СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОКАПСУЛ АМИНОГЛИКОЗИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ В АЛЬГИНАТЕ НАТРИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/7036 A61K47/36 A61K9/51 A61J3/07 B01J13/02 B82B3/00 

Изобретение относится к области нанотехнологии, медицины, фармакологии и ветеринарии.

Ранее были известны способы получения микрокапсул. Так, в пат. РФ 2092155, МПК A61K 047/02, A61K 009/16, опубликован 10.10.1997 предложен метод микрокапсулирования лекарственных средств, основанный на применении специального оборудования с использованием облучения ультрафиолетовыми лучами.

Недостатками данного способа являются длительность процесса и применение ультрафиолетового излучения, что может оказывать влияние на процесс образования микрокапсул.

В пат. РФ 2095055, МПК A61K 9/52, A61K 9/16, A61K 9/10, опубликован 10.11.1997 предложен способ получения твердых непористых микросфер включает расплавление фармацевтически неактивного вещества-носителя, диспергирование фармацевтически активного вещества в расплаве в инертной атмосфере, распыление полученной дисперсии в виде тумана в замораживающей камере под давлением, в инертной атмосфере, при температуре от - 15 до - 50°С, и разделение полученных микросфер на фракции по размерам. Суспензия, предназначенная для введения путем парентеральной инъекции, содержит эффективное количество указанных микросфер, распределенных в фармацевтически приемлемом жидком векторе, причем фармацевтически активное вещество микросферы нерастворимо в указанной жидкой среде.

Недостатки предложенного способа: сложность и длительность процесса, применение специального оборудования.

В пат. РФ 2076765, МПК B01D 9/02, опубликован 10.04.1997 предложен способ получения дисперсных частиц растворимых соединений в микрокапсулах посредством кристаллизации из раствора, отличающийся тем, что раствор диспергируют в инертной матрице, охлаждают и, изменяя температуру, получают дисперсные частицы.

Недостатком данного способа является сложность исполнения: получение микрокапсул путем диспергирования с последующим изменением температур, что замедляет процесс.

В пат. РФ 2159037, МПК A01N 25/28, A01N 25/30, опубликован 20.11.2000 предложен способ получения микрокапсул реакцией полимеризации на границе раздела фаз, содержащие твердый агрохимический материал 0,1-55 мас. %, суспендированный в перемешивающейся с водой органической жидкости, 0,01-10 мас. % неионного диспергатора, активного на границе раздела фаз и не действующего как эмульгатор.

Недостатки предложенного метода: сложность, длительность, использование высокосдвигового смесителя.

В статье «Разраработка микрокапсулированных и гелеобразных продуктов и материалов для различных отраслей промышленности», Российский химический журнал, 2001, т. XLV, №5-6, с. 125-135 Описан способ получения микрокапсул лекарственных препаратов методом газофазной полимеризации, так как авторы статьи считают непригодным метод химической коацервации из водных сред для микрокапсулирования лекарственных препаратов вследствие того, что большинство из них являются водорастворимыми. Процесс микрокапсулирования по методу газофазной полимеризации с использованием n-ксилилена включает следующие основные стадии: испарение димера n-ксилилена (170°С), термическое разложение его в пиролизной печи (650°С при остаточном давлении 0,5 мм рт. ст.), перенос продуктов реакции в «холодную» камеру полимеризации (20°С, остаточное давление 0,1 мм рт. ст.), осаждение и полимеризация на поверхности защищаемого объекта. Камера полимеризации выполнена в виде вращающегося барабана, оптимальная скорость для покрытия порошка 30 об/мин. Толщина оболочки регулируется временем нанесения покрытия. Этот метод пригоден для капсулирования любых твердых веществ (за исключением склонных к интенсивной сублимации). Получаемый поли-n-ксилилен высококристаллический полимер, отличающийся высокой ориентацией и плотной упаковкой, обеспечивает конформное покрытие.

