СЖИМАЕМЫЕ И СВОБОДНОТЕКУЧИЕ КОАГЛОМЕРАТЫ МАННИТА И ЗЕРНИСТОГО КРАХМАЛА Российский патент 2015 года по МПК A61K9/16 A61K9/20 A61K9/48 A61K47/10 A61K47/26 A61J3/06 A61J3/07 

Объектом данного изобретения являются коагломераты кристаллического маннита и гранулированного крахмала, которые проявляют исключительно высокую способность к таблетированию, что выделяет их особенно для получения таблеток.

Данное изобретение также касается коагломератов кристаллического маннита и гранулированного крахмала, проявляющих исключительную способность течь, что также выделяет их для применения в заполнении твердых желатиновых капсул.

Наконец, данное изобретение касается способа, который делает возможным получение этих коагломератов.

В области применения полиолов, относящейся к области, с которой данное изобретение конкретно соприкасается, а именно фармацевтических наполнителей и заменителей сахара, применяемых в пищевой промышленности, обычно используются некоторые порошковые полиолы. Ими являются сорбит, ксилит, а особенно маннит.

Фармацевтическая промышленность потребляет большие количества маннита. Последний применяется, в частности, как наполнитель в сухих формах, которыми являются, например, порошки для заполнения твердых желатиновых капсул, порошки для саше, подлежащих диспергированию или растворению во время применения в воде, твердые пероральные формы и таблетки.

Это объясняется тем, что маннит, вследствие его вкуса и очень низкой гигроскопичности его кристаллической формы, представляет превосходный наполнитель, в частности, из-за его очень высокой химической инертности по отношению к активным компонентам.

К сожалению, это продукт, получаемый кристаллизацией в воде из перенасыщенного раствора, который по своей природе не способен к сжатию.

Для исправления этой ситуации, как известно специалистам в данной области, добавляют связующее, чтобы повысить его способность к таблетированию.

Патент США 3145146 описывает, например, способ, включающий использование парафинового воска, камеди или производного целлюлозы в качестве связующего перед этапом сушки распылением, что приводит к получению порошка маннита.

Однако такое техническое решение не ценится потребителем.

Специалисту в данной области техники известно, что для получения твердых желатиновых капсул, смеси которые можно применять для заполнения твердых желатиновых капсул, должны поддаваться автоматическому заполнению, чтобы гарантировать однородное дозирование.

Очевидно, что возможность фармацевтического дозирования состава является необходимой для некоторых веществ для обеспечения однородного и точного заполнения в аппаратах с очень высокой скоростью.

Внимание, в частности, следует уделить следующим параметрам:

- форма и размер частиц,

- однородный размер частиц,

- однородность смеси,

- текучесть порошка,

- уровень влаги,

- хорошая агломерация под давлением.

На самом деле, наряду с его неспособностью к таблетированию, необходимо добавить еще один недостаток маннита, полученного с помощью кристаллизации в воде, который заключается в том, что он обладает посредственной текучестью вследствие орторомбической структуры его кристаллов и, в частности, вследствие его чрезмерной рыхлости.

Такая рыхлость приводит к образованию мелких частиц, которые отрицательно влияют, в частности, на его текучесть, особенно во время заполнения и опорожнения бункеров и лотков для загрузки устройств, используемых для изготовления таблеток или заполнения твердых желатиновых капсул.

По этой причине манит, кристаллизованный в воде, конечно, не является наполнителем, который может использоваться в заполнении твердых желатиновых капсул.

В этом случае необходимо добавлять связующее.

В патенте США 3145146 добавление связующего, однако, не предотвращает того, что, по меньшей мере, 50% частиц порошка имеет размер менее 75 мкм, что далеко от идеала в получении хорошей текучести.

В отрасли производства таблеток крахмал преимущественно можно использовать в качестве связующего, когда его подвергают предварительному провариванию, и также может действовать как разбавитель.

Кроме того, он обладает хорошими свойствами дезинтеграции благодаря его гидрофильности в воде при его использовании в гранулированной форме.

Однако он должен быть включен в высоком количестве, обычно более 15% конечного состава.

С другой стороны, он проявляет, из-за небольшого размера его частиц и его низкой плотности, недостаток отсутствия текучести.

Высокая эластичность его гранул, кроме того, придает ему очень плохую способность к таблетированию, которая не обеспечивает изготовление таблеток удовлетворительной твердости.

Специалист в данной области техники, таким образом, не может предусматривать объединение маннита и гранулированного крахмала с целью получения преимущества связывающих свойств крахмала для обеспечения маннита со способностью к таблетированию или текучестью, которые у него отсутствуют.

Фактически, если комбинация крахмала и маннита и применялась, то, скорее, в области изготовления орально диспергируемых таблеток, где она, в частности, являлась объектом, дающим преимущество дезинтеграции и разбавляющих свойств крахмала.

Например, в патентной заявке WO 00/47233 приводится описание получения таблеток, включающих физическую смесь активного ингредиента и крахмала, в частности, с маннитом.

На самом деле, в этой патентной заявке строго рекомендовано добавлять в эту физическую смесь одно или несколько смазывающих средств, выбранных из стеарата магния, стеарата кальция, стеарилфумарата натрия и легкого диоксида кремния для облегчения текучести указанной смеси в элементах оборудования для изготовления таблеток.

В патентной заявке JP 09.077669 приводится описание физической смеси, содержащей маннит, крахмал и витамин С. Указанная физическая смесь высушена с помощью традиционного способа сушки распылением, то есть сушки распылением типа одного воздействия без рециркулирования мелких частиц. Это дает в результате порошок относительно низкой способности к таблетированию, что проявляется в низкой текучести.

Таким образом, оказывается трудным обеспечение одного решения, которое делает возможным совмещение как свойств способности к таблетированию, так и способности течь у порошка кристаллического маннита, и это идет в разрез с техническим мнением, что обеспечение решения заключается в применении агломерата маннита и гранулированного крахмала.

Таким образом, даже компания-заявитель в своем патенте ЕР 1138661 добилась успеха в придании кристаллическому манниту с мелким размером частиц превосходной способности течь, по не смогла обеспечить ему свойства способности к таблетированию.

