СРЕДСТВО ДЛЯ КОНТРАСТИРОВАНИЯ ПРИ РЕНТГЕНОДИАГНОСТИКЕ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2001 года по МПК A61K49/04 A61K51/02 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к рентгенологии, и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного средства при исследовании различных органов, в частности воздухоносных (трахея, бронхи при опухолевых и неопухолевых стенозах), пищеварительного тракта, желчевыводящих путей (желчного пузыря, проток желчного пузыря и общий желчный проток), поджелудочной железы, в урологии (мочевыводящие пути, включая почки и мочевой пузырь), в гинекологии (полость матки и маточные трубы), свищей различного типа строения и локализации, в стоматологии (зубные каналы, гайморовы полости), лорорганы.

Известно средство для рентгенодиагностики при бронхографии, представляющее собой композицию, содержащую частицы металлического тантала со средним размером 0,5-30 мкм в количестве от 20 до 70% от общего веса и от 5 до 15% от общего веса металлического " мыла", которое растворимо в масле и изготовлено из гидроксида поливалентного металла и жирной кислоты, содержащей 12-18 атомов углерода. Указанные компоненты растворены в масляном растворителе, например в ореховом масле. В качестве поливалентного металла могут быть использованы кальций, алюминий, магний, а в качестве металлического " мыла" - стеариновый алюминий (патент США N 3937800, МКл. A 61 K 29/02, 1976 г.). Способ получения известного средства заключается в следующем. Металлическое "мыло" растворяется в масле при температуре около 121^oC и перемешивается до получения однородной дисперсии. Затем добавляется металлический тантал и смесь охлаждается до комнатной температуры с контролируемой скоростью. В смесь могут быть добавлены различные добавки: трагакант, Na-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и т.д.

Основным недостатком известного средства является затруднение при контроле равномерности распределения контрастирующего компонента на слизистой оболочке органов вследствие темного цвета металлического тантала.

Известно средство для контрастирования при рентгенодиагностике, содержащее в качестве рентгеноконтрастного компонента фосфат лантанида, например фосфат лантана, допированный тербием. (патент США N 4310507, МКл. A 61 К 49/04, 1982 г.). Известное средство может быть использовано либо в форме таблеток (в этом случае композиция содержит фосфат лантана и натуральный или синтетический связующий полимер), либо в форме водной суспензии с плотностью порядка 1,4 г/мл и частицами фосфата лантанида, имеющими размер 0,1 - 10 мкм. В качестве связующего полимера может быть использован декстрин, крахмал, желатин. При исследовании пищеварительного тракта вводимая доза составляет от 10 до 400 г контрастирующего компонента.

Способ получения известного средства заключается в следующем. Получают раствор смеси оксидов лантана и тербия в хлористоводородной кислоте и интенсивно перемешивают при температуре 90^oC, отстаивают, полученный осадок сушат и отжигают при температуре 900^oC в течение 2 ч. Для получения соответствующего фосфата к нагретой до 90^oC 86%-ной фосфорной кислоте добавляют отожженный осадок, нейтрализуют раствор до pH 7. Для получения средства в сухой форме раствор отстаивают, воду удаляют, осадок сушат. Использование рентгеноконтрастного средства для проведения рентгенологических исследований осуществляют в соответствии с существующими правилами.

К недостаткам известного средства относятся, во-первых, высокая доза средства, вводимого пациенту, необходимая для достижения нужного уровня контрастности, во- вторых, достаточно длительный период времени, необходимый для полного выведения из организма больного используемого средства.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать средство для контрастирования при рентгенодиагностике, обладающее эффективным поглощением рентгеновского излучения, нетоксичное, нерастворимое в щелочной и кислотной средах, с хорошей фиксацией на стенках и слизистых оболочках контрастируемых органов, при этом желательно иметь возможность введения минимальной дозы средства пациенту, достигая высокой степени контрастности, и максимально снизить время, необходимое для выведения средства из организма.

Поставленная задача решена путем применения танталата по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций или висмут, в качестве порошка для контрастирования при рентгенодиагностике.

