(Z)-3-(2-ОКСО-2-(4-ТОЛИЛ)ЭТИЛИДЕН)ПИПЕРАЗИН-2-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И/ИЛИ АНТИНОЦИЦЕПТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2016 года по МПК C07D241/08 A61K31/495 A61P29/00 

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-ону

обладающему противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностю, его фармацевтическому использованию и способу получения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он в качестве активного ингредиента.

Известны производные 2-фенацилтетрагидро-3,4,5,6-пиразинона-3, обладающие противовоспалительной активностью (а.с. СССР №523091, МПК C07D 241/12; A61K 31/495, опубл. 30.07.1976 г.).

Известен 2,3-БИС-(4-метилбензооилметилен)пиперазин, проявляющий анальгетическую активность (патент РФ №2224751, МПК C07D 241/06; A61K 31/495, опубл. 10.09.2010 г.).

Известен 3-(2-нафтоилметилен)-пиперазинон-2 и 1-N-фенил-3-фенацилиден пиперазинон-2, проявляющие противовоспалительную активность (пат. РФ №2067579, МПК C07D 241/08; A61K 31/495, опубл. 10.101996 г.), который является ближайшим структурным аналогом и прототипом для способа получения предлагаемого биологически активного химического соединения.

Известны современные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), как диклофенак натрий, пироксикам, напроксен, ибупрофен, индометацин и др. Наряду с лечебным действием они вызывают и ряд побочных эффектов, наиболее характерным среди которых является ульцерогенное действие - повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Задачей создания изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается синтезом (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она формулы

обладающего противовоспалительной и антиноцицептивной активностью.

Предлагаемое соединение получают путем добавления к спиртовому раствору метилового эфира 4-метилбензоилпировиноградной кислоты, уксусной кислоты и спиртового раствора этилендиамина, дальнейшего нагревания реакционной смеси в течение 30 минут и последующего испарения растворителя.

Предлагаемая последовательность действий в способе значительно ускоряет процесс реакции.

Поставленная задача решается предлагаемыми фармацетическими композициями, обладающими противовоспалительной активностью, которые отличаются тем, что они включают по крайней мере (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она в качестве активного ингредиента.

Поставленная задача решается предлагаемыми фармацевтическими композициями, обладающими антиноцицептивной активностью, которые отличаются тем, что они включают по крайней мере (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он в качестве активного ингредиента.

При этом (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он может быть использован для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы, сопровождающихся болевым синдромом.

Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1. Способ получения (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)-этилиден)пиперазин-2-она

К спиртовому раствору 2.20 г (0,01 моль) метилового эфира 4-метилбензоилпировиноградной кислоты добавляют 5 мл уксусной кислоты и 0,60 г (0,01 моль) этилендиамина в 5 мл этанола, нагревают в течение 0,5 ч, после чего растворитель испаряют. Сухой остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 2.12 г (92%), т.пл. 223-224°C. Структура (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толилэтилиден)пиперазин-2-она подтверждена данными ИК- и ЯМР^/Н спектров: ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, v, см^-1): 3200, 3180 (NH), 1696 (C=O_амид), 1610 (C=O_кетон, хелат). Спектр ЯМР^/Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 2.48 с (3Н, Me), 3.38 д (4Н, 2CH₂, J 2.4 Гц), 6.45 с (1H, CH=), 7.25-7.76 гр.с.(4Н, C₆H₄), 8.54 с (1H, NH), 10.58 с (1H, NHCO). Найдено, %: C 67.80; H 6.11; N 12.15. C₁₃H₁₄O₂N₂ Вычислено, %: C 67.81; H 6.13; N 12.17.

Предлагаемое соединение представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество.

Пример 2. Противовоспалительная активность.

(Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он проявляет противовоспалительное действие на моделях асептического воспаления белых нелинейных крыс массой 180-200 г как при парентеральном, так и оральном путях введения, ингибируя экссудативную фазу воспаления при отеке, вызванном гистамином, формалином, агаром, каррагенином. Величина его ED50 при каррагениновом воспалении не превышает 14,5 мг/кг. Препарат тормозит экссудацию и разрастание соединительной ткани в очаге воспаления на моделях «карманной» и «ватной» гранулемы, в этом отношении его действие превосходит таковое вольтарена (диклофенак натрий). (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он эффективен при скипидарном плеврите, ультрафиолетовой эритеме, термическом ожоге. (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он проявляет терапевтический эффект при хроническом воспалении на модели адъювантного артрита как при лечебном, так и профилактическом применении. В этих условиях препарат оказывает противоотечное действие, угнетает иммунологические реакции (дегрануляцию тучных клеток, агрегацию тромбоцитов).