Недостатками предложенного способа являются сложность и длительность процесса, использование метода газофазной полимеризации, что делает способ неприменимым для получения микрокапсул лекарственных препаратов в полимерах белковой природы вследствие денатурации белков при высоких температурах.

В пат. РФ 2173140, МПК A61K 009/50, A61K 009/127, опубликован 10.09.2001 предложен способ получения кремнийорганолипидных микрокапсул с использованием роторно-кавитационной установки, обладающей высокими сдвиговыми усилиями и мощными гидроакустическими явлениями звукового и ультразвукового диапазона для диспергирования.

Недостатком данного способа является применение специального оборудования - роторно-квитационной установки, которая обладает ультразвуковым действием, что оказывает влияние на образование микрокапсул и при этом может вызывать побочные реакции в связи с тем, что ультразвук разрушающе действует на полимеры белковой природы, поэтому предложенный способ применим при работе с полимерами синтетического происхождения.

В пат. РФ 2359662, МПК A61K 009/56, A61J 003/07, B01J 013/02, A23L 001/00, опубликован 27.06.2009 предложен способ получения микрокапсул с использованием распылительного охлаждения в распылительной градирне Niro при следующих условиях: температура воздуха на входе 10°С, температура воздуха на выходе 28°С, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин. Микрокапсулы по изобретению обладают улучшенной стабильностью и обеспечивают регулируемое и/или пролонгированное высвобождение активного ингредиента.

Недостатками предложенного способа являются длительность процесса и применение специального оборудования, комплекс определенных условий (температура воздуха на входе 10°С, температура воздуха на выходе 28°С, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин).

В пат. WO/2009/148058 JP, МПК B01J 13/04, A23L 1/00, A61K 35/20, A61K 45/00, A61K 47/08), A61K 47/26, A61K 47/32, A61K 47/34, A61K 47/36, A61K 9/50, B01J 2/04, B01J 2/06, опубликован 10.12.2009 описан процесс получения микрокапсул, применимый для промышленного производства, в которых имеется высокое содержание гидрофильного биологически активного вещества, заключенного в оболочку. Предлагаемые микрокапсулы могут быть использованы в пищевой, фармацевтической и в других областях промышленности. В процессе производства применяются диспергирующие композиции, состоящие из гидрофильных биологически активных веществ и ПАВ в твердом жире. Температура не ниже, чем температура плавления твердого жира.

Недостатками данного способа являются сложность и длительность процесса получения микрокапсул.

В пат. WO/2010/076360 ES, МПК B01J 13/00; A61K 9/14; A61K 9/10; A61K 9/12, опубликован 08.07.2010 предложен новый способ получения твердых микро- и наночастицы с однородной структурой с размером частиц менее 10 мкм, где обработанные твердые соединения имеют естественное кристаллическое, аморфное, полиморфное и другие состояния, связанные с исходным соединением. Метод позволяет получить твердые микро- и наночастиц с существенно сфероидальной морфологии.

Недостатком предложенного способа является сложность процесса, а отсюда низкий выход конечного продукта.

В пат. WO/2010/014011 NL, МПК A61K 9/50; B01J 13/02; A61K 9/50; B01J 13/02, опубликован 4.02.2010 описан способ получения микрокапсул диаметром от 0,1 мкм до 25 мкм, включающих: ядро частицы диаметром 90 нм до 23 мкм, содержащего не менее 3% активного компонента по весу частицы; покрытие, которое полностью охватывает основные частицы, содержащие не менее 20% от веса гидрофобного полимера, выбранного из целлюлозных эфиров, сложных эфиров целлюлозы, шеллака, клейковины, полилактида, гидрофобных производных крахмала, поливинилацетата, полимеров или сополимеров на основе эфира акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты эфир и их комбинации. Активный компонент не высвобождается при введении в водосодержащие продукты питания, напитки, пищевые или фармацевтические композиции. После приема внутрь, однако, активный компонент выделяется быстро.

