ТАБЛЕТИРОВАННАЯ ЖЕВАТЕЛЬНАЯ РЕЗИНКА, ПОДХОДЯЩАЯ ДЛЯ АКТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИНГРЕДИЕНТОВ Российский патент 2022 года по МПК A61K9/68 A61K47/26 A61K47/30 

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к таблетированной жевательной резинке, подходящей для активных фармацевтических ингредиентов.

Предпосылки создания изобретения

Таблетки для перорального приема для доставки активных фармацевтических ингредиентов хорошо известны в данной области. Проблема, связанная с такими таблетками, заключается в том, что многие из таких таблеток менее чем привлекательны для пользователя таблеток. Эта проблема является существенной, поскольку пользователи все более и более фокусируются на вкусе или неприятных ощущениях во рту, и это влияет на эффективность и варианты, доступные для таких таблеток для перорального приема. Эта проблема особенно актуальна в отношении таблеток для перорального приема, предназначенных для доставки активных фармацевтических средств и, в частности, в отношении таблеток, включающих соединения для задержки или модификации высвобождения активных фармацевтических ингредиентов, поскольку неприятные ощущения в этом случае могут продлиться.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к таблетированной жевательной резинке, подходящей для активных фармацевтических ингредиентов, при этом жевательная резинка включает совокупность частиц, включающую a) прямо прессуемые (DC) частицы сахарного спирта, b) не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта и c) частицы, включающие гуммиоснову, причем гуммиоснова включает по меньшей мере 5% по массе эластомера.

Таблетированная жевательная резинка в соответствии с настоящим изобретением отличается приятным создаваемым во рту ощущением, где комбинация гуммиосновы, в частности, определенного количества эластомера, присутствующего в гуммиоснове, обеспечивает комбинированный впечатляющий вкус и ощущение при жевании, которые отличаются от обычных DC сахарных спиртов.

В частности, преимущество настоящего изобретения может заключаться в том, что очень приятное ощущение во рту достигается за счет синергизма между non-DC сахарными спиртами, которые могут способствовать индуцированному образованию слюны, и гуммиосновой, содержащей по меньшей мере 5% по массе эластомеров, также способствующих образованию слюны из-за сопротивления, которое пользователь ощущает во время жевания. Это комбинированное эффективное образование слюны также способствует дезинтеграции части жевательной резинки, что снова способствует контакту слизистой оболочки полости рта с non-DC сахарными спиртами из частично дезинтегрированной жевательной резинки, тем самым также дополнительно способствуя образованию слюны. Таким образом, non-DC сахарные спирты и частицы, включающие гуммиоснову, вносят как прямой вклад в образование слюны, так и косвенный вклад из-за распадаемости части жевательной резинки. В некоторых вариантах осуществления, например, где non-DC сахарные спирты и частицы, включающие гуммиоснову, разделены на разные модули, модуль без гуммиосновы может более или менее полностью распадаться или разжевываться до гуммиосновы.

Помимо нескольких других преимуществ, жевательная резинка по настоящему изобретению демонстрирует впечатляющее первоначальное ощущение жевания благодаря тому, что образование слюны стимулируется применяемым non-DC сахарным спиртом.

Конкретное использование относительно высокой доли эластомера в гуммиоснове может быть эффективным для модификации высвобождения активных ингредиентов, с точки зрения времени и количества, а эластомер также может обеспечивать прочную структуру таблетки, способствуя тому, что она разжевывается до когерентного остатка, содержащего нерастворимые в воде компоненты. Некоторый активный ингредиент может вызвать риск распадаемости остатка, тогда как эластомер может увеличить когерентность и уравновесить действие агрессивных активных ингредиентов.

Таким образом, отмечено, что начальное сцепление частиц, включающих гуммиоснову, улучшается за счет использования non-DC сахарного спирта, но также что некоторые другие преимущества, связанные с текстурой, вкусом и ощущением во рту, легко могут достигаться в рамках изобретение. Такие эффекты включают маскировку вкуса, взрыв вкуса, улучшение сладости и т.д.

Другие полезные применения в рамках настоящего изобретения включают использование жевательной резинки для активных ингредиентов, таких как активные фармацевтические ингредиенты, и ухода за полостью рта, например, для ухода за зубами. Таким образом, жевательная резинка является очень привлекательным носителем типичных ингредиентов, используемых для ухода за полостью рта, таких как средство против зубного налета, отбеливатели, антибактериальные средства и т.д. В настоящей заявке отмечено, что улучшенный способствующий слюновыделению эффект жевательной резинки является идеальным для жевательной резинки, которую как таковую можно использовать в качестве носителя соответствующих активных ингредиентов, но когерентный остаток может с самого начала жевания и впоследствии служить в качестве абразива, даже после высвобождения большинства ингредиентов для ухода за полостью рта.

Другое выгодное применение в рамках изобретения относится к нутрицевтикам. Некоторые нутрицевтики могут легко переноситься и высвобождаться из таблетки для перорального приема по настоящему изобретению, но усиленный эффект выделения слюны также может служить в качестве выгодного промотора высвобождения как из матрицы таблетки, так и из нутрицевтика, смешанного с когерентным остатком во время начального жевания.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта не гранулировали перед таблетированием.

Таким образом, non-DC частицы сахарного спирта представлены в виде негранулированных частиц.

Другое, более физическое понимание, не противоречащее приведенному выше определению в отношении некоторых соответствующих сахарных спиртов, таких как эритрит, ксилит, мальтит, лактит и других сахарных спиртов, представляет собой non-DC в чистом виде.

Как правило, они доступны в non-DC форме соответствующего сахарного спирта как частицы, которые не были предварительно обработаны гранулированием с другими сахарными спиртами или связующими веществами с целью получения так называемых прямо прессуемых частиц (DC) на основе частиц сахарного спирта, которые сами по себе не подходят для прямого прессования. Такие non-DC частицы сахарного спирта обычно могут состоять из сахарного спирта или по меньшей мере включают очень высокие количества сахарного спирта. Следовательно, non-DC частицы сахарного спирта обычно могут быть частицами, состоящими из сахарного спирта, который в чистой форме не может прессоваться напрямую. Примеры сахарных спиртов, которые не могут прессоваться напрямую, когда они представлены в виде частиц, состоящих из рассматриваемого сахарного спирта, включают эритрит, ксилит, мальтит, маннит, лактит, изомальт и т.д.

В качестве дополнительного объяснения, многие из наиболее подходящих сахарных спиртов в отношении настоящего изобретения представляют собой те сахарные спирты, которые доступны в специально адаптированных DC-категориях, полученных гранулированием с другим соединением, обычно связующим.

Следовательно, предпочтительные non-DC категории сахарного спирта могут включать частицы чистого сахарного спирта.

В варианте осуществления изобретения активный ингредиент представляет собой нутрицевтик.

В контексте настоящего изобретения термин “нутрицевтик” относится к стандартизированному питательному веществу фармацевтического качества.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает ароматизатор в количестве 1-10% от массы жевательной резинки.

Согласно варианту осуществления изобретения, жевательная резинка включает ароматизатор в количестве 1-6% от массы жевательной резинки, например 2-6% от массы жевательной резинки.

В вариантах осуществления настоящего изобретения жевательная резинка включает один или несколько ароматизаторов, выбранных из группы, состоящей из эфирных масел, эссенций, экстрактов, порошков, кислот, кокоса, кофе, шоколада, ванили, грейпфрута, апельсина, лайма, ментола, лакрицы, карамельного аромата, медового аромата, арахиса, грецкого ореха, кешью, фундука, миндаля, ананаса, клубники, малины, яблока, груши, персика, абрикоса, ежевики, вишни, ананаса, сливовой эссенции, гвоздичного масла, масла бей, аниса, тимьяна, масла кедровых листьев, мускатного ореха, корицы, мяты перечной, грушанки, мяты курчавой, эвкалипта, мяты или любой их комбинации.

В варианте осуществления изобретения ароматизатор представляет собой порошковый ароматизатор.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает первый модуль, включающий по меньшей мере часть совокупности частиц, при этом первый модуль включает по меньшей мере часть ароматизатора.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает второй модуль, включающий по меньшей мере часть совокупности частиц или вторую совокупность частиц, при этом второй модуль включает по меньшей мере часть ароматизатора.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка рассчитана на высвобождение по меньшей мере 50% по массе ароматизатора в течение 20 секунд с начала жевания.

Вышеуказанное высвобождение ароматизатора происходит при скорости жевания одно жевание в секунду.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка предназначена для пережевывания до когерентного остатка, содержащего нерастворимые в воде компоненты.

В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает по меньшей мере 10% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения эластомер выбирают из бутадиен-стирольного каучука (SBR), бутилкаучука, полиизобутилена (PIB) и их комбинаций, и гуммиоснова включает по меньшей мере 15% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения эластомер выбирают из бутадиен-стирольного каучука (SBR), бутилкаучука, полиизобутилена (PIB) и их комбинаций, и гуммиоснова включает от 15% до 25% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает по меньшей мере 15% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает от 15% до 25% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает от 17% до 23% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает по меньшей мере 1% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения эластомер выбирают из бутадиен-стирольного каучука (SBR), бутилкаучука, полиизобутилена (PIB) и их комбинаций.

Применяемый эластомер в рамках настоящего изобретения также может включать поливинилацетат (PVA). В данной области хорошо известно, что PVA можно применять как в качестве эластомера, так и в качестве смолы. Применение PVA обычно зависит от молекулярной массы PVA. В рамках настоящего изобретения PVA можно применять в качестве эластомера, если его средняя молекулярная масса выше, чем средняя молекулярная масса (Mw) 50000 г/моль или выше.

Напротив, в рамках настоящего изобретения PVA можно применять в качестве смолы, если он имеет среднюю молекулярную массу (Mw) ниже 50000 г/моль.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает первый модуль и второй модуль. Первый модуль, например, может включать a) DC частицы сахарного спирта и b) non-DC частицы сахарного спирта. Второй модуль может включать c) частицы, включающие гуммиоснову.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения указанную совокупность частиц таблетируют в первый модуль и объединяют со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль.

В варианте осуществления изобретения указанную совокупность частиц таблетируют в первый модуль и объединяют со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль, и при этом второй модуль отличается по композиции от первого модуля.

В варианте осуществления изобретения указанную совокупность частиц таблетируют в первый модуль и объединяют со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль, и при этом второй модуль не включает non-DC частицы сахарного спирта.

В варианте осуществления изобретения указанную совокупность частиц таблетируют в первый модуль и объединяют со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль, и при этом второй модуль представляет собой перорально распадающуюся таблетку (ODT).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения a) и b) включены в первый модуль, а c) включен во второй модуль.

Таким образом, жевательная резинка включает первый модуль и второй модуль, при этом первый модуль включает a) DC частицы сахарного спирта и b) non-DC частицы сахарного спирта, а второй модуль включает c) частицы, включающие гуммиоснову.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения a) и b) таблетируют в первый модуль, а c) таблетируют во второй модуль, где первый модуль не содержит гуммиосновы.

Таким образом, a) DC частицы сахарного спирта и b) non-DC частицы сахарного спирта таблетируют в первый, не содержащий гуммиосновы модуль, тогда как c) частицы, включающие гуммиоснову, таблетируют во второй модуль. Второй модуль может включать или не включать DC частицы сахарного спирта и/или non-DC частицы сахарного спирта.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения a) и b) таблетируют в первый модуль, а c) таблетируют во второй модуль.

В варианте осуществления изобретения частицы, включающие гуммиоснову, имеют средний размер частиц по меньшей мере 400 мкм, например от 400 мкм до 1400 мкм.

Согласно варианту осуществления изобретения, частицы, включающие гуммиоснову, состоят из гуммиосновы. Когда частицы, включающие гуммиоснову, состоят из гуммиосновы, они обычно имеют средний размер частиц от 800 мкм до 1400 мкм.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает по меньшей мере 20% по массе гуммиосновы.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает по меньшей мере 30% по массе гуммиосновы.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает от 20% до 60% по массе гуммиосновы.

В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает по меньшей мере 5% по массе смол.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, гуммиоснова включает по меньшей мере 10% по массе смол, например по меньшей мере 15% по массе смол, например по меньшей мере 20% по массе смол.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения, гуммиоснова включает по меньшей мере 30% по массе смол, например по меньшей мере 40% по массе смол, например по меньшей мере 45% по массе смол.

В предпочтительном варианте осуществления содержание смолы составляет от 40 до 60% от массы гуммиосновы.

В варианте осуществления изобретения смолы гуммиосновы выбирают из природных смол и/или синтетических смол, включая низкомолекулярный поливинилацетат с (PVA).

В варианте осуществления изобретения частицы, включающие гуммиоснову, включают гуммиоснову в количестве 20-99,9% по массе.

В варианте осуществления изобретения частицы, включающие гуммиоснову, состоят из гуммиосновы.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает

- эластомер в диапазоне 1-15% от массы жевательной резинки,

- натуральную и/или синтетическую смолу в диапазоне 5-35% от массы жевательной резинки,

- водонерастворимые компоненты, отличные от эластомера и смолы в диапазоне 5-30% от массы жевательной резинки, и

- водорастворимые компоненты, такие как сахарные спирты, в диапазоне 50-89% от массы жевательной резинки.

Водонерастворимые компоненты, отличные от эластомера и смолы в диапазоне 5-30% от массы жевательной резинки, например, включают мягчители и наполнители.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает водорастворимые компоненты, такие как сахарные спирты, в диапазоне 30-89% от массы жевательной резинки.

