СОСТАВ С СИМЕТИКОНОМ Российский патент 2016 года по МПК A61K9/20 A61K31/451 A61K31/445 A61K31/80 

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических составов, содержащих симетикон.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Полидиметилсилоксаны признаны в мировом масштабе за их доказанную биосовместимость, а также за то, что они являются одним из наиболее протестированных материалов в отношении безопасности. Симетикон является смесью поли(диметилсилоксана) с диоксидом кремния. Он известен в фармацевтических составах в качестве активного вещества. Клиническое применение симетикона основано на его противопенных качествах, в частности, его применяют при симптоматическом лечении метеоризма, функциональном желудочном вздутии и послеоперационных болях в животе при метеоризме.

Чаще, однако, симетикон применяют в качестве эксципиента. В качестве эксципиентов многие из уникальных качеств полидиметилсилоксанов использовали в системах доставки лекарственного средства с контролируемым высвобождением благодаря их химической стабильности, высокому уровню чистоты, легкости применения для производства различных дизайнов и очень высокой проницаемости для активных лекарственных средств.

Твердые составы симетикона хорошо известны. Их, как правило, получают посредством контакта симетикона в жидкой форме с твердыми носителями посредством различных методов смешивания, известных в данной области. Затем смеси придают желаемые лекарственные формы. Для экономичного производства и достижения желаемых физических характеристик нужно тщательно отбирать ингредиенты лекарственной формы и условия процесса производства. Для крупномасштабного производства важно иметь достаточную текучесть смесей. Дополнительно, желательна высокая способность к сжатию, чтобы выдержать процесс таблетирования.

WO 2008/056200 относится к фармацевтическим композициям, содержащим симетикон и силикат кальция и дополнительный адсорбент, такой как фосфат кальция. Кроме того, в качестве адсорбента упоминают маннит. Из ряда ингредиентов, включающих фосфат кальция и маннит, упоминают, что их можно использовать в качестве единственного адсорбента для симетикона.

В US6103260 описаны пероральные препараты в твердой лекарственной форме, полученные из свободно текучей гранулированной композиции, содержащей симетикон и гранулированный безводный трехосновный фосфат кальция и/или двухосновный фосфат кальция, который является подходящим для сжатия в твердую лекарственную форму для перорального введения. В настоящем документе предполагают, что манит будет включен в незначительных количествах в качестве разбавителя или ароматизатора.

В US6793934 описывают твердую пероральную лекарственную форму, где единственный твердый носитель, такой как алюмосиликат магния или гранулированный двухосновный фосфат кальция, применяют для абсорбирования симетикона.

Когда применяют гранулированные носители, уменьшается площадь поверхности контакта между жидкостью и твердым веществом, что является нежелательным для получения гомогенного распространения жидкости в носителе и достижения большей абсорбции симетикона в носителе.

В US7691409 описывают лекарственную форму симетикона, содержащую окремненную микрокристаллическую целлюлозу и алюмосиликат магния. Кремнийсодержащие носители не являются желательными для составов симетикона ввиду того, что такие носители могли бы повлиять на кремниевое содержимое жидкости, таким образом, неблагоприятно влияя на их активность. Это происходит потому, что оптимальную активность симетикона не достигают сверх определенного специфического кремниевого содержимого.

WO 2007/057924 относится к слабительным композициям, содержащим в качестве активного ингредиента растительный экстракт, комбинированный с сахаридом, который может быть маннитом. В одном примере в незначительном количестве включают трехосновный фосфат кальция.