Недостатками данного способа являются сложность, длительность процесса, а также применение ультразвука и специального оборудования, использование в качестве оболочек микрокапсул сополимеров акриловой или метакриловой кислоты, которые способны вызывать раковые опухоли.

В пат. WO/2011/003805 ЕР, МПК B01J 13/18; B65D 83/14; C08G 18/00, опубликован 13.01.2011 описан способ получения микрокапсул, которые подходят для использования в композициях образующих герметики, пены, покрытия или клеи.

Недостатком предложенного способа является применение центрифугирования для отделения от технологической жидкости, длительность процесса, а также применение данного способа не в фармацевтической промышленности.

В пат. US 20110223314, МПК B05D 7/00, 20060101, B05D 007/00, В05С 3/02, 20060101 В05С 003/02; В05С 11/00, 20060101, В05С 011/00; B05D 1/18, 20060101, B05D 001/18; B05D 3/02, 20060101, B05D 003/02; B05D 3/06, 20060101, B05D 003/06 от 10.03.2011 описан способ получения микрокапсул методом суспензионной полимеризации, относящийся к группе химических методов с применением нового устройства и ультрафиолетового облучения.

Недостатком данного способа являются сложность и длительность процесса, применение специального оборудования, использование ультрафиолетового облучения.

В пат. US WO/2011/150138, МПК C11D 3/37; B01J 3/08; C11D 17/00, опубликован 01.12.2011 описан способ получения микрокапсул твердых, растворимых в воде агентов методом полимеризации.

Недостатками данного способа являются сложность исполнения и длительность процесса.

В пат. US WO/2011/127030, МПК A61K 8/11; B01J 2/00; B01J 13/06; C11D 3/37; C11D 3/39; C11D 17/00, опубликован 13.10.2011 предложено несколько способов получения микрокапсул: межфазной полимеризацией, термоиндуцированным разделением фаз, распылительной сушкой, выпариванием растворителя и др.

Недостатками предложенных способов является сложность, длительность процессов, а также применение специального оборудования (фильтр (Albet, Dassel, Германия), распылительная сушилка для сбора частиц (Spray-4М8 Сушилка от ProCepT, Бельгия)).

В пат. US WO/2011/056935, МПК C11D 17/00; A61K 8/11; B01J 13/02; C11D 3/50, опубликован 12.05.2011 описан способ получения микрокапсул размером от 15 микрон. В качестве материала оболочки предложены полимеры группы, состоящей из полиэтилена, полиамидов, полистиролов, полиизопренов, поликарбонаты, полиэфиры, полиакрилатов, полимочевины, полиуретанов, полиолефинов, полисахаридов, эпоксидных смол, виниловых полимеров и их смеси. Предложенные полимерные оболочки являются достаточно непроницаемыми для материала сердечника и материалов в окружающей среде, в которой инкапсулируются агент. Выгода будет использоваться, чтобы обеспечивать выгоды, которые будут получены. Ядро инкапсулированных агентов может включать в себя духи, силиконовые масла, воска, углеводороды, высшие жирные кислоты, эфирные масла, липиды, охлаждающие кожу жидкости, витамины, солнцезащитные средства, антиоксиданты, глицерин, катализаторы, отбеливающие частицы, частицы диоксида кремния и др.

Недостатками предложенного способа являются сложность, длительность процесса, использование в качестве оболочек микрокапсул полимеров синтетического происхождения и их смесей.