Порошковый манит, полученный согласно указанному патенту ЕР 1138661, таким образом, был представлен в качестве примера в составе порошка для заполнения твердых желатиновых капсул, но заполнение должно было моделироваться в устройстве, специально разработанном для этого эксперимента.

Целью данного изобретения, таким образом, является преодоление указанных недостатков, и компания-заявитель удостоверилась, после многочисленных исследований, что эта цель может быть достигнута, как только будут применяться коагломераты на основе гранулированного крахмала и маннита.

Под выражением ′′гранулированный крахмал′′ понимается не подвергнутые какому-либо воздействию крахмалы любого происхождения, природные или гибридные, гранулированного типа и все химически модифицированные крахмалы, которые имеют сохраненную гранулированную форму.

Предпочтительно будет применяться белый кукурузный крахмал, такой как продаваемый компанией-заявителем под названием ′′экстра белый крахмал′′, который делает возможным получение гранул с полностью удовлетворяющей белизной.

Другим объектом данного изобретения являются коагломераты кристаллического маннита и гранулированного крахмала, отличающиеся тем, что они делают возможным:

- получение, посредством прямого таблетирования, таблеток, проявляющих заслуживающие внимания свойства твердости,

- заполнение твердых желатиновых капсул, для получения которых нет необходимости применять большие количества смазывающих средств и добавок, повышающих текучесть, для облегчения заполнения и опорожнения бункеров и лотков для загрузки используемого устройства.

Объектом данного изобретения, таким образом, является применение коагломератов кристаллического маннита и гранулированного крахмала, где гранулированный крахмал участвует в обеспечении способности к таблетированию указанного агломерата и облегчает смазывание таких свойств гранулированного крахмала, которые специалист в данном уровне техники не ожидал найти.

Наконец, объектом данного изобретения являются:

- таблетки,

- твердые желатиновые капсулы,

включающие коагломераты кристаллического маннита и гранулированного крахмала, где гранулированный крахмал действует и как связующее, и как смазывающее средство.

Объектом данного изобретения, более конкретно, являются коагломераты кристаллического маннита и гранулированного крахмала, где:

- способность к таблетированию, определенная согласно тесту А, составляет более 120 Н, предпочтительно от 200 до 450 Н и более предпочтительно еще от 220 до 400 Н,

- степень текучести, определенная согласно тесту В, составляет от 3 до 15 секунд, предпочтительно от 4 до 8 секунд и более предпочтительно еще от 4 до 6 секунд.

Коагломераты по данному изобретению характеризуются их свойством таблетирования, определенным согласно тесту А.

Тест А заключается в измерении силы, выраженной в ньютонах, которая необходима для того, чтобы добиться дробления таблетки, полученной с использованием лабораторного пресса возвратно-поступательного действия Frogerais AM, продаваемого Sviac (Франция), исходя из указанного коагломерата, смазанного 1,2% стеаратом магния (смазывание выполнялось путем смешивания коагломерата и стеарата магния в течение 5 минут в смесителе Turbula Т2С от Willy A. Bachofen), таким образом, отражая прочность на раздавливание таблетки, которая является цилиндрической с выпуклыми поверхностями и которая имеет диаметр 13 мм, толщину 6 мм и вес 0,734 г, т.е. с объемной плотностью 1,3 г/мл. Эта сила, выражающая твердость таблетки и, следовательно, способность к таблетированию порошка, измеряется на приборе для испытания твердости Erweka ТВН 30 GMD. Значение, приведенное в ньютонах, соответствует среднему, полученному из 10 измерений.

Итак, коагломераты по данному изобретению проявляют способность к таблетированию, определенную согласно тесту А, более 120 Н, предпочтительно от 200 до 450 Н.

Так как крахмал обладает очень плохой способностью к таблетированию, неожиданно было обнаружено, что указанные коагломераты маннита и крахмала проявляют высокую способность к таблетированию, которая делает возможным получение таблеток, которые, несмотря на то, что дополнительно содержат фармацевтические, ветеринарные или питательные активные ингредиенты, или пищевые добавки, или наполнители, ароматизаторы или красители, будут сохранять достаточную твердость для последующей их обработки или покрытия пленкой, упаковывания в блистерные упаковки, упаковывания в тубы или даже для упаковывания россыпью.

Высокая способность к таблетированию также желательна для заполнения твердых желатиновых капсул, в частности, в промышленных аппаратах заполнения капсул с использованием принципов дозатора или дозирующего диска.

Коагломераты по данному изобретению также отличаются своей способностью течь, определенной согласно тесту В.

Тест В заключается в определении времени, необходимого для протекания 100 г порошка согласно способу измерения, рекомендованного Европейской фармакопеей (ЕР 5.0, том 1, 01/2005: 20916, раздел 2.9.1.6; оборудование согласно Фигуре 2.9.16.-2).

Итак, коагломераты по данному изобретению проявляют степень текучести, определенную согласно тесту В, от 3 до 15 секунд, предпочтительно от 4 до 8 секунд.

Коагломераты проявляют превосходную свободную текучесть, несмотря на то, что гранулированный крахмал не течет свободно, и несмотря на то, что физические смеси маннита и крахмала не текут или текут, только очень слабо.

Коагломераты по данному изобретению проявляют среднеобъемный диаметр, измеренный лазером D4,3 от 60 до 500 мкм, предпочтительно от 100 до 250 мкм.

Значения распределения размера частиц определяются на лазерном дифракционном измерителе размера частиц типа LS 200 от Beckman-Coulter, оснащенном порошковым дисперсионным модулем (сухой способ), по техническому справочнику и инструкциям изготовителя.

Эксплуатационные условия скорости вращения винта под бункером и интенсивность вибрации диспергирующего лотка определяются так, что концентрация, определенная с помощью оптических свойств, составляет от 4% до 12%, идеально 8%.

Диапазон измерения лазерного дифракционного измерителя размера частиц типа LS 200 составляет от 0,04 мкм до 2000 мкм. Результаты рассчитаны как % по объему и выражены в мкм.

Кривая распределения размера частиц также делает возможным определение значения среднеобъемного диаметра (среднее арифметическое) D4,3.