Существует возможность для развития свободно текучих и способных к сжатию составов симетикона, содержащих некремниевые носители, которым можно придавать желаемые фармацевтические лекарственные формы.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что комбинация порошка фосфата кальция, симетикона и маннита способствуют отличным свойствам текучести, а также хорошей прессуемости. Выявлено, что композиция по изобретению имеет свойства текучести и прессуемости, превосходящие композиции, содержащие манит в качестве единственного носителя. Дополнительно, композиция по изобретению имеет более высокую текучесть, чем композиция, содержащая симетикон и порошок фосфата кальция без маннита. Неожиданно было выявлено, что порошок фосфата кальция не обладает текучестью в присутствии маннита без симетикона. Это является удивительным, потому что ожидают, что симетикон, являющийся вязкой жидкостью, замедлит течение скорее, чем будет способствовать течению твердых смесей. Следует отметить, что композиция по изобретению обладает превосходящими свойствами текучести, как свидетельствуют характеристики угла трения покоя по сравнению с общепринятыми составами, которые содержат другие носители, такие как силикат кальция (или отдельно или в комбинации с маннитом) или гранулированный фосфат кальция. Дополнительно, композиция по изобретению способствует практически независимому от pH высвобождению в диапазоне pH от 1 до 7,0. Дополнительно, следует отметить, что в отличие от коммерчески доступных таблеток таблетки, полученные из композиции по изобретению поддерживают высокую стабильность в отношении времени полного распада в условиях стресса. Таким образом, в композиции по изобретению, оказывается, что удивительно сильный синергизм действует среди порошка фосфата кальция, маннита и симетикона.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита, где массовое отношение маннита и порошка фосфата кальция составляет 1:1 или более чем 1:1.

В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита, где массовое отношение маннита и порошка фосфата кальция находится в диапазоне от 1:1 до 7:1. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита, где массовое отношение маннита и порошка фосфата кальция находится предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 4:1, более предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 3:1, даже более предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 2:1, даже более предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 1,5:1.

В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита, где массовое отношение симетикона и порошка фосфата кальция находится в диапазоне от 1:0,6 до 1:2,2. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита, где массовое отношение симетикона и порошка фосфата кальция находится в диапазоне от 1:0,6 до 2,4, более предпочтительно в диапазоне от 1:0,8 до 1:2,2, более предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 1:2,2, даже более предпочтительно в диапазоне от 1:1,5 до 1:2,2.

В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита и активного ингредиента, отличного от симетикона. Предпочтительно активный ингредиент, отличный от симетикона, выбран из группы, состоящей из лоперамида, оланзапина, рисперидона, лоратадина, гидрохлоротиазида, донепезилгидрохлорида, ондансетрона, клоназепама, клозапина, митразапина, окскарбазепина, трамадола, цетиризина, ламотризина, алпразолама, ризатриптана, золмитриптана, монтелукаста, дезлоратадина и парацетамола.

В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита и лоперамида в качестве активного ингредиента.

В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита и лоперамида в качестве активного ингредиента, где более чем 80% лоперамида высвобождается за 30 минут при температуре 37°C и скорости перемешивания 75 об/мин в водном растворе, имеющем pH в диапазоне от 1 до 7,0.

Композиция по изобретению содержит симетикон, порошок фосфата кальция и частицы маннита. Функционально, порошок фосфата кальция и манит действуют в качестве носителей для симетикона в жидкой форме. Порошок фосфата кальция, применяемый в композиции по изобретению, может быть двухосновным или трехосновным порошком фосфата кальция, в их безводной или гидратированной формах. Предпочтительно, порошок фосфата кальция может быть порошком фосфата кальция, коммерчески доступным как E341(iii) (SudeepPharma), Tri-CafosS (FabrikBudenheim), CalipharmT и CalipharmA (все из Innophos, USA). Более предпочтительно, порошок фосфата кальция является порошком трехосновного порошка фосфата кальция.

Предпочтительно, композиция по изобретению содержит от 10 до 60 масс.% симетикона, от 20 до 70 масс.% порошка фосфата кальция и от 20 до 70 масс.% маннита. Следует отметить, что массовые доли, приведенные в этом документе, относятся к общей массе фармацевтической композиции. Предпочтительно, композиция по изобретению содержит от 10 до 20 масс.% симетикона, от 30 до 70 масс.%, предпочтительно от 30 до 60 масс.% порошка фосфата кальция и от 30 до 70 масс.%, предпочтительно от 30 до 60 масс.% маннита. В другом варианте осуществления композиция по изобретению содержит от 10 до 20 масс.% симетикона, от 20 до 50 масс.% порошка фосфата кальция и от 20 до 50 масс.% маннита в отношении общей массы композиции. В еще одном варианте осуществления композиция по изобретению содержит от 10 до 20 масс.% симетикона, от 20 до 40 масс.% порошка фосфата кальция и от 30 до 50 масс.% маннита в отношении к общей массе композиции. В еще одном варианте осуществления композиция по изобретению содержит от 10 до 20 масс.% симетикона, от 25 до 35 масс.% порошка фосфата кальция и от 30 до 40 масс.% маннита в отношении к общей массе композиции.