В варианте осуществления изобретения a) и b) включены в первый модуль, а c) включен во второй модуль, где c) частицы, включающие гуммиоснову, включают

- эластомер в диапазоне 1-15% от массы жевательной резинки,

- натуральную и/или синтетическую смолу в диапазоне 5-35% от массы жевательной резинки,

- водонерастворимые компоненты, отличные от эластомера и смолы, в диапазоне 5-30% от массы жевательной резинки, и

- водорастворимые компоненты, такие как сахарные спирты, в диапазоне 20-89% от массы жевательной резинки.

Водонерастворимые компоненты, отличные от эластомера и смолы, в диапазоне 5-30% от массы жевательной резинки, например, включают мягчители и наполнители.

В следующем варианте осуществления a) и b) включены в первый модуль, а c) включен во второй модуль, где c) частицы, включают гуммиоснову, при этом второй модуль включает водорастворимые компоненты, такие как сахарные спирты, в диапазоне 50-89% от массы жевательной резинки.

Таким образом, обеспечивается синергизм между использованием non-DC частиц сахарного спирта в качестве промотора распадаемости из-за более низкой механической прочности, а также в качестве активатора выделения слюны в комбинации со вторым модулем, который может обеспечивать дополнительную механическую прочность, тем самым действуя как модуль-носитель. Это особенно выгодно, когда второй модуль способствует приятному ощущению во рту за счет высокого содержания DC сахарных спиртов и частиц, включающих гуммиоснову, которые также обеспечивают механическую прочность жевательной резинке. Таким образом, благоприятная распадаемость, конечно, относится к модулю, не содержащему гуммиоснову, но она может также относиться к модулю, имеющему совокупность частиц, включающих гуммиоснову, поскольку эти содержащие гуммиоснову частицы могут первоначально храниться в матрице из сахарного спирта, которая должна быстро распадаемосться и растворяться во время начального жевания.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что второй модуль может иметь более высокую механическую прочность, например, за счет другой композиции, включающей, например, очень большое количество прямо прессуемых ингредиентов, таких как DC сахарные спирты и частицы, включающие гуммиоснову.

Другим преимуществом вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что второй модуль может иметь более высокую степень наполнения, например активными ингредиентами, отчасти из-за более высокой механической прочности, достигаемой за счет больших количеств прямо прессуемых ингредиентов, таких как DC сахарные спирты и частицы, включающие гуммиоснову.

Таким образом, в варианте осуществления a) и b) включены в первый модуль, а c) включен во второй модуль, и c) включает частицы, включающие гуммиоснову. Первый модуль может быть таблетирован раньше второго модуля или наоборот. Частицы, включающие гуммиоснову, включены во второй модуль. Альтернативно, частицы, включающие гуммиоснову, можно включить в первый модуль или в оба первый и второй модули. В некоторых вариантах осуществления жевательная резинка может включать один или несколько дополнительных модулей. Когда гуммиоснова присутствует в одном модуле, содержащий гуммиоснову модуль предпочтительно таблетируют первым. Дополнительный модуль может также включать частицы, включающие гуммиоснову, или не содержать гуммиосновы.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка для перорального применения включает по меньшей мере два модуля. Модуль в контексте изобретения относится к группе частиц, которые были спрессованы до объема, сопоставимого с размером жевательной резинки, в том смысле, что он не является незначительным по сравнению с жевательной резинкой. Жевательная резинка, включающая два или более модулей, будет таким образом иметь размеры модулей, каждый из которых сопоставим с объемом целой жевательной резинки. Сопоставимый в контексте настоящего изобретения означает, что модули не понимаются как мелкие частицы, и модуль должен составлять по меньшей мере более 1/20 полного объема жевательной резинки, предпочтительно более чем 1/10 полного объема жевательной резинки.

Модуль обычно может быть собран из множества спрессованных частиц и иметь массу, которая больше чем 0,2 грамма и меньше чем 10 граммов.

В варианте осуществления изобретения модуль определен как множество частиц, прессуемых вместе для образования собранного модуля частиц.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает множество модулей жевательной резинки. В контексте настоящей заявки, например, два модуля особенно предпочтительны, поскольку использование non-DC сахарных спиртов по своей природе может привести к более хрупкой жевательной резинке или по меньшей мере к модулю, в котором находятся non-DC сахарные спирты. Другими словами, non-DC сахарные спирты могут присутствовать преимущественно в одном модуле, тем самым оптимизируя желаемое выделение слюны и чувственное ощущение от модуля и жевательной резинки как таковой, тогда как другой модуль может служить в качестве опоры, гарантируя желаемую стабильность и прочность на истирание всей полученной жевательной резинки.

Согласно варианту осуществления изобретения жевательная резинка имеет два модуля. Необязательно, вокруг двух модулей может быть нанесено покрытие для образования конечной жевательной резинки.

Преимущество использования двух модулей описано выше, но следует также отметить, что этот эффект также можно получить при нанесении слоев очень разной природы. Такое нанесение может, например, включать использование содержащего камедь модуля и не содержащего камедь модуля, где не содержащий камедь модуль содержит non-DC частицы сахарного спирта. Таким образом, не содержащий камедь слой может высвобождать полезные non-DC сахарные спирты, а содержащий камедь слой может не только стабилизировать жевательную резинку, как описано выше, но также взаимодействовать с non-DC сахарными спиртами во время, в частности, начального высвобождения для установления очень приятной и впечатляющей начальной фазы жевания. Это включает и повышенное ощущение слюны и увлажнения.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает первый модуль, имеющий первую композицию, и второй модуль, имеющий вторую композицию, где первая композиция отличается от второй композиции.

В варианте осуществления изобретения a) и b) включены в первый модуль, а c) включен во второй модуль, где второй модуль не содержит non-DC сахарных спиртов.

В одном варианте осуществления второй модуль включает большое количество DC сахарных спиртов, например большее количество, чем первый модуль. Например, второй модуль может включать по меньшей мере 30% по массе DC сахарных спиртов, например по меньшей мере 50% по массе DC сахарных спиртов, например по меньшей мере 70% по массе сахарных спиртов. В примере варианта осуществления второй модуль может включать от 50 и 99,9% по массе сахарных спиртов, например от 70 и 99% по массе сахарных спиртов.

Количество DC сахарного спирта может зависеть от типа и количества активного ингредиента, применяемого в жевательной резинке, от количества гуммиосновы, используемой в жевательной резинке.

В варианте осуществления изобретения второй модуль таблетируют раньше первого модуля.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы обеспечивают жевательную резинку множеством дискретных non-DC областей, где non-DC области равномерно распределены в жевательной резинке или по меньшей мере в одном модуле жевательной резинки.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что равномерное распределение non-DC областей способствует эффективной распадаемости модуля при жевании, например, из-за меньшего вклада non-DC частиц сахарного спирта в механическую прочность, тем самым облегчая эффективный контакт образующихся при жевании фрагментов жевания со слюной, снова увеличивая растворение модуля или части жевательной резинки. Кроме того, равномерное распределение non-DC областей способствует большему количеству фрагментов жевания с non-DC сахарными спиртами, что снова эффективно промотирует выделение слюны. Таким образом, обеспечивается синергизм между использованием non-DC частиц сахарного спирта в качестве промотора распадаемости из-за более низкой механической прочности, а также в качестве активатора выделения слюны в комбинации с равномерным распределением для облегчения эффекта диспергирования фрагментов жевания в полости рта при жевании.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы обеспечивают жевательную резинку множеством дискретных non-DC областей, где non-DC области равномерно распределены в не содержащем гуммиосновы модуле жевательной резинки.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы обеспечивают жевательную резинку множеством дискретных non-DC областей.

В варианте осуществления изобретения серии из по меньшей мере 10 указанных жевательных резинок, каждая из которых включает модуль без гуммиосновы, где модуль без гуммиосновы включает указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве, варьирующемся с относительным стандартным отклонением (RSD) ниже 10%.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что можно получить однородный продукт с небольшим изменением в количестве non-DC сахарного спирта между модулями жевательных резинок, не содержащими гуммиосновы. Следовательно, функциональность, обеспечиваемая non-DC областями в модулях жевательной резинки, не содержащих гуммиосновы, может обеспечивать небольшие различия между жевательными резинками.

Следует отметить, что ссылка на RSD и последовательность жевательных резинок обычно относится к серии жевательных резинок производственной линии.

Кроме того, RSD non-DC сахарного спирта между не содержащими гуммиосновы модулями жевательных резинок является показателем степени равномерного распределения non-DC областей, обеспечиваемых non-DC частицами сахарного спирта. Следовательно, наличие RSD ниже 10% в серии из по меньшей мере 10 жевательных резинок указывает на равномерное распределение non-DC областей. Равномерно распределенные non-DC области способствуют сильному выделению слюны, поскольку non-DC области эффективно распределяются во рту при жевании и распаде вследствие этого жевательной резинки.

В варианте осуществления изобретения серии из по меньшей мере 10 указанных жевательных резинок включают модуль без гуммиосновы, включающий указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве, варьирующемся с относительным стандартным отклонением (RSD) ниже 5%.

Был разработан предпочтительный способ дозирования non-DC сахарных спиртов в композицию для большого количества таблеток, который облегчает точное дозирование non-DC сахарных спиртов в серии жевательных резинок. Это означает, что крупномасштабное производство жевательных резинок, включающих non-DC сахарные спирты, становится возможным благодаря улучшенным результатам, касающимся распределения non-DC областей в жевательных резинках и тем самым улучшенному RSD между сериями не содержащих гуммиосновы модулей жевательных резинок.

Термин RSD, используемый в настоящей заявке, является сокращением для относительного стандартного отклонения, которое в данной области используют для обозначения однородности содержания non-DC сахарных спиртов в серии не содержащих гуммиосновы модулей жевательных резинок. Анализ может быть выполнен на серии из 10 жевательных резинок, в которой измеряют содержание рассматриваемых non-DC сахарных спиртов. Из этих значений RSD можно рассчитать по стандартной формуле RSD = (стандартное отклонение множества X) × 100% / (среднее значение множества X).

В некоторых случаях может оказаться наиболее удобным измерить RSD количества non-DC частиц сахарного спирта косвенным образом. Например, RSD другого ингредиента можно использовать в качестве индикатора количества non-DC частиц сахарного спирта, поскольку сегрегация влияет на всю композицию рассматриваемой жевательной резинки или модуля.

При попытке получить высокую степень равномерного распределения non-DC областей недостаточное перемешивание может привести к неравномерному распределению, такому как нежелательная агломерация частиц в определенных частях жевательной резинки. Кроме того, даже при очень тщательном перемешивании ингредиентов нежелательная обработка смеси от стадии смешивания до таблеточной машины может привести к расслоению. Например, более мелкие частицы обычно могут отделяться в нижнюю часть контейнера, что приводит к разному распределению частиц для разных жевательных резинок. В частности, когда разные ингредиенты имеют разный размер частиц, например, если non-DC частицы сахарного спирта имеют больший размер по сравнению с другими ингредиентами, расслоение может привести к разному содержанию non-DC сахарных спиртов в разных жевательных резинках. Тем не менее, еще один аспект заключается в том, что даже хранение тщательно перемешанной композиции в течение длительного времени может привести к расслоению.

С другой стороны, показателем достижения равномерного распределения non-DC областей по меньшей мере в одном модуле жевательной резинки может быть то, что серия по меньшей мере из 10 жевательных резинок имеет относительное стандартное отклонение (RSD) ниже 10%, что касается содержания non-DC сахарного спирта.

Следует отметить, что термин расслоение в контексте настоящей заявки будет понятен квалифицированному специалисту как означающий разделение смеси в соответствии со сходством, обычно по размеру. В контексте настоящего изобретения это может быть проблемой при обработке смеси, включающей частицы очень разных размеров, например в бункере для хранения и подачи композиции через механизм подачи в полости штампа.

В частности, при включении активного ингредиента в жевательную резинку, очень желательно иметь низкое RSD содержания таких активных ингредиентов.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы обеспечивают жевательную резинку множеством дискретных non-DC областей, где non-DC области равномерно распределены в жевательной резинке или по меньшей мере в одном модуле жевательной резинки.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что однородное распределение non-DC областей способствует эффективной распадаемости модуля при жевании, например, из-за меньшего вклада non-DC частиц сахарного спирта в механическую прочность, тем самым облегчая эффективный контакт образующихся при жевании фрагментов жевания со слюной, снова увеличивая растворение модуля или части жевательной резинки. Кроме того, однородное распределение non-DC областей способствует большему количеству фрагментов жевания с non-DC сахарными спиртами, что снова эффективно промотирует выделение слюны. Таким образом, обеспечивается синергизм между использованием non-DC частиц сахарного спирта в качестве промотора распадаемости из-за более низкой механической прочности, а также в качестве активатора выделения слюны в комбинации с однородным распределением для облегчения эффекта диспергирования фрагментов жевания в полости рта при жевании.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы обеспечивают жевательную резинку множеством дискретных non-DC областей, где non-DC области равномерно распределены в не содержащем гуммиосновы модуле жевательной резинки.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере 20% по массе non-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц более 500 мкм.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере 30% по массе non-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц более 500 мкм.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере 40% по массе non-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц более 500 мкм.

К удивлению автора изобретения, было обнаружено, что более крупные non-DC частицы сахарного спирта были особенно полезными в соответствии с изобретением. В частности, было замечено, что более крупные non-DC частицы сахарного спирта приводят к индуцированному образованию слюны, например, к более высокой общей массе образующейся слюны по сравнению с более мелкими non-DC частицами. Кроме того, ощущаемый смачивающий эффект может быть увеличен по сравнению с более мелкими non-DC частицами. Автор изобретения не ожидал этих результатов.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере 10% по массе указанной совокупности частиц имеют размер частиц менее 250 мкм, и при этом по меньшей мере 30% по массе указанной совокупности частиц имеют размер частиц более 500 мкм.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере 10% по массе non-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц менее 250 мкм.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере 5% по массе non-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц менее 250 мкм.

