СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РАЗВИТИЯ БЕЗБОЛЕВОЙ ИШЕМИИ МИОКАРДА У МОЛОДЫХ ЖЕНЩИН С ЭСТРОГЕНОДЕФИЦИТОМ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В ПОЗДНЕМ ФЕРТИЛЬНОМ ПЕРИОДЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕЖГЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ Российский патент 2016 года по МПК A61B5/00 

Изобретение относится к области медицины, возможно использование в таких областях, как общая терапия, кардиология, эндокринология, гинекология.

Клинические и эпидемиологические исследования последних лет показали, что патология сердечно-сосудистой системы доминирует в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности женщин. Доля сердечно-сосудистых заболеваний среди причин смерти женщин (46%) превысила их долю среди причин смерти мужчин (40%) (Доклад Американской Ассоциации Сердца «Сердечно-сосудистые заболевания у женщин», 1998). Переломным моментом в заболеваемости сердечно-сосудистой патологией у женщин является наступление пременопаузы.

Изменение заболеваемости сердечно-сосудистой патологией обусловлено рядом неблагоприятных изменений в организме женщин, развивающихся в условиях гормонального дисбаланса позднего фертильного периода. К подобным патологическим сдвигам относятся повышение уровня артериального давления, изменение метаболизма в миокарде и соединительной ткани сосудов. Это объясняет пристальное внимание к проблеме пременопаузы у женщин и сопутствующих ей патологических процессов.

Поскольку менопауза характеризуется резким снижением уровня эстрогенов, можно предположить, что подъем артериального давления в позднем фертильном периоде может быть в какой-то степени обусловлен начальным снижением продукции эстрадиола. В последние десятилетия получены экспериментальные данные о влиянии женских половых гормонов на показатели, принимающие участие в регуляции АД (Караченцев А.Н., Кузнецова И.В., 2003; Sader М.А., Celermajer D.S., 2000, Dubey R.K., 2003). Доказано, что эстрадиол и прогестерон снижают общее периферическое сопротивление артериол при помощи эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых механизмов воздействия на сосудистый тонус (Dubey R.K., 2003; Mueck A., Seeger Н., 2004). Низкий уровень эстрогенов и прогестерона может, наряду с другими факторами, приводить к эндотелиальной дисфункции и способствовать развитию гипертонической болезни или ухудшать течение данного заболевания в позднем репродуктивном периоде, а также быть одним из ключевых следствий появления безболевой ишемии миокарда.

В качестве ближайшего аналога выбрана публикация Терещенко С.Н. Полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензина II, NO-синтетазы, эстрогеновых рецепторов и тендерные различия в их влиянии на развитие сердечно-сосудистой патологии. - Кардиология. 2009. 4 р. 58-62. Согласно этой публикации, устойчивость или предрасположенность к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) обусловливают генетические факторы. Перспективным методом в выявлении риска и в прогнозировании исходов ССЗ является исследование генов-кандидатов. Эндогенные эстрогены оказывают ингибирующее действие на РААС, снижая экспрессию мРНК АПФ, блокируют индукцию онкогенов ангиотензином 2 и препятствуют гипертрофии миокарда. Эстрогены могут прямо регулировать уровень оксида азота (через ядерный элемент SP1, который увеличивает транскрипцию NO-синтетазы) или опосредованно блокировать активность промотора α-фактора некроза опухолей, что увеличивает продолжительность его присутствия в крови и активность NO-синтетазы. Полиморфизм не только гена эстрогеновых рецепторов, но и генов АПФ, ангиотензина II и NO-синтетазы может иметь разные последствия. Существуют взаимосвязи полиморфных вариантов с риском, прогнозом и течением ССЗ. Полиморфизм гена NO-синтетазы 3 типа (эндотелиальная) участвует в синтезе NO эндотелием и, следовательно, в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и артериального давления (АД). NO имеет значение и в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС), т.к. угнетает пролиферацию гладких мышечных клеток, оказывает протективный эффект в отношении агрегации тромбоцитов, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию. Все это позволяет предположить наличие связи полиморфизма данного гена с АГ и ИБС. В настоящее время лишь несколько работ, посвященных полоспецифичному эффекту полиморфизма данного гена. Однако обнаружено, что варианты гена NO-синтетазы оказывают влияние на диастолическое АД, вносят вклад в риск развития АГ, причем более высокий у женщин.

