 6,91 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 5,67-5,62 (м, 1H), 5,00-4,93 (м, 2H), 4,83 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,63 (д, J = 12 Гц, 1H), 4,59 (д, J = 12 Гц, 2H), 4,48-4,42 (м, 1H), 3,10-3,08 (м, 4H), 2,47-2,44 (м, 4H), 2,22 (с, 3H); МС (ИЭР) 569,2 [M+H]⁺. Пример 6B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,2 (уш. с, 1H), 8,84 (с, 1H), 7,87-7,85 (м, 2H), 7,60-7,55 (м, 2H), 6,91 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 5,67-5,62 (м, 1H), 5,00-4,93 (м, 2H), 4,83 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,63 (д, J = 12 Гц, 1H), 4,59 (д, J = 12 Гц, 2H), 4,48-4,42 (м, 1H), 3,10-3,08 (м, 4H), 2,47-2,44 (м, 4H), 2,22 (с, 3H); МС (ИЭР) 569,2 [M+H]⁺. Для примера 6A и примера 6B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 14

2-Бром-7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин

[0185] К перемешанному раствору 2-бром-5,6-дигидро-7Н-циклопента[b]пиридин-7-она (2,0 г, 9,43 ммоль) (имеющему кт) в DCM (50 мл) при кт добавляли DAST (3,7 мл, 28,30 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 4 дней. Реакцию гасили посредством водн. NaHCO₃ (25 мл) при 0 °C и экстрагировали с помощью DCM (3 x 30 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 3% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 14 (0,8 г, выход 36%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) 233,9 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 15

2-Аллил-1-(7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0186] Промежуточное соединение 15 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 14; МС (ИЭР) 376,4 [M+H]⁺.

Пример 7

2-Аллил-1-(7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0187] Стадия 1. Применение трет-бутил-4-(4-аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата и промежуточного соединения 15 в соответствии с процедурой, описанной для примеров 2А и 2В с получением трет-бутил-4-(4-((2-аллил-1-(7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (120 мг, выход 19%). МС (ИЭР) 605,2 [M+H]⁺.

[0188] Стадия 2. К перемешанному раствору трет-бутил-4-(4-((2-аллил-1-(7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,41 ммоль) в Et₂O (10 мл) добавляли 2 M HCl в Et₂O (5 мл) при 0 °C. Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, концентрировали при пониженном давлении и растирали с Et₂O с получением примера 7 в форме гидрохлоридной соли (94 мг, 42%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,28 (уш. с, 1H), 8,95 (уш. с, 2H), 8,87 (с, 1H), 8,17 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,05 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,62 (уш. с, 2H), 7,00 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,75-5,65 (м, 1H), 5,01 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 4,61 (д, J = 5,6 Гц, 2H), 3,38-3,20 (м, 8H), 3,14-3,05 (м, 2H), 2,78-2,62 (м, 2H); МС (ИЭР) 505,4 [M+H]⁺.

Пример 8

2-Аллил-1-(7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0189] Применение 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и промежуточного соединения 15 в соответствии с процедурой, описанной для примеров 2А и 2В с получением примера 8 (120 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,24 (уш. с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,18 (уш. с, 1H), 8,06 (уш. с, 1H), 7,57 (уш. с, 2H), 6,94 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,75-5,65 (м, 1H), 5,00 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,61 (д, J = 5,2 Гц, 2H), 3,10 (уш. с, 6H), 2,78-2,62 (м, 2H), 2,52-2,42 (м, 4H), 2,22 (с, 3H); МС (ИЭР) 519,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 16

2-Бром-7-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ол

[0190] К раствору 2-бром-5,6-дигидро-7Н-циклопента[b]пиридин-7-она (2 г, 9,43 ммоль) в PhMe (20 мл) при 0 °C по каплям добавляли 3M EtMgBr в DEE (9,4 мл, 28,29 ммоль). Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь охлаждали до 0 °C и гасили насыщ. раствором NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 х 50 мл). Органический слой разделяли, высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 30% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 16 (860 мг, 38%) в виде масла. МС (ИЭР) 244,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 17

2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0191] Промежуточное соединение 17 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 16. (МС) (ЖХМС) 384,5 [M+H]⁺.

Пример 9A

(S)-2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 9B

(R)-2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0192] К раствору промежуточного соединения 17 (4,5 г, 11,7 ммоль) в толуоле (90 мл) при 0 °C добавляли m-CPBA (3,7 г, 12,9 ммоль). Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, добавляли 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (2,9 г, 15,2 ммоль) и DIPEA (10,9 мл, 61,05 ммоль) при 0 °C. Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 16 ч. Определяли завершение реакции по ТС, и добавляли к реакционной смеси воду (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO₃ (250 мл), солевым раствором (300 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный материал растирали с 30% Et₂O/пентаном с получением рацемического 2-аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (5,2 г, 84%). Рацемический материал (3,5 г) разделяли методом СЖХ-хроматографии (Chiralpak AD-H, 35% (0,5% DEA в метаноле)) с получением пика 1 (пример 9A, 1,38 г) и пика 2 (пример 9B, 1,26 г). Пример 9A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,05 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,92 (уш. с, 1H), 7,70 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,58 (уш. с, 2H), 6,92 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,70-5,63 (м, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 4,74 (уш. с, 1H), 4,56 (д, J = 10,8 Гц, 1H) 3,09-3,08 (м, 4H) 3,01-2,81 (м, 1H), 2,80-2,74 (м, 1H), 2,46-2,44 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,20-2,17 (м, 1H), 2,03-1,98 (м, 1H), 1,91-1,86 (м, 1H), 1,73-1,67 (м, 1H), 0,87 (т, J = 7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) 527,5 [M+H]⁺. Пример 9B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,05 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,92 (уш. с, 1H), 7,70 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,58 (уш. с, 2H), 6,92 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,70-5,63 (м, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 4,74 (уш. с, 1H), 4,56 (д, J = 10,8 Гц, 1H), 3,09-3,08 (м, 4H), 3,01-2,81 (м, 1H), 2,80-2,74 (м, 1H), 2,46-2,44 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,20-2,17 (м, 1H), 2,03-1,98 (м, 1H), 1,91-1,86 (м, 1H), 1,73-1,67 (м, 1H), 0,87 (т, J = 7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) 527,5 [M+H]⁺. Для примера 9A и примера 9B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Пример 10A

(S)-2-Аллил-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 10B

(R)-2-Аллил-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0193] Примеры 10A и 10B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и 2B, с применением промежуточного соединения 5 с получением рацемического 2-аллил-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (400 мг). Энантиомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiralpak AD-H, 20% (15 ммоль аммиака в метаноле)) с получением пика 1 (пример 10A, 120 мг) и пика 2 (пример 10B, 125 мг). Пример 10A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,13 (уш. с, 1H), 8,84 (с, 1H), 7,90 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,66 (уш. с, 1H), 7,41 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,72-5,63 (м, 1H), 5,19 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,79-4,69 (м, 1H), 4,66-4,56 (м, 1H), 3,02-2,93 (м, 1H), 2,84-2,75 (м, 5H), 2,51-2,42 (м, 4H), 2,23 (с, 6H), 2,13 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 1,45 (с, 3H); МС (ИЭР) 527,5 [M+H]⁺. Пример 10B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,13 (уш. с, 1H), 8,84 (с, 1H), 7,90 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,66 (уш. с, 1H), 7,41 (к, J = 8,4, 2 Гц, 1H), 6,98 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,72-5,63 (м, 1H), 5,19 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,78-4,68 (м, 1H), 4,64-4,56 (м, 1H), 2,99-2,93 (м, 1H), 2,82-2,77 (м, 5H), 2,51-2,42 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,13 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 1,44 (с, 3H); МС (ИЭР) 527,4 [M+H]⁺. Для примера 10A и примера 10B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Пример 11A

(S)-2-Аллил-6-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 11B

(R)-2-Аллил-6-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0194] Примеры 11A и 11B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и 2B, с применением промежуточного соединения 5 с получением рацемического 2-аллил-6-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-цикло-пента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (370 мг). Энантиомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, 25% (0,5% DEA в EtOH)) с получением пика 1 (пример 11A, 90 мг) и пика 2 (пример 11B, 90 мг). Пример 11A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 10,25 (уш. с, 1H), 8,88 (с, 1H), 7,91 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,75 (уш. с, 1H), 7,71 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J = 8 Гц, 1H), 7,02 (т, J = 9,6 Гц, 1H), 5,73-5,64 (м, 1H), 5,19 (с, 1H), 5,01 (д, J = 10 Гц, 1H), 4,89 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,72-4,61 (м, 2H), 3,02-2,96 (м, 5H), 2,84-2,76 (м, 1H), 2,51-2,47 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,16 (т, J = 6,6 Гц, 2H), 1,45 (с, 3H); МС (ИЭР) 531,4 [M+H]⁺. Пример 11B. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 10,25 (уш. с, 1H), 8,88 (с, 1H), 7,91 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,75 (уш. с, 1H), 7,71 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J = 8 Гц, 1H), 7,02 (т, J = 9,6 Гц, 1H), 5,73-5,64 (м, 1H), 5,19 (с, 1H), 5,01 (д, J = 10 Гц, 1H), 4,89 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,72-4,61 (м, 2H), 3,02-2,96 (м, 5H), 2,84-2,76 (м, 1H), 2,51-2,47 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,16 (т, J = 6,6 Гц, 2H), 1,45 (с, 3H); МС (ESI) 531,4. Для примера 11A и примера 11B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Пример 12A

(S)-2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 12B

(R)-2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0195] Примеры 12A и 12B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 9A и 9B, с применением промежуточного соединения 17 и 3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина с получением рацемического 2-аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (500 мг). Энантиомеры разделяли методом СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, 35% (0,5% DEA в MeOH)) с получением пика 1 (пример 12A, 169 мг) и пика 2 (пример 12B, 166 мг). Пример 12A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,05 (уш. с, 1H), 8,83 (с, 1H), 7,89 (д, J = 8 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 8 Гц, 1H), 7,65 (уш. с, 1H), 7,42 (дд, J = 8,4 Гц, J = 8,4 Гц 1H), 6,98 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 5,70-5,63 (м, 1H), 5,04 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 16,8 Гц, 1H), 4,77-4,74 (м, 1H), 4,56 (дд, J = 16,4 Гц, J = 6,4 Гц, 1H) 3,09-2,93 (м, 1H), 2,81-2,74 (м, 4H), 2,5-2,49 (м, 4H), 2,32-2,17 (м, 7H), 2,05-1,98 (м, 1H), 1,92-1,80 (м, 1H), 1,73-1,69 (м, 1H), 1,91-1,86 (м, 1H), 0,87 (т, J = 7,6 Гц, 3H); МС (ИЭР) 541,3 [M+H]⁺. Пример 12b - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,05 (уш. с, 1H), 8,83 (с, 1H), 7,89 (д, J = 8 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 8 Гц, 1H), 7,65 (уш. с, 1H), 7,42 (дд, J = 8,4 Гц, J = 8,4 Гц 1H), 6,98 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 5,70-5,63 (м, 1H), 5,04 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 16,8 Гц, 1H), 4,77-4,74 (м, 1H), 4,56 (дд, J = 16,4 Гц, J = 6,4 Гц, 1H) 3,09-2,93 (м, 1H), 2,81-2,74 (м, 4H), 2,5-2,49 (м, 4H), 2,32-2,17 (м, 7H), 2,05-1,98 (м, 1H), 1,91-1,80 (м, 1H), 1,73-1,67 (м, 1H), 1,91-1,86 (м, 1H), 0,86 (т, J = 7,6 Гц, 3H); МС (ИЭР) 541,3 [M+H]⁺. Для примера 12A и примера 12B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Пример 13A

(S)-2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 13B

(R)-2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0196] Стадия 1. 2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он получали по методике, описанной в примерах 9А и 9В, с применением промежуточного соединения 17 и 1-(4-(4-амино-2-метилфенил)пиперазин-1-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-она. МС (ИЭР) 623,2 [M+H]⁺.

