Изобретение относится к области биотехнологии и медицины, а именно к технологии получения медицинских имплантируемых устройств, в частности сосудистых стентов, содержащих рентгеноконтрастные вещества на основе органических соединений лантана, распределенных в составе их покрытия.
Имплантат представляет собой эндопротез (т.е. искусственное устройство, вживляемое внутрь организма для замены какой-либо части органа или целого органа), или идентификатор (например, чип с информацией, вживляемый в организм), или вживляемые капсулы с лекарством, или сосудистые стенты, предназначенные для открытия просвета или расширения сегмента кровеносного сосуда (на практике применяются также стенты, пригодные для замещения других анатомических путей, таких как мочевыводящие пути, желчные протоки и др.). Сосудистые стенты используют в лечении атеросклеротического стеноза кровеносных сосудов (а также в качестве фрагментов других органов).
На первом этапе при установке имплантата важно провести оценку области, которая может быть повреждена при введении и установке имплантата, для чего требуется получить адекватное рентгеновское изображение области внедрения. Чтобы получить соответствующее изображение для улучшения визуализации обычно предварительно вводят в место установки имплантата контрастное вещество, которое содержит рентгеноконтрастный материал, например йод или йодсодержащее соединение. Термин ″рентгеноконтрастный″ относится к способности вещества поглощать рентгеновские лучи. В результате использования таких веществ на рентгеновском изображении (как правило, светлый фон на темном фоне), врач может определить область, предназначенную для лечебной манипуляции, отслеживать положение специального катетера, предназначенного для доставки и точного размещения имплантата в нужном месте. Обычно это достигается с помощью рентгеноскопии или аналогичных процедур рентгеновской визуализации.
Ярким примером таких имплантатов служат сосудистые стенты, выполненные из биодеградируемых полимеров. Введение рентгеноконтрастных материалов в состав подобного стента или в качестве покрытия стента позволяет проводить прямую визуализацию методами рентгеноскопии.
Перспективными являются стенты, изготовленные из биоразлагаемых полимеров, время биодеструкции которых может быть выбрано исходя из требуемого времени службы стента, т.е. таких стентов, свойства материала которых после окончания клинической потребности в действии стента обеспечивают их полную биодеградацию. Существенный недостаток полимеров и, в частности, биоразлагаемых полимеров (обычно такие полимеры включают углерод, водород, кислород и азот) состоит в том, что они не являются рентгеноконтрастными.
Для устранения этого недостатка разрабатывают стенты с покрытием, содержащим рентгеноконтрастное вещество (РКВ), что позволяет визуализировать стент методами рентгеноскопии. В некоторых случаях создают покрытие из биоразлагаемого материала, который содержит РКВ. Биоразлагаемый рентгеноконтрастный слой вступает в контакт с жидкостями организма во время доставки и установки стента. Таким образом, рентгеноконтрастный слой может полностью разрушаться вместе с остальной массой стента. РКВ (которое не деградирует) выводится из организма.
Рентгеноконтрастное покрытие должно быть устойчиво и сохранять свои свойства в процессе доставки и установки стента. Кроме того, рентгеноконтрастное покрытие не должно приводить к ухудшению механических свойств стента.
В качестве РКВ могут выступать водорастворимые соединения йода, например, ацетотриозат, диатриозат, иодимид, иогликат, иоталамат, иоксифталамат, селектан, уроселектан, диодон, метризоат, метризамид, иогексол, иоксаглат, иодиксанол, липидиал, этиодол и их комбинации.
Помимо галогенсодержащих соединений, типичные примеры металлов, которые могут быть использованы в качестве рентгеноконтрастных средств, включают железо, магний, цинк, платину, золото и вольфрам. Кроме того, в качестве рентгеноконтрастных средств могут быть использованы оксиды таких металлов и других металлов. Могут быть также использованы металлы, разлагающиеся в условиях окружающей среды, но при условии, что продукты растворения металла не оказывают вредного влияния на организм пациента. Типичными примерами разлагаемых металлов являются магний, цинк, вольфрам и железо.
Типичные биосовместимые соли металлов, которые могут быть использованы в рентгеноконтрастном покрытии, включают сульфат железа, глюконат железа, карбонат железа, хлорид железа, фумарат железа, йодид железа, лактат железа, сукцинат железа, сульфат бария, гидрокарбонат висмута, тартрат висмута или тартрат натрия, йодид калия, салицилат висмута, ацетат цинка, карбонат цинка, цитрат цинка, йодат цинка, йодид цинка, лактат цинка, фосфат цинка, салицилат цинка, стеарат цинка, сульфат цинка, ряд других соединений и их комбинации.