Авторы выявили, что наличие варианта DD гена АПФ ассоциируется с повышенным риском развития сосудистых заболеваний. Наличие гомозигот (генотип DD) соответствует повышению риска развития ИБС в 1,2 раза в среднем по 30 исследованиям, ИМ - в 1,3 раза.

Результаты по исследованию полиморфизма гена рецептора ангиотензина II 1-го типа (AT II P1) очень противоречивы. В ближайшем аналоге отмечено влияние этого полиморфизма на развитие гипертрофии миокарда ЛЖ. Показано, что достоверно большая масса миокарда ЛЖ и толщина межжелудочковой перегородки у лиц с генотипом СС AT II P1. В ряде работ это не подтверждено. Частота развития ИМ оказалась достоверно выше у лиц с генотипом DD гена АПФ и СС гена AT II P1. Показан большой риск раннего развития ИБС у лиц с сочетанием этих генотипов. Подтверждена ассоциация ИМ с генотипом СС в европейской популяции.

Полиморфизм гена эстрогеновых рецепторов. У женщин-носительниц гена ESR1 в два раза выше сердечно-сосудистый риск. Исследование показало - два варианта гена эстрогеновых рецепторов (ESR1) вдвое увеличивают риск инфаркта миокарда и ИБС у женщин в постменопаузе.

Выявлено влияние носительства генотипа СС у женщин молодого и среднего возраста на толщину интимы коронарных артерий. Проведено исследование аутопсийного материала коронарных сосудов 115 женщин от 15 до 49 лет. В группе с генотипом СС толщина интимы была достоверно больше, чем в группах с генотипами ТТ и СТ, независимо от возраста и ИМТ.

Известно, что эстрогены оказывают прямое и опосредованное действие на кардиомиоциты. Учеными была изучена взаимосвязь между полиморфизмом гена ESR 1 у лиц с ГМЛЖ. У носителей генотипа СС на 17% чаще развивалась гипертрофия межжелудочковой перегородки и на 20% ГМЛЖ, отмечены более ранние инсульты, чем у носителей гетерозигот.

Важно, что эта связь не зависела от дислипидемии, АГ, диабета, ИМТ, а именно от полиморфизма генов.

Недостатки ближайшего аналога следующие: исследования проводились в популяции в целом, без тендерных различий. Женщины, включенные в исследование, были в климактерической и постменопаузальном периодах. В нашем исследовании сердечно-сосудистые осложнения - безболевая ишемия, в частности, выявляется у молодых женщин не только с эстрогенодефицитом, но и главное - полиморфизм, т.е. мутации определенных генов.

Задачей изобретения является разработка способа диагностики безболевой ишемии миокарда у женщин с эстрогенодефицитом с АГ в позднем фертильном периоде в зависимости от межгенных взаимодействий.

Технический результат - возможно предупреждение развития осложнений сердечно-сосудистой системы в последующие периоды жизни женщины - период менопаузы и постменопаузы за счет своевременной диагностики риска развития безболевой ишемии на догоспитальном этапе. Кроме того, возможно разработать рекомендации, направленные на повышение качества обследования пациенток, усовершенствовать методику диагностики, лечения и динамического наблюдения.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляется способ диагностики развития безболевой ишемии миокарда у молодых женщин с эстрогенодефицитом с артериальной гипертонией в позднем фертильном периоде, заключающийся в том, что проводят эхокардиографическое, лабораторное обследование, полученные результаты обрабатывают и составляют решающее правило

,

где а - индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по данным ЭхоКГ,

b - отношение А/Е (ед.) по данным ЭхоКГ,

с - уровень эстрадиола в сыворотке крови, (пкг/мл),

при Z<0 и наличии полиморфизма генов диагностируют безболевую ишемию миокарда, при Z>0 и при отсутствии полиморфизма генов диагностируют, что безболевой ишемии миокарда нет.