[0197] Стадия 2. К перемешанному раствору 2-аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (900 мг, 1,45 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли K₂CO₃ (399 мг, 2,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, растворитель выпаривали. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и фильтровали твердое соединение с получением рацемического 2-аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (500 мг, 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Энантиомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, 40% (0,5% DEA в MeOH)) с получением пика 1 (пример 13A, 162 мг) и пика 2 (пример 13B, 108 мг). Пример 13A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,12 (уш. с, 1H), 8,84 (с, 1H), 7,89 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,67 (уш. с, 1H), 7,41 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,67-5,66 (м, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,5 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 18 Гц, 1H), 4,77-4,74 (м, 1H), 4,56 (дд, J = 6,3, 6,6 Гц, 1H), 3,39-3,32 (м, 1H), 2,84-2,83 (м, 1H), 2,79-2,71 (м, 9H), 2,24 (с, 3H), 2,22-2,19 (м, 1H), 2,02-2,01 (м, 1H), 1,89-1,86 (м, 1H), 1,73-1,69 (м, 1H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) 527,2 [M+H]⁺. Пример 13B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,12 (уш. с, 1H), 8,84 (с, 1H), 7,89 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,67 (уш. с, 1H), 7,41 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,67-5,66 (м, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,5 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 18 Гц, 1H), 4,77-4,74 (м, 1H), 4,56 (дд, J = 6,3, 6,6 Гц, 1H), 3,39-3,32 (м, 1H), 2,84-2,83 (м, 1H), 2,79-2,71 (м, 9H), 2,24 (с, 3H), 2,22-2,19 (м, 1H), 2,02-2,01 (м, 1H), 1,89-1,86 (м, 1H), 1,73-1,69 (м, 1H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) 527,4 [M+H]⁺. Для примера 13A и примера 13B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 18

(S)-2-Бром-7-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ол

Промежуточное соединение 19

(R)-2-Бром-7-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ол

[0198] Рацемическое промежуточное соединение 16 (6 г, 24,79 ммоль) очищали путем очистки методом СЖХ-хроматографии (Lux Cellulose-2, 10% этанол) промежуточного соединения 18 (1,9 г, 7,88 ммоль) и промежуточного соединения 19 (1,8 г, 7,47 ммоль). Промежуточное соединение 18 - бесцветное масло; [α]_D²⁵ (c = 0,5, CHCl₃) - 27,31^o; МС (ИЭР) 242,3 [M+H]⁺. Промежуточное соединение 19 - бесцветное масло; [α]_D²⁵ (c = 0,5, CHCl₃) + 35,53^o; МС (ИЭР) 242,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 20

(R)-2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0199] Промежуточное соединение 20 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 19. [α]_D²⁵ (c = 0,1, CHCl₃) + 17,84^o; (МС) (ЖХМС) 384,5 [M+H]⁺.

Пример 14

(R)-2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0200] Стадия 1. (R)-2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он получали по методике, описанной в примерах 9А и 9В, с применением промежуточного соединения 20. МС (ИЭР) 609,6 [M+H]⁺.

[0201] Стадия 2. К перемешанному раствору (R)-2-аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3(2H)-она (350 мг, 0,575 ммоль) в MeOH (6 мл) добавляли K₂CO₃ (238 мг, 1,72 ммоль) при 0 °C. Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (15 мл) и перемешивали смесь в течение 10 минут. Смесь разбавляли насыщ. NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 40 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ (вода/CH₃CN) с получением примера 14 (220 мг, 74%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 10,25 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,90 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,57 (уш. с, 2H), 6,90 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,70-5,63 (м, 1H), 5,04 (с, 1H), 4,99 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,74 (уш. с, 1H), 4,57-4,54 (м, 1H), 3,02-2,93 (м, 5H), 2,86-2,74 (м, 5H), 2,22-2,06 (м, 1H), 2,05-1,99 (м, 1H), 1,91-1,86 (м, 1H), 1,73-1,67 (м, 1H), 0,8 (т, J = 7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) 513,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 21

2-Бром-7-(дифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ол

[0202] К перемешанному раствору Me₃SiCF₂H (1,175 г, 9,48 ммоль) в 1,2-DME (10 мл) добавляли 18-краун-6 (625 мг, 2,37 ммоль) и CsF (715 мг, 4,739 ммоль) при 0 °C и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бром-5,6-дигидро-7Н-циклопента[b]пиридин-7-он (1 г, 4,74 ммоль) при 0 °С. Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 16 ч. Определяли завершение реакции по ТСХ и разбавляли реакционную смесь водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 50 мл). Разделенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Описанную выше реакцию повторяли в масштабе 4 x 1 г. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 21 (470 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета; МС (ИЭР) 266,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 22

2-Аллил-1-(7-(дифторметил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0203] Промежуточное соединение 22 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 21; МС (ИЭР) 406,3 [M+H]⁺.

Пример 15A

(S)-2-Аллил-1-(7-(дифторметил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 15B

(R)-2-Аллил-1-(7-(дифторметил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0204] Примеры 15A и 15B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 9A и 9B, с применением промежуточного соединения 22 с получением рацемического 2-аллил-1-(7-(дифторметил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (120 мг). Энантиомеры разделяли методом СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, 30,0% (0,5% DEA в метаноле)) с получением пика 1 (пример 15A, 35 мг) и пика 2 (пример 15B, 35 мг). Пример 15A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,2 (уш. с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,02 (уш. с, 1H), 7,82 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,57 (уш. с, 2H), 6,93 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 6,26 (т, J = 59,1 Гц, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,68-5,61 (м, 1H), 4,97 (д, J = 9,9 Гц, 1H), 4,82 (д, J = 17,4 Гц, 1H), 4,74 (уш. с, 1H), 4,60-4,54 (м, 1H), 3,10-2,90 (м, 6H), 2,47-2,46 (м, 5H), 2,22 (с, 3H), 2,11-2,04 (м, 1H); МС (ИЭР) 549,2 [M+H]⁺. Пример 15B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,2 (уш. с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,02 (уш. с, 1H), 7,82 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,57 (уш. с, 2H), 6,93 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 6,26 (т, J = 59,1 Гц, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,68-5,61 (м, 1H), 4,97 (д, J = 9,9 Гц, 1H), 4,82 (д, J = 17,4 Гц, 1H), 4,74 (уш. с, 1H), 4,60-4,54 (м, 1H), 3,10-2,90 (м, 6H), 2,47-2,46 (м, 5H), 2,22 (с, 3H), 2,11-2,04 (м, 1H); МС (ИЭР) 549,2 [M+H]⁺. Для примера 15A и примера 15B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 23

[0205] К раствору 2-бром-5H-циклопента[b]пиридин-7(6H)-она (4 г, 18,80 ммоль) в THF (50 мл) при 0 °C добавляли 3M раствор бромида циклопропилмагния в THF (31 мл, 94,3 ммоль). Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь гасили посредством водн. NH₄Cl (200 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 200 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 30% EtOAc / петролейный эфир) с получением 2 промежуточного соединения 23 (3 г, 63%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) 255,9 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 24

2-Аллил-1-(7-циклопропил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0206] Промежуточное соединение 24 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 23. МС (ИЭР) 396,5 [M+H]⁺.

Пример 16A

(R)-2-Аллил-1-(7-циклопропил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 16B

(S)-2-Аллил-1-(7-циклопропил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0207] Примеры 16A и 16B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и 2B, с применением промежуточного соединения 24 с получением рацемического 2-аллил-1-(7-циклопропил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (400 мг). Энантиомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, 45% (0,5% DEA в метаноле)) с получением пика 1 (пример 16A, 159 мг) и пика 2 (пример 16B, 111 мг). Пример 16A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,13 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,92 (м, 1H), 7,71 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,58 (м, 2H), 6,92 (J = 7,6 Гц, 2H), 5,70-5,64 (м, 1H), 5,04 (с, 1H), 4,98 (д, J = 10 Гц, 1H), 4,87-4,77 (м, 2H), 4,65 (м, 1H), 3,09 (с, 4H), 2,93-2,79 (м, 2H), 2,46 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,09-1,99 (м, 2H), 1,22-1,21 (м, 1H), 0,44-0,30 (м, 4H); МС (ИЭР) 539,5 [M+H]⁺. Пример 16B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,13 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,92 (м, 1H), 7,71 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,58 (м, 2H), 6,92 (J = 8,7 Гц, 2H), 5,70-5,64 (м, 1H), 5,04 (с, 1H), 4,98 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,87-4,77 (м, 2H), 4,65 (м, 1H), 3,09 (с, 4H), 2,93-2,79 (м, 2H), 2,46 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,09-1,99 (м, 2H), 1,22-1,21 (м, 1H), 0,44-0,30 (м, 4H); МС (ИЭР) 539,5 [M+H]⁺. Для примера 16A и примера 16B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Пример 17A

2-Аллил-6-((4-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-((S)-7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 17B

2-Аллил-6-((4-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-((R)-7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0208] Примеры 17A и 17B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 9A и 9B, с использованием промежуточного соединения 5 и (S)-4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)анилина с получением смеси диастереомеров 2-аллил-6-((4-((S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (500 мг). Диастереомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiral Pak IG, (0,5% DEA в метаноле : гексане (80 : 20)) с получением пика 1 (пример 17A, 130 мг) и пика 2 (пример 17B, 75 мг). Пример 17A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,1 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,92 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,57 (уш. с, 2H), 6,91 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,71-5,63 (м, 1H), 5,17 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 4,78-4,71 (м, 1H), 4,65-4,57 (м, 1H), 3,47 (т, J = 10,8 Гц, 2H), 3,00-2,93 (м, 1H), 2,83-2,67 (м, 3H), 2,34-2,22 (м, 5H), 2,13 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,05 (д, J = 6,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) 527,3 [M+H]⁺. Пример 17B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,1 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,93 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,57 (уш. с, 2H), 6,91 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,71-5,63 (м, 1H), 5,17 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,76-4,70 (м, 1H), 4,65-4,57 (м, 1H), 3,52-3,47 (м, 2H), 3,01-2,93 (м, 1H), 2,83-2,67 (м, 3H), 2,36-2,11 (м, 8H), 1,45 (с, 3H), 1,05 (д, J = 6,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) 527,3 [M+H]⁺. Для примера 17A и примера 17B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Пример 18A

2-Аллил-6-((4-((R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-((S)-7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 18B

2-Аллил-6-((4-((R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-((R)-7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0209] Примеры 18A и 18B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 9A и 9B, с использованием промежуточного соединения 5 и (R)-4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)анилина с получением смеси диастереомеров 2-аллил-6-((4-((R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она. Диастереомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiralpak AD-H, 20,0% (0,5% DEA в метаноле)) с получением пика 1 (пример 18A, 94 мг) и пика 2 (пример 18B, 85 мг). Пример 18A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,09 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,92 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,57 (м, 2H), 6,91 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,71-5,62 (м, 1H), 5,16 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 16,8 Гц, 1H), 4,78-4,55 (м, 2H), 3,47 (т, J = 10,4 Гц, 2H), 3,31-2,93 (м, 1H), 2,83-2,67 (м, 3H), 2,36-2,11 (м, 8H), 1,45 (с, 3H), 1,05 (д, J = 5,6 Гц, 3H); МС (ИЭР) 527,3 [M+H]⁺. Пример 18B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,10 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,92 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,57 (м, 2H), 6,91 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 5,72-5,62 (м, 1H), 5,16 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 16,8 Гц, 1H), 4,76-4,70 (м, 1H), 4,61-4,58 (м, 1H), 3,48 (м, 2H), 3,01-2,93 (м, 1H), 2,83-2,71 (м, 3H), 2,32-2,11 (м, 8H), 1,45 (с, 3H), 1,07 (м, 3H); МС (ИЭР) 527,3 [M+H]⁺. Для примера 18A и примера 18B была произвольно задана абсолютная стереохимия третичного спирта.