В таблетках и твердых желатиновых капсулах, содержащих активные ингредиенты, однородность в дозировке активных ингредиентов получена путем оптимизирования среднего диаметра наполнителей по отношению к среднему диаметру активных ингредиентов, как правило, но это не является систематическим, путем приближения этих средних диаметров друг к другу.

Коагломераты по данному изобретению обеспечивают доступ к средним диаметрам, соответствующим большей части активных ингредиентов, от 60 до 500 мкм, как для получения таблеток, так и для заполнения твердых желатиновых капсул.

Коагломераты по данному изобретению также характеризуются тем, что соотношение маннит/крахмал составляет от 99,5/0,5 до 50/50 и предпочтительно от 95/5 до 70/30.

Компания-заявитель выявила, что уровень выше 99,5% маннита или ниже 50% указанных коагломератов не отвечает свойствам способности к таблетированию или текучести.

Предпочтительно выбрано соотношение маннита к крахмалу от 95/5 до 70/30.

Согласно другому варианту осуществления данного изобретения коагломераты включают маннит и крахмал и, кроме того, могут содержать любую приемлемую добавку, при условии, что она не оказывает отрицательного влияния на свойства, желательные для конечных гранул, такие как, в частности, ароматизаторы, красители, стабилизаторы, связующие, смазывающие средства или консерванты.

Они также могут быть фармацевтическими активными ингредиентами, или активными ингредиентами для защиты растений, или детергентами.

Коагломераты в соответствии с данным изобретением проявляют:

- плотность в разрыхленном состоянии от 0,400 до 0,750 г/мл, предпочтительно от 0,450 до 0,650 г/мл и

- плотность после уплотнения от 0,500 до 0,850 г/мл, предпочтительно от 0,550 до 0,750 г/мл.

Плотность в разрыхленном состоянии и плотность после уплотнения коагломератов в соответствии с данным изобретением являются насыпной плотностью в разрыхленном состоянии и насыпной плотностью после утряски, определенными согласно способу измерения, рекомендованному Европейской фармакопеей (ЕР 5.1, том 1, 01/2005: 20915, раздел 2-9-15; оборудование согласно Фигуре 2-9-15-1), насыпная плотность после уплотнения получена после 1250 встряхиваний.

Высокие плотности после утряски желательны для снижения объема таблеток и твердых желатиновых капсул, подлежащих проглатыванию, и, таким образом, для улучшения соблюдения медикаментозного лечения пациентами.

Тем не менее, однородность смешивания между коагломератами и порошком, образованным из активных ингредиентов, часто требует подобности в плотностях в разрыхленном состоянии. Следовательно, необходимо, чтобы коагломерат был более или менее плотным по отношению к активному ингредиенту, подлежащему включению.

Коагломераты по данному изобретению могут проявлять плотности в широком диапазоне, которые подходят для большей части случаев.

Коагломераты кристаллического маннита и гранулированного крахмала по данному изобретению, наконец, отличаются тем, что маннит обеспечен в кристаллических формах как альфа-, так и бета-.

Маннит традиционно продается в трех кристаллических формах: альфа-, бета- и дельта-, бета-форма наиболее часто используется, поскольку является более стабильной.

Это происходит потому, что, как широко известно, кристаллические формы маннита альфа- или дельта- в присутствии небольшого количества воды являются нестабильными, так как они растворяются, а затем перекристаллизуются в бета-форму.

Компания-заявитель, таким образом, противоречит техническому мнению, согласно которому бета-кристаллическая форма должна быть предпочтительной по отношению к альфа-форме, в частности, в применениях, где риск перекристаллизации альфа-формы в бета-форму является вредным, например, для способности таблеток, содержащих ее, к распадаемости во рту, или для попытки оптимизировать свойства способности к таблетированию или текучести маннита.

Сосуществование двух альфа- и бета-кристаллических форм маннита может быть определено традиционно любым способом, при этом известным специалисту в данной области техники, т.е. с помощью инфракрасной спектрометрии или рентгеновской дифракции.

Способ инфракрасной спектрометрии широко используется для пилюли бромида калия. Тогда две кристаллические формы маннита проявляют разный профиль.

Имеющиеся различия являются более или менее заметными; исследованная спектральная область, таким образом, расположена от 2850 до 3050 см^-1; альфа-форма характеризуется присутствием полосы поглощения при приблизительно 2885 см^-1, а бета-форма, в свою очередь, характеризуется таковой при приблизительно 2985 и 2900 см^-1.

Смеси этих двух форм затем показывают более или менее выраженные отличия в соответствии с соотношением этих двух форм и исследуемой области спектра.

Посредством измерений, выполненных на стандартных смесях кристаллических форм альфа- и бета-, относительно легко количественно определить соотношения кристаллических форм в коагломератах кристаллического маннита и гранулированного крахмала по данному изобретению, как будет показано в примерах ниже.

Эти значения могут быть подтверждены рентгеновской дифракционной спектрометрией.

Поскольку специалисту в данной области техники известно, что относительное количественное определение представляется возможным посредством соотношения интенсивности дифракционных линий: высоты линии при 27°2, соответствующей кристаллической бета-форме, по сравнению с высотой линии при 20°1, соответствующей альфа-форме.

Смесь, проявляющая, например, 25% альфа-кристаллической формы и 75% бета-кристаллической формы, дает соотношение высоты линий 21, тогда как смесь, содержащая 50%, дает значение соотношения линий 5.

Коагломераты в соответствии с данным изобретением, имеющие упомянутые выше характеристики, могут быть получены, в особенности, согласно способу, который включает этап сушки распылением или грануляции смеси маннита и крахмала.

Эта цель не была достигнута на сегодняшний день посредством способов, известных специалисту в данной области техники и применяемых как для маннита, так и для крахмала. Это происходит потому, что последний при использовании термических процессов в водной среде проявляет недостаток, заключающийся в разваривании, и, таким образом, теряет свою гранулярную природу.

В первом предпочтительном варианте осуществления способа в соответствии с данным изобретением коагломераты кристаллического маннита и крахмала получены распылительной сушкой или грануляцией смеси раствора маннита и крахмала, причем крахмал является суспендированным в растворе маннита.