Как указано выше, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит от 50 до 100 масс.%, более предпочтительно от 55 до 95 масс.%, еще более предпочтительно от 60 до 80 масс.% смеси симетикона, порошка фосфата кальция и маннита.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита, которые входят в состав фармацевтической композиции, содержит от 10 до 70 масс.% симетикона, от 20 до 80 масс.% порошка фосфата кальция и от 20 до 80 масс.% маннита в отношении к смеси. Следует отметить, что проценты, приведенные в этом документе, находятся в отношении к общей массе смеси симетикона, порошка фосфата кальция и маннита, которые входят в состав фармацевтической композиции. Более предпочтительно, смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита содержит от 10 до 60 масс.% симетикона, более предпочтительно от 10 до 50%, более предпочтительно от 10 до 40%, более предпочтительно от 10 до 30% и еще более предпочтительно от 10 до 20 масс.% симетикона в отношении к смеси, от 20 до 70 масс.% порошка фосфата кальция, более предпочтительно от 20 до 60%, более предпочтительно от 20 до 50% и еще более предпочтительно от 20 до 40 масс.% порошка фосфата кальция в отношении к смеси и от 20 до 70 масс.% маннита, более предпочтительно от 20 до 60%, более предпочтительно от 20 до 50%, более предпочтительно от 30 до 50%, более предпочтительно от 40 до 50 масс.% маннита в отношении к смеси.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит от 55 до 95 масс.% смеси симетикона, порошка фосфата кальция, где смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита содержит от 10 до 30%, более предпочтительно от 10 до 20 масс.% симетикона в отношении к смеси, от 20 до 50%, более предпочтительно от 20 до 40 масс.% порошка фосфата кальция в отношении к смеси и от 30 до 50%, более предпочтительно от 40 до 50 масс.% маннита в отношении к смеси. В этом варианте осуществления предпочтительно фармацевтическая композиция содержит от 10 до 20 масс.% симетикона, от 20 до 40 масс.% порошка фосфата кальция и от 30 до 50 масс.% маннита.

Маннит, применяемый в композиции по изобретению, может быть маннитом, который коммерчески доступен от производителей Roquette, France, под различными торговыми наименованиями, такими как PearlitolSD 100^®, PearlitolSD 200^®, PearlitolSD 300^®, Pearlitol 160DC^®, Pearlitol 200 DC^®, Pearlitol 300 DC^®, Pearlitol 400 DC^®, Pearlitol 500DC^®, и маннит, доступный в PharmatransSanaqAG под торговым названием M-cell^®.

Симетикон, применяемый при получении композиции по изобретению может быть симетиконом, коммерчески доступным под торговыми названиями SentrySimethicone^® (NusilTechnologies) BCAntifoamCIOO^® (BasildonChemicals), Filix 110^® (Riocare) и Q7-2243 LVA^®simethicon (DowCorning).

Фосфат кальция, который применяют при получении композиции по изобретению, находится в форме порошка. В контексте настоящего изобретения "порошок" следует понимать, как противопоставление "гранулированному". Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретения "порошок фосфата кальция" имеет значение "негранулированный фосфат кальция", т.е. порошок фосфата кальция, свободный от гранулированного фосфата кальция. Порошок фосфата кальция или гранулированный фосфат кальция являются терминами, широко используемыми в данной области и хорошо известными специалисту в данной области. В одном из вариантов осуществления изобретения "порошок фосфата кальция" означает частицы фосфата кальция, имеющие размер частиц менее чем 50 микрон. В предпочтительном варианте осуществления "порошок фосфата кальция" означает, что более 95% порошка фосфата кальция прошли через сетчатый фильтр с 80 отверстиями. В одном из вариантов осуществления изобретения фосфат кальция, входящий в состав фармацевтической композиции, содержащей смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита, находится только в форме порошка, или, другими словами, предпочтительно смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита не содержит гранулированного фосфата кальция. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению не содержит гранулированный фосфат кальция, или другими словами, гранулированный фосфат кальция исключен из композиции по изобретению.