Исчерпывающий обзор по использованию РКВ в медицине приведен в диссертационной работе [Стрекалов И.М. Новое рентгеноконтрастное средство - ортотанталат лантана и возможности его применения в абдоминальной хирургии. Дисс. к. м. н., Челябинск, 2007, 120 с.]. В этой работе, в частности, отмечено, что наиболее многочисленной группой являются препараты для парентеральных путей введения, главное место среди которых занимают йодсодержащие РКВ. Йод содержащие РКВ должны обеспечивать высокую контрастность, одновременно являясь фармакологически и физиологически инертными и низкотоксичными. Эти вещества должны равномерно в виде тонкого слоя адсорбироваться на поверхности слизистой органов и стенках полостных образований, не скапливаясь в просветах малого диаметра, и не вызывать их обструкцию. Они должны быстро выводиться из организма и, наконец, иметь достаточно низкую стоимость. Использование масляных и водорастворимых йодсодержащих, а также барийсодержащих РКВ имеет ряд недостатков, в частности не дает возможности полностью оценить просвет печеночного ″дерева″ и протоков других органов ввиду того, что равномерное четкое контрастирование с помощью упомянутых препаратов не всегда осуществимо по ряду причин, таких как механическое раздражение слизистых оболочек [Г.Л. Воль-Эпштейн, Л.С. Тапильский. Опыт применения масляных контрастных средств // Грудн. хир. - 1978. - №1. - С. 90-95], препараты сульфата бария, являясь высококонтрастными, тем не менее, медленно выделяются из протоков, их частицы склеиваются в просвете и вызывают обструкцию, вызывая холангиты, реактивные гепатиты и панкреатиты [Феофилов Г.Л. Избранные главы бронхографии. - М.: Медицина, 1971. - 181 с; Т. Johnson, W. Howland, P. Redgan. The examination of digestive tract with new modification of Barium sulfats // Sth. Med. J. (Bgham. Ala). 1971. - Vol. 64. - P. 1024]. Наряду с маслорастворимыми РКВ широкое распространение получили водорастворимые йодсодержащие РКВ, предназначенные для парентерального введения (урографин, тразограф, омнипак, ультравист и др.). Многие препараты данной группы используются также для внутриполостного введения. При этом отмечаются те же побочные эффекты, что и при внутрисосудистом введении. Это обусловлено способностью данных РКВ всасываться в кровь в тонкой кишке при контрастировании органов желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы. Отмечено их токсическое действие на кровь, почки, печень, центральную нервную систему и особенно на щитовидную железу [Рабкин И.Х. Предупреждение осложнений при ангиолимфографических исследованиях// Вопросы ангиографии. М. - 1977. - С. 5-11; Розенштраух Л.С. Предупреждение осложнений при проведении рентгенологического исследования с применением контрастных средств // Вестн. рентгенол. и радиол., 1978. - №9. - С. 31-35; Н.К. Свиридов, П.В. Сергеев, Н.К. Нейротоксичность рентгеноконтрастных веществ // Фармакол. и токсикол. 1979. - №4. - С. 435-442; Р. Knoefel, R. Kraft, R. Knight, S. Moore. Sodium versus meglumine diatrizoate in excretory urography // Invest. Radiol. 1974 - Vol. 9, №5. - P. 117-125; L.A. Harvey, W.J.H. Caldicott. The influence of contrast medium dose on filtration fraction in the rabbit kidney // Invest. Radiol. 1983 - Vol. 18 - P. 441-444]. Клинические исследования показали, что положительная реакция на тест-пробу слабо коррелирует с аллергическими реакциями и поэтому ее ценность в прогнозировании летального исхода или тяжелых реакций на введение диагностической дозы РКС весьма проблематична, и осложнения развиваются у больных с отрицательными тест-пробами [Е.А. Hildreth, С. Е. Biro, Т.А. McCreary. Persistence of the hydralazine syndrome // J. Am. Med. Assoc. 1960 - Vol. 173 - P. 657; Ansel G. Adverse reactions tocontrast agents // Ivest. Radiol., 1970 - Vol. - P. 374-384]. Кроме того, при введении йодсодержащих РКС в протоковую систему печени и поджелудочной железы достаточно часто развиваются холангиты, острые панкреатиты (вплоть до панкреонекроза).
Развитие данного раздела фармакологии осуществляется по нескольким основным направлениям: совершенствование препаратов группы трийодсодержащих РКВ, и особенно подгруппы неионных трийодсодержащих РКС [И.С. Амосов, Р.Г. Никитина, Г.В. Менжинская. Проблемы создания и применения рентгеноконтрастных средств в онкологии. М. - 1985. - 124 с.; Н.К. Свиридов, Ж.В. Шейх. Магниторезонансная томография в медицинской практике // Вестн. рентгенол. и радиол., 1997. - №2. - С. 5], поиск новых ″носителей″ йодсодержащих РКВ, обеспечивающих избирательное накопление РКВ в органах (липосомы, мицеллы); синтез РКВ на основе ряда металлов; создание РКВ со свойствами управляемого накопления в органах и системах организма (ферромагнитные РКВ); комбинирование РКВ разных классов; использования различных добавок, позволяющих уменьшить дозу комбинированного РКВ (например, для биконтрастного исследования), улучшающих органолептические свойства (для энтеральных РКВ). Основным направлением совершенствования РКВ в настоящее время все же остается разработка новых йодсодержащих препаратов и улучшение органолептических свойств препаратов сульфата бария, такие как создание неионных трийодсодержащих РКВ, имеющих более низкую токсичность по сравнению с ионными моно- и дийодсодержащими. Одновременно продолжается поиск средств, содержащих другие элементы Периодической системы, обладающие высокой плотностью и низкой токсичностью для организма.