Во втором предпочтительном варианте осуществления способа в соответствии с данным изобретением коагломераты кристаллического маннита и крахмала получены распылительной сушкой пли грануляцией смеси раствора маннита и сухого крахмала, причем крахмал включается в сухой форме в распылительную сушилку или во время этапа грануляции.

Согласно первой предпочтительной форме можно действовать в соответствии со следующими этапами:

a) получения при температуре от 45 до 65°С ′′раствора′′ маннита и гранулированного крахмала, в котором:

- соотношение маннит/крахмал составляет от 99,5/0,5 до 50/50 и предпочтительно от 95/5 до 70/30,

- содержание твердых веществ составляет от 25 до 45% сухого веса,

b) выдерживания указанного раствора маннита и крахмала при температуре от 45 до 65°C,

c) сушки распылением указанного раствора в распылительной сушилке типа MSD, оснащенной форсункой для сушки распылением под высоким давлением, с рециркуляцией мелких частиц в верхней части распылительной сушилки,

d) извлечения коагломератов маннита и крахмала, полученных таким образом. Первый этап, таким образом, заключается в получении при температуре от 45 до 65°C раствора маннита и гранулированного крахмала, в котором:

- соотношение маннита к крахмалу составляет от 99,5/0.5 до 50/50 и предпочтительно от 95/5 до 70/30,

- содержание твердых веществ составляет от 25 до 45% сухого веса.

Тогда как исходный размер частиц кристаллов маннита не является существенной характеристикой, содержание крахмала, напротив, является важным параметром, как и его соотношение к манниту.

Затем выбирается соотношение маннит/крахмал от 99,5/0,5 до 50/50 и предпочтительно от 95/5 до 70/30.

Второй этап заключается в выдерживании указанного раствора кристаллов маннита и крахмала при температуре от 45 до 65°C.

Выдерживание при этой температуре делает возможным сохранять маннит в растворенном состоянии или в формах кристаллов с низким размером частиц. Температура выбрана так, чтобы сохранять крахмал в гранулярной форме.

Затем третий этап заключается в распылительной сушке указанного раствора в распылительной сушилке типа MSD (т.е. многоступенчатая сушилка), оснащенной форсункой для сушки распылением под высоким давлением, с рециркуляцией мелких частиц в верхней части распылительной сушилки.

Как будет видно в примерах ниже, компания-заявитель рекомендует применение распылительной сушилки типа MSD 20, продаваемой http://Ni.ro.

Распыляющая форсунка выбрана так, чтобы получать давление от 20 до 250 бар, для скорости от 50 до 170 л/час, предпочтительно для 120 л/час.

Температуры входящего воздуха отрегулированы следующим путем:

- для входящего воздуха выше по потоку верхней части распылительной сушилки температура составляет от 120 до 240°C,

- для статичного псевдоожиженного слоя температура составляет от 50 до 120°C,

- для псевдоожиженного слоя с вибрацией температура составляет порядка 20°C.

Затем температура на выходе распылительной сушилки составляет от 50 до 120°C.

Коагломераты по данному изобретению в конце извлекают на выходе распылительной сушилки.

Согласно второй предпочтительной форме можно действовать в соответствии со следующими этапами:

a) получения при температуре от 45 до 90°C раствора маннита, в котором содержание твердых веществ составляет от 25 до 50% сухого веса,

b) выдерживания указанного раствора маннита при температуре от 45 до 90°C,

c) сушки распылением указанного раствора в распылительной сушилке типа MSD, оснащенной форсункой для сушки распылением под высоким давлением, с рециркуляцией мелких частиц в верхней части распылительной сушилки, причем сухой крахмал вводится через устройство для измерения веса в систему для рециркуляции мелких частиц при соотношении маннит/крахмал от 99,5/0,5 до 50/50 и предпочтительно от 95/5 до 70/30,

d) извлечения коагломератов маннита и крахмала, полученных таким образом.

Компания-заявитель, таким образом, заметила, что введение крахмала в систему рециркуляции делает возможным тесное перемешивание с маннитом во время сушки.

Раствор сушится распылением, как в предыдущей предпочтительной форме, в распылительной сушилке типа MSD (т.е. многоступенчатая сушилка), оснащенной форсункой сушки распылением под высоким давлением, с рециркуляцией мелких частиц в верхней части распылительной сушилки.

Как будет видно в примерах ниже, компания-заявитель рекомендует использовать распылительную сушилку типа MSD 20, продаваемую Niro.

Распылительная форсунка выбрана так, чтобы получить давление от 20 до 250 бар, для скорости потока от 50 до 170 л/час, предпочтительно порядка 120 л/час.

Температуры входящего воздуха отрегулированы следующим путем:

- для входящего воздуха выше по потоку верхней части распылительной сушилки температура составляет от 120 до 240°C,

- для статичного псевдоожиженного слоя температура составляет от 50 до 120°C,

- для псевдоожиженного слоя с вибрацией температура составляет порядка 20°C.

Затем температура па выходе распылительной сушилки составляет от 50 до 120°C.

Коагломераты по данному изобретению в конце извлекают на выходе распылительной сушилки.

Согласно третьей предпочтительной форме можно действовать в соответствии со следующими этапами:

a) получения при температуре от 45 до 65°C раствора маннита и гранулированного крахмала, в котором:

- соотношение маннит/крахмал составляет от 99,5/0,5 до 50/50 и предпочтительно от 95/5 до 70/30,

- содержание твердых веществ составляет от 25 до 45% сухого веса,

b) выдерживания указанного раствора маннита и крахмала при температуре от 45 до 65°C,

c) гранулирования указанного раствора распылением в грануляторе с псевдоожиженным слоем, создаваемым воздухом,

d) извлечения коагломератов маннита и крахмала, полученных таким образом.

Для выполнения грануляции можно, например, применять гранулятор непрерывного действия с псевдоожиженным слоем, создаваемым воздухом.

Преимущественно может быть выбран круглый гранулятор непрерывного действия с псевдоожиженным слоем, создаваемым воздухом, с разгрузочным патрубком или прямоугольный гранулятор непрерывного действия с псевдоожиженным слоем, создаваемым воздухом, с поршневым потоком.