Композиция по изобретению может включать дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые могут входить в состав композиции по изобретению в качестве неограничивающих примеров включают связывающие средства, такие как крахмалы, микрокристаллическая целлюлоза; можно использовать целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), этилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза; натуральные камеди, такие как гуммиарабик, альгиновая кислота, гуаровая камедь; жидкая глюкоза, декстрин, повидон, сироп, полиэтиленоксид, поливинилпирролидон, поли-N-виниламид, полиэтиленгликоль, желатин, полипропиленгликоль, трагакант, их сочетания и другие вещества, известные специалисту в данной области, и их смеси, наполнители или разбавители, включая в качестве неограничивающих примеров, кондитерский сахар, прессуемый сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, фруктозу, лактитол, маннит, сахарозу, крахмал, лактозу, ксилит, сорбит, тальк, микрокристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, сульфаткальция и т.п., смазочные средства, выбранные из, но в качестве неограничивающих примеров, эти общепризнанно известные в данной области, такие как стеарат магния, стеарат алюминия или стеарат кальция или стеарат цинка, полиэтиленгликоль, глицерилбегенат, минеральное масло, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, гидрогенизированное растительное масло и тальк, способствующие скольжению средства, включая в качестве неограничивающих примеров порошковую целлюлозу, крахмал и другие вещества, известные специалисту в данной области, поверхностно-активное средство, такое как диоктилсульфосукцинат натрия (DSS), триэтаноламин, натрий лаурилсульфат (SLS), полиоксиэтиленсорбитан и производные полоксалкола, четвертичные аммонийные соли или другие фармацевтически приемлемые поверхностно-активные средства, известные специалисту в данной области. Не исключено, что фармацевтическая композиция может содержать фосфат кальция, как в гранулированной, так и в порошковой форме и/или манит в качестве эксципиентов, таким образом, не включенные в смесь с симетиконом. В этом случае фосфат кальция и/или манит имеют функцию, отличную от действия в качестве носителя для симетикона. В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению не содержит силикат кальция.

Смесь в композиции по изобретению обладает желаемыми величинами угла трения покоя и/или прессуемости, требуемой для крупномасштабного производства твердых лекарственных форм. Смесь в композиции по изобретению обладает величинами прессуемости в диапазоне от 10 до 25% или величинами угла трения покоя в диапазоне от 20 до 35 градусов или обладают величинами прессуемости и угла трения покоя в обоих этих диапазонах.

Композиция по изобретению может быть в форме порошка, гранул, пеллетов или таблеток. Предпочтительно, смесь в композиции по изобретению является свободнотекучей смесью порошковых носителей с жидкостями, например, порошкового материала, несущую симетикон в жидкой форме, который обладает достаточно высокой прессуемостью, необходимой для принятия желаемой формы. Дополнительно, композиция по изобретению демонстрирует профиль немедленного высвобождения в различных диапазонах pH, а также сохраняет этот профиль при хранении.

Предпочтительно, смесь, т.е. смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита, в композиции по изобретению состоит по существу из симетикона, порошка фосфата кальция и маннита.

Композицию по изобретению получают посредством контакта порошка фосфата кальция и маннита с симетиконом в жидкой форме для образования твердо-жидкой смеси. Твердое вещество и жидкость, как правило, контактировали в высокоскоростном грануляторе (RMG), образуя пластифицированную смесь. Компрессию смеси можно проводить посредством подходящего таблеточного пресса. Как правило, применяют таблеточный пресс с инструментом 'D' с использованием соответствующего пуансона.

Во всем описании изобретения угол трения покоя является количественным показателем для текучести, и его можно измерять посредством способа образования конуса, и прессуемость определяли посредством величин объемной плотности и плотности утряски. Угол трения покоя определяли с применением воронки, помещенной на стенд на специфической высоте. Раструб воронки закрывали пробкой. Порошком, угол трения покоя которого следовало определять, наполняли воронку, и пробку воронки удаляли. Диаметр образованного ребра измеряли с применением откалиброванного штангенциркуля. Угол трения покоя затем вычисляли по следующей формуле:

tan (α) = высота ребра/0,5 × диаметр ребра.