Большой интерес исследователи проявляют к группе редкоземельных элементов, в частности танталу, лантану, иттрию, ниобию, цирконию, гафнию [П.В. Сергеев, Н.К. Свиридов, Н.Л. Шимановский. Контрастные средства. М.: Медицина. - 1993. - 254 с.; М.Г. Зуев, Л.П. Ларионов. Соединения РЗЭ с простыми и сложными анионами переходных металлов V группы / ИХТТ УрО РАН. - Екатеринбург. 1999. - 282 с.] и др. Из группы танталатов уже описано и доклинически оценено РКВ - ортотанталат иттрия [В.М. Карташов, М.Г. Зуев, А.Ф. Дмитриев, А.А. Фотиев. Новый рентгеноконтрастный препарат для бронхографии // Новые медицинские технологии в решении проблем медико-социальной реабилитации. - Екатеринбург.1995. - С. 93-96; М.Г. Зуев, Е.Ю. Журавлева, Л.П. Ларионов, В.А. Соколов. Рентгеноконтрастные средства - сложные оксиды элементов III-V групп (ортотанталат иттрия) / - Уральская гос. мед. академия, ИХТТ УрО РАН. - Екатеринбург. - 1997. - 74 с.]. Данный препарат показал высокие контрастные свойства при его сравнительной оценке in vitro с сульфатом бария, тразографом, урографином и in vitro при бронхографии порошкообразной формой препарата.
Основной сложностью для использования водонерастворимых РКВ в виде суспензий является то, что водная суспензия этих препаратов представляет собой крайне неустойчивую систему - время полного оседания взвеси составляет всего несколько минут даже при высокой дисперсности препарата. Отмечена также недостаточная рентгенодиагностическая ценность, обусловленная неполным заполнением РКВ мелких полостных образований и невозможностью получения, тем самым, целостной рентгенологической картины печеночного ″дерева″, недостоверность диагностики окклюзионных процессов, высокий риск воспалительных и гнойно-септических осложнений холангитов, гепатитов, панкреатитов, пакреонекрозов, холангиогенного сепсиса (при холангиографии). В качестве одного из решений предложено использовать ортотанталат лантана в виде жидкой гелевой формы, специально адаптированной для контрастирования желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта. При этом были обоснованы преимущества в рентгеноконтрастности химического соединения на основе ″тяжелых″ элементов III и V групп Периодической системы лантана и тантала в сравнении с йодсодержащими РКВ и стандартной водной суспензией сульфата бария, были получены соответствующие препараты, пригодные для рентгеноконтрастных исследований и вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей.
Таким образом, указанные вещества широко используются в медицине в качестве рентгеноконтрастных препаратов.
Помимо РКВ, пригодных для непосредственного введения в организм, например, в виде суспензии, разработан ряд способов введения РКВ в состав имплантатов, которые можно разделить на несколько групп.
1. Рентгеноконтрастное вещество может быть нанесено на имплантат с использованием таких методов, как распыление или макание. Процедуры распыления или макания могут быть повторены несколько раз, чтобы получить желаемое количество РКВ на имплантате. В других вариантах осуществления нанесения РКВ контрастный агент может быть взят в виде порошка. Поверхность имплантата (стента) предварительно смачивают подходящим раствором, затем контрастное вещество в виде порошка наносят на поверхность влажного имплантата. Смачивание и нанесение порошка на влажную поверхность за счет его прилипания может быть повторено несколько раз, чтобы получить желаемое количество контрастного вещества на поверхности имплантата.
Рентгеноконтрастное покрытие должно включать в себя достаточное количество РКВ, чтобы имплантат был видимым в течение выбранного периода времени после имплантации. Такой интервал времени, например для стента, может варьироваться от 10 мин до 2 недель, но предпочтительно, следует обеспечивать возможность определять местоположение стента в течение более длительного периода времени после имплантации, т.к. могут возникнуть проблемы, которые потребуют переустановки стента.
2. Рентгеноконтрастное покрытие, состоящее в основном из РКВ, может растворяться быстрее, чем необходимо. В этом случае создают покрытие из нерастворимого в воде биоразлагаемого полимера, в котором диспергировано РКВ. Характерными примерами таких полимеров являются поли-(L)-лактид), поли-(D,L)-лактид), полигликолевая кислота, поликапролактон и их сополимеры. Рентгеноконтрастность покрытия можно регулировать, изменяя концентрацию РКВ и толщину слоя биоразлагаемого полимера с РКВ. Биоразлагаемый полимер в рентгеноконтрастном покрытии может быть таким же или отличным от материала стента. Требуемое время деградации стента и время визуализации стентов, как правило, отличаются, причем для деградации обычно требуется больше времени. Таким образом, в некоторых случаях биоразлагаемый полимер в составе рентгеноконтрастного покрытия может иметь более высокую скорость деградации.