Согласно варианту осуществления изобретения, совокупность частиц имеет распределение частиц по размерам с полной шириной на половине максимума (FWHM) по меньшей мере 100 мкм.

В частности, при наличии широкого распределения частиц по размерам в совокупности частиц для автора изобретения было неожиданно, что может быть достигнуто равномерное распределение non-DC областей. Обычно при широком распределении частиц по размеру, например, при ширине от 10% квантиля до 90% квантиля, превышающей 30% от среднего значения, связанные композиции считаются уязвимыми для расслоения. Однако, согласно варианту осуществления изобретения, non-DC области равномерно распределены по меньшей мере в одном модуле жевательной резинки и могут содержать количества non-DC частиц сахарного спирта между сериями из по меньшей мере 10 жевательных резинок, поддерживающие относительное стандартное отклонение (RSD) ниже 10%.

Согласно варианту осуществления изобретения, non-DC частицы сахарного спирта имеют средний размер non-DC частиц сахарного спирта по меньшей мере на 50 мкм больше, чем средний размер DC частиц DC частиц сахарного спирта.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта выбирают из non-DC частиц эритрита, мальтита, ксилита, изомальта, лактита, маннита и их комбинаций.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть получение желаемого индуцированного образования слюны.

Согласно варианту осуществления изобретения, non-DC частицы сахарного спирта состоят из сахарных спиртов, выбранных из эритрита, мальтита, ксилита, изомальта, лактита, маннита и их комбинаций.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта выбирают из non-DC частиц эритрита, мальтита, ксилита, изомальта и их комбинаций.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть получение желаемого индуцированного образования слюны.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта выбирают из non-DC частиц эритрита, мальтита, ксилита и их комбинаций.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть получение желаемого индуцированного образования слюны. Кроме того, когда желательно охлаждающее действие, преимуществом является наличие non-DC частиц сахарного спирта, включающих или состоящих из эритрита, ксилита или их комбинаций.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта представляют собой non-DC частицы эритрита.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть получение желаемого индуцированного образования слюны вместе с охлаждающим действием.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта представляют собой non-DC частицы ксилита.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть получение желаемого индуцированного образования слюны вместе с охлаждающим действием.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта представляют собой non-DC частицы изомальта.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть получение желаемого индуцированного образования слюны.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% от массы жевательной резинки.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 20% от массы таблетки.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% от массы таблетки.

В варианте осуществления изобретения первый модуль включает указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% от массы первого модуля.

В варианте осуществления изобретения первый модуль включает указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 40% от массы первого модуля.

В варианте осуществления изобретения DC частицы сахарного спирта включает сахарные спирты, выбранные из DC частиц сорбита, эритрита, ксилита, лактита, мальтита, маннита, изомальта и их комбинаций.

Сорбит является примером сахарного спирта, который считается DC категорией, если он представлен в виде частиц, состоящих из сорбита, то есть в его чистом виде. С другой стороны, несколько других сахарных спиртов считаются спиртами non-DC категории, если они представлены в виде частиц, состоящих из определенного сахарного спирта. Следовательно, такие non-DC сахарные спирты обычно перерабатывают в DC категорию сахарных спиртов, например, путем гранулирования их, например, со связующим.

Примеры торговых марок DC сахарных спиртов включают частицы сорбита, представленные, например, как Neosorb ® P 300 DC от Roquette, частицы маннита, представленные, например, как Pearlitol ® 300DC или Pearlitol 200 SD от Roquette, мальтит, представленный, например, как SweetPearl ® P 300 DC, ксилит, представленный, например, как Xylisorb ® 200 DC или Xylitab 200 от Dupont.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% от массы жевательной резинки.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 20% от массы таблетки.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% от массы таблетки.

Согласно варианту осуществления изобретения, указанная совокупность частиц включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% по массе.

Согласно варианту осуществления изобретения, первый модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% по массе.

Согласно варианту осуществления изобретения, первый модуль включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% от массы первого модуля.

Согласно варианту осуществления изобретения, первый модуль включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% от массы первого модуля.

В варианте осуществления изобретения второй модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 30% от массы второго модуля.

В варианте осуществления изобретения второй модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 50% от массы второго модуля.

В варианте осуществления изобретения второй модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 70% от массы второго модуля.

В варианте осуществления изобретения второй модуль включает DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 90% от массы второго модуля.

В варианте осуществления изобретения DC частицы сахарного спирта во втором модуле выбраны из DC частиц сорбита, эритрита, ксилита, лактита, мальтита, маннита, изомальта и их комбинаций.

В варианте осуществления изобретения истираемость жевательной резинки составляет менее 3%, например менее 2,5%, например менее 2%, например менее 1,5%, например менее 1,0%, где истираемость измеряют в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1, метод испытания 2.9.7., с использованием фармацевтического тестера истираемости таблеток PTF 10E от Pharma Test.

Одним из преимуществ вышеуказанного варианта осуществления может быть то, что получают жевательную резинку с относительно высокой механической стабильностью, в то же время имеющую желаемое ощущение во рту согласно изобретению.

Согласно варианту осуществления изобретения, истираемость жевательной резинки составляет от 0,2% до 3%, например от 0,2% до 2%, где истираемость измеряют в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1, метод испытания 2.9.7., с использованием фармацевтического тестера истираемости таблеток PTF 10E от Pharma Test.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает одно или несколько связующих веществ, отличных от связующих, образующих часть из DC частиц сахарного спирта, в количестве от 0,1 до 6% от массы жевательной резинки.

Подходящие связующие вещества включают гуммиарабик, метилцеллюлозу, жидкую глюкозу, трагакант, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), крахмалы, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), предварительно желатинизированный крахмал, натрий карбоксиметилцеллюлозу (NaCMC), альгиновую кислоту, поливинилпирролидон (PVP), мальтодекстрин (MD); целлюлозу, полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливиниловые спирты, полиметакрилаты, коповидон или микрокристаллическую целлюлозу (MCC), по отдельности или в комбинации.

Согласно варианту осуществления изобретения, одно или несколько связующих веществ включают одно или несколько целлюлозных связующих.

В варианте осуществления изобретения одно или несколько связующих веществ включают микрокристаллическую целлюлозу (MCC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC) или гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) или или любую их комбинацию.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает связующее на основе гидроксипропилцеллюлозы (HPC) в количестве от 0,1 до 6% от массы жевательной резинки, например от 0,1 до 5%, например от 0,1 до 4%, например от 0,1 до 3%, например от 0,1 до 2% от массы жевательной резинки.

HPC можно применять как особенно привлекательное связующее. Таким образом, это связующее при использовании с non-DC сахарными спиртами, такими как эритрит, демонстрирует благоприятные сенсорные ощущения по сравнению с другими хорошо известными связующими, такими как карбоксиметилцеллюлоза (CMC). В частности, уровень использования HPC ниже 4% от массы жевательной резинки является предпочтительным, например от 0,1 до 3%, например от 0,1 до 2% от массы жевательной резинки.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта представляют собой негранулированные частицы, и одно или несколько связующих веществ присутствуют в таблетке в виде отдельных компонентов.

В варианте осуществления изобретения non-DC частицы сахарного спирта представляют собой частицы, состоящие из сахарного спирта, и частицы предварительно не гранулируют вместе с одним или несколькими связующими, которые присутствуют в таблетке в виде отдельных компонентов.

Следует отметить, что использование связующих в качестве частиц, отдельных от non-DC частиц сахарного спирта, не ставит под угрозу полезные сенсорные свойства даже при приложении сильного давления при таблетировании, тогда как гранулирование со связующим для сахарного спирта явно снижает желаемые сенсорные свойства.

Высокоинтенсивные искусственные подсластители также можно использовать отдельно или в сочетании с вышеуказанными подсластителями. Предпочтительные высокоинтенсивные подсластители включают, но не ограничиваются этим, сукралозу, аспартам, соли ацесульфама, алитам, сахарин и его соли, цикламовую кислоту и ее соли, глицирризин, дигидрохалконы, тауматин, монеллин, стевиозид (природный интенсивный подсластитель) и т.п., по отдельности или в комбинации. Чтобы обеспечить более длительное ощущение сладости и вкуса, может быть желательно инкапсулировать или иным образом контролировать высвобождение по меньшей мере части искусственных подсластителей. Для достижения желаемых характеристик высвобождения можно использовать такие методы, как влажное гранулирование, гранулирование с использованием воска, распылительная сушка, охлаждение распылением, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, консервирование, инкапсуляция в дрожжевые клетки и экструзия волокон. Инкапсулирование подсластителей также можно обеспечить с использованием другого компонента таблетки, такого как смолистое соединение.

Уровень использования искусственного подсластителя будет значительно варьироваться и будет зависеть от таких факторов, как эффективность подсластителя, скорость высвобождения, желаемая сладость продукта, уровень и тип используемого ароматизатора и фактор стоимости. Таким образом, активный уровень искусственного подсластителя может варьироваться от около 0,001 до около 8% по массе (предпочтительно от около 0,02 до около 8% по массе). Когда включены носители, используемые для инкапсуляции, уровень использования инкапсулированного подсластителя будет пропорционально выше. В композиции жевательной резинки можно использовать комбинации сахарных и/или несахарных подсластителей.

В варианте осуществления изобретения таблетка имеет массовое отношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое составляет от 0,2 до 1,2.

В варианте осуществления изобретения таблетка имеет массовое отношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое составляет от 0,3 до 1,0.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка имеет массовое отношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое составляет от 0,3 до 1,2, например, от 0,5 и 1,2, например, от 0,7 и 1,1.

Массовое отношение между non-DC частицами сахарного спирта и DC частицами сахарного спирта оказалось значительным в соответствии с вариантом осуществления изобретения в том смысле, что должно присутствовать относительно высокое количество non-DC частиц сахарного спирта для получения ощущения во рту и вкуса, достигаемого в соответствии с настоящим изобретением. Однако этот вкус и ощущение во рту также присущи DC частицам сахарного спирта. Примером таких DC частиц сахарного спирта является ксилит категории DC, который, вместе с non-DC частицами сахарного спирта может обеспечить вкусовое ощущение, которое является уникальным и очень привлекательным для группы испытуемых.

Массовое отношение между non-DC частицами сахарного спирта и DC частицами сахарного спирта оказалось значительным, как указано выше, в отношении непосредственного ощущения и вкусового ощущения, испытываемого пользователем, но, кроме того, оно решает проблему, связанную с вкусовым ощущением, когда DC частицы сахарного спирта крошатся в начале жевания. Механическая стабильность жевательной резинки является очень желательной, когда жевательная резинка находится в неразжеванной форме, но быстрая распадаемость и растворение части жевательной резинки желательны, когда жевательную резинку жуют, из-за того, что пользователю жевательной резинки не нравится ощущение песка, вызываемое небольшими сильно спрессованными крошками DC сахарного спирта. Использование очень большого количества non-DC частиц сахарного спирта будет способствовать быстрому растворению и распадаемости части жевательной резинки после начальных жевательных движений.

Согласно варианту осуществления изобретения жевательная резинка имеет массовое отношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое составляет более 0,3, например более 0,5, например более 0,7.

Согласно варианту осуществления изобретения, жевательная резинка имеет массовое отношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое составляет менее 1,2, например, менее 1,1.

Массовое отношение между non-DC частицами сахарного спирта и DC частицами сахарного спирта важно для получения предпочтительного вкуса и ощущения во рту. Имея верхний предел этого массового отношения, человек, разжевывающий таблетку, также будет испытывать желаемое ощущение хруста, когда начнет разжевывать таблетку, при этом хруст получается за счет использования значительных количеств DC частиц сахарного спирта, а не non-DC частиц сахарного спирта.

Согласно варианту осуществления изобретения, жевательная резинка включает non-DC частицы сахарного спирта в количестве более 0,3 грамма.

Согласно варианту осуществления изобретения, масса non-DC частиц сахарного спирта, содержащихся в жевательной резинке, составляет более 0,4 грамма, например более 0,5 грамма, например более 0,6 грамма, например более 0,7 грамма, например более 0,8 грамма, например более 0,9 грамма, например более 1,0 грамма.

Согласно следующему варианту осуществления изобретения, количество non-DC частиц сахарного спирта является относительно высоким. Оно является особенно высоким, если учесть, что non-DC сахарный спирт в общепринятом смысле не считается привлекательным для прессования, но вкусовое ощущение и выделение слюны, ощущаемое пользователем, значительно улучшается по сравнению с небольшими количествами или такими же количествами DC сахарного спирта.

Согласно варианту осуществления изобретения, жевательная резинка включает non-DC частицы сахарного спирта в количестве менее 3,0 граммов, например менее 2,0 граммов, например менее 1,5 граммов.

В одном варианте осуществления изобретения масса жевательной резинки составляет от 0,5 до 4,0 граммов.

В варианте осуществления изобретения индуцируется образование слюны при жевании жевательной резинки по сравнению с жевательной резинкой без non-DC частиц сахарного спирта.

В варианте осуществления изобретения индуцируется образование слюны при жевании жевательной резинки по сравнению с жевательной резинкой, в которой дискретные области основаны на DC частицах сахарного спирта.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка генерирует более 1,0 мл слюны за 10 секунд в течение 30 секунд с начала жевания.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка генерирует более 0,5 мл слюны за 10 секунд в течение периода от 30 до 90 секунд с начала жевания.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка генерирует более 0,2 мл слюны за 10 секунд в течение периода от 90 до 180 секунд с начала жевания.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка генерирует более 0,2 мл слюны за 10 секунд в течение периода от 180 до 300 секунд с начала жевания.