Как будет видно в примерах ниже, компания-заявитель выбрала для использования гранулятор непрерывного действия с псевдоожиженным слоем, создаваемым воздухом, с сортировочным аппаратом типа AGT, продаваемым Glatt.

Лучшее понимание данного изобретения будет достигнуто с помощью следующих примеров, которые предназначены для иллюстрирования и не подразумевают ограничение.

Пример 1. Получение коагломератов по данному изобретению с помощью сушки распылением смеси раствора маннита, в котором суспендирован гранулированный крахмал

Различные композиции коагломератов, состоящих из маннита и гранулированного крахмала, при соотношениях соответственно 99/1, 95/5, 90/10, 85/15 и 80/20 получены распылительной сушкой согласно данному изобретению.

Применяется кристаллический маннит, продаваемый компанией-заявителем под названием PEARLITOL® 50С, проявляющий среднеобъемный диаметр частиц по результатам лазерной гранулометрии приблизительно 50 мкм, и ′′экстра белый′′ кукурузный крахмал.

Раствор маннита и крахмала с желательным содержанием твердых веществ получен растворением кристаллического маннита в деминерализованной воде при 55°C и суспепдированием в нем экстра белого кукурузного крахмала.

Перемешивание должно сделать возможным получение жидкого и однородного раствора, лишенного комков. Эксплуатационные условия для изготовления этих коагломератов в распылительной сушилке типа MSD 20, продаваемой Niro, представлены в следующей таблице 1.

Во время модификации содержания крахмала получение коагломератов в соответствии с данным изобретением требует более конкретных установок в выборе форсунки, давления сушки распылением и температур воздуха для получения подобного среднего размера частиц.

Характеристики коагломератов маннита и крахмала согласно данному изобретению представлены в следующей таблице 2.

Свойства коагломератов маннита по данному изобретению являются вполне удовлетворительными с точки зрения способности к таблетированию и текучести.

С низкими (1%) или высокими (20%) содержаниями крахмала коагломерат по данному изобретению проявляет высокую способность к таблетированию.

Эта высокая способность к таблетированию делает возможным составление таблеток, которые сохраняют твердость и, таким образом, когезию, которая является достаточной, после включения высокого содержания активного ингредиента.

Это, таким образом, является важной и желательной характеристикой для фармацевтического наполнителя, предназначенного для таблеток и твердых желатиновых капсул. Кроме того, измеренные времена протекания являются очень короткими, что будет делать возможным промышленное применение при очень высокой пропускной способности на таблетирующих прессах и аппаратах заполнения капсул.

Пример 2. Получение коагломератов по данному изобретению с помощью сушки распылением раствора маннита и включения гранулированного крахмала в сухой форме в распылительную сушилку

Различные композиции коагломератов, состоящих из маннита и крахмала при соотношениях соответственно 80/20, 70/30 и 50/50, получены с помощью сушки распылением по данному изобретению.

Применяется кристаллический маннит, продаваемый компанией-заявителем под названием PEARLITOL® 50С, проявляющий среднеобъемный диаметр частиц по результатам лазерной гранулометрии, приблизительно 50 мкм, и ′′экстра белый′′ кукурузный крахмал.

Раствор маннита при желательном содержании твердых веществ получен растворением кристаллического маннита в деминерализованной воде при 70°C.

Крахмал вводится в сухой форме в рециркуляцию мелких частиц через устройство для измерения веса, продаваемое K-Tron.

Эксплуатационные условия для изготовления таких коагломератов в распылительной сушилке типа MSD 20, продаваемой Niro, представлены в следующей таблице 3.

Условия для получения коагломератов Н, I и J по данному изобретению показывают, что при тех же параметрах увеличение содержания крахмала снижает средний размер частиц.

Условия, касающиеся получения коагломератов F и G, показывают, что, чем выше давление сушки распылением, тем больше снижается средний размер частиц.

Характеристики коагломератов маннита и крахмала по данному изобретению представлены в следующей таблице 4 в сравнении с двумя физическими смесями Р1 и Р2:

- смесь Р1 состоит из 80% PEARLITOL® 50 С и 20% ′′экстра белого′′ крахмала,

- смесь Р2 состоит из 80% PEARLITOL® 200 SD (продаваемый компанией-заявителем) и 20% ′′экстра белого′′ крахмала.

Свойства коагломератов маннита по данному изобретению являются вполне удовлетворительными с точки зрения текучести и способности к таблетированию.

Можно менять производственные параметры с целью регулирования размера частиц и плотности порошка.

Однородность в смеси наполнителя и активного ингредиента зависит от применяемого способа смешивания, а также от подобия характеристик двух порошков.

Легче смешивать порошок активного ингредиента и порошок наполнителя, когда они проявляют одинаковый размер частиц и одинаковую плотность.

Этим объясняется преимущество варьирования этих характеристик и наличие доступного ряда порошков с различными свойствами, подходящих для различных порошков, образованных из активных ингредиентов. Кроме того, можно варьировать содержание крахмала коагломерата с целью регулирования способности к таблетированию продукта, подлежащего составлению, без нарушения упомянутых свойств текучести порошка.

Простая физическая смесь порошков (Р1 и Р2) не дает возможности получить желательные таблетки.

Пример 3. Получение коагломератов по данному изобретению с помощью грануляции смеси раствора маннита и крахмала, причем крахмал является суспендированным в растворе маннита

Различные композиции коагломератов, состоящих из маннита и крахмала при соотношениях соответственно 85/15, 70/30 и 50/50, получены с помощью грануляции по данному изобретению.

Применяется кристаллический маннит, продаваемый компанией-заявителем под названием PEARLITOL® 50С, проявляющий среднеобъемный диаметр частиц по результатам лазерной гранулометрии приблизительно 50 мкм, и ′′экстра белый′′ кукурузный крахмал.

Раствор маннита и крахмала с желательным содержанием твердых веществ получен растворением кристаллического маннита в деминерализованной воде при 55°C и субсидированием экстра белого кукурузного крахмала.

Перемешивание должно сделать возможным получение жидкого и однородного раствора, лишенного комков.

Эксплуатационные условия для изготовления этих коагломератов в грануляторе непрерывного действия с псевдоожиженным слоем, создаваемым воздухом, типа AGT 150, продаваемого Glatt, представлены в следующей таблице 5.