3. РКВ может быть диспергировано в водорастворимом полимере, из которого создают рентгеноконтрастное покрытие. Обычно рентгеноконтрастные покрытия из водорастворимых полимеров имеют более короткий срок службы, чем покрытия из нерастворимого в воде гидролитически разлагаемого полимера.
4. РКВ может быть введено в составе блок-сополимера, который состоит из нерастворимых в воде блоков, разлагающихся в результате гидролиза, и блоков, растворимых в воде. Таким образом, временем действия рентгеноконтрастного покрытия можно управлять путем регулирования относительного содержания растворимых и не растворимых в воде блоков. Увеличение содержания растворимых в воде блоков увеличивает скорость деградации и уменьшает время жизни рентгеноконтрастного покрытия.
5. Стент также может иметь слой полимера, сформированный над покрытием из РКВ. Верхний слой может увеличить время действия рентгеноконтрастного покрытия за счет уменьшения или предотвращения поглощения воды, т.е. верхний покрывающий слой выполняет защитную экранирующую функцию. В качестве верхнего слоя также могут быть использованы водорастворимые полимеры, нерастворимые в воде гидролитически разлагаемые полимеры или блок-сополимеры.
6. В дополнение к рентгеноконтрастному покрытию на стенте может быть создано покрытие из лекарственного средства, инкапсулированного в раствор полимера. Слой, содержащий лекарственное средство и полимер, может включать терапевтический агент или препарат, смешанный с биоразлагаемым полимером или диспергированный в биоразлагаемом полимере. Такой слой может увеличить срок действия рентгеноконтрастного покрытия, а также может служить средством доставки лекарственного средства в просвет сосуда. В качестве основы для слоя, содержащего лекарственное средство, могут быть использованы водорастворимые полимеры, нерастворимые в воде гидролитически разлагаемые полимеры или блок-сополимеры.
Наиболее близким техническим решением к заявляемому служит композиционный материал для визуализации нерентгеноконтрастных имплантатов, содержащий частицы РКВ, выбранные из группы материалов, включающей золото, платину, иридий, тантал, серебро, молибден, йод и соли указанных соединений, а также висмут и его соли, олово, рений, осмий, палладий, распределенные в связующей полимерной среде (WO 2001049340).
К недостаткам данного решения следует отнести то, что данный материал содержит аллергены и не является биодеградируемым, а входящие в состав материала РКВ могут оставаться в организме многие годы. Применение таких материалов в ряде случаев ограничено вызываемыми ими аллергическими реакциями у пациентов.
Задачей настоящего изобретения является создание композиционного материала для визуализации нерентгеноконтрастных имплантатов, не обладающего аллергенными свойствами и легко удаляемого из организма пациента.
Техническим результатом служит обеспечение контролируемого высвобождения РКВ из имплантата и вывода из организма, при снижении побочных, в частности аллергических, реакций.
Поставленная задача решается, а технический результат достигается созданием и использованием вариантов композиционного материала. По первому варианту изобретения создан композиционный материал для визуализации нерентгеноконтрастных имплантатов, включающий основу и рентгеноконтрастное вещество, отличающийся тем, что в качестве рентгеноконтрастного вещества содержит гликолан в количестве 32.5-59 масс. %, а в качестве основы содержит композицию поливинилового спирта и хитозана в пропорции 25: 1. По второму варианту изобретения создан композиционный материал для визуализации нерентгеноконтрастных имплантатов, включающий основу и рентгеноконтрастное вещество, отличающийся тем, что в качестве рентгеноконтрастного вещества содержит гликолан в количестве 79-88 масс. %, а в качестве основы содержит полимолочную кислоту в виде микросфер.
В настоящем изобретении в качестве РКВ используется органическое соединение лантана - гликолан. Гликолан - триэтиленгликоль тринитрат лантана моногидрат, является комплексным соединением лантана азотнокислого и триэтиленгликоля. Лантан является одним из представителей семейства редкоземельных металлов (лантаноидов). Некоторые лантаноиды, в том числе и лантан, обнаружены в организме человека. Небольшое количество их найдено в селезенке, очень малые количества (0,1 мг/кг) - в дентине и эмали зубов. Из немногочисленных данных не следует, что лантаноиды необходимы для нормального функционирования организма, но их способность влиять на биологические процессы не вызывает сомнения. Будучи хорошими комплексообразователями, они способны образовывать комплексы со многими органическими лигандами (углеводами, аминокислотами, оксикислотами, нуклеотидами, фосфатидами, витаминами). Известно антимикробное действие гликолана и эффективные антикоагулянтные свойства. Лантаноиды влияют на различные стадии процесса свертывания крови: ингибируют синтез протромбина, обладают антагонистическими свойствами в отношении тромбина, действуют как антиметаболиты иона Са2+, вытесняя его из систем с одним или более белковыми факторами коагуляции; через тучные клетки повышают уровень свободного гепарина в крови при введении в достаточно больших дозах. Действие лантаноидов на биохимические функции, в частности, определяется их способностью замещать Са2+ в биологических системах. Определенное влияние на биологические свойства лантаноидов оказывает наличие в электронных оболочках их атомов f-электронов, что обуславливает эффект обусловленных их наличием магнитных микрополей. Именно этим объясняется способность лантаноидов повышать фагоцитарную активность лейкоцитов крови. Известен также противовоспалительный эффект ионов лантана, которые обладают большим сродством к фосфолипидам и ″стабилизируют″ мембраны клеток, блокируя ионные каналы, это действие лантаноидов на очаг воспаления сходно с эффектом кортикостероидов.