С целью выявления предикторов возникновения эпизодов ББИМ у женщин с эстрогенодефицитом с АГ с различными межгенными взаимодействиями (полиморфизмом генов NOS3 - 786, ESR1 - 397, AGTR1 1166) для построения регрессионной модели были использованы эхокардиографические параметры. Предварительно, с помощью корреляционного анализа, мы попытались выявить, от каких ЭхоКГ-параметров, на наш взгляд, отражающих структурно-геометрическое состояние ЛЖ, систолическую и диастолическую функцию, наблюдается наибольшая зависимость возникновения ББИМ в группах исследуемых пациенток.

Как показал проведенный множественный корреляционной анализ, у женщин с эстрогенодефициом с АГ с различными межгенными взаимодействиями (полиморфизм генов NOS3 - 786, ESR1 - 397, AGTR1 1166) отмечалась наиболее существенная корреляционная связь возникновения эпизодов ББИМ с ИММЛЖ (r=0,66; р<0,001), с соотношением интеграл А/интеграл Е (r=0,47; р<0,001), с уровнем эстрадиола (r=-0,58, р<0,001). Далее путем пошагового добавления изучаемых показателей в порядке убывания их предикторной способности влиять на появление ББИМ была получена модель для пациенток, вошедших в исследование. Для оценки построенной модели рассчитывались показатели чувствительности и специфичности.

Регрессионное уравнение для пациенток с эстрогенодефицитом с АГ с различными межгенными взаимодействиями, вошедшими в исследование, и показатели чувствительности и специфичности представлены ниже:

,

где а - индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ)(г/м²) по данным ЭхоКГ;

b - отношение интегралов А к Е (ед.) по данным ЭхоКГ;

с - уровень эстрадиола в сыворотке крови, (пкг/мл).

При Z<0 может быть достоверно (р<0,001) предсказан риск появления эпизодов ББИМ.

Чувствительность 97,6%, специфичность 93,6%.

Получено референсное значение уровня эстрадиола для риска развития эпизодов ББИМ у женщин с эстрогенодефицитом с АГ с различными межгенными взаимодействиями 0,25±0,02 пкг/мл при ИММЛЖ 130,7±3,4 г/м², интеграл А/интеграл Е 0,88±0,2.

Выявлена ассоциация генотипа эндотелиальной синтетазы оксида азота NOS3 - 786 СС, эстрогеновых рецепторов ESR1 - 397 СС, рецептора 1-го типа ангиотензина II AGTR1 1166 СС с высоким риском развития безболевой ишемии миокарда.

Апробация данного регрессионного уравнения прошла на контрольной выборке 54 женщин с эстрогенодефицитом с АГ с различными межгенными взаимодействиями, средний возраст 43,4±7,5 лет, отличной от первоначальной выборки, использованной для построения модели. Чувствительность и специфичность метода были подтверждены. Таким образом, по-видимому, данную модель можно использовать у пациенток с АГ с дефицитом эстрадиола с различными межгенными взаимодействиями в возрасте от 35 до 50 лет для возможного предупреждения развития осложнений ССС в последующие периоды жизни женщины - период менопаузы и постменопаузы за счет своевременной диагностики риска развития ББИМ на догоспитальном этапе.

Можно предположить, что у женщин с дефицитом эсрадиола с АГ с генотипом эндотелиальной синтетазы оксида азота NOS3 - 786 СС, эстрогеновых рецепторов ESR1 - 397 СС, рецептора 1-го типа ангиотензина II AGTR1 1166 СС появление эпизодов ББИМ может быть обусловлено не только степенью развития ГМЛЖ, особенностями структурно-функционального состояния левого желудочка в процессе его ремоделирования выраженностью нарушений систолической и, особенно диастолической функций, но и наличием гипоэстрогенемии, полиморфизмом генов.

Примеры применения регрессионного уравнения в клинической практике.