Пример 19A

2-Аллил-6-((4-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-((S)-7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 19B

2-Аллил-6-((4-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-((R)-7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0210] Примеры 19A и 19B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 9A и 9B, с использованием промежуточного соединения 5 и (S)-4-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)анилина с получением смеси диастереомеров 2-аллил-6-((4-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (400 мг). Диастереомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiralpak AD-H, 25,0% (0,5% DEA в MeOH)) с получением пика 1 (пример 19A, 158 мг) и пика 2 (пример 19B, 103 мг). Пример 19A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,1 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,92 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,57 (уш. с, 2H), 6,88 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 5,71-5,63 (м, 1H), 5,18 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,78-4,71 (м, 1H), 4,65-4,57 (м, 1H), 3,87 (уш. с, 1H), 3,21-3,16 (м, 1H), 3,00-2,93 (м, 2H), 2,83-2,72 (м, 2H), 2,58-2,51 (м, 1H), 2,34-2,28 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,12 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 1,45 (с, 3H), 0,97 (д, J = 6,4 Гц, 3H); МС (ИЭР) 527,3 [M+H]⁺. Пример 19B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,1 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,92 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,57 (уш. с, 2H), 6,88 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 5,71-5,64 (м, 1H), 5,18 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,78-4,71 (м, 1H), 4,65-4,57 (м, 1H), 3,87 (уш. с, 1H), 3,21-3,16 (м, 1H), 3,00-2,92 (м, 2H), 2,83-2,72 (м, 2H), 2,58-2,51 (м, 1H), 2,34-2,28 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,13 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,45 (с, 3H), 0,96 (д, J = 6,4 Гц, 3H); МС (ИЭР) 527,2 [M+H]⁺. Для примера 19A и примера 19B была произвольно задана абсолютная стереохимия третичного спирта.

Пример 20A

2-Аллил-6-((4-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-((S)-7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 20B

2-Аллил-6-((4-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-((R)-7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0211] Примеры 20A и 20B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 9A и 9B, с использованием промежуточного соединения 5 и (R)-4-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)анилина с получением смеси диастереомеров 2-аллил-6-((4-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (400 мг). Диастереомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiralpak AD-H, 20,0% (0,5% DEA в MeOH)) с получением пика 1 (пример 20A, 170 мг) и пика 2 (пример 20B, 170 мг). Пример 20A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,1 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,92 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,57 (уш. с, 2H), 6,88 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,71-5,63 (м, 1H), 5,18 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,78-4,71 (м, 1H), 4,65-4,57 (м, 1H), 3,87 (уш. с, 1H), 3,21-3,16 (м, 1H), 3,00-2,93 (м, 2H), 2,83-2,72 (м, 2H), 2,59-2,52 (м, 1H), 2,34-2,28 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,12 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,45 (с, 3H), 0,96 (д, J = 6,4 Гц, 3H); МС (ИЭР) 527,2 [M+H]⁺. Пример 20B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,1 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,92 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,57 (уш. с, 2H), 6,88 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,71-5,63 (м, 1H), 5,18 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,78-4,71 (м, 1H), 4,65-4,57 (м, 1H), 3,87 (уш. с, 1H), 3,21-3,16 (м, 1H), 3,00-2,93 (м, 2H), 2,83-2,72 (м, 2H), 2,59-2,51 (м, 1H), 2,34-2,28 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,12 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,45 (с, 3H), 0,96 (д, J = 6,4 Гц, 3H); МС (ИЭР) 527,3 [M+H]⁺. Для примера 20A и примера 20B была произвольно задана абсолютная стереохимия третичного спирта.

Промежуточное соединение 25

6-Бром-1-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ол

[0212] Суспензию безводного CeCl₃ (17,5 г, 71,08 ммоль) в THF (100 мл) перемешивали при кт в течение 1 ч. и охлаждали до температуры -78 °C. Добавляли 1,6 M MeLi в DEE (44 мл, 71,08 ммоль) при температуре -78 °C и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. К этому добавляли раствор 6-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (10 г, 47,39 ммоль) в THF (100 мл) при температуре -78 °C. Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 2 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь гасили посредством водн. NH₄Cl (200 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 200 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 30% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 25 (6 г, 55%) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,43 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,35 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 5,14 (с, 1H) 2,89-2,81 (м, 1H), 2,75-2,66 (м, 1H), 2,07 (т, J = 4,4 Гц, 2H), 1,40 (с, 3H).

Промежуточное соединение 26

2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0213] Промежуточное соединение 26 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 25. МС (ИЭР) 369,4 [M+H]⁺.

Пример 21A

(S)-2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 21B

(R)-2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0214] Примеры 21A и 21B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и примеров 2B, с использованием промежуточного соединения 26 с получением рацемического 2-аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (350 мг). Энантиомеры разделяли с помощью хиральной СЖХ-хроматографии (Chiralpak IG, 40,0% (0,5% DEA в метаноле)) с получением пика 1 (пример 21A, 70 мг) и пика 2 (пример 21B, 71 мг). Пример 21A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,03 (уш. с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,54 (уш. с, 2H), 7,38-7,34 (м, 2H), 7,27 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 5,68-5,62 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 5,09 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,93 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 4,24 (уш. с, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,99-2,92 (м, 1H), 2,85-2,77 (м, 1H), 2,50-2,46 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,11 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 1,43 (с, 3H); МС (ИЭР) 512,3 [M+H]⁺. Пример 21B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,03 (уш. с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,54 (уш. с, 2H), 7,38-7,34 (м, 2H), 7,27 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 5,68-5,62 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 5,09 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,93 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 4,24 (уш. с, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,99-2,92 (м, 1H), 2,85-2,77 (м, 1H), 2,50-2,46 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,11 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 1,43 (с, 3H); МС (ИЭР) 512,3 [M+H]⁺. Для примера 21A и примера 21B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 27

6-Бром-1-этил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ол

[0215] К перемешанному раствору 6-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-он (5,0 г, 23,68 ммоль) в толуоле (50 мл) по каплям добавляли EtMgBr (23,70 мл, 71,07 ммоль) при 0 °C. Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщ. водн. NH₄Сl (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), а растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 20% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 27 (4 г, 70%) в виде бесцветной жидкости. МС (ИЭР) 223,1 [M+H-H₂O]⁺.

Промежуточное соединение 28

2-Аллил-1-(3-этил-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0216] Промежуточное соединение 28 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 27. МС (ИЭР) 383,4 [M+H]⁺.

Пример 22A

(S)-2-Аллил-1-(3-этил-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 22B

(R)-2-Аллил-1-(3-этил-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0217] Примеры 22A и 22B были получены в соответствии с процедурой, описанной для примеров 9А и 9В, с использованием промежуточного соединения 28 с получением рацемического 2-аллил-1-(3-этил-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он (340 мг). Энантиомеры разделяли с помощью хиральной СЖХ-хроматографии (Chiralpak IG, 35,0% (0,5% DEA в метаноле)) с получением пика 1 (пример 22A, 102 мг) и пика 2 (пример 22B, 91 мг). Пример 22A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,01 (уш. с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,55 (уш. с, 2H), 7,38 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 6,85 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 5,71-5,62 (м, 1H), 5,08 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,92 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,23-4,19 (м, 2H), 3,06-3,04 (м, 4H), 2,98-2,91 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H), 2,44-2,32 (м, 4H), 2,21-2,16 (м, 4H), 2,05-1,98 (м, 1H), 1,82-1,75 (м, 1H), 1,69-1,62 (м, 1H), 0,86 (т, J = 7,6 Гц, 3H); МС (ИЭР) 526,2 [M+H]⁺. Пример 22B. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,01 (уш. с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,55 (уш. с, 2H), 7,38 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 6,85 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 5,67-5,63 (м, 1H), 5,09 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,92 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,23-4,22 (м, 2H), 3,06-3,04 (м, 4H), 2,94-2,91 (м, 1H), 2,81-2,77 (м, 1H), 2,45-2,42 (м, 4H), 2,21-2,16 (м, 4H), 2,03-2,00 (м, 1H), 1,82-1,75 (м, 1H), 1,67-1,64 (м, 1H), 0,86 (т, J = 7,6 Гц, 3H); МС (ИЭР) 526,3 [M+H]⁺. Для примера 22A и примера 22B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Пример 23A

(S)-2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 23B

(R)-2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0218] Примеры 23A и 24B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 9A и 9B, с использованием промежуточного соединения 26 и 3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина с получением рацемического 2-аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (635 мг). Энантиомеры разделяли методом СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, 40% (0,5% изопропиламина в изопропиловом спирте)) с получением пика 1 (пример 23A, 223 мг) и пика 2 (пример 23B, 223 мг). Пример 23A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,00 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,47-7,29 (м, 5H), 6,93 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,71-5,64 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 5,09 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,93 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,25 (уш. с, 2H), 2,99-2,91 (м, 1H), 2,85-2,76 (м, 5H), 2,45 (уш. с, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,12-2,09 (м, 2H), 1,42 (с, 3H); МС (ИЭР) 526,3 [M+H]⁺. Пример 23B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,00 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,47-7,29 (м, 5H), 6,93 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,71-5,64 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 5,09 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,93 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,25 (уш. с, 2H), 2,99-2,91 (м, 1H), 2,85-2,76 (м, 5H), 2,45 (уш. с, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,12-2,09 (м, 2H), 1,42 (с, 3H); МС (ИЭР) 526,7 [M+H]⁺. Для примера 23A и примера 23B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 29

6-Бром-4-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ол

[0219] Стадия 1. 6-Бром-4-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-он получали в соответствии с публикацией WO № 2005/095387. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d₆) δ 7,70 (с, 1H), 7,42 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,10 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 2,75 (т, J = 6,4 Гц, 2H).

[0220] Стадия 2. К раствору 6-бром-4-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (6 г, 26 ммоль) в диэтиловом эфире (60 мл) при 0 °C по каплям добавляли 3,0 М раствор MeMgBr в DEE (87 мл, 262 ммоль). Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (2 x 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (150 мл), солевым раствором (150 мл), просушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, 10% EtOAc / петролейный эфир) с получением 6-бром-4-фтор-1-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола (3 г, 47%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 7,11 (дд, J = 10,0, 4,8 Гц, 1H), 3,03-2,95 (м, 1H), 2,85-2,74 (м, 1H), 2,30-2,18 (м, 2H), 1,58 (с, 3H).

Промежуточное соединение 30

2-Аллил-1-(7-фтор-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0221] Промежуточное соединение 30 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 29. МС (ИЭР) 387,3 [M+H]⁺.