Таким образом, использование лантансодержащих соединений в качестве РКВ в составе, в частности, сосудистых стентов позволяет одновременно решать задачу визуализации стента как в процессе его установки (при этом отпадает необходимость в применении средств доставки с рентгеноконтрастными метками), так и в более поздний период, а также обеспечивает дополнительное преимущество по сравнению с существующими решениями, заключающееся в комплексе полезных терапевтических свойств гликолана (прежде всего, за счет антикоагулянтного действия).
Применение гликолана обеспечивает контролируемое высвобождение РКВ (с заданным временным интервалом) при иммобилизации РКВ в слой биоразлагаемого полимера (такого как полимолочная кислота).
Применение гликолана в качестве РКВ обеспечивает за счет условий его включения в состав стента удовлетворительную рентгеноконтрастность не только во время процедуры установки стента пациенту, но и после установки, и одновременно обеспечивает дополнительный положительный эффект за счет терапевтических свойств гликолана. Использование органического соединения лантана, в отличие от использования его неорганических солей, позволяет добиться более равномерного распределения частиц РКВ по объему полимерной матрицы (в частности, при получении покрытия имплантата).
Таким образом, указанные отличительные признаки находятся в единой неразрывной связи, обеспечивая наличие причинно-следственной связи с техническим результатом, который достигается сочетанием указанных признаков.
Краткое описание чертежей.
Фиг. 1. Ангиограмма планшета со стентами, выполненная на комплексе АКР (НИПК «Электрон», г. Санкт-Петербург).
Фиг. 2. Ангиограмма планшета со стентами, снятая с применением фантома тела человека.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Для получения рентгеноконтрастного покрытия поверхности стента, изготовленного из полимолочной кислоты (ПМК) или из сополимера молочной кислоты с гликолидом (ПМКГ), 50 мг гликолана диспергируют в 1 мл 10% водного раствора поливинилового спирта (ПВС, М.м. 10000) в микроцентрифужной пластиковой пробирке объемом 1.5 мл. С целью снижения растворимости пленки ПВС в водной среде к раствору ПВС предварительно добавляют 400 мкл 1% раствора хитозана в смеси 1%-ной уксусной кислоты и этанола (1:1). Смесь тщательно перемешивают, помещают на 1 мин в ультразвуковую ванну, затем еще раз перемешивают на шейкере в течение 1 ч при комнатной температуре.
Заготовку стента, предназначенную для покрытия, надевают на фторопластовый стержень с диаметром, меньшим диаметра заготовки на 0.05 мм. Полученную конструкцию помещают в микроцентрифужную пробирку объемом 1.5 мл таким образом, чтобы вертикальная осевая линия стержня совпадала с центральной вертикальной осью пробирки. Затем в пробирку наливают свежеперегнанный этанол до уровня, покрывающего верхние страты заготовки. Систему помещают в ультразвуковую баню и обрабатывают ультразвуком (30-35 кГц) в течение 10 мин при 40°С. Затем систему инкубируют в течение 20 мин при температуре 40°С. После этого из пробирки удаляют этанол и вносят смесь, содержащую РКВ, в количестве, достаточном для покрытия верхней страты заготовки. После этого систему инкубируют в течение 40 мин при температуре 25±1°С. Затем стержень с заготовкой вынимают из пробирки и помещают в устройство для сушки в вертикальном положении таким образом, чтобы обеспечить равномерное обдувание током воздуха всей поверхности заготовки стента. Сушку заготовок проводят при температуре 35±1°С до постоянного веса.
Толщина полученного покрытия, определенная методом зондовой микроскопии, составляет 120±10 нм.
Пример 2
Для получения рентгеноконтрастного покрытия поверхности стента, изготовленного из полимолочной кислоты (ПМК) или из сополимера молочной кислоты с гликолидом (ПМКГ) 35 мг гликолана диспергируют в 1 мл 10% водного раствора поливинилового спирта (ПВС, М.м. 10000) в микроцентрифужной пластиковой пробирке объемом 1.5 мл. С целью снижения растворимости пленки ПВС в водной среде к раствору ПВС предварительно добавляют 200 мкл 1% раствора хитозана в смеси 1%-ной уксусной кислоты и этанола (1:1). Смесь тщательно перемешивают, помещают на 1 мин в ультразвуковую ванну, затем еще раз перемешивают на шейкере в течение 1 ч при комнатной температуре.