В варианте осуществления изобретения таблетка дополнительно включает по меньшей мере один модификатор вязкости.

В варианте осуществления изобретения по меньшей мере один модификатор вязкости выбран из группы, состоящей из альгината натрия, пектина, каррагенана, ксантановой камеди, аравийской камеди и их смесей.

В варианте осуществления изобретения таблетка дополнительно включает по меньшей мере один регулятор вязкости, который при гидратации образует гель, имеющий положительный поверхностный электрический заряд, и по меньшей мере один регулятор вязкости, который при гидратации образует гель, имеющий отрицательный поверхностный электрический заряд.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает ароматизатор.

Количество ароматизатора может, например, составлять от 0,1 до около 10% от массы таблетки, например от 0,1 до около 6% от массы таблетки.

Пригодные к употреблению ароматизаторы включают миндаль, миндальный амаретто, яблоко, баварские сливки, черную вишню, семена черного кунжута, чернику, коричневый сахар, жевательную резинку, ирисово-сливочный ароматизатор, капучино, карамель, карамельный капучино, чизкейк (покрытие из муки твердого помола), перец чили, жгучую корицу, сладкую вату, воздушную сладкую вату, гвоздику, кокос, кофе, чистый кофе, двойной шоколад, энергетический молочный ароматизатор, имбирь, глутамат, крекер из муки твердого помола, виноградный сок, зеленое яблоко, гавайский пунш, мед, ямайский ром, Кентуккийский бурбон, киви, колада, лимон, лимонный лайм, табак, кленовый сироп, мараскиновую вишню, зефир, ментол, молочный шоколад, мокко, Mountain Dew, арахисовое масло, орех пекан, перечную мяту, малину, банан, спелый банан, корневое пиво, RY 4, мяту, клубнику, сладкие сливки, сладко-терпкий ароматизатор, подсластитель, жареный миндаль, табак, табачную смесь, ванильное мороженое, ванильный кекс, ванильный вихрь, ванилин, вафли, бельгийские вафли, арбуз, взбитые сливки, белый шоколад, грушанку, амаретто, банановый крем, черный грецкий орех, ежевику, масло, сливочный ром, вишню, шоколадный лесной орех, булочку с корицей, колу, мятный ликер, гоголь-моголь, английские тоффи, гуаву, лимонад, солодку, клен, мятную шоколадную стружку, апельсиновый крем, персик, пина-коладу, ананас, сливу, гранат, пралине и сливки, красную солодку, ирис с соленой водой, клубнику-банан, клубнику-киви, тропический пунш, тутти фрутти, ваниль или любую их комбинацию.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает активный ингредиент.

Согласно варианту осуществления изобретения, активный ингредиент включен в совокупность частиц.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает липофильную ассоциацию между активным ингредиентом и жирной кислотой, такой как олеиновая кислота.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает активный фармацевтический ингредиент.

Согласно варианту осуществления изобретения, активный фармацевтический ингредиент включен в совокупность частиц.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает самоэмульгирующуюся систему, которая при гидратации слюной при пероральном введении образует эмульсию.

По причине плохой растворимости определенных активных ингредиентов в физиологических жидкостях существует неудовлетворенная потребность в высокой дозе определенных активных ингредиентов в форме, которая солюбилизирует активный ингредиент при смешивании с физиологическими жидкостями организма для облегчения биоабсорбции. Для преодоления низкой пероральной биодоступности разработали различные системы доставки лекарств на основе липидов и самоэмульгирующиеся системы. Было продемонстрировано, что системы доставки на основе липидов и, в частности, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS) увеличивают растворимость, растворение и биодоступность многих нерастворимых активных ингредиентов. Однако системы доставки на основе липидов и SEDDS очень ограничены количеством загруженного активного ингредиента, которое необходимо растворить в композиции носителя. Более высокой концентрации активных ингредиентов достигают при использовании сорастворителей, которые в определенных случаях позволяют загружать до 30%.

Считают, что особые проблемы возникают при формулировании пероральных таблеток с SEDDS. Например, могут возникнуть проблемы с получением гомогенной смеси, в которой избегают вариаций, и можно получить безопасную и удобную доставку. Кроме того, общая композиция таблеток для перорального приема, обеспечивающая удобство для пользователя, не должна нарушаться, что часто имеет место, если не предпринимают меры предосторожности, например, в случаях, когда требуется высокая загрузка активных ингредиентов.

В частности, что касается SEDDS, композиция по настоящему изобретению может обеспечивать некоторые очевидные преимущества, позволяя допускать более высокую загрузку активных ингредиентов и в то же время предлагать улучшенные сенсорные свойства композиции во время использования. Существуют и другие преимущества.

Важно отметить, что присутствие SEDDS или, по меньшей мере, самоэмульгирующего агента, действует синергетически с повышенным образованием слюны. Хотя было замечено, что повышенное образование слюны распределяет некоторые активные ингредиенты и размещает более высокую нагрузку активных ингредиентов, например, на поверхности слизистых оболочек, было замечено, что присутствие SEDDS или, по меньшей мере, самоэмульгирующего агента, дополнительно увеличивает поглощение этих активных ингредиентов через поверхности полости рта. Соответственно, синергизм между присутствием SEDDS или, по меньшей мере самоэмульгирующего агента, и повышенным образованием слюны, согласно изобретению, был неожиданностью для авторов изобретения. В некоторых вариантах осуществления повышенное образование слюны может приводить к большему воздействию активных ингредиентов на поверхность слизистой оболочки. Присутствие SEDDS может способствовать увеличению сродства активных ингредиентов из этой слюны к слизистой оболочке. В частности, способность SEDDS иметь высокую нагрузку активных ингредиентов дополнительно способствует синергизму таблетки в соответствии с изобретением в сочетании с улучшенным образованием слюны.

В контексте настоящего изобретения SEDDS представляет собой твердую или жидкую лекарственную форму, включающую масляную фазу, поверхностно-активное вещество и, необязательно, дополнительное поверхностно-активное вещество, отличающуюся, прежде всего, тем, что указанная лекарственная форма может самопроизвольно образовывать эмульсию масло-в-воде в полости рта при температуре окружающей среды (обычно относится к температуре тела, а именно 37°C). Когда SEDDS попадает в полость рта, она первоначально самоэмульгируется в виде капель эмульсии и быстро диспергируется по всей полости рта, тем самым уменьшая раздражение, вызываемое прямым контактом активного ингредиента со слизистой оболочкой полости рта и, следовательно, помогает маскировать вкус активных ингредиентов. В полости рта структура микрочастиц эмульсии будет меняться или разрушаться. Полученные микрочастицы микрометрового или нанометрового уровня могут проникать в слизистую оболочку, например, полости рта, и абсорбированные капли масла попадают в кровоток, тем самым значительно улучшая биодоступность активного ингредиента.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов и один или несколько масляных носителей.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов, один или несколько масляных носителей и один или несколько солюбилизаторов.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов, один или несколько масляных носителей, один или несколько солюбилизаторов и один или несколько растворителей.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов и один или несколько растворителей.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов, которые обладают как эмульгирующими, так и солюбилизирующими свойствами.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов, которые действуют и как эмульгатор и как носитель.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов, которые действуют как эмульгатор, как носитель и как солюбилизатор.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает одну или несколько жирных кислот, один или несколько глицеринов, один или несколько восков, один или несколько флавоноидов и один или несколько терпенов.

В варианте осуществления изобретения самоэмульгирующаяся система включает один или несколько эмульгаторов, которые имеют значение ГЛБ более 6, предпочтительно 8-18.

В варианте осуществления изобретения один или несколько эмульгаторов выбраны из группы, состоящей из ПЭГ-35 касторового масла, ПЭГ-6 олеоилглицеридов, ПЭГ-6 линолеоилглицеридов, ПЭГ-8 ПЭГ-8 Каприловых/каприновых триглицеридов, сорбитанмонолаурата, сорбитанмоноолеата, полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурата, полиоксиэтилен (60) сорбитанмоностеарата, полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеата, лауроилполиоксил-32 глицеридов, стеароилполиоксил-32 глицеридов, полиоксил-32 стеарата, пропиленгликоль монолаурата, пропиленгликоль дилаурата и их смесей и комбинаций.

В варианте осуществления изобретения один или несколько эмульгаторов включают ПЭГ-35 касторовое масло.

В варианте осуществления изобретения масляный носитель выбран из группы, состоящей из природных жирных кислот; среднецепочечных триглицеридов каприловой (C8) и каприновой (C10) кислот; сложных эфиров пропиленгликоля и каприловой (C8) и каприновой (C10) кислот; моно-, ди- и триглицеридов, в основном, линолевой (C18:2) и олеиновой (C18:1) кислот; жирной кислоты 18:1 цис-9; природных жирных кислот; моно-, ди- и триглицеридов олеиновой (C18:1) кислоты и их смесей и комбинаций.

В варианте осуществления изобретения один или несколько растворителей выбраны из группы, состоящей из полиглицерил-3-диолеата, 1,2-пропандиола, полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и их смесей и комбинаций.

В варианте осуществления изобретения масляный носитель выбран из группы, состоящей из кукурузного масла, липофила Labrafac WL1349, Labrafac PG, Maisine CC, олеиновой кислоты, оливкового масла, Пецеола и их смесей и комбинаций.

В варианте осуществления изобретения один или несколько растворителей выбраны из группы, состоящей из полиглицерил-3-диолеата, 1,2-пропандиола, полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и их смесей и комбинаций.

В варианте осуществления изобретения один или несколько солюбилизаторов выбраны из группы, состоящей из лауроилполиоксил-32 глицеридов; стеароил полиоксил-32 глицеридов; Полиоксил-32 стеарата; синтетического сополимера этиленоксида (80) и пропиленоксида (27); графт-сополимера поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля; альфа-, бета- или гамма-циклодекстринов и их производных; белков гороха (глобулинов, альбуминов, глютелинов); и их смесей и комбинаций.

В одном варианте осуществления изобретения таблетка включает активный фармацевтический ингредиент и самоэмульгирующуюся систему, которая при гидратации слюной при пероральном введении образует эмульсию.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает никотин и самоэмульгирующуюся систему, которая при гидратации слюной при пероральном введении образует эмульсию.

В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема по существу состоит из ингредиентов, которые присутствуют в природе.

В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема включает натуральные высокоинтенсивные подсластители, такие как стевиозид. В варианте осуществления изобретения таблетка для перорального приема включает стевиозид и ксилит.

В варианте осуществления изобретения совокупность частиц включает частицы, включающие гуммиоснову, при этом жевательная резинка рассчитана так, что она пережевывается до когерентного остатка, содержащего нерастворимые в воде компоненты.

Применение камеди в контексте настоящего изобретения может вызвать задержку высвобождения активных ингредиентов, и это может снова способствовать абсорбции активного фармацевтического ингредиента через щеку и верхнюю часть глотки, когда он высвобождается из жевательной резинки во время жевания.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка содержит частицы, включающие гуммиоснову, и при этом гуммиоснова включает по меньшей мере 5% по массе эластомера.

Конкретное использование относительно высокой доли эластомера в гуммиоснове можно эффективно использовать для модификации высвобождения активных ингредиентов, с точки зрения времени и количества, а эластомер также может обеспечивать прочную структуру таблетки, облегчающую ее разжевывание до когерентного остатка, содержащего нерастворимые в воде компоненты. Некоторый активный ингредиент может вызвать риск распадаемости остатка, тогда как эластомер может увеличить когерентность и уравновесить действие агрессивных активных ингредиентов.

В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает по меньшей мере 10% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает по меньшей мере 15% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает от 15% до 25% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения гуммиоснова включает от 17% до 23% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения один из модулей жевательной резинки не содержит гуммиосновы.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка предназначена для буккальной абсорбции активных ингредиентов.

Кроме того, настоящее изобретение относится к медицинскому устройству в форме таблетки, включающей совокупность частиц, при этом совокупность частиц включает a) прямо прессуемые (DC) частицы сахарного спирта, b) не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта и c) частицы, включающие гуммиоснову, при этом медицинское устройство предназначено для использования для облегчения или лечения ксеростомии.

Кроме того, настоящее изобретение относится к форме таблетки, включающей совокупность частиц, при этом совокупность частиц включает a) прямо прессуемые (DC) частицы сахарного спирта, b) не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта и c) частицы, включающие гуммиоснову, медицинскому устройству для использования в лечении или облегчении дисфагии.

Кроме того, настоящее изобретение относится к таблетированной жевательной резинке, подходящей для активных фармацевтических ингредиентов, при этом жевательная резинка включает a) прямо прессуемые (DC) частицы сахарного спирта и b) не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, включенные в первый модуль, и c) частицы, включающие гуммиоснову, включенные во второй модуль, первый модуль при этом предназначен для превращения в жидкость в течение 20 секунд жевания.

Кроме того, настоящее изобретение относится к таблетированной жевательной резинке, подходящей для активных фармацевтических ингредиентов, при этом жевательная резинка включает a) прямо прессуемые (DC) частицы сахарного спирта и b) не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта, включенные в первый модуль, и c) частицы, включающие гуммиоснову, включенные во второй модуль, причем первый модуль предназначен для растворения в течение 20 секунд жевания.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу, подходящему для доставки активных фармацевтических ингредиентов, при этом способ включает стадии:

i) обеспечения таблетированной жевательной резинки, включающей совокупность частиц, при этом совокупность частиц включает a) прямо прессуемые (DC) частицы сахарного спирта, b) не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта и c) частицы, включающие гуммиоснову, причем гуммиоснова включает по меньшей мере 5% по массе эластомера, и

ii) разжевывания жевательной резинки для высвобождения водорастворимых ингредиентов в слюну.