Пример 24A

(S)-2-Аллил-1-(7-фтор-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 24B

(R)-2-Аллил-1-(7-фтор-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0222] Примеры 24A и 24B были получены в соответствии с процедурой, описанной для примеров 9А и 9В, с использованием промежуточного соединения 30 с получением рацемического 2-аллил-1-(7-фтор-3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он (165 мг). Энантиомеры разделяли методом СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, 30% (0,5% изопропиламина в изопропиловом спирте)) с получением пика 1 (пример 24A, 43 мг) и пика 2 (пример 24B, 47 мг). Пример 24A - желтое твердое вещество; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,10 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,55 (уш. с, 2H), 7,21 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 6,86 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 5,71-5,64 (м, 1H), 5,31 (с, 1H), 5,09 (д, J = 10,8 Гц, 1H), 4,96 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,28 (уш. с, 2H)), 3,05-2,78 (м, 6H), 2,50-2,45 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,16-2,13 (м, 2H), 1,44 (с, 3H); МС (ИЭР) 530,3 [M+H]⁺. Пример 24B - желтое твердое вещество; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,10 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,55 (уш. с, 2H), 7,21 (д, J = 9,6 Гц, 2H), 6,86 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 5,71-5,64 (м, 1H), 5,31 (с, 1H), 5,09 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,96 (д, J = 16,8 Гц, 1H), 4,28 (уш. с, 2H)), 3,05-2,78 (м, 6H), 2,50-2,45 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,16-2,13 (м, 2H), 1,44 (с, 3H); МС (ИЭР) 530,3 [M+H]⁺. ]⁺. Для примера 24A и примера 24B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 31

2-Бром-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ол

[0223] Стадия 1. К перемешанному раствору 2-хлор-6,7-дигидрохинолин-8(5H)-она (1,7 г, 9,39 ммоль) в CH₃CN (30 мл) добавляли TMS-Br (2,86 г, 18,78 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 150 °С в микроволновой печи CEM в течение 20 мин. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (100 мл) и промывали водн. NaHCO₃ (50 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 20% EtOAc / петролейный эфир) с получением 2-бром-6,7-дигидрохинолин-8(5H)-она (1,2 г, 57%) в виде коричневого масла. МС (ИЭР) 226,3 [M+H].

[0224] Стадия 2. К раствору 2-бром-6,7-дигидрохинолин-8(5H)-она (1,20 г, 5,33 ммоль) в DEE (30 мл) при 0 °C по каплям добавляли 3,0 М раствор CH₃MgI в DEE (8,88 мл, 26,65 ммоль). Смеси позволяли прогреться до кт и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакцию гасили водой (25 мл) и экстрагировали смесь с помощью EtOAc (2 x 50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 20% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 31 (900 мг, 70%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) 241,9 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 32

2-Аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0225] Промежуточное соединение 32 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 31. МС (ИЭР) 384,1 [M+H]⁺.

Пример 25A

(S)-2-Аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 25B

(R)-2-Аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0226] Примеры 25A и 25B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и 2B, с использованием промежуточного соединения 32 с получением рацемического 2-аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (450 мг). Энантиомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, 45% (0,5% DEA в метаноле)) с получением пика 1 (пример 25A, 160 мг) и пика 2 (пример 25B, 165 мг). Пример 25A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,04 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,77 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 6,92 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,72-5,61 (м, 1H), 4,98 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,89 (с, 1H), 4,84 (с, 1H), 4,81 (уш. с, 1H), 4,65 (дд, J = 16,0, 5,2 Гц, 1H), 3,14-3,07 (м, 4H), 2,83-2,75 (м, 2H), 2,49-2,43 (м, 4H), 2,23 (с, 3H), 1,98-1,87 (м, 2H), 1,82 (д, J = 10,8 Гц, 1H), 1,77-1,68 (м, 1H), 1,49 (с, 3H); МС (ИЭР) 527,3 [M+H]⁺. Пример 25B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,04 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,77 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 6,92 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,71-5,61 (м, 1H), 4,98 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,89 (с, 1H), 4,84 (с, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,66 (дд, J = 15,6, 5,2 Гц, 1H), 3,09 (с, 4H), 2,86-2,72 (м, 2H), 2,47-2,44 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 1,96-1,93 (м, 2H), 1,83-177 (м, 1H), 1,73-1,70 (м, 1H), 1,49 (с, 3H); МС (ИЭР) 527,3 [M+H]⁺. Для примера 25A и примера 25B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 33

2-Бром-8-этил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ол

[0227] К раствору 2-бром-6,7-дигидрохинолин-8(5H)-она (2,00 г, 8,88 ммоль) в диэтиловом эфире (40 мл) при 0 °C по каплям добавляли 3,0 М раствор EtMgBr в DEE (14,82 мл, 44,44 ммоль). Ледяную баню удаляли и смеси позволяли прогреться до кт и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (2 x 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 10% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 33 (900 мг, 40%) в виде бледно-желтого масла. МС (ИЭР) 256,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 34

2-Аллил-1-(8-этил-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0228] Промежуточное соединение 34 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 33. МС (ИЭР) 398,0 [M+H]⁺.

Пример 26A

(S)-2-Аллил-1-(8-этил-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 26B

(R)-2-Аллил-1-(8-этил-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0229] Примеры 26A и 26B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и 2B, с использованием промежуточного соединения 34 с получением рацемического 2-аллил-1-(8-этил-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (600 мг). Энантиомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, 35% (0,5% DEA в метаноле)) с получением пика 1 (пример 26A, 160 мг) и пика 2 (пример 26B, 136 мг). Пример 26A - желтое твердое вещество. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,11 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,78 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,60-7,54 (м, 2H), 6,93 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,70-5,61 (м, 1H), 4,99 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,81 (уш. с, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,59 (дд, J = 16, 5,6 Гц, 1H), 3,12-3,06 (м, 4H), 2,85-2,67 (м, 2H), 2,49-2,40 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 1,96-1,71 (м, 6H), 0,78 (т, J = 7,6 Гц, 3H); МС (ИЭР) 541,3. Пример 26B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,11 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,78 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,60-7,54 (м, 2H), 6,93 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,70-5,61 (м, 1H), 4,99 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,81 (уш. с, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,59 (дд, J = 16, 5,6 Гц, 1H), 3,12-3,06 (м, 4H), 2,85-2,67 (м, 2H), 2,49-2,40 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 1,96-1,71 (м, 6H), 0,78 (т, J = 7,6 Гц, 3H). МС (ИЭР) 541,3 [M+H]⁺. Для примера 26A и примера 26B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Пример 27A

(S)-2-Аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 27B

(R)-2-Аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0230] Примеры 27A и 27B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и 2B, с использованием промежуточного соединения 32 и 3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина с получением рацемического 2-аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (800 мг). Энантиомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, 50% (0,5% DEA в метаноле)) с получением пика 1 (пример 27A, 69 мг) и пика 2 (пример 27B, 68 мг). Пример 27A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,12 (уш. с, 1H), 8,84 (с, 1H), 7,75-7,67 (м, 3H), 7,39 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 5,71-5,61 (м, 1H), 4,98 (д, J = 10 Гц, 1H), 4,89 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 4,84-4,80 (м, 1H), 4,67-4,61 (м, 1H), 2,85-2,67 (м, 6H), 2,52-2,48 (м, 4H) 2,47 (с, 6H), 1,96-1,92 (м, 2H), 1,83-1,70 (м, 2H), 1,49 (с, 3H); МС (ИЭР) 541,2 [M+H]⁺. Пример 27B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,12 (уш. с, 1H), 8,84 (с, 1H), 7,75-7,67 (м, 3H), 7,39 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 5,71-5,61 (м, 1H), 4,98 (д, J = 10 Гц, 1H), 4,89 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 4,84-4,80 (м, 1H), 4,67-4,61 (м, 1H), 2,85-2,67 (м, 6H), 2,52-2,48 (м, 4H), 2,25-2,24 (м, 6H), 1,96-1,92 (м, 2H), 1,83-1,70 (м, 2H), 1,49 (с, 3H); МС (ИЭР) 541,2 [M+H]⁺. Для примера 27A и примера 27B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Пример 28A

(S)-2-Аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 28B

(R)-2-Аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0231] Стадия 1. 2-Аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((4-(4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он синтезировали по методике, описанной в примерах 9А и 9В, с использованием промежуточного соединения 32. МС (ИЭР) 609,5 [M+H]⁺.

[0232] Стадия 2. К раствору 2-аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((4-(4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3(2H)-она (400 мг, 0,66 ммоль) в MeOH (6 мл) при 0 °C добавляли K₂CO₃ (272 мг, 1,97 ммоль). Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл) и перемешивали смесь в течение 10 минут. Полученное твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением рацемического 2-аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3(2H)-она (260 мг). Энантиомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-n, 40% (0,5% DEA в метаноле)) с получением пика 1 (пример 28A, 39 мг) и пика 2 (пример 28B, 33 мг). Пример 28A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,10 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,76 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,56 (уш. с, 2H), 6,90 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,69-5,62 (м, 1H), 4,98 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 4,88 (с, 1H), 4,84-4,80 (м, 2H), 4,67-4,61 (м, 1H), 3,00-2,99 (м, 4H), 2,83-2,76 (м, 6H), 1,96-1,91 (м, 2H), 1,83-1,70 (м, 2H), 1,49 (с, 3H); МС (ИЭР) 513,3 [M+H]⁺. Пример 28B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,09 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,77 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J = 7,2 Гц, 2H), 6,90 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,71-5,621 (м, 1H), 4,98 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 4,88 (с, 1H), 4,84-4,81 (м, 2H), 4,67-4,62 (с, 1H), 3,01-2,99 (м, 4H), 2,84-2,74 (м, 6H), 1,96-1,92 (м, 2H), 1,83-1,70 (м, 2H), 1,49 (с, 3H); МС (ИЭР) 513,3 [M+H]⁺. Для примера 28A и примера 28B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 35

1-(7'-амино-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-2'(3'Н)-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он

[0233] Стадия 1. 7'-Нитро-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин] получали в соответствии с публикацией US 7507748.

[0234] Стадия 2. К перемешанному раствору 7'-нитро-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолина] (2,5 г, 12,25 ммоль в DCM (40 мл) добавляли TEA (3,69 г, 36,75 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (3,08 г, 14,70 ммоль) при температуре 0 °C. Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (100 мл), промывали водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, 10% EtOAc / петролейный эфир) с получением 2,2,2-трифтор-1-(7'-нитро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-2'(3'H)-ил)этан-1-она (1,7 г, 46%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (300 МГц , DMSO-d₆) δ 8,26 (дд, J = 20,7 Гц, 2,4 Гц, 1H), 8,05-8,00 (м, 1H), 7,13 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 5,04 (д, J = 12,3 Гц, 2H), 3,74 (д, J = 6,9 Гц, 2H), 1,24-1,15 (м, 4H).

[0235] Стадия 3. К перемешанному раствору 2,2,2-трифтор-1-(7'-нитро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-2'(3'H)-ил)этан-1-она (1,7 г, 5,66 ммоль) в EtOH (17 мл) добавляли SnCl₂ (6,44 г, 33,99 ммоль) и NH₄Cl (1,81 г, 33,99 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 80 °C в течение 2 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (50 мл), подщелачивали до pH-8 с помощью насыщ. NaHCO₃ и экстрагировали с использованием EtOAc (2 x 50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 35 (1,4 г, 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) 270,9 [M+H]⁺.

Пример 29A

(S)-2-Аллил-6-((2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-7'-ил)амино)-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4'-d]пиримидин-3-он

Пример 29B

(R)-2-Аллил-6-((2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-7'-ил)амино)-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4'-d]пиримидин-3-он

[0236] Стадия 1. 2-Аллил-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((2'-(2,2,2-трифторацетил)-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-7'-ил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он получали по методике, описанной в примерах 9А и 9В, с использованием промежуточного соединения 5 и промежуточного соединения 35. МС (ИЭР) 592,4 [M+H]⁺.