Заготовку стента, предназначенную для покрытия, надевают на фторопластовый стержень с диаметром, меньшим диаметра заготовки на 0.05 мм. Полученную конструкцию помещают в микроцентрифужную пробирку объемом 1.5 мл таким образом, чтобы вертикальная осевая линия стержня совпадала с центральной вертикальной осью пробирки. Затем в пробирку наливают свежеперегнанный этанол до уровня, покрывающего верхние страты заготовки. Систему помещают в ультразвуковую баню и обрабатывают ультразвуком (30-35 кГц) в течение 10 мин при 40°С. Затем систему инкубируют в течение 20 мин при температуре 40°С. После этого из пробирки удаляют этанол и вносят смесь, содержащую РКВ, в количестве, достаточном для покрытия верхней страты заготовки. После этого систему инкубируют в течение 40 мин при температуре 25±1°С. Затем стержень с заготовкой вынимают из пробирки и помещают в устройство для сушки в вертикальном положении таким образом, чтобы обеспечить равномерное обдувание током воздуха всей поверхности заготовки стента. Сушку заготовок проводят при температуре 35±1°С до постоянного веса.
Толщина полученного покрытия, определенная методом зондовой микроскопии, составляет 120±5 нм.
Пример 3
Для повышения рентгеноконтрастности увеличивают содержание гликолана в покрытии. С этой целью 15 мг гликолана диспергируют в 1 мл 1% водного раствора поливинилового спирта (ПВС, М.м. 10000) в пластиковой пробирке объемом 1.5 мл. Для снижения растворимости пленки ПВС в водной среде к раствору ПВС предварительно добавляют 40 мкл 1% раствора хитозана в смеси 1%-ной уксусной кислоты и этанола (1:1). Смесь тщательно перемешивают, помещают на 1 мин в ультразвуковую ванну, затем перемешивают на шейкере в течение 1 ч при комнатной температуре.
Заготовку стента, предназначенную для покрытия, надевают на фторопластовый стержень с диаметром, меньшим диаметра заготовки на 0.05 мм. Полученную конструкцию помещают в микроцентрифужную пробирку объемом 1.5 мл таким образом, чтобы вертикальная осевая линия стержня совпадала с центральной вертикальной осью пробирки. Затем в пробирку наливают свежеперегнанный этанол до уровня, покрывающего верхние страты заготовки. Систему помещают в ультразвуковую баню и обрабатывают ультразвуком (30-35 кГц) в течение 10 мин при 40°С. Затем систему инкубируют в течение 20 мин при температуре 40°С. После этого из пробирки удаляют этанол и вносят смесь, содержащую РКВ, в количестве, достаточном для покрытия верхней страты заготовки. После этого систему инкубируют в течение 40 мин при температуре 25±1°С. Затем стержень с заготовкой вынимают из пробирки и помещают в устройство для сушки в вертикальном положении таким образом, чтобы обеспечить равномерное обдувание током воздуха всей поверхности заготовки стента. Сушку заготовок проводят при температуре 35±1°С до постоянного веса.
Толщина полученного покрытия, определенная методом зондовой микроскопии, составляет 100±10 нм.
Пример 4
Для получения рентгеноконтрастного покрытия на основе полимерных микросфер, содержащих РКВ, введенное за счет диффузии РВК в предварительно полученные полимерные микросферы, указанные микросферы полимолочной кислоты получают введением 100 мкл раствора ПМК в хлороформе (20 мг/мл) порциями (по 5 мкл) при постоянном перемешивании в 1 мл дистиллированной воды. Затем дисперсию частиц выдерживают в течение 1 ч при 56°С до полного испарения растворителя. Дисперсию очищают центрифугированием, добавляя трехкратный объем воды и удаляя надосадочную жидкость.
К 200 мкл полученной дисперсии частиц ПМК добавляют 50 мкл этанола, смесь выдерживают при перемешивании в течение 1 ч. Затем при комнатной температуре добавляют 100 мкл водной дисперсии гликолана (15 мг/мл), интенсивно перемешивают и озвучивают в течение 1 ч. Затем дисперсию частиц отмывают от не включенных рентгеноконтрастных реагентов центрифугированием.
Размер полученных полимерных частиц с включенным РКВ, определенный методом корреляционной лазерной спектроскопии, составил, в среднем, 410±10 нм.
Заготовку стента, предназначенную для покрытия, надевают на фторопластовый стержень с диаметром, меньшим диаметра заготовки на 0.05 мм. Полученную конструкцию помещают в микроцентрифужную пробирку объемом 1.5 мл таким образом, чтобы вертикальная осевая линия стержня совпадала с центральной вертикальной осью пробирки. Затем в пробирку наливают свежеперегнанный этанол до уровня, покрывающего верхние страты заготовки. Систему помещают в ультразвуковую баню и обрабатывают ультразвуком (30-35 кГц) в течение 10 мин при 40°С. Затем систему инкубируют в течение 20 мин при температуре 40°С. После этого из пробирки удаляют этанол и вносят смесь, содержащую РКВ, в количестве, достаточном для покрытия верхней страты заготовки. После этого систему инкубируют в течение 40 мин при температуре 25±1°С. Затем стержень с заготовкой вынимают из пробирки и помещают в устройство для сушки в вертикальном положении таким образом, чтобы обеспечить равномерное обдувание током воздуха всей поверхности заготовки стента. Сушку заготовок проводят при температуре 35±1°С до постоянного веса.