Пример 3. Антиноцицептивная активность.

Антиноцицептивную активность соединения ((Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она) изучали на нелинейных белых мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» при перорольном введении [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

ED₅₀ по антиноцицептивной активности соединения (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она составляет 23,0 мг/кг.

Пример 4. Токсичность и широта терапевтического действия. В сравнении с современными НПВС (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он имеет преимущества, касающиеся токсичности и побочного действия. Препарат в 10-20 раз менее токсичен напроксена, вольтарена (диклофенак натрий), пироксикама и др. НПВС. В связи с этим, широта терапевтического действия (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она (LD₅₀/ED₅₀) более чем в 10-30 раз превышает таковую вольтарена, напроксена, пироксикама, ибупрофена и др. (табл. 1).

Пример 5. Для лечения воспалительных процессов фармацевтическая композиция содержит (в массе, мг): (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он - 25 (50) мг; крахмал, метилцеллюлозу или оксипропилцеллюлозу, магния стеарат.

Фармацевтическую композицию готовят следующим образом.

(Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он смешивают с другими указанными ингредиентами, избегая нагревание выше 60-70°C, гранулируют и (или) прессуют. Подготовка биологически активного вещества к грануляции и прессованию по методике Ройтбург Ю.С., Акмаева и др. Предлагаемое лекарственное средство в виде фармацевтической композиции в качестве активного ингредиента содержит (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она, которое в отличие от прототипа обладает более низкой токсичностью и гастротоксичностью (табл. 1 и табл. 2). В отличие от применяемых в медицинской практике лекарственных средств оно обладает широтой терапевтического (противовоспалительного) действия, превосходя применяемые на практике препараты (табл. 1.). В условиях повторного длительного введения предлагаемая композиция обладает рядом преимуществ (табл. 2). Ульцерогенное действие (повреждение слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки) в отличие от прототипа ниже в 5-7 раз (табл. 2). Предлагаемая фармацевтическая композиция (таблетки, гранулы) обеспечивает максимальное значение противовоспалительной активности в сравнении со стандартной фармацевтической композицией (лекарственной формой) - суспензией. У соединения отсутствует побочное ульцерогенное действие, характерное для большинства нестероидных противовоспалительных средств, оно не обладает аллергогенным, мутагенным и тератогенным действием. По показателю терапевтического индекса оно превосходит диклофенак натрий по всем моделям воспаления: каррагениновый отек - в 7,5 раз, серотониновый отек - в 8,3 раза, ультрафиолетовая эритема - в 2,5 раз, бумажная гранулема и адъювант-артрит - в 7,5 раз.

Таким образом, (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он в 18 раз менее токсичен, чем препарат сравнения диклофенак натрий, обладает почти в 10 раз большей широтой противовоспалительного терапевтического действия. Предлагаемое лекарственное средство высокоэффективно при других моделях воспаления (табл.)

Таким образом, показана эффективность предлагаемого противовоспалительного средства по сравнению с известным высокоэффективным препаратом вольтарен (диклофенак натрий). Предлагаемое лекарственное средство для лечения воспалений является новым, оригинальным по составу, высокоэффективным в отношении ряда воспалительных заболеваний, малотоксичным по сравнению с существующими, не обладает гастротоксичностью, кумуляцией и может применяться в повторных курсах лечения без выраженных побочных явлений.

Изобретение относится к лекарственному средству для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы, сопровождающихся болевым синдромом, содержащему (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он формулы (I), и способу его получения. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

1. Лекарственное средство для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы, сопровождающихся болевым синдромом, содержащее (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он формулы (I)

в количестве 25-50 мг/кг на дозу и фармацевтически приемлемые носители.

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой таблетку, содержащую в качестве носителя (мас.%) крахмал, и/или метилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу, и/или магния стеарат - до 100.

3. Способ получения (2)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она формулы (I)

заключающийся в добавлении к спиртовому раствору метилового эфира 4-метилбензоилпировиноградной кислоты, уксусной кислоты и спиртового раствора этилендиамина, дальнейшем нагревании реакционной смеси в течение 30 минут и последующем испарении растворителя.