Распылительная форсунка находится в положении ′′распыление снизу′′.

Характеристики коагломератов маннита и крахмала по данному изобретению представлены в следующей таблице 6.

Полученные результаты демонстрируют, что путем грануляции получены коагломераты в соответствии с данным изобретением, которые эквивалентны коагломератам, полученным распылительной сушкой.

Пример 4. Получение коагломератов по данному изобретению с помощью сушки распылением смеси раствора маннита и гранулированного крахмала, введенного в сухой форме в распылительную сушилку

Три коагломерата, состоящих из маннита и крахмала при соотношении 80/20, получены распылительной сушкой по данному изобретению с кристаллическим маннитом и гремя различными гранулированными крахмалами, ′′экстра белым′′ кукурузным крахмалом, картофельным крахмалом и гидроксипропилированным стабилизированным и сшитым фосфатом крахмалом восковой кукурузы, продаваемым компанией-заявителем под названием CLEARAM® CR 20/10.

Эксплуатационные условия для изготовления этих коагломератов представлены в следующей таблице 7.

Характеристики коагломератов маннита и крахмала по данному изобретению представлены в следующей таблице 8.

Свойства коагломератов маннита по данному изобретению являются вполне удовлетворительными с точки зрения способности к таблетированию и текучести.

Возможна замена экстра белого кукурузного крахмала любым другим типом гранулированного крахмала при сохранении основных характеристик продукта по данному изобретению.

Таким образом, возможно получение такого агломерата любого доступного для него гранулированного крахмала и, таким образом, освобождение от проблем доступности, региональной культуры, а также принятие во внимание пожелания или ограничений потребителей (отсутствие генетически модифицированного организма) или пациентов (пшеничный крахмал, вызывающий заболевание брюшной полости).

Также может быть выполнена химическая модификация крахмала с целью регулирования его свойств при условии, что крахмал остается гранулированным.

Пример 5. Заполнение твердых желатиновых капсул на автоматическом аппарате заполнения капсул типа дозирующего диска коагломератом по данному изобретению и, для сравнения, двумя порошками маннита, продаваемого компанией-заявителем

Целью этих тестов является определение минимального содержания смазывающего средства для правильной эксплуатации аппарата заполнения капсул.

Для этого используется стеарат магния, который наиболее широко применяется как смазывающее средство в фармацевтической отрасли.

Получена однородная смесь тестового порошка и стеарата магния Pharma Veg от Barlocher (Германия). Количества тестового продукта и стеарата магния, необходимые для достижения конечного веса для двух 300 г, помещаются в сосуд емкостью 1 литр.

Затем два продукта смешиваются в течение 5 минут с использованием эпициклического смесителя Turbula T2F от Willy A. Bachofen (Швейцария). Смесь, полученную таким образом, называют смазанной.

Оборудованием, используемым для заполнения указанных твердых желатиновых капсул, является аппарат заполнения капсул In-Cap от Dott. Bonapace (Италия).

Выбранным размером твердых желатиновых капсул является формат ′′2′′, и все компоненты, соответствующие этому формату, установлены на аппарате заполнения капсул In-Cap.

Два формата дозирующего барабана возможны на аппарате заполнения капсул In-Cap. Используется большая модель.

Штифты сжатия установлены следующим путем: штифт 1=27,5 мм, штифт 2=29 мм, штифт 3=32 мм и штифт 4=35 мм.

Расстояние выражено как расстояние, измеренное между верхней поверхностью гайки для крепления каждого штифта и нижней поверхностью гайки для крепления каждого штифта.

Штифт 1 является первым штифтом, приводимым в действие. Штифт 1 проникает наиболее глубоко в дозирующий диск, а штифт 4 проникает наименее глубоко в дозирующий диск. Дозирующий диск и контрдиск имеют толщину 14,5 мм.

Используемыми оболочками твердых желатиновых капсул являются оболочки Coni-Snap от Capsugel (стандарт 2CS Natural Tr. код 43.000).

Толщина слоя порошка в дозирующем барабане регулируется для получения твердых желатиновых капсул, заполненных смазанной смесью, и с конечным весом 310 мг.

Тест считается удовлетворительным, если возможно получение непрерывной серии 300 твердых желатиновых капсул.

Не допускается прерывания какого-либо рода во время получения этих 300 твердых желатиновых капсул.

Твердые желатиновые капсулы не являются постоянно закрытыми, чтобы была возможность открывать их снова и, таким образом, наблюдать вставки, присутствующие в них.

Аппарат заполнения капсул In-Cap не может функционировать правильно с содержанием стеарата магния менее 3% для PEARLITOL® 200SD и PEARLITOL® 300DC (две марки маннита, продаваемого компанией-заявителем) или менее 1,5% для коагломератов по данному изобретению.

Вставки становятся зажатыми в дозирующем диске, и выталкивающий штифт должен прилагать ненормально высокую силу, чтобы протолкнуть их в корпус твердых желатиновых капсул.

Это вызывает проблемы, которые варьируются от отсутствия однородности в весе твердых желатиновых капсул, частых остановок производства, вплоть до повреждения аппарата заполнения капсул.

Добавление высокого содержания - 3% - стеарата магния делает возможным решение проблемы во всех случаях, но это вызывает задержку в растворении твердой желатиновой капсулы и, следовательно, в биодоступности активного компонента в ущерб помощи, предоставляемой пациенту.

Это происходит, поскольку стеарат магния нерастворим в воде, и при такой высокой концентрации 3% он образует нерастворимый барьерный слой вокруг содержимого твердой желатиновой капсулы, чья нерастворимость барьерного слоя значительно замедляет растворение твердой желатиновой капсулы.

Коагломераты по данному изобретению требуют лишь низкого содержания стеарата магния; половину предыдущего содержания. Нерастворимый барьерный слой не может образоваться или является слишком хрупким, чтобы ограничить растворение и биодоступность активного компонента.