Толщина полученного покрытия, определенная методом зондовой микроскопии, составляет 140±10 нм.
Пример 5
Для получения рентгеноконтрастного покрытия на основе полимерных микросфер, содержащих РКВ, введенное за счет диффузии РВК в предварительно полученные полимерные микросферы, указанные микросферы полимолочной кислоты получают введением 100 мкл раствора ПМК в хлороформе (20 мг/мл) порциями (по 5 мкл) при постоянном перемешивании в 1 мл дистиллированной воды. Затем дисперсию частиц выдерживают в течение 1 ч при 56°С до полного испарения растворителя. Дисперсию очищают центрифугированием, добавляя трехкратный объем воды и удаляя надосадочную жидкость.
К 200 мкл полученной дисперсии частиц ПМК добавляют 50 мкл этанола, смесь выдерживают при перемешивании в течение 1 ч. Затем при комнатной температуре добавляют 100 мкл водной дисперсии гликолана (20 мг/мл), интенсивно перемешивают и озвучивают в течение 1 ч. Затем дисперсию частиц отмывают от не включенных рентгеноконтрастных реагентов центрифугированием.
Размер полученных полимерных частиц с включенным РКВ, определенный методом корреляционной лазерной спектроскопии, составил, в среднем, 405±10 нм.
Заготовку стента, предназначенную для покрытия, надевают на фторопластовый стержень с диаметром, меньшим диаметра заготовки на 0.05 мм. Полученную конструкцию помещают в микроцентрифужную пробирку объемом 1.5 мл таким образом, чтобы вертикальная осевая линия стержня совпадала с центральной вертикальной осью пробирки. Затем в пробирку наливают свежеперегнанный этанол до уровня, покрывающего верхние страты заготовки. Систему помещают в ультразвуковую баню и обрабатывают ультразвуком (30-35 кГц) в течение 10 мин при 40°С. Затем систему инкубируют в течение 20 мин при температуре 40°С. После этого из пробирки удаляют этанол и вносят смесь, содержащую РКВ, в количестве, достаточном для покрытия верхней страты заготовки. После этого систему инкубируют в течение 40 мин при температуре 25±1°С. Затем стержень с заготовкой вынимают из пробирки и помещают в устройство для сушки в вертикальном положении таким образом, чтобы обеспечить равномерное обдувание током воздуха всей поверхности заготовки стента. Сушку заготовок проводят при температуре 35±1°С до постоянного веса.
Толщина полученного покрытия, определенная методом зондовой микроскопии, составляет 140±10 нм.
Пример 6
Для получения рентгеноконтрастного покрытия на основе полимерных микросфер, содержащих РКВ, введенное в процессе приготовления эмульсии полимера в воде, к 1 мл водной дисперсии гликолана (15 мг/мл) быстро добавляют 100 мкл ПМК (20 мг/мл) при постоянном перемешивании и обработке ультразвуком. Дисперсию ПМК с гликоланом выдерживают в течение 1 ч при 56°С до полного удаления растворителя. Затем дисперсию частиц отмывают центрифугированием.
Размер полученных полимерных частиц с включенным РКВ, определенный методом корреляционной лазерной спектроскопии, составил, в среднем, 180 нм.
Заготовку стента, предназначенную для покрытия, надевают на фторопластовый стержень с диаметром, меньшим диаметра заготовки на 0.05 мм. Полученную конструкцию помещают в микроцентрифужную пробирку объемом 1.5 мл таким образом, чтобы вертикальная осевая линия стержня совпадала с центральной вертикальной осью пробирки. Затем в пробирку наливают свежеперегнанный этанол до уровня, покрывающего верхние страты заготовки. Систему помещают в ультразвуковую баню и обрабатывают ультразвуком (30-35 кГц) в течение 10 мин при 40°С. Затем систему инкубируют в течение 20 мин при температуре 40°С. После этого из пробирки удаляют этанол и вносят смесь, содержащую РКВ, в количестве, достаточном для покрытия верхней страты заготовки. После этого систему инкубируют в течение 40 мин при температуре 25±1°С. Затем стержень с заготовкой вынимают из пробирки и помещают в устройство для сушки в вертикальном положении таким образом, чтобы обеспечить равномерное обдувание током воздуха всей поверхности заготовки стента. Сушку заготовок проводят при температуре 35±1°С до постоянного веса.
Толщина полученного покрытия, определенная методом зондовой микроскопии, составляет 110±10 нм.
Пример 7
На Фиг. 1 и 2 приведены примеры визуализации коронарных стентов из полимера, покрытых рентгеноконтрастными композиционными материалами по настоящему изобретению.
Изображения стентов получали с помощью универсального ангиографического комплекса АКР (пр-во НИПК «Электрон», г. Санкт-Петербург). Режим съемки (настройки оборудования) соответствовал режиму, рекомендованному для проведения эндоваскулярных операций.