В варианте осуществления изобретения стадия ii) разжевывания жевательной резинки включает разжевывание жевательной резинки для высвобождения водорастворимых ингредиентов в слюну, индуцированного множеством дискретных non-DC областей в жевательной резинке.

В варианте осуществления изобретения стадия ii) разжевывания жевательной резинки включает высвобождение по меньшей мере 50% по массе активного ингредиента в течение 20 секунд с начала жевания.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает средство для ухода за полостью рта в количестве по меньшей мере 0,1% от массы жевательной резинки.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает зубную пасту в количестве по меньшей мере 0,1% от массы жевательной резинки.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает средство для ухода за зубами в количестве по меньшей мере 0,1% от массы жевательной резинки.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает средство для ухода за зубами в количестве по меньшей мере от 0,1% до 25% от массы жевательной резинки, за исключением абразива.

Средство для ухода за зубами обычно включает по меньшей мере один из следующих активных ингредиентов, предназначенных для ухода за полостью рта.

В варианте осуществления изобретения активный ингредиент включает одно или несколько средств для ухода за полостью рта.

В варианте осуществления изобретения активный ингредиент включает одно или несколько средств против зубного налета.

Средства против зубного налета включают источники фторид-ионов. Средства против зубного налета представляют собой любое вещество, которое само по себе препятствует накоплению бактериальных отложений на поверхности полости рта. Примеры включают ксилит и другие противомикробные агенты. Ингибирующие эффекты ксилита на микробы в полости рта могут иметь лучший эффект при использовании в сочетании с экстрактом, так как экстракт также действует для обезвреживания микробов.

Типичными примерами активных ингредиентов, которые особенно желательны с точки зрения эффективности, безопасности и состава средств против зубного налета, являются:

Нафциллин, оксациллин, ванкомицин, клиндамицин, эритромицин, триметоприм-сульфаметоксазол, рифампин, ципрофлоксацин, пенициллин широкого спектра действия, амоксициллин, гентамицин, цефтриазоксон, цефотаксим, хлорамфеникол, клавунат, сульбактам, пробенецид, доксициклин, спектиномицин, цефиксим, пенициллин G, миноциклин, ингибиторы β-лактамаз; мезиоциллин, пиперациллин, азтреонам, норфлоксацин, триметоприм, цефтазидим, дапсон. Галогенированные дифениловые эфиры, например, 2',4,4'-трихлор-2-гидроксидифениловый эфир (Триклозан), 2,2'-дигидрокси-5,5'-дибром-дифениловый эфир. Галогенированные салициланилиды, например, 4',5-дибромсалициланилид, 3,4',5-трихлор-салициланилид, 3,4',5-трибром-салициланилид, 2,3,3',5-тетрахлор-салициланилид, 3,3,3',5-тетрахлор-салициланилид, 3,5-дибром-3'-трифторметил-салициланилид, 5-н-октаноил-3'-трифторметил-салициланилид, 3,5-дибром-4'-трифторметил-салициланилид, 3,5-дибром-3'-трифторметил-салициланилид (Флурофен). Бензойные эфиры, например, метил-п-гидроксибензойный эфир, этил-п-гидроксибензойный эфир, пропил-п-гидроксибензойный эфир, бутил-п-гидроксибензойный эфир. Галогенированные карбанилиды, например, 3,4,4'-трихлоркарбанилид, 3-трифторметил-4,4'-дихлоркарбанилид или 3,3,4'-трихлоркарбанилид. Фенольные соединения (включая фенол и его гомологи, моно- и полиалкил и ароматический галогенфенол и их гомологи), например, фенол, 2-метил-фенол, 3-метил-фенол, 4-метил-фенол, 4-этил-фенол, 2,4-диметил-фенол, 2,5-диметил-фенол, 3,4-диметил-фенол, 2,6-диметил-фенол, 4-н-пропил-фенол, 4-н-бутил-фенол, 4-н-амил-фенол, 4-трет-амил-фенол, 4-н-гексил-фенол, 4-н-гептил-фенол, 2-метокси-4-(2-пропенил)-фенол (Эвгенол), 2-изопропил-5-метил-фенол (Тимол), моно- и полиалкил- и аралкил-галогенфенолы, метил-п-хлорфенол, этил-п-хлорфенол, н-пропил-п-хлорфенол, н-бутил-п-хлорфенол, н-амил-п-хлорфенол, втор-амил-п-хлорфенол, н-гексил-п-хлорфенол, циклогексил-п-хлорфенол, н-гептил-п-хлорфенол, н-октил-п-хлорфенол, о-хлорфенол, метил-о-хлорфенол, этил-о-хлорфенол, н-пропил-о-хлорфенол, н-бутил-о-хлорфенол, н-амил-о-хлорфенол, трет-амил-о-хлорфенол, н-гексил-о-хлорфенол, н-гептил-о-хлорфенол, п-хлорфенол, о-бензил-п-хлорфенол, о-бензил-м-метил-п-хлорфенол, о-бензил-м, м-диметил-п-хлорфенол, о-фенилэтил-п-хлорфенол, о-фенилэтил-м-метил-п-хлорфенол, 3-метил-п-хлорфенол, 3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-этил-3-метил-п-хлорфенол, 6-н-пропил-3-метил-п-хлорфенол, 6-изо-пропил-3-метил-п-хлорфенол, 2-этил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-втор-бутил-3-метил-п-хлорфенол, 2-изо-пропил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-диэтилметил-3-метил-п-хлорфенол, 6-изо-пропил-2-этил-3-метил-п-хлорфенол, 2-втор-амил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 2-диэтилметил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-втор-октил-3-метил-п-хлорфенол, п-бромфенол, метил-п-бромфенол, этил-п-бромфенол, н-пропил-п-бромфенол, н-бутил-п-бромфенол, н-амил-п-бромфенол, втор-амил-п-бромфенол, н-гексил-п-бромфенол, циклогексил-п-бромфенол, о-бромфенол, трет-амил-о-бромфенол, н-гексил-о-бромфенол, н-пропил-м, м-диметил-о-бромфенол, 2-фенил-фенол, 4-хлор-2-метил-фенол, 4-хлор-3-метил-фенол, 4-хлор-3,5-диметил-фенол, 2,4-дихлор-3,5-диметил-фенол, 3,4,5,6-тетрабром-2-метилфенол, 5-метил-2-пентилфенол 4-изопропил-3-метилфенол 5-хлор-2-гидроксидифенил-метан. Резорцин и его производные, например, резорцин, метил-резорцин, этил-резорцин, н-пропил-резорцин, н-бутил-резорцин, н-амил-резорцин, н-гексил-резорцин, н-гептил-резорцин, н-октил-резорцин, н-нонил-резорцин, фенил-резорцин, бензил-резорцин, фенилэтил-резорцин, фенилпропил-резорцин, п-хлорбензил-резорцин, 5-хлор-2,4-дигидроксидифенил-метан, 4'-хлор-2,4-дигидроксидифенил-метан, 5-бром-2,4-дигидроксидифенил-метан, 4"-бром-2,4-дигидроксидифенил-метан. Бисфенольные соединения, например бисфенол A, 2,2'-метилен-бис-(4-хлорфенол), 2,2'-метилен-бис-(3,4,6-трихлорфенол) (гексахлорофен), 2,2'-метилен-бис-(4-хлор-6-бромфенол), бис-(2-гидрокси-3,5-дихлорфенил)-сульфид, бис-(2-гидрокси-5-хлорбензил)-сульфид.

Иллюстративными полифосфатными соединениями со свойствами ингибирования образования зубного налета являются дищелочной металл и пирофосфат тетращелочного металла и их смеси в гидратированной или негидратированной форме. Примеры пирофосфатных солей представляют собой Na₂H₂P₂O₇, Na₄P₂O₇ и K₄P₂O₇. Другие подходящие полифосфаты включают гидратированные или негидратированные триполифосфаты щелочных металлов, такие как Na₅P₃O₁₀ и K₅P₃O₁₀.

В варианте осуществления изобретения активный ингредиент включает одно или несколько средств против гингивита.

Средствами против гингивита могут быть противовоспалительные агенты, такие как производные салициловой кислоты (например, аспирин), производные параминофенола (например, ацетаминофен), индол- и инден-уксусные кислоты (индолметацин, сулиндак и этодалак), гетероарилуксусные кислоты (толметин, диклофенак и кеторолак), производные арилпропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, фенопренофен, оксапрозин), антраниловые кислоты (мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота), енольные кислоты (пироксикам, теноксикам, фенилбутазон и оксифентатразон), молочнокислые бактерии (LAB), остеопонтин (ONP), IG-Lyt, гексефин, алоэ вера, хлоргекседин, мирра или шалфей.

Средства против гингивита также включают психотерапевтические средства, такие как торазин, серентил, мелларил, миллазин, тиндал, пермитил, проликсин, трилафон, стелазин, супразин, тарактан, наван, клозарил, галдол, галперон, локситан, мобан, орап, риспердал, алпразолам, хлордиазепоксид, клонезепам, клорезепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам, празепам, буспирон, эльвавил, анафранил, адапин, синекван, тофранил, сурмонтил, азендин, норпрамин, пертофран, лудиомил, памелор, вивактил, прозак, лювокс, паксил, золофт, эффексор, велибутрин, серзон, десирел, нардил, парнат или элдеприл.

В варианте осуществления изобретения активный ингредиент включает один или несколько ингредиентов стоматологической косметики.

Ингредиент стоматологической косметики включает отбеливающее средство. Их удобно выбирать из веществ, модифицирующих цвет зубов, которые можно рассматривать среди активных веществ для ухода за полостью рта, используемых в жевательной резинке в соответствии с изобретением. Эти вещества подходят для изменения цвета зубов, чтобы удовлетворить потребителя, например, вещества, перечисленные в CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 3.sup.rd Edition, Cosmetic and Fragrances Association Inc., Washington D.C. (1982), включенном в настоящую заявку посредством ссылки. Конкретные примеры включают тальк, слюду, карбонат магния, карбонат кальция, пирофосфат кальция, пищевую соду, исландский мох, бамбук, гекса-метафосфат натрия, силикат магния, карбонат алюминия магния, диоксид кремния, диоксид титана, оксид цинка, красный оксид железа, коричневый оксид железа, желтый оксид железа, черный оксид железа, ферроцианид железа и аммония, марганцевый фиолетовый, ультрамарин, нейлоновый порошок, полиэтиленовый порошок, метакрилатный порошок, порошок полистирола, шелковый порошок, кристаллическую целлюлозу, крахмал, титанированную слюду, титанированную оксидом железа слюду, оксихлорид висмута и их смеси. Типичные уровни составляют от около 0,05% до около 20%, предпочтительно от около 0,1% до около 15% и наиболее предпочтительно от около 0,25% до около 10% от массы композиции.

Отбеливающие средства для применения в настоящем изобретении также могут включать материалы, которые удаляют или отбеливают внутренние или внешние пятна на поверхностях зубов или в зубах. Такие вещества выбирают из группы, состоящей из пероксидов, хлоритов металлов, перборатов, перкарбонатов, пероксикислот, персульфатов и их комбинаций. Подходящие пероксидные соединения включают пероксид водорода, пероксид мочевины, пероксид кальция, пероксид карбамида и их смеси. Подходящие хлориты металлов включают хлорит кальция, хлорит бария, хлорит магния, хлорит лития, хлорит натрия и хлорит калия. Дополнительными отбеливающими веществами могут быть гипохлорит и диоксид хлора. Предпочтительным перкарбонатом является перкарбонат натрия. Предпочтительными персульфатами являются оксоны. Содержание этих веществ зависит от доступного кислорода или хлора.

В варианте осуществления изобретения активный ингредиент включает один или несколько абразивов.

В рамках настоящего изобретения жевательная резинка может включать абразив. Типичные материалы включают силикагели и преципитаты, оксиды алюминия, фосфаты и их смеси. Конкретные примеры включают дикальций ортофосфат дигидрат, пирофосфат кальция, бамбук, трикальцийфосфат, гидратированный оксид алюминия, бета-пирофосфат кальция, карбонат кальция, полиметафосфат натрия, гексаметафосфат натрия, Calgen, Giltex, Quadrafos, Hagan фосфат, micromet, двухосновный фосфат кальция, моногидрофосфат кальция, дикальций ортофосфат вторичный кислый фосфат кальция, кальциевую соль угольной кислоты, кактусы, кальцичуи, кальцидий, лимонный, арагонит, кальцит, валерит, оксид алюминия, окись алюминия, диоксид кремния, оксид кремния, кремниевый ангидрид и смолистые абразивные материалы, такие как продукты конденсации мочевины и формальдегида в форме мелких частиц, и другие, такие как раскрытые в патенте США № 3070510. Также можно использовать смеси полирующих средств.

Полирующие материалы из диоксида кремния обычно имеют средний размер частиц в диапазоне от около 0,1 до около 30 микрон; и предпочтительно от около 5 до около 15 микрон. Полирующее средство может представлять собой осажденный диоксид кремния или силикагели, такие как ксерогели на основе диоксида кремния, описанные в патенте США № 3862307. Предпочтительными являются ксерогели на основе диоксида кремния, продаваемые под названием "Syloid" фирмой W. R. Grace and Company, Davison Chemical Division. Также предпочтительными являются материалы из осажденного диоксида кремния, такие как те, которые продаются на рынке компанией J. M. Huber Corporation под товарным знаком "Zeodent", особенно диоксид кремния, имеющий название "Zeodent 119". Типы средств для полировки зубов на основе диоксида кремния, которые можно использовать в жевательной резинке по настоящему изобретению, описаны более подробно в патенте США № 4340583. Полирующие средства в жевательной резинке в соответствии с изобретением обычно присутствуют в диапазоне от около 6% до около 70%, предпочтительно от около 10% до около 50%, от массы жевательной резинки.