Для установления прессуемости, во-первых, определяли объемную плотность (V₁) с применением откалиброванного измерительного цилиндра (100 мл). Плотность утряски (V₂) определяли после утряски цилиндра до тех пор, пока в объеме утряски не наблюдалось новых изменений (№ пробок: 1250). Прессуемость затем подсчитывали с применением следующей формулы:

Прессуемость = 100 × (V₁-V₂/V₁).

Жесткость таблеток определяли посредством измерения устойчивости к распаданию. Измерения проводили с применением прибора для измерения твердости Eureka. Время разрушения рассчитывали с применением прибора для определения распадаемости ED-2AL из Electrolab^®.

Исследования растворимости для определения высвобождения активного ингредиента при различных pH проводили с применением оборудования для определения скорости растворения TDT-08L из Electrolab^®.

Предпочтительные свойства текучести и хорошей прессуемости, продемонстрированные в композиции по изобретению, способствуют легкому превращению композиции в различные лекарственные формы. Композиция по изобретению, не содержащая кремниевый носитель, была способна инкорпорировать большие количества симетикона. Превосходное использование и распространение симетикона посредством частиц носителя обеспечивает сниженную стоимость и эффективность производства. Высокие показатели высвобождения второго активного ингредиента в композиции по изобретению указывает, что профиль высвобождения второго активного ингредиента является по существу независимым от pH в диапазоне от кислого до нейтрального pH. Это также указывает на то, что высвобождение второго активного ингредиента в композиции не замедляется другим активным ингредиентом, а именно симетиконом. По существу pH независимый профиль высвобождения активного ингредиента для композиции по изобретению в диапазоне pH от 1 до 7 способствует консистенции высвобождения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте. Дополнительно, существенная задержка профиля разрушения, продемонстрированная в композиции по изобретению, обеспечивает долговременную фармацевтическую эффективность композиции при хранении. Кроме того, процесс производства композиции по изобретению обеспечивает масштабируемость.

Дополнительно, как видно из предыдущего, композиция по изобретению способствует почти независимому от pH высвобождению в диапазоне pH от 1 до 7,0. Такое независимое от pH высвобождение является предпочтительным и тем больше удивительным ввиду того, что коммерчески доступные таблетки (Imodium^® Plus), даже API (Лоперамида гидрохлорид) демонстрируют зависимые от pH характеристики растворения в диапазоне pH от 1 до 7. Дополнительно, можно отметить, что в отличие от коммерчески доступных таблеток таблетки, полученные из композиции по изобретению, сохраняют высокую стабильность в отношении времени распадаемости в условиях стресса. Таким образом, в композиции по изобретению, по-видимому, между порошком фосфата кальция, маннитом и симетиконом действует удивительно эффективный синергизм. Еще дополнительно, композиция по изобретению обладает эффективным распространением жидкости в носителе.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Сравнительное исследование прессуемости и текучести композиций симетикона, полученных с использованием различных носителей при различных относительных пропорциях

Сравнивали абсорбцию симетикона на различных носителях в различных экспериментах, при их различных относительных пропорциях и количествах, представленных в таблице 1.

В таблице 1 представлены результаты сравнительного исследования прессуемости и текучести композиций симетикона, полученных с применением разных носителей при различных относительных пропорциях.

Композиции получали следующим образом:

320 мг/таблетка первого носителя (представленного в колонке 2 таблицы I) и соответствующее количество второго носителя (представленного в колонке 3 таблицы I) в относительных пропорциях, как представлено в колонке 5 таблицы I, были просеяны через 40 mesh ASTM screen с применением механического просеивателя и смешаны в сухом виде в 1,0 л резервуаре RMG при скорости лопасти 150 об/мин. 130 мг/таблетка симетикона добавляли через загрузочное отверстие при перемешивании при 150 об/мин. Поддерживалась такая скорость добавления, что добавление симетикона завершали через 5-7 минут. Контейнер с симетиконом промывали адсорбатом из RMG и ополоски добавляли в резервуар RMG и перемешивали в течение одной минуты для образования пластифицированной смеси. Пластифицированную смесь прессовали посредством подходящего таблеточного пресса с инструментом 'D' с применением соответствующих пуансонов.