[0237] Стадия 2. К раствору 2-аллил-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((2'-(2,2,2-трифторацетил)-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-7'-ил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он (135 мг, 0,23 ммоль) в MeOH (6 мл) при 0 °C добавляли K₂CO₃ (94 мг, 0,68 ммоль). Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К неочищенному соединению добавляли воду (10 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Осадок фильтровали и высушивали под вакуумом с получением рацемического 2-аллил-6-((2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-7'-ил)амино)-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (85 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Энантиомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiral Pak IA, 45% (0,5% DEA в метаноле)) с получением пика 1 (пример 29A, 30 мг) и пика 2 (пример 29B, 25 мг). Пример 29A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 10,16 (уш. с, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,90 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,55 (уш. с, 1H), 7,32 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,66 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,71-5,63 (м, 1H), 5,18 (с, 1H), 4,99 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 4,74 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 4,60 (дд, J = 16,4 Гц, 6,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,03-2,94 (м, 1H), 2,87-2,72 (м, 3H), 2,13 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 1,45 (с, 3H), 0,88 (с, 2H), 0,77 (с, 2H). МС (ИЭР) 496,2 [M+H]⁺. Пример 29B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 10,16 (уш. с, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,90 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,55 (уш. с, 1H), 7,32 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,66 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,71-5,63 (м, 1H), 5,18 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 18 Гц, 1H), 4,74 (д, J = 14 Гц, 1H), 4,60 (дд, J = 16 Гц, 5,2 Гц, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,01-2,96 (м, 1H), 2,84-2,67 (м, 3H), 2,13 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 1,45 (с, 3H), 0,88 (с, 2H), 0,77 (с, 2H). МС (ИЭР) 496,2 [M+H]⁺. Для примера 29A и примера 29B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 36

трет-Бутил-7'амино-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-2'(3'H)-карбоксилат

[0238] Стадия 1. К перемешанному раствору 7'-нитро-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин] (3 г, 14,63 ммоль) в 1,4-диоксане : H₂O (45 мл, 2 : 1) добавляли 1 N NaOH (15 мл) при 0 °C. Через 5 мин. добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,7 мл, 16,91 ммоль) при 0 °C и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли с помощью KHSO₄ (pH: 2-3), затем смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (25 мл), высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученную неочищенную смесь очищали посредством колоночной хроматографии (SiO_2, 20% ЭА / петр. эфир) с получением трет-бутил 7'-нитро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-2'(3'H)-карбоксилата (2,5 г, 56%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЖХМС) 249,0 [M-C₄H₁₀]⁺.

[0239] Стадия 2. К перемешанному раствору трет-бутил 7'-нитро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-2'(3'H)-карбоксилата (1,0 г, 3,28 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли SnCl₂ (3,74 г, 19,67 ммоль), а затем - NH₄Cl (1,04 г, 19,67 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали при температуре 70 °C в течение 1 ч. После завершения реакции, подтвержденного ЖХМС, неочищенную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (50 мл) и подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃ (pH: 8-9). Смесь фильтровали через целитовую подложку и экстрагировали с использованием 30% MeOH : DCM (3 x 100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением промежуточного соединения 36 (615 мг, 93%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. (МС) (ЖХМС) 275,4 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 37A

трет-Бутил (S)-7'-((2-аллил-1-(7-гидрокси-7-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-2'(3'Н)-карбоксилат

Промежуточное соединение 37B

трет-Бутил (R)-7'-((2-аллил-1-(7-гидрокси-7-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-2'(3'Н)-карбоксилат

[0240] Примеры 37A и 37B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и 2B, с использованием промежуточного соединения 7 и промежуточного соединения 36 с получением рацемического трет-бутил-7’-((2-аллил-1-(7-гидрокси-7-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1’H-спиро[циклопропан-1,4’-изохинолин]-2’(3’H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1’H-спиро[циклопропан-1,4’-изохинолин]-2’(3’H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-2'(3'Н)-карбоксилата (364 мг). Энантиомеры разделяли с помощью хиральной СЖХ-хроматографии (Chiralpak IC, 35% метанол) с получением пика 1 (промежуточное соединение 37A, 140 мг) и пика 2 (промежуточное соединение 37B, 135 мг). Промежуточное соединение 37A - желтое твердое вещество; МС (ИЭР) 650,5 [M+H]⁺. Промежуточное соединение 37B - желтое твердое вещество; МС (ИЭР) 650,5 [M+H]⁺. Для промежуточного соединения 37A и промежуточного соединения 37B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Пример 30A

(S)-2-Аллил-6-((2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-7'-ил)амино)-1-(7-гидрокси-7-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4’-d]пиримидин-3-он

[0241] К перемешанному раствору промежуточного соединения 37A (140 мг, 0,22 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли 2 М HCl в Et₂O (1 мл) при 0 °C. Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растирали остаток с диэтиловым эфиром с получением примера 30A (60 мг, 50%) в виде соли HCl после сушки под высоким вакуумом. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,38 (уш. с, 1H), 9,39 (с, 2H), 8,91 (с, 1H), 8,08 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,95 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,47 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,70-5,60 (м, 1H), 4,97 (д, J = 15,4 Гц, 1H), 4,81-4,77 (м, 2H), 4,60-4,55 (м, 1H), 4,43-4,33 (м, 2H), 3,26 (уш. с, 1H), 3,13-2,94 (м, 2H), 2,67-2,56 (м, 2H), 2,33-2,23 (с, 1H), 1,09 (с, 4H); МС (ИЭР) 550,5 [M+H]⁺.

Пример 30B

[0242] Пример 30B был получен в соответствии с процедурой, описанной для примера 30A, в виде гидрохлоридной соли. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,38 (уш. с, 1H), 9,4 (с, 2H), 8,91 (с, 1H), 8,08 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,95 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,47 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,70-5,60 (м, 1H), 4,97 (д, J = 15,4 Гц, 1H), 4,81-4,77 (м, 2H), 4,60-4,55 (м, 1H), 4,43-4,33 (м, 2H), 3,26 (уш. с, 1H), 3,13-2,94 (м, 2H), 2,67-2,56 (м, 2H), 2,33-2,23 (с, 1H), 1,09 (с, 4H); МС (ИЭР) 550,5 [M+H]⁺. Для примера 30A и примера 30B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Пример 31A

(S)-2-Аллил-6-((2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-7'-ил)амино)-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4'-d]пиримидин-3-он

Пример 31B

(R)-2-Аллил-6-((2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-7'-ил)амино)-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4'-d]пиримидин-3-он

[0243] Стадия 1. 2-Аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((2'-(2,2,2-трифторацетил)-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-7'-ил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он (364 мг, 26%) получали по методике, описанной в примерах 2А и 2В, с использованием промежуточного соединения 32 и промежуточного соединения 35. МС (ИЭР) 606,4 [M+H]⁺.

[0244] Стадия 2. К перемешанному раствору 2-аллил-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((2'-(2,2,2-трифторацетил)-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-7'-ил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (400 мг, 0,66 ммоль) в MeOH (12 мл) добавляли K₂CO₃ (183 мг, 1,32 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, растворитель выпаривали. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью 10% MeOH в DCM (2 x 50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением рацемического 2-аллил-6-((2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклопропан-1,4'-изохинолин]-7'-ил)амино)-1-(8-гидрокси-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (310 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. Энантиомеры разделяли с помощью хиральной СЖХ-хроматографии (Chiralpak AD-H, (0,5% изопропиламина в IPA)) с получением пика 1 (пример 31A, 120 мг) и пика 2 (пример 31B, 123 мг). Пример 31A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,15 (уш. с, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,56 (уш. с, 1H), 7,30 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,67 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 5,71-5,61 (м, 1H), 4,99 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 4,90-4,81 (м, 3H), 4,67-4,62 (дд, J = 16 Гц, J = 6,0 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H), 2,86-2,66 (м, 4H), 1,96-1,92 (м, 2H), 1,84-1,71 (м, 2H), 1,49 (с, 3H), 0,88 (с, 2H), 0,78 (с, 2H); МС (ИЭР) 510,2 [M+H]⁺. Пример 31B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,15 (уш. с, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,56 (уш. с, 1H), 7,30 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,70-5,63 (м, 1H), 4,99 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 4,89-4,80 (м, 3H), 4,67-4,62 (дд, J = 16 Гц, J = 5,6 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H), 2,86-2,74 (м, 4H), 1,96-1,92 (м, 2H), 1,84-1,78 (м, 1H), 1,73-1,71 (м, 1H), 1,49 (с, 3H), 0,88 (с, 2H), 0,78 (с, 2H); МС (ИЭР) 510,2 [M+H]⁺. Для примера 31A и примера 31B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 38

2-Бром-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин

[0245] Стадия 1. 5,6-Дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в публикации WO 2016138821.

[0246] Стадия 2. К перемешанному раствору 5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазина (3 г, 24,16 ммоль) в CH₃CN (30 мл) порциями добавляли NBS (9,04 г, 50,80 ммоль) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при 0 °C в течение 2 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь концентрировали. Неочищенную смесь растирали с CCl₄ (5 x 30 мл), фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме с получением 2,3-дибром-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазина (3 г, 44%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) 281,1 [M+H]⁺.

[0247] Стадия 3. К перемешанному раствору 2,3-дибром-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазина (500 мг, 1,76 ммоль) в сухом THF по каплям добавляли 1,6 M iPrMgCl (1,65 мл, 2,85 ммоль) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при 0 °C в течение 2 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь гасили водой (25 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 х 30 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 3% MeOH/DCM) с получением промежуточного соединения 38 (280 мг, 77%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) m/z 203,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 39

2-Аллил-1-(5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0248] Промежуточное соединение 39 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 38. Смесь дегазировали в течение 20 мин., а затем нагревали в микроволновой печи при 100 °C в течение 2 ч. МС (ИЭР) 345,5 [M+H]⁺.

Пример 32

2-Аллил-1-(5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0249] Пример 32 (5 мг) был получен с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и 2B, с использованием промежуточного соединения 39. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,94 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,53-7,48 (м, 3H), 6,86 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 5,76 (с, 1H), 5,73-5,71 (м, 1H), 5,11 (д, J = 10,8 Гц, 1H), 5,03 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 4,24 (с, 2H), 4,10-4,05 (м, 4H), 3,06 (т, J = 4,4 Гц, 4H), 2,50-2,42 (м, 4H), 2,21 (с, 3H); МС (ИЭР) m/z 488,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 40

2-Йод-6-метил-5,6-дигидро-7H-пирроло[3,4-b]пиридин-7-он

[0250] Стадия 1. К перемешанному раствору метил-6-хлор-3-метилпиколината (10 г, 54 ммоль) в CH₃CN (50 мл) добавляли NaI (40 г, 270 ммоль) с последующим добавлением TMS-Cl (36 мл, 270 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, растворитель выпаривали, остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 50% EtOAc / петролейный эфир) с получением 6-йод-3-метилпиколиновой кислоты (8 г, 57%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 13,50 (уш. с, 1H), 7,72 (д, J = 3 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H).

[0250] Стадия 2. К перемешанному раствору 6-йод-3-метилпиколиновой кислоты (8 г, 30 ммоль) в MeOH (80 мл) по каплям добавляли H₂SO₄ (4,8 мл, 91 ммоль) при 0 °C. Ледяную баню удаляли и перемешивали смесь с использованием обратного холодильника в течение 12 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, растворитель выпаривали, остаток разбавляли водой (100 мл). pH доводили до 9 с помощью насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали реакционную смесь с использованием EtOAc (3 x 50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 20% EtOAc / петролейный эфир) с получением метил-6-йод-3-метилпиколината (7 г, 83%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) 278,3 [M+H]⁺.