Поставленная задача решена также путем создания средства для контрастирования при рентгенодиагностике, содержащего порошкообразное кислородное соединение редкоземельного элемента и органическую добавку, которое в качестве кислородного соединения редкоземельного элемента содержит танталат по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций или висмут, с размером частиц 1 - 5 μк в количестве 70 - 80% от общего и размером частиц 5 - 10 μк в количестве 20 - 30% от общего, а в качестве органической добавки - одно из производных целлюлозы или поливинилпирролидон при следующем соотношении компонентов (%):
Танталат, по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций или висмут - 20 - 98
Производное целлюлозы или поливинилпирролидон - 2-80
В качестве производного целлюлозы может быть использована ацетил целлюлоза, алкил гидроксицеллюлоза, алкил гидроксиалкил целлюлоза, этил целлюлоза, Na-карбоксиметил целлюлоза.

Поставленная задача также решена путем создания средства для контрастирования при рентгенодиагностике, содержащего порошкообразное кислородное соединение редкоземельного элемента и органическую добавку, которое в качестве кислородного соединения редкоземельного элемента содержит танталат по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций или висмут, с размером частиц 1 - 5 μк в количестве 70 - 80% от общего и размером частиц 5 - 10 μк в количестве 20 - 30% от общего, а в качестве органической добавки - смесь декстрана и диэтиламиноэтил хлорида при соотношении 1-1:2 при следующем соотношении компонентов(%):
Танталат, по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций или висмут - 10 - 88
Смесь декстрана и диэтиламиноэтил хлорида - 2 - 80
Вода или растительное масло - Остальное
Кроме того, поставленная задача решена в предлагаемом способе получения средства для контрастирования при рентгенодиагностике, включающем обработку оксида соответствующего элемента при повышенной температуре, смешение с органической добавкой, сушку, в котором смесь оксида редкоземельного элемента или висмута и оксида тантала отжигают при температуре 1200 - 1600^oC, полученный продукт измельчают до размера частиц 1- 5 μк в количестве 80% от общего и 5 - 10 μк в количестве 20% от общего, затем добавляют к 1%-ному раствору одного из производных целлюлозы или поливинилпирролидона в ацетоне, перемешивают и медленно вводят в нагретую до 50-55^oC смесь вазелинового масла и парафина в токе воздуха при постоянном перемешивании, полученную смесь нагревают до 40-50^oC, фильтруют и промывают гексаном.

В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известно применение танталатов вышеуказанных элементов в качестве порошка для контрастирования при рентгенодиагностике, а также не известно средство предлагаемого состава, содержащее в качестве рентгеноконтрастного компонента танталат редкоземельного элемента или висмута с размером частиц в заявленных пределах, а также способ его получения.

В настоящее время танталаты редкоземельных элементов, в частности иттрия, лантана, церия, празеодима, неодима, самария, европия, гадолиния, тербия, диспрозия, гольмия, эрбия, тулия, иттербия, лютеция, а также танталат висмута используют в качестве матриц люминофоров, сегнето-, пьезоэлектриков. Применение в качестве рентгеноконтрастного порошка вышеуказанных химических соединений, эффективно поглощающих рентгеновское излучение в диапазоне энергетического спектра от 10 кэВ(килоэлектронвольт) до 150 кэВ, позволило получить необходимый в данном случае результат. Именно этот диапазон используется в современной медицинской рентгенодиагностической аппаратуре. Эффективное поглощение танталатом редкоземельного элемента, например лантана, рентгеновского излучения во всем практически используемом диапазоне энергий квантов обеспечивается тем, что в состав соединения входят одновременно два эффективных поглотителя, К-скачки поглощения которых лежат в разных участках указанного диапазона - лантан (К-скачок при энергии E_кК=39 кэВ) и тантал (E_К= 67,4 кэВ). Этот факт является важным при выборе химических соединений, которые могут быть использованы в качестве рентгеноконтрастных компонентов, поскольку большинство из химических соединений имеют либо низкий К-скачок поглощения (например, в титанате бария титан имеет E_к=5 кэВ), либо К-скачки поглощения находятся практически в одном диапазоне (например, гафний, тантал и вольфрам имеют К-скачки поглощения в диапазоне 65-69 кэВ). Далее возможность использования химического соединения в качестве контрастирующего компонента обусловлена рядом других причин. Так, механическая смесь некоторых порошков довольно часто при контакте с тканями человеческого организма, например с легкими, может вызвать серьезные воспалительные процессы. Кроме того, некоторые вещества, легко проникая в кровь человека, оседают затем в костных тканях, печени, почках. Таким образом, в качестве рентгеноконтрастного компонента необходимо было использовать химическое соединение, которое наряду с эффективным поглощением рентгеновского излучения и высокой контрастностью, не давало бы вышеуказанных побочных эффектов, при этом было бы нерастворимо в щелочной и кислотной средах, хорошо фиксировалось и равномерно распределялось на поверхности тканей организма, не обладало токсичностью. Использование танталата элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций или висмут, удовлетворяет всем вышеприведенным требованиям. Именно это, а также использование в составе предлагаемого средства полимерных материалов из ряда производных целлюлозы или поливинилпирролидона или смеси декстрана и диэтиламиноэтил хлорида (в случае получения суспензии) позволило предложить рентгеноконтрастный порошок, а также средство на его основе, которые не являются токсичными, медленно растворимы, благодаря белому цвету танталата порошок или средство хорошо видны на поверхности тканей контрастируемого органа. Получения танталата в виде относительно, однородного по гранулометрическому составу порошка, состоящего из хорошо сформированных кристаллических зерен, благоприятствует равномерному распределению состава на контрастируемой поверхности.