Различными исследуемыми носителями являлись коммерчески доступный манит под торговыми названиями PearlitolSD 100^®, PearlitolSD 200^®, PearlitolSD 300^® (все из Roquette, France) иМ-cell^® (PharmatransSanaqAG), фосфат кальция коммерчески доступный как A-Tab^®, CalipharmA^® (InnophosUSA), E 341 (Hi) (Sudeeppharma), и силикат кальция, коммерчески доступный под торговым названием Hubersorb 250 NF^® (HuberEngineeredmaterials). Количества носителей, показанные в таблице 1, представлены в массе на таблетку. Для сравнения, эксперименты также проводили с одиночными носителями (Эксперименты №№ 1, 2, 5, 10, 12) или без симетикона (Эксперименты №№ 8, 9). Во всех экспериментах общее количество носителя (в мг/таблетка) поддерживалось на уровне 566,23.

Из таблицы 1 ясно, что композиция по изобретению имеет свойства текучести и прессуемости, превосходящие композиции, содержащие манит в качестве единственного носителя. Дополнительно, композиция по изобретению обладает более высокой текучестью, чем композиция, содержащая симетикон и порошок фосфата кальция, без маннита. Также ясно из таблицы 1, что комбинация порошка фосфата кальция, симетикона и маннита способствует отличным свойствам текучести, а также хорошей прессуемости.

Что удивительно, порошок фосфата кальция не обладает текучестью в присутствии маннита без симетикона. Это удивительно, потому что ожидается, что симетикон, будучи вязкой жидкостью будет замедлять течение, скорее чем способствовать текучести твердых смесей. Стоит отметить, что композиция по изобретению обладает превосходящими свойствами текучести, как свидетельствуют величины угла трения покоя по сравнению с общепринятыми составами, которые содержат другие носители, такие как силикат кальция (или в отдельности, или в комбинации с маннитом) или гранулированный фосфат кальция.

Таблица 1 Сравнительное исследование прессуемости и текучести композиций симетикона, полученных с использованием разных носителей
при различных относительных пропорциях № эксперимента Первый носитель Второй носитель Количество симетикона (мг/таблетка) Массовое отношение второй носитель:первый носитель Угол трения покоя (градусы) Прессуемость (%) 1 Гранулярный фосфат кальция (A-tab^®) Nil 130 0:1^† 31,98 23,077 2 Порошковый фосфат кальция (CalipharmA^®) Nil 130 0:1^† Нет текучести 38,26 3 Порошковый фосфат кальция (Е-341 (iii)) Маннит (Pearlitol SD 200^) 130 1:1 30,29 24,138 4 Порошковый фосфат кальция (Е-341 (iii)) Маннит (M-Cell^®) 130 1:1 26,3 24,31

5 Порошковый фосфат кальция (Е-341 (iii)) Nil 130 0:1 Нет текучести 41,22 6 Порошковый фосфат кальция (Е-341 (iii)) Маннит (Pearlitol SD 100^®) 130 1:1 29,84 23,68 7 Порошковый фосфат кальция (Е-341 (iii)) Маннит (Pearlitol SD 300^®) 130 1:1 29,86 27,50 8 Порошковый фосфат кальция (Е-341 (iii)) Маннит(Pearlitol SD 200^®) 0 1:1 Нет текучести 41,379 9 Порошковый фосфат кальция (Е-341 (iii)) Маннит (M-Cell^®) 0 1:1 Нет текучести 36,29 10 Nil Маннит (Pearlitol SD 200^®) 130 1:0^†† Нет текучести 37,21 11 Силикат кальция Hubersorb^® 250NF Маннит (Pearlitol SD 200^®) 130 1:1 Нет текучести 33,33

12 Силикат кальция Hubersorb^® 250NF Nil 130 0:1^††† Нет текучести 39,22 ^†В этих экспериментах 566,23 мг гранулярного/порошкового фосфата кальция использовали для абсорбции 130 мг симетикона в отсутствии маннита.
^††В этом эксперименте 566,23 мг маннита использовали для абсорбции 130 мг симетикона в отсутствии любого другого носителя.
^†††В этом эксперименте 566,23 мг силиката кальция использовали для абсорбции 130 мг симетикона в отсутствии любого другого носителя.