[0252] Стадия 3. К перемешанному раствору метил-6-йод-3-метилпиколината (8,5 г, 30 ммоль) в CCl₄ (100 мл) добавляли NBS (7,1 г, 39 ммоль), AIBN (492 мг, 3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 65 °C в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, растворитель выпаривали и остаток суспендировали в воде (100 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3 x 50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 15% EtOAc / петролейный эфир) с получением метил-3-(бромметил)-6-йодопиколинат (4,31 г, 40%) в виде коричневой жидкости. МС (ИЭР) 356,1 [M+H]⁺.

[0253] Стадия 4. К перемешанному раствору метил-3-(бромметил)-6-йодопиколината (3 г, 8,4 ммоль) в THF (10 мл) при кт добавляли 2,0 M метиламин в THF (42 мл, 84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 24 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, растворитель выпаривали и разбавляли остаток водой (30 мл). Полученный осадок фильтровали и высушивали с получением промежуточного соединения 40 (1,3 г, 56%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) 275,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 41

2-Аллил-1-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0254] Промежуточное соединение 41 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 40. Смесь дегазировали в течение 20 мин., а затем нагревали в микроволновой печи при 100 °C в течение 2 ч. МС (ИЭР) 369,4 [M+H]⁺.

Пример 33

2-Аллил-1-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0255] Пример 33 (150 мг) был получен с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и 2B, с использованием промежуточного соединения 41. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,11 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,33 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 8,06 (д, J = 8 Гц, 1H), 7,58 (уш. с, 2H), 6,94 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,73-5,66 (м, 1H), 5,00 (д, J = 10 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,63-4,61 (м, 2H), 4,55 (с, 2H), 3,13 (с, 3H), 3,11-3,09 (м, 4H), 2,47-2,44 (м, 4H), 2,22 (с, 3H); МС (ИЭР) 512,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 42

6-(трет-Бутил)-2-йодо-5,6-дигидро-7H-пирроло[3,4-b]пиридин-7-он

[0256] К перемешанному раствору метил-3-(бромметил)-6-йодопиколината (500 мг, 1,4 ммоль) в THF (5 мл) при кт добавляли трет-бутиламин (256 мг, 3,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, растворитель выпаривали и разбавляли остаток водой (30 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и высушивали с получением промежуточного соединения 42 (220 мг, 49%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,96 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H), 1,49 (с, 9H).

Промежуточное соединение 43

2-Аллил-1-(6-(трет-бутил)-7-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0257] Промежуточное соединение 43 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 42. Смесь дегазировали в течение 20 мин., а затем нагревали в микроволновой печи при 100 °C в течение 2 ч. МС (ИЭР) 411,14 [M+H]⁺.

Пример 34

2-Аллил-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-(7-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0258] Стадия 1. 2-Аллил-1-(6-(трет-бутил)-7-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он (150 мг) получали по методике, описанной в примерах 2А и 2В, с использованием промежуточного соединения 43. МС (ИЭР) 554,0 [M+H]⁺.

[0259] Стадия 2. К перемешанному раствору 2-аллил-1-(6-(трет-бутил)-7-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (150 мг, 7,05 ммоль) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,7 мл) при 0 °С. Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 2 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь нейтрализовали NaHCO₃ и экстрагировали с использованием EtOAc (3 x 20 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ H₂O/CH₃CN, градиент) с получением примера 34 (10 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,20 (уш. с, 1H), 9,09 (уш. с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,32 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 8,07 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,58 (уш. с, 2H), 6,94 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 5,74-5,67 (м, 1H), 5,01 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 4,80 (д, J = 18,0 Гц, 1H), 4,63 (уш. с, 2H), 4,46 (уш. с, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,47-2,45 (м, 4H), 2,22 (с, 3H); МС (ИЭР) 498,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 44

5-Бром-3-метил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-3-ол

[0260] Стадия 1. К перемешанному раствору этил-2-гидроксиацетата (27,67 г, 266,14 ммоль) в DME (200 мл) порциями добавляли 60% NaH (8,744 г, 380,2 ммоль) при 0 °. Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Добавляли этил-5-бром-2-хлорникотинат (20 г, 76,04 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (150 мл). Значение pH смеси доводили до 4 с использованием уксусной кислоты. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 80 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 30% EtOAc / петролейный эфир) с получением этил-5-бром-3-оксо-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата (8,5 г, 30%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) 285,9 [M+H]⁺.

[0261] Стадия 2. Смесь этил-5-бром-3-оксо-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата (9 г, 31,57 ммоль) и 50% водный раствор H₂SO₄ (90 мл) нагревали до 60 °С и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь разбавляли ледяной водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (150 мл), солевым раствором (200 мл), высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-бромфуро[2,3-b]пиридин-3(2H)-она (4,5 г, 66%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) 213,8 [M+H]⁺.

[0262] Стадия 3. К перемешанному раствору 5-бромфуро[2,3-b]пиридин-3(2H)-она (4 г, 18,77 ммоль) в диэтиловом эфире (40 мл) добавляли 3,0 M CH₃MgI в DEE (31 мл, 93,85 ммоль) при 0 °C. Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. NH₄Сl (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 50 мл). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 20% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 44 (2,0 г, 46%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) 229,9 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 45

2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-5-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0263] Промежуточное соединение 45 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 44. Смесь дегазировали в течение 20 мин., а затем нагревали в микроволновой печи при 100 °C в течение 6 ч. МС (ИЭР) 372,4 [M+H]⁺.

Пример 35A

2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 35B

(S)-2-Аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0264] Примеры 35A и 35B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и примеров 2B, с использованием промежуточного соединения 45 с получением рацемического 2-аллил-1-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-5-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (150 мг). Энантиомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, (35,0% (0,5% изопропиламина в IPA)) с получением пика 1 (пример 35A, 48 мг) и пика 2 (пример 35B, 46 мг). Пример 35A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,30 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,18 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,83 (уш. с, 1H), 7,49 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,84 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,83 (с, 1H), 5,73-5,64 (м, 1H), 5,11 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,97 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,23 (уш. с, 2H), 3,09-3,01 (м, 4H), 2,46-2,41 (м, 4H), 2,21 (с, 3H), 1,57 (с, 3H); МС (ИЭР) 515,2 [M+H]⁺. Пример 35B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,04 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,17 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,83 (уш. с, 1H), 7,49 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,83 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 5,83 (с, 1H), 5,74-5,65 (м, 1H), 5,11 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,97 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,23 (уш. с, 2H), 3,09-3,01 (м, 4H), 2,47-2,39 (м, 4H), 2,21 (с, 3H), 1,57 (с, 3H); МС (ИЭР) 515,2 [M+H]⁺. Для примера 35A и примера 35B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 46

2-Бром-7-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а]имидазол-7-ол

[0265] Стадия 1. 5,6-Дигидро-7Н-пирроло[1,2-а]имидазол-7-он получали в соответствии с публикацией США № 2012/0214762.

[0266] Стадия 2. К раствору 5,6-дигидро-7Н-пирроло[1,2-а]имидазол-7-она (15 г, 123,0 ммоль) в THF (150 мл) при 0 °C по каплям добавляли 3M MeMgBr (49 мл, 147,0 ммоль). Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 5 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH₄Cl при 0 °C. Смесь экстрагировали 10% MeOH/DCM (2 x 200 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 3% MeOH/DCM) с получением 7-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазол-7-ола (5,1 г, 30%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) 139,1 [M+H]⁺.

[0267] Стадия 3. К раствору 7-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазол-7-ола (14 г, 0,101 моль) в DCM (140 мл) при 0 °C порциями добавляли NaHCO₃ (0,111 ммоль) и NBS (37,7 г, 0,212 моль) в течение 10 мин. Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 3 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 3% MeOH/DCM) с получением 2,3-дибром-7-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазол-7-ола (7 г, 23%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) 296,8 [M+H]⁺.

[0268] Стадия 4. К 2,3-дибром-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-7-ола (7 г, 23,7 ммоль) в THF (70 мл) при 0 °C по каплям добавляли 1,3 M i-PrMgCl в THF (29 мл, 37,9 ммоль). Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 2 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь гасили насыщ. NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 300 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), а растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 3% MeOH/DCM) с получением промежуточного соединения 46 (3,5 г, 68%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) 217,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 47

2-Аллил-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазол-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0269] Промежуточное соединение 47 получали с использованием процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 46. МС (ИЭР) 359,1 [M+H]⁺.

Пример 36A

(S)-2-Аллил-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазол-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 36B

(R)-2-Аллил-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазол-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0270] Примеры 36A и 36B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 2A и примеров 2B, с использованием промежуточного соединения 47 с получением рацемического 2-аллил-1-(7-гидрокси-7-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазол-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (250 мг). Энантиомеры разделяли с помощью хиральной СЖХ-хроматографии (Chiralpak OJ-H, 10,0% (0,5% DEA в этаноле)) с получением пика 1 (пример 36A, 53 мг) и пика 2 (пример 36B, 66 мг). Пример 36A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,92 (уш. с, 1H), 8,77 (с, 2H), 7,50 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,45 (с, 1H), 6,85 (д, J = 7,2 Гц, 2H), 5,75-5,68 (м, 1H), 5,55 (с, 1H), 5,10 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 5,02 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,24 (с, 2H), 4,12-4,02 (м, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,44 (с, 1H), 2,43 (с, 4H), 2,21 (с, 3H), 1,49 (с, 3H); МС (ИЭР) 502,2 [M+H]⁺. Пример 36B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,92 (уш. с, 1H), 8,77 (с, 2H), 7,50 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,45 (с, 1H), 6,85 (д, J = 7,2 Гц, 2H), 5,75-5,68 (м, 1H), 5,55 (с, 1H), 5,10 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 5,02 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,24 (с, 2H), 4,12-4,02 (м, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,46 (с, 1H), 2,45 (с, 4H), 2,21 (с, 3H), 1,50 (с, 3H); МС (ИЭР) 502,3 [M+H]⁺. Для примера 36A и примера 36B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 48

3-Бром-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-5-ол

[0271] Стадия 1. 3-Амино-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-5-он получали в соответствии с Sakairi, M., Arzneimittel Forschung, 62(11), 537-544; 2012.

[0272] Стадия 2. К раствору 3-амино-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-5-она (200 мг, 1,34 ммоль, имеющему температуру 0 °C) в диброметане (2 мл) порциями добавляли CuBr₂ (0,149 г, 0,668 ммоль). Затем по каплям добавляли нитрит изоамила (0,179 г, 1,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл), подщелачивали насыщ. NaHCO₃ и экстрагировали с использованием DCM (2 x 50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 30% EtOAc / петролейный эфир) с получением 3-бром-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-5-она (60 мг, 21%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) 212,3 [M+H]⁺.

[0273] Стадия 3. К раствору 3-бром-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-5-она (50 мг, 0,23 ммоль) в Et2O (2 мл) при 0 °C по каплям добавляли 3,0 М MeMgBr в Et2O (0,4 мл, 1,15 ммоль). Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь вливали в ледяную воду (15 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (2 x 20 мл). Объединенный органический слой высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 30% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 48 (15 мг, 28%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) 228,4 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 49

2-Аллил-1-(5-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-3-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0274] Промежуточное соединение 49 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 48. МС (ИЭР) 370,4 [M+H]⁺.