В пат. WO/2011/161229 ЕР, МПК A61K 8/11; B01J 13/14; B01J 3/16; C11D 3/50, опубликован 29.12.2011 описан способ получения микрокапсул, содержащих оболочку из полимочевины и духов в масле, где оболочка получается в результате реакции двух структурно различных диизоцианатов в виде эмульсии. В процессе получения микрокапсул используются защитные коллоиды. Во время реакции изоцианатов и аминов, должен присутствовать защитный коллоид. Это предпочтительно поливинилпирролидон (ПВП). Защитный коллоид - полимерная система, которая в суспензии или дисперсии, предотвращает слипание (агломерация, коагуляции, флокуляции). При данном способе может быть использован для духов и всевозможных потребительских товаров. Исчерпывающий перечень потребительских товаров не может быть перечислен. Наглядные примеры потребительских товаров включают в себя все приложения, включая жидкие моющие средства и порошковые моющие средства; все приложения личной гигиены и ухода за волосами, включая шампуни, кондиционеры, кремы для расчесывания, стайлинг крем, мыло, кремы для тела и т.п.; дезодоранты и антиперспиранты.

Недостатками данного способа получения микрокапсул являются сложность и длительность процесса, использование в качестве оболочки микрокапсул диизоцианатов, которые получают в результате реакции двух изоцианатов.

В пат. WO/2012/007438 ЕР, МПК A61K 8/11; A61Q 13/00; B01J 3/16; B01J 3/18, опубликован 19.01.2012 описан способ получения частиц со средним диаметром менее 50 микрон, состоящих по крайней мере из одной оболочки, методом ступенчатой полимеризации с участием мономера изоцианата. По крайней мере одна оболочка образована цепной реакцией полимеризации роста (желательно свободно-радикальной полимеризации), которая не связана с изоцианатом. Изобретение также относится к способу получения таких частиц, в которых оболочка формируется до цепного роста полимеризации при температуре, при которой цепная реакция роста подавляется. Изобретение также обеспечивает полностью сформулированные продукты, предпочтительно жидкости и гели, которые содержат указанные частицы.

Недостатками предложенного способа являются сложность и длительность процесса, получение микрокапсул химическим методом ступенчатой полимеризации. Получаемые данным способом частицы имеют достаточно большой размер - 50 мкм.

Наиболее близким методом является способ, предложенный в пат. РФ 2134967, МПК A01N 53/00, A01N 25/28, опубликован 27.08.1999 (1999). В воде диспергируют раствор смеси природных липидов и пиретроидного инсектицида в весовом отношении 2-4:1 в органическом растворителе, что приводит к упрощению способа микрокапсулирования.

Недостатком метода является диспергирование в водной среде, что делает предложенный способ неприменимым для получения микрокапсул водорастворимых препаратов в водорастворимых полимерах.

Техническая задача - упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул водораствормых аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия, уменьшение потерь при получении нанокапсул (увеличение выхода по массе).

Решение технической задачи достигается способом получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков, характеризующимся тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется альгинат натрия, а также получение нанокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием осадителя - метилэтилкетона.

Результатом предлагаемого метода является получение нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия в течение 15 минут. Выход нанокапсул составляет 100%.

ПРИМЕР 1. Получение нанокапсул канамицина в соотношение ядро: оболочка 1:3

К 1,5 г альгината натрия в бензоле добавляют 0,01 г препарата Е472с (сложный эфир глицерина с одной-двумя молекулами пищевых жирных кислот и одной-двумя молекулами лимонной кислоты, причем лимонная кислота, как трехосновная, может быть этерифицирована другими глицеридами и как оксокислота - другими жирными кислотами. Свободные кислотные группы могут быть нейтрализованы натрием) в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. 0,5 г порошка канамицина небольшими порциями добавляют в суспензию альгината натрия в бензоле. После образования самостоятельной твердой фазы медленно добавляют 5 мл метилэтилкетона. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают на фильтре, промывают метилэтилкетоном и сушат.

Получено 2 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 2. Получение нанокапсул канамицина в соотношение ядро: оболочка 1:1

К 0,5 г альгината натрия в бензоле добавляют 0,01 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. 0,5 г порошка канамицина небольшими порциями добавляют в суспензию альгината натрия в бензоле. После образования самостоятельной твердой фазы медленно добавляют 5 мл метилэтилкетона. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают, промывают метилэтилкетоном и сушат.