Значения угла трения покоя и прессуемости композиции по изобретению, исследованные как функция отношения маннита к порошку фосфата кальция (Эксперименты №№ от 3 до 6), как представлено против соответствующих значений композиций, имеющих отношение маннит:порошок фосфата кальция 0,25:1 и 0,50:1, даны в таблице 2.

Таблица 2 Сравнительный анализ параметров состава в отношении вариации относительных количеств порошка фосфата кальция и маннита № эксперимента Отношение маннит:порошок фосфата кальция Массовое отношение симетикон:порошок фосфата кальция Угол трения покоя (градусы) Прессуемость (%) 1 0,25:1 1:3,8 Нет текучести 37,04 2 0,50:1 1:3,3 Нет текучести 40,74 3 1:1 1:2,2 30,29 24,14 4 3:1 1:1,4 29,86 19,23 5 5:1 1:0,9 27,52 13,04 6 7:1 1:0,6 29,22 25

Из таблицы 2 очевидно, что, предпочтительно, композиция по изобретению имеет отношение маннит:порошок фосфата кальция, по меньшей мере, 1:1. Количества маннита при отношении маннит:порошок фосфата кальция менее, чем 1:1, как оказалось, придают незначительную текучесть и неприемлемые значения прессуемости. Можно отметить, что для композиции по изобретению, имеющей отношение маннит:порошок фосфата кальция, по меньшей мере, 1:1, получают отношение симетикон:порошок фосфата кальция, по меньшей мере, 1:2,2. Такое отношение означает высокую абсорбцию симетикона в носителе.

Пример 2. Процесс получения таблеток лоперамид-симетикон

Гранулы лоперамида гидрохлорида, полученные посредством влажного гранулирования 2 мг/таблетка порошка лоперамид HCl, 100 мг/таблетка микрокристаллической целлюлозы и 37 мг/таблетка натрий крахмал гликолята, все просеянные через 40 mesh ASTM, смешивали в contablender в течение 10 минут с пластифицированной смесью, полученной как в примере 1. Поддерживали массовое отношение маннит:порошок фосфата кальция 1,2:1 и массовое отношение симетикон:порошок фосфата кальция 1:2. Смесь, полученную таким образом, прессовали с применением подходящего таблеточного пресса с инструментом 'D', чтобы получить таблетки в форме капсул размером 16,6×6,8 мм.

Указанные выше таблетки исследовали на предмет профиля высвобождения, на 30 минуте, в растворах с различным pH, таким как 1,2, 4,5 и 6,8, соответственно, в водных растворах 0,1N HCl, ацетатного буфера и фосфатного буфера. Сравнение проводили с каплетами лоперамид-симетикон, коммерчески доступными под торговым названием Imodium^® Plus. Выявлено, что 92%, 52% и 20% лоперамида высвобождалось из таблеток Imodium^® Plus при pH 1,2, 4,5 и 6,8, соответственно, в то время как из таблеток по изобретению, полученных, как описано выше, высвобождалось 94%, 95% и 82% лоперамида при pH 1,2, 4,5 и 6,8, соответственно. Другими словами, в диапазоне pH от 1 до 7 наблюдали более 80% высвобождения для таблеток по изобретению. В то же время в том же самом диапазоне pH выявили, что профиль высвобождения таблеток Imodium^ Plus был независим от рН. Это указывает на то, что таблеточная композиция по настоящему изобретению обеспечивает почти независимое от pH высвобождение по сравнению с таблетками Imodium^® Plus. Кроме того, такой паттерн высвобождения указывает на то, что на высвобождение активного ингредиента таблетки по изобретению не оказывает влияния симетикон, другой активный ингредиент в композиции. Время распадаемости таблеток по изобретению сравнивают с таблетками Imodium^® Plus в таблице 3 ниже.

Таблица 3 Время распадаемости Природа таблетки Исходный (необработанный) 40°С/3М 60°С/1М Δt^† _0-40 Δt^†† _0-60 Таблетка Imodium^® Plus 6 минут,
40 секунд 8 минут, 57 секунд 30 минут 2 минуты, 17 секунд 23 минуты, 20 секунд Таблетки, полученные как в примере 2 3 минуты 4 минуты, 25 секунд 8 минут, 24 секунды 1 минута, 25 секунд 5 минут, 24 секунды ^†Различие во времени распадаемости таблеток в необработанном состоянии и таблеток после того, как их подвергли ускоренной распадаемости при 40°C в течение 1 месяца.
^††Различие во времени распадаемости таблеток после того, как их подвергли ускоренной распадаемости при 60 градусах в течение 1 месяца.