Пример 37A

(S)-2-Аллил-1-(5-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-3-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 37B

(R)-2-Аллил-1-(5-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-3-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0275] Примеры 37A и 37B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 9A и примеров 9B, с использованием промежуточного соединения 49 с получением рацемического 2-аллил-1-(5-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридин-3-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (25 мг). Энантиомеры разделяли с помощью хиральной СЖХ-хроматографии (Chiralpak AD-H 20,0% (0,5% DEA в метаноле)) с получением пика 1 (пример 37A, 10 мг) и пика 2 (пример 37B, 10 мг). Пример 37A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,14 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,75 (уш. с, 1H), 7,58 (уш. с, 2H), 6,93 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,70-5,61 (м, 1H), 5,49 (с, 1H), 5,02 (д, J = 10 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,65-4,45 (м, 2H), 3,07-3,03 (м, 4H), 3,02-2,81 (м, 2H), 2,46-2,43 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,16 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 1,45 (с, 3H); МС (ИЭР) 513,4 [M+H]⁺. Пример 37B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,14 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,75 (уш. с, 1H), 7,58 (уш. с, 2H), 6,93 (д, J = 12,4 Гц, 2H), 5,70-5,61 (м, 1H), 5,49 (с, 1H), 5,02 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,65-4,45 (м, 2H), 3,08-3,06 (м, 4H), 3,04-2,81 (м, 2H), 2,46-2,43 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,16 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 1,45 (с, 3H); МС (ИЭР) 513,7 [M+H]⁺. Для примера 37A и примера 37B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 50

2-Бром-7-(1,1-дифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ол

[0276] Стадия 1. К перемешанному раствору 2-бром-5,6-дигидро-7H-циклопента[b]пиридин-7-он (5 г, 23,58 ммоль) в THF (50 мл) при 0 °C по каплям добавляли 0,5 M iPrMgCl в THF (70,7 мл, 35,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до 0 °C и гасили насыщ. раствором NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 х 200 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (200 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали досуха. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 15% EtOAc/гексаны) с получением 2-бром-7-(проп-1-ен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ол (1,7 г, 28%) в виде желтой жидкости. МС (ИЭР) 254,1 [M+H]⁺.

[0277] Стадия 2. К перемешанному раствору 2-бром-7-(проп-1-ен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ол (2,5 г, 9,82 ммоль) в THF (25 мл) добавляли 60% NaH (590 г, 14,76 ммоль) при 0 °C. Смесь перемешивали в течение 30 мин. и по каплям уксусный ангидрид (1,39 мл, 14,76 ммоль) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc (2 x 100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали досуха. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (нейтральный оксид алюминия, 10% EtOAc / петролейный эфир) с получением 2-бром-7-(проп-1-ен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ил ацетата (1,7 г, 58%) в виде желтой жидкости. МС (ИЭР) 296,0 [M+H]⁺.

[0278] Стадия 3. Через перемешанный раствор 2-бром-7-(проп-1-ен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ил ацетата (3,4 г, 11,5 ммоль) в MeOH (40 мл) при -78 °C в течение 30 мин. продували газообразный озон. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь гасили 1 мл диметилсульфида при -78 °C и перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой (100 мл) и EtOAc (200 мл). Органический слой разделяли, высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали при пониженном давлении с получением 7-ацетил-2-бром-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-7-ил ацетата (2,1 г, 61%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 298,1 [M+H].

[0279] Стадия 4. В герметизированной пробирке к 7-ацетил-2-бром-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-7-ил ацетату (800 мг, 2,69 ммоль) добавляли DAST (8,9 мл, 67,34 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 2 суток. После завершения реакционную смесь по каплям добавляли к дробленому льду и экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2 x 50 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 10% EtOAc/гексаны) с получением 2-бром-7-(1,1-дифторэтил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента-[b]пиридин-7-ил ацетата (85 мг, 10%) в виде коричневого масла. МС (ИЭР) 320,1 [M+H]⁺.

[0280] Стадия 5. К перемешанному раствору полученного 2-бром-7-(1,1-дифторэтил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента-[b]пиридин-7-ила ацетата (300 мг, 0,937 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли K₂CO₃ (259 мг, 1,88 ммоль) при 0 °C. Ледяную баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 3 ч. После завершения реакции, подтвержденного ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (20 мл) и экстрагировали смесь с помощью EtOAc (2 x 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 x 50 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали при пониженном давлении с получением 2-бром-7-(1,1-дифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ола (230 мг, 0,83 ммоль, 88%) в виде коричневой жидкости. МС (ИЭР) 278,0 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 51

2-Аллил-1-(7-(1,1-дифторэтил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-(метилтио)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0281] Промежуточное соединение 51 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 50. МС (ИЭР) 420,2 [M+H]⁺.

Пример 38A

(S)-2-Аллил-1-(7-(1,1-дифторэтил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 38B

(R)-2-Аллил-1-(7-(1,1-дифторэтил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0282] Примеры 38A и 38B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 9A и 9B, с использованием промежуточного соединения 51 с получением рацемического 2-аллил-1-(7-(1,1-дифторэтил)-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (105 мг). Энантиомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, (30,0% (0,5% DEA в MeOH)) с получением пика 1 (пример 38A, 10 мг) и пика 2 (пример 38B, 20 мг). Пример 38A. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,03 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,01 (уш. с, 1H), 7,81 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,57 (уш. с, 2H), 6,92 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,12 (с, 1H), 5,6-5,62 (м, 1H), 4,99 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,86-4,77 (м, 2H), 4,5 (м, 1H), 3,09 (с, 5H), 3,01-2,99 (м, 1H), 2,98-2,89 (м, 1H), 2,50-2,46 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,92 (т, J = 19,6 Гц, 3H); МС (ИЭР) 563,5 [M+H]⁺. Пример 38B. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,03 (уш. с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,01 (уш. с, 1H), 7,81 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,57 (уш. с, 2H), 6,92 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,12 (с, 1H), 5,66-5,64 (м, 1H), 5,00-4,97 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,85-4,81 (м, 2H), 4,57 (м, 1H), 3,09-2,86 (м, 5H), 2,89-2,88 (м, 1H), 2,57-2,50 (м, 5H), 2,22 (с, 3H), 2,15-2,05 (м, 1H) 1,92 (т, J = 19,6 Гц, 3H); МС (ИЭР) 563,5 [M+H]⁺. Для примера 38A и примера 38B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 52

1-(1-Метилпиперидин-4-ил)-1H-индол-5-амин

[0283] Промежуточное соединение 52 получали в соответствии с методикой, описанной в публикации EP 2141163. МС (ИЭР) 230,6 [M+H]⁺.

Пример 39A

(S)-2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индол-5-ил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 39B

(R)-2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индол-5-ил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0284] Примеры 39A и 39B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 9A и 9B, с использованием промежуточного соединения 17 и промежуточного соединения 52 с получением рацемического 2-аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индол-5-ил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (240 мг). Энантиомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, (30,0% (0,5% DEA в MeOH)) с получением пика 1 (пример 39A, 69 мг) и пика 2 (пример 39B, 67 мг). Пример 39A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,21 (уш. с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,09 (уш. с, 1H), 7,90 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,77 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,49-7,46 (м, 2H), 7,40-7,30 (м, 1H), 6,43 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 5,73-5,63 (м, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 16,4 Гц, 1H), 4,83-4,70 (м, 1H), 4,60-4,50 (м, 1H), 4,35-4,25 (м, 1H), 3,01-2,89 (м, 3H), 2,82-2,75 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,24-2,12 (м, 3H), 2,03-1,86 (м, 6H), 1,73-1,68 (м, 1H), 0,87 (т, J = 7,4 Гц, 3H); МС (ИЭР) 565,5 [M+H]⁺. Пример 39B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,21 (уш. с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,09 (уш. с, 1H), 7,90 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,77 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,49-7,46 (м, 2H), 7,40-7,30 (м, 1H), 6,43 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 5,71-5,63 (м, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 4,83-4,70 (м, 1H), 4,60-4,55 (м, 1H), 4,35-4,25 (м, 1H), 3,00-2,89 (м, 3H), 2,82-2,75 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,24-2,12 (м, 6H), 2,03-1,86 (м, 6H), 1,73-1,68 (м, 1H), 0,87 (т, J = 7,4 Гц, 3H); МС (ИЭР) 565,4 [M+H]⁺. Для примера 39A и примера 39B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 53

3-Метил-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)анилин

[0285] Промежуточное соединение 53 получали в соответствии с процедурой, схожей с описанной в публикации WO № 2014/134308. МС (ИЭР) 203,4 [M+H]⁺.

Пример 40A

(S)-2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

Пример 40B

(R)-2-Аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0286] Примеры 40A и 40B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 9A и 9B, с использованием промежуточного соединения 17 и промежуточного соединения 53 с получением рацемического 2-аллил-1-(7-этил-7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-ил)-6-((3-метил-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (217 мг). Энантиомеры разделяли методом хиральной СЖХ-хроматографии (Chiral Pak AD-H, (30,0% (0,5% DEA в MeOH)) с получением пика 1 (пример 40A, 35 мг) и пика 2 (пример 40B, 33 мг). Пример 40A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,20 (уш. с, 1H), 8,88 (с, 1H), 7,90 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,65 (уш. с, 1H), 7,45 (дд, J = 8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,01 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,51-5,50 (м, 1H), 5,50 (с, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,74-4,59 (м, 2H), 2,97-2,95 (м, 3H), 2,82-2,80 (м, 1H), 2,56-2,50 (м, 2H), 2,28-2,19 (м, 9H), 2,01-1,69 (м, 3H), 0,86 (т, J = 7,6 Гц, 3H); МС (ИЭР) 538,2 [M+H]⁺. Пример 40B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,20 (уш. с, 1H), 8,88 (с, 1H), 7,90 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,65 (уш. с, 1H), 7,45 (дд, J = 8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,01 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,51-5,50 (м, 1H), 5,50 (с, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,99 (д, J = 10 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,74-4,59 (м, 2H), 2,97-2,95 (м, 3H), 2,82-2,80 (м, 1H), 2,56-2,50 (м, 2H), 2,28-2,19 (м, 9H), 2,01-1,69 (м, 3H), 0,86 (т, J = 7,6 Гц, 3H); МС (ИЭР) 538,2 [M+H]⁺. Для примера 40A и примера 40B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Промежуточное соединение 54

N-(2-Бром-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)ацетамид

[0287] К перемешанному раствору промежуточного соединения 31 (250 мг, 1,037 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли хлорсульфоновую кислоту (0,2 мл) при кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 10 мл), высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Описанную выше реакцию повторяли в масштабе 3 x 250 мг. Объединенные остатки очищали посредством флэш-хроматографии (SiO₂, 40% EtOAc / петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 54 (480 мг, 41%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ИЭР) 283,1 [M+1]⁺.

Промежуточное соединение 55

[0288] Промежуточное соединение 55 получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 3, с помощью промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 54. МС (ИЭР) 425,1 [M+H]⁺.

Пример 41A

(S)-N-(2-(2-Аллил-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)ацетамид

Пример 41B

(R)-N-(2-(2-Аллил-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)ацетамид

[0289] Примеры 41A и 41B были получены с помощью процедуры, описанной для примеров 9A и 9B, с использованием промежуточного соединения 17 и промежуточного соединения 55 с получением рацемического N-(2-(2-аллил-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)ацетамида (220 мг). Энантиомеры разделяли с помощью хиральной СЖХ-хроматографии (Chiralpak IC, (40,0% (0,5% DEA в MeOH)) с получением пика 1 (пример 41A, 70 мг) и пика 2 (пример 41B, 50 мг). Пример 41A - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,12 (уш. с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,71 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J = 8,0 Гц, 3H), 6,96 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,60-5,55 (м, 1H), 4,97 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 4,87 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,75-4,70 (м, 1H), 4,53-4,51 (м, 1H), 3,30-3,10 (м, 4H), 2,93-2,76 (м, 6H), 2,68-2,58 (м, 4H), 1,86-1,68 (м, 6H), 1,40 (с, 3H); МС (ИЭР) 568,2 [M+H]⁺. Пример 41B - желтое твердое вещество; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,12 (уш. с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,71 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J = 8,0 Гц, 3H), 6,92 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 5,60-5,55 (м, 1H), 4,97 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,87 (д, J = 17,2 Гц, 1H), 4,73-4,69 (м, 1H), 4,53-4,48 (м, 1H), 3,10 (с, 4H), 2,79 (м, 2H), 2,63-2,58 (м, 1H), 2,47-2,44 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 1,84-1,68 (м, 6H), 1,40 (с, 3H); МС (ИЭР) 568,2 [M+H]⁺. Для примера 41A и примера 41B абсолютную стереохимию задавали произвольно.