1. Больная Б., 46 лет, длительность АГ составляет 5 лет, на амбулаторном приеме уровень АД 138/89 мм рт.ст. Имеется нарушение ритма и характера менструаций, уровень эстрадиола 0,29 пкг/мл. Выявлен генотип эндотелиальной синтетазы оксида азота NOS3 - 786 ТС, эстрогеновых рецепторов ESR1 - 397 СТ, рецептора 1-го типа ангиотензина II AGTR1 1166 АС. Обратилась с жалобами на повышение АД, которое сопровождается головной болью в височных областях. При проведении ЭхоКГ обследования по стандартной методике - индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ, г/м²)=105,754; отношения интегралов А и Е (ед.)=0,91.

Применение вышеуказанного уравнения для пациентки с эстрогенодефицитом с АГ свидетельствовало, что безболевая ишемия миокарда выявляться не должна. На следующем этапе с целью проверки уравнения для выявления эпизодов безболевой ишемии миокарда было проведено холтер-мониторирование ЭКГ. Эпизодов безболевой ишемии миокарда обнаружено не было.

2. Больная И., 49 лет, длительность АГ составляет 5,5 лет, на приеме уровень АД 141/94 мм рт.ст. Имеется нарушение ритма и характера менструаций, уровень эстрадиола 0,21 пкг/мл. Выявлен генотип эндотелиальной синтетазы оксида азота NOS3 - 786 СС, эстрогеновых рецепторов ESR1 - 397 СС, рецептора 1-го типа ангиотензина II AGTR1 1166 СС. Обратилась с жалобами на частую головную боль в затылочной области, головокружение, тахикардию, кардиалгию, связаны с психоэмоциональным напряжением на работе, плохой сон. При проведении ЭхоКГ обследования по стандартной методике - индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ, г/м²)=138,87; отношения интегралов А и Е (ед.)=0,98.

Применение вышеуказанного уравнения для пациентки с эстрогенодефицитом с АГ с полиморфизмом генов предполагало наличие эпизодов безболевой ишемии миокарда.

С целью проверки уравнения для выявления безболевой ишемии миокарда в данном случае было проведено холтер-мониторирование ЭКГ по общепринятой методике в амбулаторных условиях в течение 24 часов на фоне полной отмены препаратов. ББИМ определялась в соответствии с дневниковыми записями об отсутствии болевого синдрома. Отмечено 5 эпизодов ББИМ в течение суток; общая продолжительность эпизодов безболевой ишемии (11 мин); глубина смещения сегмента ST (2,7 мм).

Изобретение относится к области медицины, а именно к сердечно-сосудистой диагностике. Молодым женщинам с эстрогенодефицитом с артериальной гипертонией в позднем фертильном периоде проводят эхокардиографическое, лабораторное обследование, а затем полученные результаты обрабатывают. На полученных данных определяют посредством разработанной формулы число Z. При Z<0 и наличии полиморфизма генов диагностируют безболевую ишемию миокарда. При Z>0 и при отсутствии полиморфизма генов диагностируют, что безболевой ишемии миокарда нет. Способ позволяет предупредить развитие осложнений сердечно-сосудистой системы в последующие периоды жизни женщины - период менопаузы и постменопаузы за счет своевременной диагностики риска развития безболевой ишемии на догоспитальном этапе. 2 пр.

Способ диагностики развития безболевой ишемии миокарда у молодых женщин с эстрогенодефицитом с артериальной гипертонией в позднем фертильном периоде, заключающийся в том, что проводят эхокардиографическое, лабораторное обследование, полученные результаты обрабатывают и составляют решающее правило
Z=-0,025a-0,0215b+34,309c-5,515, где:
а - индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по данным ЭхоКГ,
b - отношение А/Е (ед.) по данным ЭхоКГ,
с - уровень эстрадиола в сыворотке крови, (пкг/мл),
при Z<0 и наличии полиморфизма генов диагностируют безболевую ишемию миокарда, при Z>0 и при отсутствии полиморфизма генов диагностируют, что безболевой ишемии миокарда нет.