Пример 6. Заполнение твердых желатиновых капсул коагломсратами по данному изобретению и активным компонентом парацетамолом

Оборудованием, применяемым для заполнения твердых желатиновых капсул, является моделирующее устройство, приспособленное к универсальному аппарату испытания на растяжение/сжатие Instron (США). Моделирующее устройство представляет собой металлический блок с вертикальным цилиндрическим отверстием, закрытым в нижней части подвижной деталью в соединении ′′ласточкин хвост′′.

Внутренний диаметр этого отверстия немного меньше внутреннего диаметра оболочки твердой желатиновой капсулы формата ′′О′′. Нижняя часть металлического блока сконструирована для приема держателя, который держит нижнюю часть оболочки твердой желатиновой капсулы по оси вертикального отверстия.

Металлический цилиндр, называемый поршнем, с диаметром, немного меньшим, чем у вертикального отверстия, используется для набивки смазанного порошка в металлический блок и, таким образом, для образования вставки.

Получена однородная смесь коагломерата, парацетамола (мелкий кристаллический RHODAPAP® от Rhodia) и стеарата магния Pharma Veg от Barlocher (Германия).

147,75 г (49,25%) коагломерата и 147,75 г (49,25%) парацетамола помещаются в сосуд емкостью 1 литр. Два продукта смешиваются в течение 5 минут с использованием эпициклического смесителя Turbula T2F от Willy A. Bachofen (Швейцария).

Добавляется 4,5 г (1,5%) стеарата магния, и смешивание выполняется в течение еще 5 минут. Смесь, полученную таким образом, называют смазанной.

Применяемые оболочки твердых желатиновых капсул формата ′′0′′ предоставлены Laboratoire LGA (Бандоль, Франция).

500 мг смазанной смеси водятся в моделирующее устройство. Поршень, отвечающий за набивку порошка, опускается при постоянной вертикальной скорости 20 мм в минуту до тех пор, пока сила, прилагаемая к смазанной смеси для образования вставки, не будет составлять 600 1-1.

Вставка, как только образуется и после отодвигания подвижной детали в соединении ′′ласточкин хвост′′, выталкивается поршнем в нижнюю часть оболочки твердой желатиновой капсулы.

Впоследствии твердые желатиновые капсулы закрываются вручную.

Время распадаемости твердых желатиновых капсул, полученных таким образом, измеряется согласно способу, рекомендованному Европейской фармакопеей (Е.Р. 6.0, 01/2008:20901. 2.9.1. Распадаемость таблеток и капсул), при котором измерение выполняется на 12 твердых желатиновых капсулах.

Твердые желатиновые капсулы парацетамола, полученные таким образом, проявляют очень короткое время распадаемости в воде, менее 3 минут. Это время намного меньше 15 минут, времени распадаемости, установленного Европейской фармакопеей для твердых желатиновых капсул.

Эти тесты подтверждают, что коагломераты но данному изобретению делают возможным достижение очень короткого времени распадаемости.

Пример 7. Получение таблеток с коагломератами по данному изобретению и сравнение с порошком маннита, продаваемым компанией-заявителем

Целью этих тестов является определение минимального содержания смазывающего средства, необходимого для правильного функционирования таблетирующего пресса. Для этого применяется стеарат магния, который является наиболее широко используемым смазывающим средством в фармацевтической отрасли.

Получена однородная смесь тестового порошка и стеарата магния Pharma Veg от Barlocher (Германия).

Количества тестового продукта и стеарата магния, необходимые для достижения конечного веса для двух 300 г, помещаются в сосуд емкостью 1 литр.

Затем два продукта смешиваются в течение 5 минут с использованием эпициклического смесителя Turbula T2F от Willy A. Bachofen (Швейцария). Полученную таким образом смесь называют смазанной.

Таблетки получены с использованием лабораторного пресса возвратно-поступательного действия Frogerais AM, продаваемого Sviac (Франция), оснащенного вогнутыми штампами с диаметром 13 мм. Таблетки с выпуклыми поверхностями и диаметром 13 мм имеют толщину 6 мм и вес 0,734 г.

Тестировались уменьшенные содержания стеарата магния: 1,2%, 1,0%, 0,8%, 0,6% и 0,4%) (% выражен по отношению к смеси двух порошков).

Наблюдается наличие прилипания (часть порошка остается прилипшей к поверхности штампа после извлечения таблетки) и забивания (часть таблеток имеет выемки). Минимальное содержание смазывающего средства соответствует содержанию, при котором ни один из этих двух дефектов не наблюдается.

Для PEARLITOL® 200SD, порошка маннита, продаваемого компанией-заявителем, это содержание составляет 1,2%. Для коагломератов по данному изобретению оно составляет 0.6%.

Более низкое содержание смазывающего средства благоприятно для растворения и для биодоступности активных компонентов; кроме того, это признак более легкого получения таблеток в промышленном масштабе.

Простое и легкое смазывание делает возможным достижение очень высоких производительностей без риска понижения качества или остановки в результате проблем прилипания или забивания.

Пример 8. Сравнение коагломератов по данному изобретению и агломератов маннита и крахмала, полученных в одноступенчатой распылительной сушилке

Агломераты кристаллического маннита и гранулированного крахмала при соотношениях маннита к крахмалу 80/20 и 50/50 соответственно получены в одноступенчатой распылительной сушилке.

Для этого применяется кристаллический маннит, продаваемый компанией-заявителем под названием PEARLITOL® 50С, имеющий среднеобъемный диаметр частиц по результатам лазерной гранулометрии приблизительно 50 мкм, и ′′экстра белый′′ кукурузный крахмал.

Раствор маннита и крахмала с желательным содержанием твердых веществ получен растворением кристаллического маннита в деминерализованной воде при 55°C и суспендированием в нем экстра белого кукурузного крахмала.

Перемешивание должно сделать возможным получение жидкого и однородного раствора, лишенного комков. Эксплуатационные условия для изготовления этих коагломератов в одноступенчатой распылительной сушилке, продаваемой Niro (распылитель Niro Minor), представлены в следующей таблице 11.

Характеристики агломератов маннита и крахмала, полученные таким образом в одноступенчатой распылительной сушилке, представлены в следующей таблице 12.

По сравнению со свойствами коагломератов по данному изобретению поведение агломератов маннита и крахмала, полученных в одноступенчатой распылительной сушилке, конечно, является неудовлетворительным с точки зрения сжимаемости и текучести.