Предлагаемое средство для контрастирования при рентгенодиагностике в случае использования его в виде гранул, то есть частиц химического соединения - танталата редкоземельного элемента или висмута, покрытых пленкообразующим связующим полимером, получают следующим образом. Смесь оксида тантала (Та₂О₅, ) и оксида редкоземельного элемента (Ln₂O₃) или висмута отжигают при температуре 1200 - 1600^oC в течение 40-50 ч. Затем полученную смесь измельчают в течение 0,5 - 8 ч до получения гранулометрического состава: размер частиц 1-5 μк в количестве 70 - 80% от общего и размером частиц 5-10 μк в количестве 20 - 30% от общего. Контроль гранулометрического состава осуществляют с помощью лазера (Frisch, model analisette 22). Полученный порошкообразный продукт добавляют к 1%-ному раствору одного из производных целлюлозы или поливинилпирролидона в ацетоне. В качестве связующего полимера может быть использован полимер, не обладающей токсичностью, малорастворимый, например, сохраняющий стабильность в воде по крайней мере в течение трех часов при температуре 37^oC, обеспечивающий вязкость, достаточную, с одной стороны, для предотвращения образования агрегатов частиц, а с другой стороны, для устранения поверхностных дефектов. Смесь помещают в эмалированный химический реактор, снабженный пропеллерной мешалкой, и перемешивают в течение 15 - 20 мин. Затем в аппарат помещают вазелиновое масло и парафин, нагревают при перемешивании до 50^oC и охлаждают до комнатной температуры. Далее медленно вводят раствор танталата в полимере в течение 3 - 4 ч со скоростью перемешивания 2 об/с в токе воздуха, подаваемого со скоростью 4 - - 5 л/с, для удаления ацетона. Полученную смесь снова нагревают до 40-50^oC, фильтруют через nutsch-фильтр, образовавшиеся гранулы трижды промывают гексаном в течение 30 мин и сушат при температуре 50-55^oC в течение 3-4 ч.

Предлагаемое средство может быть получено только в заявляемых условиях. Так, температурный интервал отжига исходной смеси оксидов составляет 1200 - 1600^oC. При снижении температуры ниже 1200^oC получают продукт, представляющий смесь фаз: танталат соответствующего элемента и следы исходных оксидов. При повышении температуры выше 1600^oC получают спеченный продукт, состоящий из крупных агломерированных частиц, что затрудняет получение порошка нужного гранулометрического состава. Гранулометрический состав обусловлен следующими причинами. При использовании контрастирующего средства в рентгенодиагностике предпочтительный диаметр частиц, покрытых связующим полимером, контрастирующего компонента составляет 0,2 мм или меньше. Размер этот обусловлен двумя факторами: с одной стороны, необходимо избежать проникновения частиц во внутренние органы человека с последующим оседанием частиц на поверхности этих органов, с другой стороны, размер частиц должен обеспечивать получение четкого и детального изображения контрастируемого органа. Этим условиям отвечает предлагаемый гранулометрический состав: размер частиц 1-5 μк в количестве 70 - 80% от общего и 5-10 μк в количестве 20 - 30% от общего.

Предлагаемый порошок для контрастирования при рентгенодиагностике (единовременная доза составляет 1,5-7 г) может быть введен в полостные образования в смеси с вяжущим, например растительным маслом, оливковым, подсолнечным и т.д. через катетер или через рот.

Предлагаемое средство (единовременная доза составляет 1,5-7-г) может быть введено в просвет гортани, трахеи, бронхов с помощью распылителя. Контрастирование полостных образований, пищеварительного тракта, мочевых и желчных путей осуществляют путем введения смеси предлагаемого средства (единовременная доза составляет 1,5-7 г) и вяжущего, например растительного масла: оливкового, подсолнечного и т.д. через катетер или через рот.