Как очевидно из вышеприведенной таблицы, время распадаемости таблеток Imodium^® Plus увеличилось на 23 минуты и 20 секунд, в то время как таблетки по изобретению продемонстрировали относительно меньшее увеличение, на 5 минут и 24 секунды, во времени распадаемости, после того, как их подвергли ускоренной распадаемости при 60 градусах в течение 1 месяца.

Сходно, после того как их подвергли ускоренной распадаемости при 40 градусах в течение 3 месяцев, было выявлено, что время распадаемости таблеток Imodium^® Plus увеличилось на 2 минуты и 17 секунд, в то время как таблетки по изобретению продемонстрировали менее значительное увеличение на 1 минуту и 25 секунд во времени распадаемости.

Из этого ясно, что таблетки по изобретению способствуют замедлению времени распадаемости в стрессовых условиях/в период срока годности.

Приведенное выше описание является только иллюстративным и не является ограничивающим. Настоящее изобретение определено в пунктах формулы изобретения, которая следует далее, и их полным диапазоном эквивалентов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой Фармацевтическую композицию, содержащую смесь (а) от 10 до 20 мас.% от массы композиции симетикона, (b) от 20 до 40 мас.% от массы композиции порошка фосфата кальция и (с) от 30 до 50 мас.% от массы композиции маннита, где массовое отношение маннита к порошку фосфата кальция составляет по меньшей мере 1:1. Изобретение обеспечивает достижение синергетического эффекта, заключающегося в высокой стабильности в отношении распадаемости в стрессовых условиях, а также отличное свойство текучести и прессуемости. 2 н. и 10 з.п. ф-лы. 2 пр., 3 табл.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая смесь (а) от 10 до 20 мас.% от массы композиции симетикона, (b) от 20 до 40 мас.% от массы композиции порошка фосфата кальция и (с) от 30 до 50 мас.% от массы композиции маннита, где массовое отношение маннита к порошку фосфата кальция составляет по меньшей мере 1:1.

2. Композиция по п. 1, где смесь симетикона, порошка фосфата кальция и маннита не содержит гранулированный фосфат кальция.

3. Композиция по п. 1 или 2, где смесь по существу состоит из симетикона, порошка фосфата кальция и маннита.

4. Композиция по п. 1, где массовое отношение маннита к порошку фосфата кальция находится в диапазоне от 1:1 до 2:1.

5. Композиция по п. 1, где массовое отношение симетикона к порошку фосфата кальция находится в диапазоне от 1:0,6 до 1:2,2.

6. Композиция по п. 1, которая содержит от 10 до 20 мас.% симетикона, от 20 до 40 мас.% порошка фосфата кальция и от 30 до 50 мас.% маннита.

7. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из лоперамида, оланзапина, рисперидона, лоратадина, гидрохлоротиазида, донепезила гидрохлорида, ондансетрона, клоназепама, клозапина, митразапина, окскарбазапина, трамадола, цетиризина, ламотризина, алпразолама, ризатриптана, золмитриптана, монтелукаста, дезлоратадина и парацетамола.

8. Композиция по п. 7, где активным ингредиентом является лоперамид.

9. Композиция по п. 8, где более чем 80% активного ингредиента высвобождается за 30 минут при температуре 37°C и скорости вращения 75 об/мин в водном растворе, имеющем рН в диапазоне от 1 до 7,0.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая от 55 до 95 мас.% смеси (а) от 10 до 30 мас.% симетикона от массы смеси, (b) от 20 до 40 мас.% порошка фосфата кальция от массы смеси, и (с) от 30 до 50 мас.% маннита от массы смеси, где массовое отношение маннита к порошку фосфата кальция составляет по меньшей мере 1:1 и остальное фармацевтически приемлемые эксципиенты.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, содержащая от 10 до 20 мас.% симетикона, от 20 до 40 мас.% порошка фосфата кальция и от 30 до 50 мас.% маннита, от общей массы фармацевтической композиции.

12. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая представлена в форме порошка, гранул, пеллеты или таблетки.