Низкая способность к таблетированию (агломерат ′′R′′), фактически отсутствующая способность к таблетированию (агломерат ′′S′′) не позволяют составление таблеток, которые сохраняют твердость и, таким образом, когезию, которая является достаточной, после включения высокого содержания активного компонента.

Кроме того, свойства текучести агломератов ′′R′′ и ′′S′′ настолько плохие, что они не позволяют измерить время протекания (неограниченное время согласно тесту В).

Группа изобретений относится к коагломератам кристаллического маннита и гранулированного крахмала, способам получения и применению коагломератов. Коагломераты кристаллического маннита и гранулированного крахмала в соотношении маннит/крахмал от 99,5/0,5 до 50/50 имеют способность к таблетированию от 200 Н до 450 Н, степень текучести от 3 до 15 секунд и среднеобъемный диаметр D4,3 частиц по результатам лазерной гранулометрии от 60 до 500 мкм. Коагломераты предназначены для изготовления таблеток или твердых желатиновых капсул для применения в области фармацевтики. Способ получения указанных коагломератов включает получение при температуре от 45°C до 65°C раствора маннита и гранулированного крахмала или только раствора маннита, где содержание твердого вещества составляет от 25% до 45%, выдерживание указанного раствора при температуре от 45°C до 65°C, сушку распылением указанного раствора в сушилке MSD, снабженной форсункой для сушки распылением под высоким давлением и с рециркуляцией мелких частиц в верхней части распылительной сушилки, и, если необходимо, введение сухого крахмала, выделение полученных таким образом коагломератов маннита и крахмала. Также способ может включать гранулирование раствора маннита и крахмала путем распыления в круглом грануляторе непрерывного действия с псевдоожиженным слоем и разгрузочным патрубком или прямоугольном грануляторе непрерывного действия с псевдоожиженным слоем и поршневым потоком. Изобретение обеспечивает получение коагломератов с хорошей способностью к таблетированию и с необходимой текучестью. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 12 табл., 8 пр.

1. Коагломерат кристаллического маннита и гранулированного крахмала для изготовления таблеток или твердых желатиновых капсул, предназначенных для применения в области фармацевтики, в котором
- способность к таблетированию превышает 120 Н, предпочтительно составляет от 200 до 450 Н;
- степень текучести составляет от 3 до 15 секунд, предпочтительно от 4 до 8 секунд;
- среднеобъемный диаметр D4,3 частиц по результатам лазерной гранулометрии составляет от 60 до 500 Н, предпочтительно от 100 до 200 мкм; и
- соотношение маннит/крахмал составляет от 99,5/0,5 до 50/50, предпочтительно от 95/5 до 70/30.

2. Коагломерат по п.1, в котором
- плотность в разрыхленном состоянии составляет от 0,400 до 0,750 г/мл, предпочтительно от 0,450 до 0,650 г/мл; и
- плотность после уплотнения составляет от 0, 500 до 0,850 г/мл, предпочтительно
от 0,550 до 0,750 г/мл.

3. Коагломерат по п.1, в котором крахмал выбирают из группы, состоящей из стандартного кукурузного крахмала, экстра белого кукурузного крахмала и картофельного крахмала, взятых по отдельности или в сочетании.

4. Коагломерат по п.1, в котором маннит представлен как альфа-, так и бета-кристаллической формой.

5. Способ получения коагломератов кристаллического маннита и крахмала по любому из пп.1-4, включающий следующие этапы:
а) получение при температуре от 45°C до 65°C раствора маннита и гранулированного крахмала, в котором крахмал суспендирован в растворе маннита, соотношение маннит/крахмал составляет от 99,5/0,5 до 50/50, предпочтительно от 95/5 до 70/30 и содержание твердого вещества составляет от 25% до 45% (сухая масса/масса),
b) выдерживание указанного раствора маннита и крахмала при температуре от 45°C до 65°C,
c) сушка распылением указанного раствора в сушилке MSD, снабженной форсункой для сушки распылением под высоким давлением и с рециркуляцией мелких частиц в верхней части распылительной сушилки,
d) выделение полученных таким образом коагломератов маннита и крахмала.

6. Способ получения коагломератов кристаллического маннита по любому из пп.1-4, включающий следующие этапы:
a) получение при температуре от 45°C до 90°C раствора маннита, в котором содержание твердого вещества составляет от 25% до 50% (сухая масса/масса),
b) выдерживание указанного раствора маннита и крахмала при температуре от 45°C до 90°C,
c) сушка распылением указанного раствора в сушилке MSD, снабженной форсункой для сушки распылением под высоким давлением и с рециркуляцией мелких частиц в верхней части распылительной сушилки, причем сухой крахмал вводится через устройство для измерения веса в систему для рециркуляции мелких частиц в соотношении маннит/крахмал от 99,5/0,5 до 50/50, предпочтительно от 95/5 до 70/30,
d) выделение полученных таким образом коагломератов маннита и крахмала.

7. Способ получения коагломератов кристаллического маннита и крахмала по любому из пп.1-4, включающий следующие этапы:
а) получение при температуре от 45°C до 65°C раствора маннита и гранулированного крахмала, в котором крахмал суспендирован в растворе маннита, соотношение маннит/крахмал составляет от 99,5/0,5 до 50/50, предпочтительно от 95/5 до 70/30 и содержание твердого вещества составляет от 25% до 45% (сухая масса/масса),
b) выдерживание указанного раствора маннита и крахмала при температуре от 45°C до 65°C,
c) гранулирование указанного раствора путем распыления в круглом грануляторе непрерывного действия с псевдоожиженным слоем и разгрузочным патрубком или прямоугольном грануляторе непрерывного действия с псевдоожиженным слоем и поршневым потоком,
d) выделение полученных таким образом коагломератов маннита и крахмала.

8. Применение коагломератов по любому из пп.1-4 или полученных способом по любому из пп.5-7 при изготовлении таблеток, предназначенных для использования в области фармацевтики.

9. Применение коагломератов по любому из пп.1-4 или полученных способом по любому из пп.5-7 при изготовлении твердых желатиновых капсул, предназначенных для использования в области фармацевтики.