В варианте осуществления изобретения жевательная резинка включает один или несколько из следующих активных ингредиентов, таких как средство против зубного налета, средство против гингивита, ингредиент стоматологической косметики и/или абразив, в количестве от 0,1% до 35%, например, от 1% до 25% или, например, от около 5% до около 10% от массы жевательной резинки.

Содержание этих ингредиентов для ухода за полостью рта в жевательной резинке в соответствии с изобретением обычно находится в диапазоне от около 0,1% до около 35%, предпочтительно от около 1% до около 25% и наиболее предпочтительно от около 5% до около 10%, от массы жевательной резинки.

Кроме того, настоящее изобретение относится к пероральному продукту, включающему совокупность частиц и по меньшей мере один активный ингредиент, при этом совокупность частиц включает a) прямо прессуемые (DC) частицы сахарного спирта, b) не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта и c) частицы, включающие гуммиоснову, причем гуммиоснова включает по меньшей мере 5% по массе эластомера.

В варианте осуществления изобретения продукт представляет собой порошок.

В одном аспекте изобретения совокупность частиц, используемых для таблетирования, также может быть использована в виде порошка. Следовательно, этот аспект включает совокупность частиц по настоящему изобретению без таблетирования, но в виде порошка или части порошка с другими порошками или ингредиентами порошка. Отсюда следует, что прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта по изобретению могут быть включены в порошок согласно этому аспекту изобретения. Дополнительные варианты осуществления, относящиеся к совокупности частиц, используемых для таблетирования, также могут иметь отношение к этому аспекту изобретения. Следует отметить, что в порошке могут присутствовать дополнительные ингредиенты.

Одной из форм применения порошка, согласно изобретению, является флоу-пак. В этой форме применения совокупность частиц, необязательно с дополнительными ингредиентами, можно вводить непосредственно для перорального применения. В некоторых вариантах осуществления флоу-пак предназначена для перорального применения только определенной дозы. Особым преимуществом этих вариантов осуществления может быть мгновенное образование слюны при пероральном введении.

Было замечено, что специальная композиция как с non-DC, так и DC сахарными спиртами в соответствии с изобретением имеет особое значение для образования слюны. Характеристики комбинации non-DC сахарного спирта и DC сахарного спирта были дополнительно неожиданно улучшены при помощи соотношения и/или распределения частиц по размерам согласно изобретению. Кроме того, было замечено, что обработка и свойства сыпучести порошка в упаковках флоу-пак улучшились. Соотношение и/или распределение частиц по размерам non-DC сахарного спирта и DC сахарного спирта считается особенно выгодным в этом отношении, чего не ожидал автор изобретения.

В варианте осуществления изобретения продукт представляет собой пакет.

В одном аспекте изобретения совокупность частиц, используемых для таблетирования, также может присутствовать в пакете в виде порошка. Следовательно, этот аспект изобретения включает совокупность частиц в пакете без таблетирования, но в виде порошка или части порошка с другими порошками или ингредиентами порошка. Отсюда следует, что прямо прессуемые (DC) и не напрямую прессуемые (non-DC) частицы сахарного спирта по изобретению могут быть включены в пакет по изобретению. Дополнительные варианты осуществления, относящиеся к совокупности частиц по настоящему изобретению, также будут применимы при включении в пакет. Следует отметить, что в пакете могут присутствовать дополнительные ингредиенты, такие как водорастворимые волокна или водонерастворимые волокна, включая микрокристаллическую целлюлозу.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения пакет включает водопроницаемую мембрану, такую как тканый или нетканый материал.

Пакеты в соответствии с изобретением включают отверстия, где характерный размер отверстия адаптирован к характерному размеру совокупности частиц, чтобы удерживать матричную композицию внутри пакета перед использованием и/или удерживать часть содержимого внутри пакета во время использования.

Другими словами, в соответствии с различными вариантами осуществления пакет образует мембрану, обеспечивающую прохождение слюны и предотвращающую или препятствующую прохождению по меньшей мере части содержимого. Мембрана пакета может быть из любого подходящего материала, например, тканого или нетканого материала (например, хлопка, флиса и т.д.), термосвариваемой нетканой целлюлозы или других полимерных материалов, таких как синтетический, полусинтетический или натуральный полимерный материал. Примером подходящего материала для пакетов является бумага, сделанная из целлюлозы и небольшого количества агента, повышающего влагопрочность. Подходящий для использования материал должен обеспечивать полупроницаемый мембранный слой для предотвращения выхода порошка или композиции из пакета во время использования. Подходящими материалами также являются те, которые не оказывают значительного влияния на высвобождение активных ингредиентов из пакета.

Порошок расфасовывают в пакеты и удерживают в пакете с помощью запайки. Идеальный пакет химически и физически стабилен, фармацевтически приемлем, нерастворим в воде, его легко заполнить порошком и запечатать, и он обеспечивает полупроницаемый мембранный слой, который предотвращает выход порошка из пакета, но позволяет слюне и растворенным в ней или достаточно мелким суспендированным компонентам из порошка в пакете пройти через указанный пакет.

Пакет может быть помещен в ротовую полость пользователем. Затем слюна попадает в пакет, а активный ингредиент и другие компоненты, растворимые в слюне, начинают растворяться и вместе со слюной переносятся из пакета в полость рта. В некоторых вариантах осуществления изобретения пакет можно пережевывать аналогично жеванию резинки. Это особенно выгодно, когда совокупность частиц включает гуммиоснову. Следовательно, пакет может быть разжеван до когерентного остатка, содержащего нерастворимые в воде компоненты.

ЧЕРТЕЖИ

Настоящее изобретение будет описано со ссылкой на чертежи, где

Фиг. 1a и 1b показывает вариант осуществления изобретения,

Фиг. 2a и 2b показывает двухмодульную версию варианта осуществления изобретения,

Фиг. 3a и 3b показывает трехмодульную версию варианта осуществления изобретения,

Фиг. 4 и 5 иллюстрирует варианты осуществления изобретения и где

Фиг. 6 иллюстрирует двухмодульную версию варианта осуществления изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте настоящей заявки термин “таблетированная жевательная резинка” рассматривают как жевательную резинку, сформированную путем таблетирования, то есть прессования композиции частиц, включающей указанную совокупность частиц. Таким образом, жевательную резинку считают спрессованной жевательной резинкой, образованной множеством частиц. Таблетка подходит для доставки активных фармацевтических ингредиентов или других активных ингредиентов. Привлекательные ингредиенты включают соединения для ухода за полостью рта или нутрицевтики. Таблетированная жевательная резинка также может называться жевательной резинкой или жевательной таблеткой. В контексте настоящего изобретения следует отметить, что таблетка или таблетка для перорального приема, даже без ее специального обозначения, будет относиться к жевательной резинке, если не указано иное.

Термин “масса таблетки для перорального приема” или аналогичная формулировка, означающая то же самое, определена в контексте настоящего изобретения как масса таблетки для перорального приема, не включая массу внешнего покрытия, такого как твердое покрытие, мягкое покрытие и т.п.

Под фразой “текстура” подразумевают качественный показатель свойств таблетки для перорального приема и общего ощущения во рту, испытываемое пользователем во время применения. Таким образом, термин “текстура” охватывает измеримые величины, такие как твердость, а также более субъективные параметры, связанные с ощущениями, которые испытывает пользователь.

Термин “замедленное высвобождение” или “продленное высвобождение” в настоящей заявке предназначен для обозначения пролонгированного высвобождения с течением времени. Термин “ускоренное высвобождение” или “быстрое высвобождение” или “интенсивное высвобождение” в настоящей заявке предназначен для обозначения более высокого количества содержимого, высвобождаемого в течение заданного периода времени. Термин “контролируемое высвобождение” предназначен для обозначения высвобождения вещества из таблетки для перорального приема при активном применении таблетки для перорального приема в полости рта субъекта, посредством чего активное использование регулирует количество высвобождаемого вещества.

Глагол "включать" используемый в настоящем описании и в формуле изобретения, и его спряжения используют в не ограничивающем смысле для обозначения, что элементы, следующие за этим словом, включены, но элементы, конкретно не упоминаемые, не исключены. Кроме того, ссылка на элемент неопределенным артиклем "a" или "an" не исключает возможности наличия более чем одного из элементов, если только контекст явно не требует наличия одного и только одного из элементов. Таким образом, неопределенный артикль "a" или "an" обычно означает "по меньшей мере один". Кроме того, слова "a" и "an" при использовании в настоящем документе в связке со словом включающим или содержащим, означают "один или несколько". Выражение “один или несколько” предназначено для обозначения одного, двух, трех или более.

В контексте настоящей заявки термин "приблизительно" или "около" в отношении числа обычно включает числа, которые попадают в диапазон 5%, 10%, 15% или 20% в любом направлении (больше чем или меньше чем) от указанного значения, если иное не указано или не очевидно из контекста (кроме случаев, когда такое число будет меньше 0% или превышает 100% от возможного значения).

В контексте настоящего изобретения фраза “совокупность частиц” относится к статистической совокупности частиц. Совокупность частиц может характеризоваться рядом различных параметров, например статистических параметров, таких как распределение частиц, средний размер частиц, широта распределения частиц по размерам и т.д. Совокупность частиц может содержать подсовокупности, такие как DC частицы сахарного спирта, non-DC частицы сахарного спирта или, в некоторых вариантах осуществления, частицы, включающие гуммиоснову. Фраза “совокупность частиц” в варианте осуществления изобретения может быть представлена как множество таблетированных частиц, и где совокупность частиц таблетирована в один модуль, или она может относиться к совокупности частиц, где некоторые из частиц таблетированы в один модуль, а другие частицы таблетированы в другой модуль.

В контексте настоящего изобретения термин “non-DC области” относится к небольшим объемам или пространствам, образованным в процессе таблетирования из non-DC частиц non-DC сахарного спирта. Кроме того, каждая из non-DC областей может состоять из одной частицы non-DC сахарного спирта или может включать несколько non-DC частиц сахарного спирта. Когда non-DC области являются четко выраженными, т.е. не размытыми, non-DC области могут равномерно распределяться в таблетке, или по меньшей мере в одном ее модуле, когда таблетка включает два или более модулей. В таких вариантах осуществления, где non-DC области равномерно распределены в таблетке, или по меньшей мере в одном ее модуле, non-DC области таким образом могут способствовать равномерному образованию слюны во рту при жевании.

Термин “non-DC частицы сахарного спирта” относится к частицам не напрямую прессуемого (non-DC) сахарного спирта. Следует отметить, что термины “non-DC частицы сахарного спирта” и “non-DC частицы” используют взаимозаменяемо. В контексте настоящего изобретения non-DC частицы сахарного спирта относятся к частицам, которые не были предварительно обработаны гранулированием, например, с другими сахарными спиртами или связующими веществами с целью получения так называемых прямо прессуемых частиц (DC). В контексте настоящего изобретения non-DC частицы сахарного спирта включают частицы, полученные кристаллизацией с последующим измельчением, которое не включает другие сахарные спирты или связующие. Таким образом, non-DC частицы сахарного спирта рассматривают как частицы, состоящие из non-DC сахарного спирта(спиртов), часто состоящие из одного non-DC сахарного спирта.

Термин “DC частицы сахарного спирта” относятся к частицам прямо прессуемого (DC) сахарного спирта. Следует отметить, что термины “DC частицы сахарного спирта” и “DC частицы” используют взаимозаменяемо. DC частицы сахарного спирта можно получить, например, в виде частиц сахарных спиртов, имеющих по своей природе категорию DC, например, сорбита, или путем гранулирования non-DC сахарного спирта, например, с другими сахарными спиртами или связующими веществами с целью получения так называемых прямо прессуемых частиц (DC). Кроме того, гранулирование non-DC сахарного спирта с водой в качестве связующего приводит к получению “DC частиц сахарного спирта” в контексте настоящего изобретения.

В контексте настоящего изобретения, когда non-DC области указаны как “дискретные”, это означает, что non-DC сахарные спирты не распределены непрерывно, но присутствуют в дискретных областях, соответствующих дискретной природе non-DC частиц сахарного спирта.

В контексте настоящего изобретения термин “подходящий для активных фармацевтических ингредиентов” относится к таблетке как подходящему носителю, например, для включения и доставки активных фармацевтических ингредиентов. Однако следует отметить, что таблетка не обязательно содержит активные фармацевтические ингредиенты или активные ингредиенты.

Термин “быстрое высвобождение” в варианте осуществления может относиться к большому количеству, например, по меньшей мере 50% по массе или выше, например, активного ингредиента, высвобождаемого за короткое время, например, в течение 20 секунд с начала жевания или быстрее.

В отношении индуцированного образования слюны следует отметить, что это индуцированное образование слюны превышает любое образование слюны без использования таблетки по изобретению. В частности, в варианте осуществления индуцированное образование слюны превышает образование слюны при использовании обычных таблеток без non-DC областей. Таким образом, индуцированное образование слюны увеличивается по сравнению с любым образованием слюны, связанным с обычными продуктами, например при сравнении с таблеткой без non-DC частиц сахарного спирта, или с таблеткой, где дискретные области основаны на DC частицах сахарного спирта.

Что касается индуцированного образования слюны, образование слюны проверяют с использованием следующего метода, если не указано иное.