Предлагаемое средство для контрастирования при рентгенодиагностике в случае его использования в виде водной или масляной суспензии получают следующим образом. Декстран (полисахарид), обладающий сетчатой структурой, получают реакцией эпихлоргидрина в щелочном растворе. Затем в полученный продукт вводят диэтиламиноэтил группы путем реакции с диэтиламиноэтил хлоридом, при этом соотношение между декстраном и диэтиламиноэтил хлоридом составляет 1-1:2. Порошкообразный танталат редкоземельного элемента или висмута с размером частиц 1-5 μк в количестве 70-80% от общего и размером частиц 5-10 μк в количестве 20-30% от общего смешивают с водой или растительным маслом и вышеуказанным сухим полимером. Получают суспензию с pH равным 7. Плотность суспензии равна 0,1 - 2,8 г/мл, а вязкость - 100 - 1000 сП. Полученное в виде суспензии средство для контрастирования может быть использовано при исследовании пищеварительного тракта или трахеобронхиального дерева.

Предлагаемое средство может содержать необходимые в конкретных случаях добавки, например лекарственные препараты: антибиотики или анестетики. В качестве добавок могут быть использованы буфферные растворы, компоненты, регулирующие вязкость, пептизирующие добавки и т.д. Перечень специальных добавок включает: сахар, декстрин, ректин, агар, альбумин и т.д.

Способы получения и применения предлагаемого средства иллюстрируются следующими примерами.

Пример 1. Смесь оксида тантала Та₂О₅ (0,68 кг) и оксида лантана La₂O₃ (0,50 кг) отжигают при температуре 1350^oC в течение 40 ч. Затем полученную смесь измельчают в течение 30 мин до получения гранулометрического состава: размер частиц 1-5 μк в количестве 80% от общего и размером частиц 5-10 μк в количестве 20% от общего. Контроль гранулометрического состава осуществляют с помощью лазера (Frisch, model analisette 22). Полученный порошкообразный продукт добавляют к 1%-ному раствору ацетилцеллюлозы в ацетоне. Смесь помещают в эмалированный химический реактор, снабженный пропеллерной мешалкой, и перемешивают в течение 20 мин. Затем в аппарат емкостью 10 л помещают 3,6 л вазелинового масла и 0,4 кг парафина, нагревают при перемешивании до 50^oC и охлаждают до комнатной температуры. Далее, медленно вводят раствор танталата в полимере в течение 4 ч со скоростью перемешивания 2 об/с в токе воздуха, подаваемого со скоростью 5 л/с, для удаления ацетона. Полученную смесь снова нагревают до 50^oC, фильтруют через nutsch-фильтр, образовавшиеся гранулы трижды промывают гексаном в течение 30 мин и сушат при температуре 50^oC в течение 4 ч. Получают твердые недеформированные гранулы средства для контрастирования при рентгенодиагностике.

Пример 2. Смесь оксида тантала Та₂О₅ (0,68 кг) и оксида лантана La₂O₃ (0,50 кг) отжигают при температуре 1350^oC в течение 40 ч. Затем полученную смесь измельчают в течение 8 ч до получения гранулометрического состава: размер частиц 1-5 μк в количестве 70% от общего и размером частиц 5 - 10 μк в количестве 30% от общего. Контроль гранулометрического состава осуществляют с помощью лазера (Frisch, model analisette 22). 400 г полученного порошкообразного продукта смешивают с 850 мл воды и 50 г декстрана. Получают суспензию с pH 7, плотностью 1,9 г/мл, вязкостью 120 сП.

Пример 3. Б-ной А., 50 лет. Клинический диагноз - рак грудного отдела трахеи. Проведена контрастная трахеография с использованием средства для контрастирования, полученного, как описано в примере 1, с одновременной трахеофиброскопией. Выявлен рак трахеи и четко определены границы процесса (1 см). Больному проведена лучевая терапия. Четкость определения границ процесса позволила минимизировать область обработки здоровой ткани.

Пример 4. Б-ной Г., 58 лет. Клинический диагноз - рак правого легкого, состояние после пневмонэктомии, несостоятельность бронхиального шва, амплиема плевральной полости, бронхоплевроторакальный свищ. Проведена сухоконтрастная трахеобронхография (3 г средства для контрастирования, полученного, как, описано в примере 1). Выявлена деформация в области культи бронха и дефект до 3 см.