На Фиг. 1 отчетливо видны контрольные образцы №1 и №2 - широко применяемый в медицинской практике металлический стент, расположенный в областях с разной плотностью тканей. Контрольный образец №3 - коммерческий стент, выполненный из биодеградируемого полимера, не различим на рентгенограмме даже в области с низкой плотностью тканей. Позиционирование такого стента возможно благодаря металлическим меткам, расположенным на дистальном и проксимальных концах стента (черные точки на рентгенограмме).
Образцы стентов №4, №5 и №6 покрыты композиционным материалом по изобретению, содержащим в качестве рентгеноконтрастного вещества гликолан в количестве 79-88 масс. %, а в качестве основы - полимолочную кислоту (ПМК) в виде микросфер. Данные образцы стентов отчетливо визуализируются на рентгенограмме (Фиг. 1 и 2). Качество визуализации сопоставимо с применяемым в медицинской практике металлическими стентами №1 и №2.
Образцы стентов №7, №8 и №9 покрыты композиционным материалом по изобретению, содержащим в качестве рентгеноконтрастного вещества гликолан в количестве 32.5-59 масс. %, а в качестве основы - композицию поливинилового спирта (ПВС) и хитозана в пропорции 25:1. Данные образцы стентов характеризуются меньшей контрастностью, по сравнению с образцами №4, №5 и №6, что объясняется меньшим изначальным содержанием рентгеноконтрастного вещества гликолана в композиции на основе ПВС.
В качестве контроля дополнительно проводили съемку с применением фантома тела человека (Фиг. 2). Вышеописанные образцы стентов №4, №5 и №6 отчетливо визуализируются на рентгенограмме при разных плотностях тканей. Качество визуализации сопоставимо с применяемыми в медицинской практике металлическими стентами.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВНУТРЬ ГЛАЗА | 2007 |
|
RU2440102C2 |
СТЕНТ | 2007 |
|
RU2432183C9 |
СТЕНТ ДЛЯ РАСШИРЕНИЯ ПРОСВЕТА, РАСПОЛОЖЕННОГО ВНУТРИ ТЕЛА КАНАЛА | 1994 |
|
RU2180844C2 |
СОСТАВ ГЕЛЯ ДЛЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПОД ВИЗУАЛЬНЫМ КОНТРОЛЕМ | 2014 |
|
RU2703303C2 |
ВНУТРИГЛАЗНЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2010 |
|
RU2532333C2 |
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 1997 |
|
RU2242974C2 |
БИОРАЗЛАГАЕМЫЙ ЭНДОВАСКУЛЯРНЫЙ СТЕНТ С ПАМЯТЬЮ ФОРМЫ И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ | 2018 |
|
RU2731318C1 |
БИОСОВМЕСТИМЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ВИЗУАЛИЗАЦИИ МАГНИТНЫХ ЧАСТИЦ | 2009 |
|
RU2496525C2 |
КОМПОЗИЦИИ, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РАЗВИТИЕ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ, И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ | 2001 |
|
RU2304433C2 |
СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КЛОНИДИН, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ БОЛИ | 2009 |
|
RU2510263C2 |
Группа изобретений относится к области биотехнологии и медицины, а именно к технологии получения медицинских имплантируемых устройств (стентов), содержащих рентгеноконтрастные вещества на основе органических соединений лантана, распределенные в составе их покрытия. Раскрыт композиционный материал, содержащий гликолан и основу, такую как композицию поливинилового спирта и хитозана или полимолочную кислоту. Группа изобретений обеспечивает удовлетворительную рентгеноконтрастность не только во время процедуры установки стента пациенту, но и после установки, и одновременно обеспечивает дополнительный положительный эффект за счет терапевтических свойств гликолана. 2 н.п. ф-лы, 2 ил., 7 пр.
1. Композиционный материал для визуализации нерентгеноконтрастных имплантатов, включающий основу и рентгеноконтрастное вещество, отличающийся тем, что в качестве рентгеноконтрастного вещества содержит гликолан в количестве 32.5-59 масс. %, а в качестве основы содержит композицию поливинилового спирта и хитозана в пропорции 25:1.
2. Композиционный материал для визуализации нерентгеноконтрастных имплантатов, включающий основу и рентгеноконтрастное вещество, отличающийся тем, что в качестве рентгеноконтрастного вещества содержит гликолан в количестве 79-88 масс. %, а в качестве основы содержит полимолочную кислоту в виде микросфер.
US 6355058 B1 12.03.2002 | |||
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
КОМПЛЕКСЫ ПОДАНДОВ С РЕДКОЗЕМЕЛЬНЫМИ ЭЛЕМЕНТАМИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ РЕПАРАТИВНЫЕ СВОЙСТВА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 2002 |
|
RU2221802C1 |
СРЕДСТВО ДЛЯ КОНТРАСТИРОВАНИЯ ПРИ РЕНТГЕНОДИАГНОСТИКЕ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 1999 |
|
RU2173173C2 |
Авторы
Даты
2016-10-10—Публикация
2015-06-26—Подача