Испытуемые воздерживается от еды и питья по меньшей мере за 30 минут до начала любого исследования. Непосредственно перед введением таблетки в полость рта испытуемый сглатывает. Испытуемый воздерживается от глотания во время испытания. Сразу после введения таблетки в полость рта испытуемый начинает разжевывание таблетки с частотой 1 жевание в секунду в течение 30 секунд. Через 30 секунд после начала теста испытуемый сплевывает слюну в пластиковый стаканчик, который взвешивают. Испытуемый оставляет во рту когерентный осадок и продолжает жевать сразу после каждого сплевывания слюны. Слюну сплевывают также через 90 секунд после начала жевания, через 180 секунд после начала жевания, через 300 секунд после начала жевания, через 420 секунд после начала жевания и через 600 секунд после начала жевания. Образование слюны отмечают как среднее значение количества слюны за 10 секунд за заданный период времени.

В контексте настоящей заявки термин “перорально распадающаяся таблетка” или “ODT” предназначен для обозначения таблетки в понимании квалифицированного специалиста в области ODT таблеток, то есть твердой лекарственной формы, которая быстро (в течение секунд) распадается без воды при помещении на язык.

В контексте настоящей заявки термин “размер частиц” относится к среднему размеру частиц, определенному в соответствии с Европейской Фармакопеей 9.1 при использовании метода испытаний 2.9.38, оценка распределения частиц по размерам путем аналитического просеивания, если специально не указано иное.

Термин “частица” или подобная формулировка предназначен для обозначения отдельной дискретной композиции твердого вещества, такого как гранула или отдельные элементы в порошке, имеющей определенный размер, который может значительно изменяться.

В контексте настоящего изобретения термин “маскировка вкуса” в широком смысле относится к маскировке любых ощущений, воспринимаемых как неприятные или другие несвойственные вкусы, но не обязательно ограниченных классическими пятью основными вкусами. Типичный пример неприятного вкуса включает горький вкус. Кроме того, металлический привкус является еще одним примером неприятного вкуса.

В контексте настоящей заявки термин “активный ингредиент” относится к веществу, которое является биологически активным и оказывает физиологическое воздействие на человеческий организм с пользой для человеческого тела или его части. Активные ингредиенты включают активные фармацевтические ингредиенты, а также другие активные вещества, такие как нутрицевтики.

“Самоэмульгирующий агент” представляет собой агент, который будет образовывать эмульсию, когда представлен альтернативной фазой с минимальным потреблением энергии. Напротив, эмульгирующий агент, в отличие от самоэмульгирующего агента, требует дополнительной энергии для образования эмульсии.

В контексте настоящего изобретения термин “распадаться” относится к процессу, при котором таблетка рассыпается или распадается на более мелкие агрегаты и как определено в Европейской фармакопее 2.9.1 “Распад таблеток и капсул”. Период времени получения желаемого распада здесь менее 20 секунд.

В контексте настоящего изобретения термин “высвобождение” относится к высвобожденному веществу, высвобождающемуся из водорастворимой матрицы. В некоторых вариантах осуществления процесс высвобождения вещества соответствует растворению вещества в слюне. Термин “высвобождение” в контексте настоящего изобретения означает испытанный в условиях “in vivo”, если не указано иное. В контексте настоящего изобретения, когда таблетку разжевывают, условия “in vivo” означают, что образец жуют с частотой жевания 60 раз в минуту в течение определенного периода времени в группе из 8 испытуемых, если не указано иное. Эти испытуемые воздерживаются от еды и питья по меньшей мере за 30 минут до начала любого исследования. Испытуемыми являются здоровые субъекты, объективно назначенные в соответствии с установленными требованиями.

В контексте настоящего изобретения термин “превращаться в жидкость” предназначен для обозначения того, что таблетка распадается, а фрагменты или частицы таблетки либо суспендируются, либо растворяются в слюне, воспринимаемой испытуемым как жидкость, в соответствии с процедурой испытания индуцированного образования слюны.

В контексте настоящего изобретения “хрусткость”, “хрустеть”, “хрустящий” или аналогичные выражения, когда их используют в связи с испытанием максимального сопротивления таблетки, имеют одинаковое значение.

Под терминами “нерастворимая в воде гуммиоснова” или “гуммиоснова” или “матрица из гуммиосновы” или аналогичные выражения подразумевают в основном нерастворимые в воде ингредиенты и гидрофобные ингредиенты гуммиосновы. “Гуммиоснова” может содержать полимеры гуммиосновы и пластификаторы, воски, эмульгаторы, жиры и/или наполнители.

В контексте настоящей заявки термин “пакет” предназначен для обозначения контейнера, обычно образованного полотном из волокнистого материала, окружающим полость. Пакет предназначен для введения активного ингредиента в ротовую полость, поэтому он адаптирован для перорального применения, не токсичен и не растворяется в воде. Волокнистый материал может, например, сформировать тканое или нетканое полотно или ткань. Пакет можно, например, запечатать, склеив два соответствующих куска полотна или ткани друг с другом по их краям с образованием полости для активного ингредиента и совокупности частиц. Для высвобождения активного ингредиента пакет делают водопроницаемым, чтобы позволить слюне из полости рта проникать в пакет и попадать в полость, где слюна может контактировать с активным ингредиентом, в результате чего активный ингредиент высвобождается из пакета.

В контексте настоящей заявки термин “буккальная абсорбция” относится к веществу, диффундирующему через слизистую оболочку рта из полости рта и попадающему в кровоток.

В контексте настоящей заявки термин “слизистая оболочка полости рта” относится к слизистой оболочке в полости рта, то есть во рту.

В контексте настоящей заявки термин “желудочно-кишечный тракт” относится к части пищеварительной системы, начиная с желудка и заканчивая прямой кишкой, включая кишечник. Таким образом, рот и пищевод не считаются частью желудочно-кишечного тракта для целей настоящей заявки.

В контексте настоящей заявки термин “горло” означает переднюю часть шеи, расположенную перед позвонком и включающую глотку и гортань.

Нерастворимые в воде компоненты в контексте настоящего изобретения обычно относятся к эластомеру, природным или синтетическим смолам или другим нерастворимым в воде компонентам, таким как нерастворимый в воде мягчитель или неорганические наполнители.

В контексте настоящей заявки термин “таблетка” относится к таблетке, изготовленной путем таблетирования в таблеточной машине путем прессования материала таблетки с образованием таблетки. Например, таблеточный материал может подвергаться штампованию в таблеточной машине, например прессованию гранул и/или порошка в собранную массу спрессованного материала.

Таблетирование можно осуществлять при определенном давлении, обычно определяемом как сила сжатия. В данной области известны различные типы таблеточных машин, такие как роторный пресс компании Fette.

В контексте настоящей заявки термин “гранулы” относится к элементам, полученным, например, гранулированием, и обычно могутсодержать множество связанных вместе частиц.

Под фразой “текстура” подразумевают качественный показатель вязкоупругих свойств таблетки и общего ощущения во рту, которое испытывает пользователь во время процесса жевания. Таким образом, термин “текстура” включает измеримые величины, такие как твердость и эластичность, а также более субъективные параметры, связанные с ощущением жевания, которое испытывает пользователь.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения компоненты гуммиосновы включают, например

- эластомер в диапазоне 1-15% от массы таблетки,

- природную и/или синтетическую смолу в диапазоне 5-35% от массы таблетки и

- другие дополнительные компоненты гуммиосновы в диапазоне 5-30% от массы таблетки.

Очевидно, что общее количество этих компонентов гуммиосновы должно быть взаимно скорректировано, чтобы соответствовать требованиям в отношении содержания в таблетках карбоната кальция, подсластителя, ароматизатора и т.д.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения таблетка включает природные смолы в количестве от 0,1 до 30%, например от 1 до 25%, например от 3 до 25% или 5-25%, от массы таблетки.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения таблетка включает природные смолы в количестве по меньшей мере 10% от массы таблетки.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения таблетка не содержит природных смол.

В вариантах осуществления настоящего изобретения таблетка включает синтетические смолы в количестве 0,1-30%, например от 1 до 25%, например от 3 до 25% или 5-25%, от массы таблетки.

В вариантах осуществления настоящего изобретения таблетка включает эластомер в количестве по меньшей мере 2% от массы таблетки, например по меньшей мере 4% от массы таблетки.

В вариантах осуществления настоящего изобретения таблетка включает эластомер в количестве менее 35% от массы таблетки, например менее около 25% от массы таблетки, например менее 20%, 15% или 10% от массы таблетки.

В вариантах осуществления настоящего изобретения таблетка включает один или несколько ароматизаторов, предпочтительно в виде порошка, выбранных из группы, состоящей из эфирных масел, эссенций, экстрактов, порошков, кислот, кокоса, кофе, шоколада, ванили, грейпфрута, апельсина, лайма, ментола, лакрицы, карамельного аромата, медового аромата, арахиса, грецкого ореха, кешью, фундука, миндаля, ананаса, клубники, малины, яблока, груши, персика, абрикоса, ежевики, вишни, ананаса, сливовой эссенции, гвоздичного масла, масла бей, аниса, тимьяна, масла кедровых листьев, мускатного ореха, корицы, мяты перечной, грушанки, мяты курчавой, эвкалипта, мяты или любой их комбинации.

В вариантах осуществления настоящего изобретения таблетка включает один или несколько увлажнителей, таких как пропиленгликоль или глицерин.

В вариантах осуществления настоящего изобретения таблетка обеспечена покрытием.

В вариантах осуществления настоящего изобретения таблетка имеет массу в диапазоне 0,1-10 граммов, например в диапазоне 0,5-4 грамма или, например в диапазоне 1,5-2,5 грамма.

Согласно варианту осуществления изобретения, таблетка может включать наполнитель. В вариантах осуществления настоящего изобретения таблетка включает дополнительный наполнитель в количестве 0,1-40% от массы таблетки.

Эластомеры придают таблетке эластичный, когезивный характер, который варьируется в зависимости от химической структуры этого ингредиента и того, как он может быть смешан с другими ингредиентами. Эластомеры, подходящие для использования в таблетке по настоящему изобретению, могут включать натуральные или синтетические типы.

Пластификаторы эластомера изменяют твердость компонентов гуммиосновы. Их специфичность в отношении межмолекулярного взаимодействия эластомеров (пластификация), а также их различные точки размягчения обуславливают различную степень твердости готовой таблетки и совместимость с другими ингредиентами. Это может быть важно, когда хотят обеспечить большее взаимодействие эластомерной цепи с алкановыми цепями восков. Пластификаторами эластомера обычно могут быть смолы, такие как синтетические смолы и/или природные смолы.

Эластомеры, используемые в таблетке, могут варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как желаемая текстура когерентного остатка (то есть таблетка после жевания) и других компонентов, используемых в композиции для изготовления таблетки. Эластомер может быть любым нерастворимым в воде полимером, известным в данной области. Иллюстративные примеры подходящих полимеров в таблетке включают как натуральные, так и синтетические эластомеры. Например, те полимеры, которые подходят для таблеток, включают, без ограничения, натуральные вещества (растительного происхождения), такие как чикл-гумми (растительная смола), натуральный каучук, краун-смола, нисперо, розадинья, джелутонг, перилло, niger gutta, tunu, балата, гуттаперча, лечи-капси, сорва, gutta kay, и т.п., а также их смеси. Примеры синтетических эластомеров включают, без ограничения, бутадиен-стирольные сополимеры (SBR), полиизобутилен, изобутилен-изопреновые сополимеры, полиэтилен и т.п., а также их смеси.

Природные смолы можно использовать в соответствии с изобретением, и они могут представлять собой сложные эфиры натуральной канифоли (также известные как сложноэфирные смолы), включая в качестве примеров глицериновые эфиры частично гидрогенизированных канифолей, глицериновые эфиры полимеризованных канифолей, глицериновые эфиры частично димеризованных канифолей, глицериновые эфиры талловой масляной канифоли, пентаэритритовые эфиры частично гидрогенизированных канифолей, метиловые эфиры канифолей, частично гидрогенизированные метиловые эфиры канифолей, пентаэритритовые эфиры канифолей, синтетические смолы, такие как терпеновые смолы, полученные из альфа-пинена, бета-пинена и/или d-лимонена, и натуральные терпеновые смолы.

В варианте осуществления изобретения синтетическая смола может включать поливинилацетат (PVA) и/или сополимеры винилацетата-винилаурата (VA-VL)

В варианте осуществления изобретения таблетка может включать один или несколько компонентов, выбранных из группы, состоящей из объемных подсластителей, ароматизаторов, сухих связующих, добавок для таблетирования, препятствующих слеживанию агентов, эмульгаторов, антиоксидантов, усилителей, усилителей абсорбции, подсластителей высокой интенсивности, смягчителей, красителей или любой их комбинации.

В варианте осуществления изобретения таблетка включает, помимо DC и non-DC частиц сахарного спирта, подсластители, такие как объемные подсластители, сахарные подсластители, заменители сахара, искусственные подсластители, подсластители высокой интенсивности или любую их комбинацию.

Подходящие объемные подсластители включают как сахарные компоненты, так и не содержащие сахара подсластители.

Объемные подсластители обычно составляют от около 5 до около 95% от массы таблетки, более типично от около 20 до около 80% по массе, например, от 30 до 70% или от 30 до 60% от массы таблетки.

Полезные сахарные подсластители представляют собой сахарид-содержащие компоненты, широко известные в области производства таблеток, включая, помимо прочего, сахарозу, декстрозу, мальтозу, лактозу, декстрины, трегалозу, D-тагатозу, сухой инвертный сахар, фруктозу, левулозу, галактозу, твердые вещества кукурузного сиропа и т.п., по отдельности или в комбинации.

Например, сорбит можно использовать в качестве подсластителя, не содержащего сахара. Другие полезные подсластители, не содержащие сахара, включают, но не ограничиваются этим, другие сахарные спирты, такие как маннит, ксилит, мальтит, изомальт, эритрит, лактит и подобные, по отдельности или в комбинации.