Пример 42

2-Аллил-1-(8-амино-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1,2-дигидро-3H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он

[0290] К перемешанному раствору N-(2-(2-аллил-6-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)ацетамида (500 мг, 0,881 ммоль) в толстостенной пробирке добавляли 1,4-диоксан (10 мл) и 6M HCl (10 мл). Реакционную смесь выдерживали при 100 °C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и доводили pH до 8 с помощью 1 M раствора NaOH. Смесь экстрагировали с помощью 10% MeOH/DCM (3 x 50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством ВЭЖХ-хроматографии (C18, вода/CH₃CN) с получением примера 42 (90 мг, 19%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 10,15 (уш. с, 1H), 8,81 (с, 1H), 7,74 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,65-7,52 (м, 3H), 6,92 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 5,76-5,60 (м, 1H), 5,00 (д, J = 10,2 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 17,1 Гц, 1H), 4,74-4,60 (м, 2H), 3,15-3,05 (м, 4H), 2,85-2,75 (м, 2H), 2,48-2,43 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 1,90-1,75 (м, 6H), 1,35 (с, 3H); МС (ИЭР) 526,2 [M+H]⁺.

Процедура A

Анализ связывания с Wee1

[0291] Wee 1 киназу определяли с помощью метода оценки резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET). В 384-луночных планшетах Weel-киназу (конечная концентрация 2 нМ) смешивали с меченым AlexaFluor индикатором 178 (конечная концентрация 50 нМ, K_d = 24 нМ), Eu-anti-GST-антителом (конечная концентрация 2 нМ) и затем ингибитором (от 0,003 до 10 мкмоль) в конечном объеме 16 мкл киназного буфера (50 мМ HEPES pH 7,5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ этиленгликольтетрауксусной кислоты (EGTA)). Планшет встряхивали в течение 30 секунд, инкубировали в течение 60 мин при кт и регистрировали на флуоресцентном спектрофотометре для считывания планшетов. Результаты показаны в таблице 1.

Процедура B

Анализ пролиферации клеток H23

[0292] Клетки H23[ATCC (CRL-5800™)] выращивали и поддерживали в среде RPMI-1640 с 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 1% пенициллина-стрептомицина. Клетки обрабатывали соединениями, разведенными в DMSO, и выполняли 5-кратные 9-точечные последовательные разведения. Планшеты помещали в 37°C, 5% CO₂ и инкубировали в течение 4 суток. Планшеты недолго встряхивали в течение 2 мин и оставляли инкубироваться при кт в течение 10 мин, после чего проявляли путем добавления в планшеты 100 мкл реагента CellTiter-Glo (Promega). Планшеты считывали с помощью считывающего устройства для считывания планшетов M5e в соответствии с протоколом CellTiter-Glo. Для получения значений IC₅₀ использовали приложение GraphPad Prism. Результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1. Ферментативные и клеточные данные Wee1

№ примера Ферментативные Wee1 (нМ) H23 (нМ) AZD1775 A B 1A A C 1B A 2A A C 2B A B 3A A C 3B A B 4A A C 4B A C 5A -- C 5B -- B 6A -- C 6B -- B 7 A C 8 A B 9A A B 9B A B 10A A B 10B A B 11A A C 11B A B 12A A B 12B A A 13A -- B 13B -- A 14 -- B 15A A C 15B A B 16A -- B 16B A B 17A -- B 17B -- B 18A -- B 18B -- B 19A -- C 19B -- B 20A -- C 20B -- B 21A A C 21B A B 22A B C 22B A B 23A -- B 23B -- A 24A -- B 24B -- B 25A A B 25B A B 26A A C 26B A A 27A A B 27B A B 28A -- B 28B -- B 30A A B 30B A B 31A -- A 31B -- A 32 B C 33 B C 34 A -- 35A B C 35B B C 36A B C 36B C C 37A -- C 37B -- C 38A -- C 38B -- B 39A -- B 39B -- B 40A -- B 40B -- A 41A -- C 41B -- C

Для Wee1 ферментативные IC₅₀: A = однократная IC₅₀ ≤ 10 нМ; B = однократная IC₅₀ > 10 нM и < 100 нM; C = однократная IC₅₀ ≥ 100 нМ. Для H23 CTG IC₅₀: A = однократная IC₅₀ ≤ 100 нМ; B = одна IC₅₀ > 100 нМ и < 1000 нМ; C = одна IC₅₀ ≥ 1000 нМ.

[0293] Более того, хотя вышеизложенное было описано более подробно в качестве иллюстрации и примеров в целях ясности понимания, специалистам в данной области техники будет очевидно, что многочисленные и различные изменения могут быть реализованы без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения. Следовательно, следует четко понимать, что формы, описанные в настоящем документе, лишь иллюстративны, и предполагается, что они не должны ограничивать объем настоящего описания, а, напротив, охватывают все модификации и альтернативы в рамках истинного объема и сущности изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I), а также к фармацевтической композиции на его основе для ингибирования WEE1 и способам ослабления или лечения рака или ослабления или лечения злокачественного образования или опухоли путем ингибирования WEE1. Технический результат: получены новые соединения, которые обладают возможностью ингибирования WEE1 и могут быть использованы для лечения опосредованного указанной активностью заболевания. 5 н. и 27 з.п. ф-лы, 42 пр., 1 табл.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

где R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;

кольцо А выбрано из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного имидазола и замещенного или незамещенного пиридина, причем, когда кольцо А замещено, кольцо А замещено галогеном;

кольцо B выбрано из группы, состоящей из замещенного моноциклического 5–6-членного карбоциклила и замещенного 5–6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота и кислорода, причем когда кольцо B замещено, кольцо B замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, амино, -NHC(O)C₁-C₆ алкила, незамещенного циклопропила, незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и незамещенного C₁-C₆ алкила;

R² выбран из группы, состоящей из , и ;

m равно 0 или 1;

R³ выбран из группы, состоящей из галогена и незамещенного C₁-C₆ алкила;

X представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1 или 2 азота, причем, когда X замещен, X замещен незамещенным C₁-C₆ алкилом;

Y представляет собой CH;

Y¹ представляет собой CR^4A;

Y² представляет собой CR^4B;

кольцо C представляет незамещенный 8-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1 азот;

R^4A и R^4B каждый представляет собой водород; и

R⁵ представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1 азот, причем, когда R⁵ замещен, R⁵ замещен незамещенным C₁-C₆ алкилом.

2. Соединение по п. 1, в котором R¹ представляет собой водород.

3. Соединение по любому из пп. 1, 2, в котором кольцо A представляет собой замещенный или незамещенный пиридин.

4. Соединение по любому из пп. 1, 2, в котором выбрано из группы, состоящей из:

причем каждая из указанных выше групп является замещенной или незамещенной.

5. Соединение по п. 4, в котором кольцо A представляет собой .

6. Соединение по любому из пп. 1–5, в котором кольцо A является незамещенным.

7. Соединение по любому из пп. 1–6, в котором кольцо B представляет собой замещенный моноциклический 5–6-членный карбоциклил.

8. Соединение по любому из пп. 1–6, в котором кольцо B представляет собой замещенный моноциклический 5-членный карбоциклил.

9. Соединение по любому из пп. 1–6, в котором выбран из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , , и , причем каждая из указанных выше групп является замещенной.

10. Соединение по п. 9, в котором представляет собой .

11. Соединение по любому из пп. 1–10, в котором кольцо B замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси и незамещенного C₁-C₆ алкила.

12. Соединение по любому из пп. 1–11, в котором R² представляет собой .

13. Соединение по п. 12, в котором X представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный моноциклический гетероциклил.

14. Соединение по п. 12, в котором X выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного пиперидина и замещенного или незамещенного пиперазина.

15. Соединение по п. 14, в котором X представляет собой замещенный или незамещенный пиперазин.

16. Соединение по любому из пп. 1–15, в котором X является замещенным.

17. Соединение по п. 16, в котором X замещен незамещенным метилом, незамещенным этилом или незамещенным изопропилом.

18. Соединение по п. 12, в котором X представляет собой .

19. Соединение по любому из пп. 12–17, в котором m равно 0.

20. Соединение по любому из пп. 1–11, в котором R² представляет собой или .

21. Соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из:

или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.

22. Соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из:

или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.

23. Соединение по п. 22, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

24. Соединение по п. 22, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

25. Соединение по п. 22, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

26. Соединение по п. 22, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

27. Соединение по п. 22, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

28. Соединение по п. 22, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

29. Фармацевтическая композиция для ингибирования WEE1, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1–28 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их комбинацию.

30. Способ ослабления или лечения рака путем ингибирования WEE1, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-28, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 29 субъекту с раком, причем рак выбран из рака головного мозга, рака головы и шеи, рака пищевода, рака щитовидной железы, мелкоклеточного рака, немелкоклеточного рака, рака молочной железы, рака легкого, рака желудка, рака желчного пузыря/желчных протоков, рака печени, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака яичника, хориокарциномы, рака тела матки, рака матки и шейки матки, рака почечной лоханки/мочеточника, рака мочевого пузыря, рака простаты, рака полового члена, рака яичка, рака плода, опухоли Вильмса, рака кожи, злокачественной меланомы, нейробластомы, остеосаркомы, опухоли Юинга, саркомы мягких частей, острого лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза, истинной полицитемии, злокачественной лимфомы, множественной миеломы, ходжкинской лимфомы и неходжкинской лимфомы.

31. Способ ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли путем ингибирования WEE1, включающий приведение злокачественного образования или опухоли в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-28, или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтической композицией по п. 29, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, выбранным из рака головного мозга, рака головы и шеи, рака пищевода, рака щитовидной железы, мелкоклеточного рака, немелкоклеточного рака, рака молочной железы, рака легкого, рака желудка, рака желчного пузыря/желчных протоков, рака печени, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака яичника, хориокарциномы, рака тела матки, рака матки и шейки матки, рака почечной лоханки/мочеточника, рака мочевого пузыря, рака простаты, рака полового члена, рака яичка, рака плода, опухоли Вильмса, рака кожи, злокачественной меланомы, нейробластомы, остеосаркомы, опухоли Юинга, саркомы мягких частей, острого лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза, истинной полицитемии, злокачественной лимфомы, множественной миеломы, ходжкинской лимфомы и неходжкинской лимфомы.

32. Способ ослабления или лечения злокачественного образования или опухоли путем ингибирования WEE1, включающий приведение злокачественного образования или опухоли в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-28, или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтической композицией по п. 29, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, выбранным из рака головного мозга, рака головы и шеи, рака пищевода, рака щитовидной железы, мелкоклеточного рака, немелкоклеточного рака, рака молочной железы, рака легкого, рака желудка, рака желчного пузыря/желчных протоков, рака печени, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака яичника, хориокарциномы, рака тела матки, рака матки и шейки матки, рака почечной лоханки/мочеточника, рака мочевого пузыря, рака простаты, рака полового члена, рака яичка, рака плода, опухоли Вильмса, рака кожи, злокачественной меланомы, нейробластомы, остеосаркомы, опухоли Юинга, саркомы мягких частей, острого лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза, истинной полицитемии, злокачественной лимфомы, множественной миеломы, ходжкинской лимфомы и неходжкинской лимфомы.