Фистулография: смесь 5 г средства для контрастирования, полученного, как описано в примере 1, и 20 г облепихового масла введена через катетер, выявлена полость в области культи бронха сзади, протяженность свища - 12 см при диаметре канала - 5 мм. На этапе лечения проведено 5 фистулографий, выздоровление. В данном случае диагностические фистулографии носили лечебный характер, так как применялось лечебное средство - облепиховое масло.

Таким образом, предлагаемый порошок для контрастирования при рентгенодиагностике, а также средство на его основе обладают высокой эффективностью поглощения при малой дозе, вводимой пациенту, высокой контрастностью. При использовании предлагаемого порошка и средства на его основе требуется очень незначительный промежуток времени для их выведения из организма, например при использовании при бронхографии они выводятся из бронхов в течение 8 - 24 ч.

Изобретение относится к медицине, в частности к рентгенологии, и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного средства при исследовании различных органов. Изобретение заключается в том, что средство для контрастирования при рентгенодиагностике содержит порошкообразное кислородное соединение редкоземельного элемента и органическую добавку, которое в качестве кислородного соединения редкоземельного элемента содержит танталат, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций или висмут, с размером частиц 1-5 μк и размером частиц 5-10 μк, а в качестве органической добавки - одно из производных целлюлозы или поливинилпирролидон при определенном соотношении компонентов. Также предлагается средство для контрастирования при рентгенодиагностике, содержащее порошкообразное ислородное соединение редкоземельного элемента и органическую добавку, в котором в качестве органической добавки содержит смесь декстрана и диэтиламиноэтил хлорида в соотношении 1 - 1:2 при определенном соотношении компонентов, а также предлагается способ получения средства для контрастирования при рентгенодиагностике. Изобретение обеспечивает высокую эффективность поглощения при малой дозе, вводимой пациенту, высокую контрастность. При использовании предлагаемого порошка и средства на его основе требуется очень незначительный промежуток времени для их выведения из организма. 3 с. и 1 з. п. ф-лы.

1. Средство для контрастирования при рентгенодиагностике, содержащее порошкообразное кислородное соединение редкоземельного элемента и органическую добавку, отличающееся тем, что в качестве кислородного соединения редкоземельного элемента оно содержит танталат, по крайней мере, одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций, или висмута с размером частиц 1-5 μк в количестве 70-80% от общей массы танталата и размером частиц 5-10 μк в количестве 20-30% от общей массы танталата, а в качестве органической добавки - одно из производных целлюлозы или поливинилпирролидон при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Танталат, по крайней мере, одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций, или висмута - 20-98
Производное целлюлозы или поливинилпирролидон - 2-80
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве производного целлюлозы оно содержит ацетил целлюлозу, алкил гидроксицеллюлозу, алкил гидроксиалкил целлюлозу, этил целлюлозу, Na-карбоксиметил целлюлозу. 3. Средство для контрастирования при рентгенодиагностике, содержащее порошкообразное кислородное соединение редкоземельного элемента и органическую добавку, отличающееся тем, что в качестве кислородного соединения редкоземельного элемента оно содержит танталат, по крайней мере, одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций, или висмута с размером частиц 1-5 μк в количестве 70-80% от общей массы танталата и размером частиц 5-10 μк в количестве 20-30% от общей массы тантала, а в качестве органической добавки - смесь декстрана и диэтиламиноэтил хлорида в соотношении 1-1:2, а также воду или растительное масло при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Танталат, по крайней мере, одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций, или висмута - 10-88
Смесь декстрана и диэтиламиноэтил хлорида - 2-80
Вода или растительное масло - Остальное
4. Способ получения средства для контрастирования при рентгенодиагностике, включающий обработку оксида соответствующего элемента при повышенной температуре, смешение с органической добавкой, сушку, отличающийся тем, что смесь оксида редкоземельного элемента или висмута и оксида тантала отжигают при температуре 1200-1600°С, полученный продукт измельчают до размера частиц 1-5 μк в количестве 70-80% от общей массы полученного продукта и 5-10 μк в количестве 20-30% от общей массы полученного продукта, затем добавляют к 1%-ному раствору одного из производных целлюлозы или поливинилпирролидона в ацетоне, перемешивают и медленно вводят в нагретую до 50-55°С смесь вазелинового масла и парафина в токе воздуха при постоянном перемешивании, полученную смесь нагревают до 40-50°С, фильтруют и промывают гексаном.