ФЕНОКСИАЦЕТАТ БИС-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)-[2'-ГИДРОКСИ-2'- (ФЕНОКСИМЕТИЛ)ЭТИЛ]АММОНИЯ, ПОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ Советский патент 1998 года по МПК C07C217/68 A61K31/135 

Изобретение относится к новым солям замещенной уксусной кислоты, нестероидным противовоспалительным средствам, а именно к феноксиацетату бис-(2-гидроксиэтил)-[2'-гидрокси-2'-(феноксиметил)этил] аммония, проявляющему противовоспалительное действие, формулы I

Указанные свойства позволяют предположить его использование в медицине в качестве противовоспалительного средства.

Заявляемое соединение получено впервые.

Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения, обладающим противовоспалительным действием, является 2-[(2',6'-дихлорфенил)амино]фенилацетат натрия формулы II

Поскольку соединение II - препарат ортофен (вольтарен, диклофенак натрия) - используется в клинической практике как нестероидное противовоспалительное средство, то оно было взято в качестве базового объекта для сравнения противовоспалительного действия заявляемого соединения формулы I.

Целью изобретения является получение новых солей замещенных уксусных кислот, обладающих противовоспалительным действием.

Поставленная цель достигается синтезом феноксиацетата бис-(2-гидроксиэтил)-[2'-гидрокси-2'-(феноксиметил)этил] аммония формулы I, проявляющего противовоспалительное действие.

Способ получения заявляемого соединения основан на взаимодействии эквимолярных количеств феноксиуксусной кислоты и бис-(2-гидроксиэтил)-[2'-гидрокси-2'-(феноксиметил)этил] амина в ацетоновом растворе при температуре кипения реакционной смеси. Указанный способ прост по исполнению и аппаратуре.

Пример 1. Реакцию проводят в круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником. 2,55 г (0,01 моль) бис-(2-гидроксиэтил)-[2'-гидрокси-2'-(феноксиметил)этил] амина растворяют в 35 мл ацетона, к полученному раствору добавляют 1,52 г (0,01 моль) феноксиуксусной кислоты и реакционную смесь кипятят в течение 15 мин. После этого растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса. Полученный сырой продукт очищают перекристаллизацией из смеси этанола и гексана (1 : 1). Выход 3,75 г (95,4%), т.пл. 86 - 87^oC.

Найдено, %: C 60,68; H 7,43; N 3,86.

C₂₀H₂₉NO₇
Вычислено, %: C 60,76; H 7,34; N 3,80.

Спектр ПМР (в растворе ДМСО-d₆, δ), м.д.: 2,71 (мультиплет, 6H - CH₂N); 3,45 (триплет, 4H - CH₂O); 3,87 (мультиплет, 3H - OCH₂CHO); 4,48 (синглет, 2H - CH₂OC₆H₅); 6,73 - 7,34 (мультиплет, 10H - протоны ароматических колец).

Полученное соединение - бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде и полярных органических растворителях, устойчиво при хранении при обычных условиях.

Пример 2. Противовоспалительное действие изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному доклиническому исследованию нестероидных противовоспалительных фармакологических средств. Опыты проведены на беспородных белых крысах массой 180 - 230 г с использованием модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина. О противовоспалительном действии судили по торможению отека стопы (в процентах к контролю). Объем стопы измеряли онкометрически. В качестве эталона сравнения (базового объекта) использовали ортофен (вольтарен, диклофенак натрия), являющийся также структурным аналогом заявляемого соединения, в дозе 10 мг/кг, который, как и испытуемое соединение, вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи. Исследуемое соединение вводили в дозе 50 мг/кг за 60 мин до введения каррагенина. Оценку противовоспалительного действия проводили через 4 ч после введения флогогенного агента.

Острую токсичность определяли на нелинейных белых мышах обоего пола массой 18 - 23 г при однократном внутрибрюшинном введении по Г.Н.Першину, статистически вычисляли величину ЛД₅₀ при Р = 0,05.

Результаты определения острой токсичности и противовоспалительного действия заявляемого соединения I и базового объекта II приведены в таблице.

Как видно из таблицы, под влиянием заявляемого соединения воспаление снизилось на 62,4%, а под влиянием эталона сравнения - на 67,2%, т.е. оба вещества проявляют практически равное противовоспалительное действие, но использованная доза (в частях от ЛД₅₀) заявляемого вещества при этом в 3 раза ниже, чем эталона сравнения, а условная широта фармакологического действия - в 3 раза выше; кроме того, заявляемое соединение в 15 раз менее токсично, чем базовый объект.

Таким образом, эффективность заявляемого соединения по сравнению с эталоном (базовым объектом) - препаратом ортофен (вольтарен, диклофенак натрия) - состоит в 15 раз меньшей токсичности, в 3 раза большей условной широте фармакологического действия и втрое меньшей дозе (в частях от ЛД₅₀), обеспечивающей равное с базовым объектом торможение воспаления. Синтез заявляемого соединения прост, эффективен и технологичен, не требует дефицитных исходных веществ и аппаратуры; заявляемое вещество устойчиво при хранении. Это подтверждает достижение поставленной цели изобретения. Заявляемое соединение может найти применение в медицине в качестве противовоспалительного средства.

Изобретение относится к солям замещенной уксусной кислоты, в частности к феноксиацетату бис-(2-гидроксиэтил)-[2'-гидрокси-2'-(феноксиметил)этил] аммония, проявляющему противовоспалительное действие. Цель - выявление соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут реакцией эквимолярных количеств феноксиуксусной кислоты и бис-(2-гидроксиэтил)-[2'-гидрокси-2'-(феноксиметил)этил]амина в ацетоновом растворе при температуре кипения реакционной смеси, выход 95,4%, т.пл. 86 - 87^oC. Брутто-ф-ла C₂₀H₂₉NO₇. LD₅₀ = 950 мг/кг. 1 табл.

Феноксиацетат бис-(2-гидроксиэтил)-[2'-гидрокси-2'-(феноксиметил)этил] -аммония формулы

проявляющий противовоспалительное действие.