Получено 1 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 3. Получение нанокапсул амикацина в соотношении ядро: оболочка 1:1

К 0,5 г альгината натрия в бензоле добавляют 0,01 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. 0,5 г порошка амикацина небольшими порциями добавляют к суспензии альгината натрия в бензоле. После образования самостоятельной твердой фазы медленно добавляют 5 мл метилэтилкетона. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают, промывают метилэтилкетоном и сушат.

Получено 1 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 4. Получение нанокапсул амикацина в соотношении ядро: оболочка 1:3

К 1,5 г альгината натрия в бензоле добавляют 0,01 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. 0,5 г порошка амикацина небольшими порциями добавляют к суспензии альгината натрия в бензоле. После образования самостоятельной твердой фазы медленно добавляют 5 мл метилэтилкетона. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают, промывают метилэтилкетоном и сушат.

Получено 2 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 5. Получение нанокапсул сульфата гентамицина в соотношении ядро: оболочка 1:1

К 1,5 г альгината натрия в бензоле добавляют 0,01 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. 1,5 г порошка сульфата гентамицина небольшими порциями добавляют к суспензии альгината натрия в бензоле. После образования самостоятельной твердой фазы медленно добавляют 5 мл метилэтилкетона. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают, промывают метилэтилкетоном и сушат.

Получено 3 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 6. Получение нанокапсул сульфата гентамицина в соотношении ядро: оболочка 1:3

К 1,5 г альгината натрия в бензоле добавляют 0,01 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. 0,5 г порошка сульфата гентамицина небольшими порциями добавляют к суспензии альгината натрия в бензоле. После образования самостоятельной твердой фазы медленно добавляют 5 мл метилэтилкетона. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают, промывают метилэтилкетоном и сушат.

Получено 2 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 7. Определение размеров нанокапсул методом NTA.

Измерения проводили на мультипараметрическом анализаторе наночастиц Nanosight LM0 производства Nanosight Ltd (Великобритания) в конфигурации HS-BF (высокочувствительная видеокамера Andor Luca, полупроводниковый лазер с длиной волны 405 нм и мощностью 45 мВт). Прибор основан на методе анализа траекторий наночастиц (Nanoparticle Tracking Analysis, NTA), описанном в ASTM Е2834.

Оптимальным разведением для разведения было выбрано 1: 100. Для измерения были выбраны параметры прибора: Camera Level = 16, Detection Threshold = 10 (multi), Min Track Length:Auto, Min Expected Size:Auto., длительность единичного измерения 215s, использование шприцевого насоса.

Изобретение относится к области нанотехнологии и медицины. Описан способ получения нанокапсул аминогликозидного антибиотика в оболочке из альгината натрия. Согласно способу по изобретению аминогликозидный антибиотик порциями добавляют в суспензию альгината натрия в бензоле, содержащую препарат Е472с в качестве поверхностно-активного вещества при массовом соотношении аминогликозидный антибиотик : альгинат натрия 1:1 или 1:3. Смесь перемешивают, затем добавляют метилэтилкетон. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают, промывают метилэтилкетоном и сушат. Процесс осуществляют в течение 15 минут. Способ по изобретению обеспечивает упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул в альгинате натрия и увеличение выхода по массе. 1 ил., 7 пр.

Способ получения нанокапсул аминогликозидного антибиотика в оболочке из альгината натрия, характеризующийся тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется альгинат натрия, при этом аминогликозидный антибиотик порциями добавляют в суспензию альгината натрия в бензоле, содержащую препарат Е472с в качестве поверхностно-активного вещества при массовом соотношении аминогликозидный антибиотик : альгинат натрия 1:1 или 1:3, смесь перемешивают, затем добавляют метилэтилкетон, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают, промывают метилэтилкетоном и сушат, процесс осуществляют в течение 15 минут.