Применимые, но не ограничивающие объем изобретения non-DC сахарные спирты, которые будут использованы в рамках изобретения, включают:

Non DC Ксилит: Xivia C от Dupont

Non DC Изомальт: Изомальт GS от Beneo Paltinit

Non DC Маннит: Pearlitol от Roquette

Non DC Мальтит: Maltisorb. P200 от Roquette

Non DC Эритрит: Zerose 16952 от Cargill

Искусственные высокоинтенсивные подсластители также можно использовать отдельно или в сочетании с вышеуказанными подсластителями. Например, высокоинтенсивные подсластители включают, но не ограничиваются этим, сукралозу, аспартам, соли ацесульфама, алитам, сахарин и его соли, цикламовую кислоту и ее соли, глицирризин, дигидрохалконы, тауматин, монеллин, стевиозид (подсластитель естественной интенсивности) и т.п., по отдельности или в комбинации. Чтобы обеспечить более длительное ощущение сладости и вкуса, может быть желательно инкапсулировать или иным образом контролировать высвобождение по меньшей мере части искусственных подсластителей. Для достижения желаемых характеристик высвобождения можно использовать такие методы, как влажное гранулирование, гранулирование с использованием воска, распылительная сушка, охлаждение распылением, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, консервирование, инкапсуляция в дрожжевые клетки и экструзия волокон. Также можно обеспечить инкапсулирование подсластителей.

Уровень использования искусственного подсластителя будет значительно варьироваться и будет зависеть от таких факторов, как эффективность подсластителя, скорость высвобождения, желаемая сладость продукта, уровень и тип используемого ароматизатора и фактор стоимости. Таким образом, активный уровень искусственного подсластителя может варьироваться от около 0,001 до около 8% по массе (предпочтительно от около 0,02 до около 8% по массе). Когда включены носители, используемые для инкапсуляции, уровень использования инкапсулированного подсластителя будет пропорционально выше. В композиции таблетки можно использовать комбинации сахарных и/или несахарных подсластителей.

Таблетка в соответствии с изобретением, если требуется, может включать один или несколько наполнителей/текстуризаторов, включая, например, магний, сульфат натрия, молотый известняк, силикатные соединения, такие как силикат магния и алюминия, каолин и глину, оксид алюминия, оксид кремния, тальк, оксид титана, моно-, ди- и трикальцийфосфаты, полимеры целлюлозы, такие как древесина или микрокристаллическая целлюлоза (MCC), и их комбинации.

Ряд других материалов для таблеток, хорошо известных в данной области, можно использовать в рамках настоящего изобретения. Такие компоненты включают, но не ограничиваются этим, воски, жиры, мягчители, наполнители, ароматизаторы, антиоксиданты, эмульгаторы, красители, связующие и подкислители.

Гранулы или некоторые из гранул могут, например, состоять, или в значительной степени состоять, из компонентов гуммиосновы и такие гранулы могут быть изготовлены посредством экструзии и гранулирования под водой.

Размер таких гранул компонентов гуммиосновы в соответствии с настоящим изобретением можно регулировать несколькими факторами, такими как размеры отверстий, композиция таблетки, температура таблетки и перепад давления, если в экструдере используют матричный диск. Из-за взаимодействия между композицией таблетки под давлением, температурой и трением в отверстиях матричного устройства, средний диаметр получаемых гранул обычно больше диаметров отверстий в матричном устройстве. Соотношение между диаметрами отверстий в матричном устройстве и средним диаметром гранул, полученных из конкретной таблеточной композиции, может определить специалист в данной области на основе обычных экспериментов.

В соответствии с изобретением также можно получать гранулы с различным средним диаметром путем получения гранул с одним диаметром, а затем смешивания гранул с разными средними диаметрами в желаемых пропорциях.

Хотя отверстия матрицы экструдера могут иметь поперечные сечения любой желаемой формы, например круглой, овальной, квадратной и т.д., в некоторых вариантах осуществления предпочтительно, чтобы матричное устройство включало отверстия с по существу круглым поперечным сечением и диаметром в диапазоне от 0,1 до 1,3 мм. Первый набор отверстий может, например, иметь первый диаметр в диапазоне от 0,07 до 0,7 мм, например, в диапазоне от 0,15 до 0,6 мм, и предпочтительно в диапазоне от 0,2 до 0,5 мм. Второй набор отверстий может иметь второй диаметр, больший, чем указанный первый диаметр. Второй диаметр обычно находится в диапазоне от 0,4 до 1,3 мм, например в диапазоне от 0,7 до 1,2 мм.

В некоторых вариантах осуществления система гранулирования таблеток дополнительно включает сушильное устройство. Порошковый подсластитель или тальк можно добавить к гранулам на заключительной стадии сушки. Сушильным устройством может быть обычная центробежная сушилка или другая подходящая сушилка, например сушилка с псевдоожиженным слоем. Сушильное устройство может, например, включать смеситель. Порошковый подсластитель в одном варианте осуществления может представлять собой сорбит, который смешивают с высушенными или частично высушенными гранулами. Незначительное количество остаточной влаги на поверхности гранул, например, 2% масс в расчете на общую массу гранул, может способствовать прилипанию порошка сорбита к поверхности гранул. Можно использовать обычный антиагломерирующий агент, например, тальк, но порошок сорбита может действовать как антиагломерирующий агент и в то же время служить подсластителем. Хотя наиболее подходящим является сорбит, другие объемные подсластители на основе полиолов также могут быть подходящими, например маннит, ксилит, гексарезорцин, мальтит, изомальт, эритрит и лактит.

В одном варианте осуществления система гранулирования таблеток, согласно изобретению, дополнительно включает один или несколько сит, приспособленных для удаления гранул со средним диаметром, например, более 1,3 мм. Удаление более крупных гранул улучшает последующий процесс таблетирования.

Примеры компонентов гуммиосновы, применимые для таблеток по настоящему изобретению, описаны в PCT/DK02/00461 и PCT/DK02/00462, включенных в настоящее описание в качестве ссылки.

Композиция компонентов гуммиосновы, которые смешивают с ингредиентами таблетки, как определено ниже, может существенно варьироваться в зависимости от конкретного продукта, который должен быть получен, и от желаемых жевательных и других сенсорных характеристик конечного продукта. Однако типичные диапазоны (массовые%) компонентов гуммиосновы составляют:

- эластомер в диапазоне 1-15% от массы таблетки,

- натуральная и/или синтетическая смола в диапазоне 5-35% от массы таблетки, и

- другие дополнительные компоненты гуммиосновы в диапазоне 5-30% от массы таблетки.

Очевидно, что общее количество указанных выше компонентов гуммиосновы должно быть взаимно скорректировано, чтобы соответствовать требованиям в отношении содержания в таблетках карбоната кальция, подсластителя, ароматизатора и т.д.

Грануляты компонентов гуммиосновы могут быть изготовлены обычными способами или, например, теми, которые описаны в PCT/DK02/00461 и PCT/DK02/00462, включенных в настоящую заявку посредством ссылки.

Согласно вариантам осуществления изобретения, инкапсулированные ароматизаторы или активные ингредиенты можно добавлять к конечной смеси исходных веществ перед прессованием.

Различные методы инкапсулирования ароматизаторов или активных ингредиентов, которые могут относиться как к ароматизаторам, так и к активным ингредиентам, смешанным с исходными веществами для прессования в жевательную резинку, например, включают распылительную сушку, распылительное охлаждение, нанесение пленочного покрытия, коацервацию, метод двойной эмульсии (технология экструзии) или приллинг.

Материалы, которые можно использовать для вышеуказанных методов капсулирования, могут включать, например, желатин, протеин пшеницы, протеин сои, казеинат натрия, казеин, гуммиарабик, мод. крахмал, гидролизованные крахмалы (мальтодекстрины), альгинаты, пектин, каррегинан, ксантановую камедь, камедь рожкового дерева, хитозан, пчелиный воск, канделильский воск, карнаубский воск, гидрогенизированные растительные масла, зеин и/или сахарозу.

Предпочтительно, эти ингредиенты следует добавлять после любого значительного нагревания или смешивания. Другими словами, активные ингредиенты предпочтительно следует добавлять непосредственно перед прессованием конечной таблетки.

В одном варианте осуществления добавляемые активные ингредиенты можно осторожно смешать с предварительно смешанными гранулятами основы жевательной резинки и другими ингредиентами, такими как ингредиенты, указанные в настоящей формуле изобретения, непосредственно перед окончательным прессованием таблетки.

Для тех активных ингредиентов, которые перечислены ниже, следует отметить, что они не являются обязательными в настоящем изобретении, если специально не указано иное.

В одном варианте осуществления таблетка в соответствии с изобретением включает фармацевтически, косметически или биологически активное вещество. Примеры таких активных веществ, полный перечень которых можно найти, например, в WO 00/25598, который включен в настоящую заявку посредством ссылки, включают лекарственные средства, пищевые добавки, антисептические средства, регулирующие pH агенты, средства против курения и вещества для ухода или лечения полости рта и зубов, такие как перекись водорода и соединения, способные выделять мочевину при жевании. Примеры полезных активных веществ в форме антисептиков включают соли и производные гуанидина и бигуанидина (например, хлоргексидиндиацетат) и следующие типы веществ с ограниченной растворимостью в воде: соединения четвертичного аммония (например, керамин, хлороксиленол, кристаллический фиолетовый, хлорамин), альдегиды (например, параформальдегид), производные деквалина, полиноксилина, фенолы (например, тимол, п-хлорфенол, крезол), гексахлорофен, салициловые анилидные соединения, триклозан, галогены (йод, йодофоры, хлорамин, соли дихлорциануровой кислоты), спирты (3,4-дихлорбензиловый спирт, бензиловый спирт, феноксиэтанол, фенилэтанол), см. также Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th edition, pages 547-578; соли металлов, комплексы и соединения с ограниченной растворимостью в воде, такие как соли алюминия (например, сульфат алюминия-калия AlK(SO₄)₂, 12H₂O), и должны быть включены соли, комплексы и соединения бора, бария, стронция, железа, кальция, цинка (ацетат цинка, хлорид цинка, глюконат цинка), меди (хлорид медь, сульфат меди), свинца, серебра, магния, натрия, калия, лития, молибдена, ванадия; другие композиции для ухода за полостью рта и зубами: например; соли, комплексы и соединения, содержащие фтор (такие как фторид натрия, монофторфосфат натрия, аминофториды, фтористое олово), фосфаты, карбонаты и селен. Другие активные вещества можно найти в J. Dent. Res. Vol. 28 No. 2, pages 160-171,1949.

Примеры активных веществ в форме регуляторов рН в полости рта включают: кислоты, такие как адипиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота или их соли, или соли лимонной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, фосфорной кислоты и глутаровой кислоты и приемлемые основания, такие как карбонаты, гидрокарбонаты, фосфаты, сульфаты или оксиды натрия, калия, аммония, магния или кальция, особенно магния и кальция.

Активные ингредиенты могут включать указанные ниже соединения или их производные, но не ограничиваются этим: Ацетаминофен, Ацетилсалициловая Кислота, Бупренорфин, Бромгексин, Целкоксиб, Кодеин, Дифенгидрамин, Диклофенак, Эторикоксиб, Ибупрофен, Индометацин, Кетопрофен, Люмиракоксиб, Морфин, Напроксен, Оксикодон, Парекоксиб, Пироксикам, Псевдоэфедрин, Рофекоксиб, Теноксикам, Трамадол, Вальдекоксиб, Кальций Карбонат, Магальдрат, Дисульфирам, Бупропион, Никотин, Азитромицин, Кларитромицин, Клотримазол, Эритромицин, Тетрациклин, Гранисетрон, Ондансетрон, Прометазин, Трописетрон, Бромфенирамин, Цетеризин, Леко-Цетеризин, Хлорциклизин, Хлорфенирамин, Хлорфенирамин, Дифенгидрамин, Доксиламин, Фенофенадин, Гвайфенезин, Лоратидин, Дез-Лоратидин, Фенилтолоксамин, Прометазин, Пиридамин, Терфенадин, Троксерутин, Метилдопа, Метилфенидат, Бензалкония Хлорид, Бензетония Хлорид, Цетилпиридиния Хлорид, Хлоргексидин, Экабет Натрия, Галоперидол, Аллопуринол, Колхинин, Теофиллин, Пропанолол, Преднизолон, Преднизон, Фторид, Мочевина, Actot, Глибенкламид, Глипизид, Метформин, Миглитол, Репаглинид, Розиглитазон, Апоморфин, Сиалис, Силденафил, Варденафил, Дифеноксилат, Симетикон, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Ратинидин, Цетризин, Лоратадин, Аспирин, Бензокаин, Декстрометорфан, Фенилпропаноламин, Псевдоэфедрин, Цизаприд, Домперидон, Метоклопрамид, Ацикловир, Диоктилсульфосукцинаты, Фенолфталеин, Алмотриптан, Элетриптан, Эрготамин, Migea, Наратриптан, Ризатриптан, Суматриптан, Золмитриптан, соли Алюминия, соли Кальция, соли Железа, соли Ag, соли Цинка, Амфотерицин B, Хлоргексидин, Миконазол, Триамцинолонацетонид, Мелатонин, Фенобарбитол, Кофеин, Бензодиазепинер, Гидроксизин, Мепробамат, Фенотиазин, Буклизин, Брометазин, Циннаризин, Циклизин, Дифенгидрамин, Дименгидринат, Буфломедил, Амфетамин, Кофеин, Эфедрин, Орлистат, Фенилэфедрин, Фенилпропаноламин, Псевдоэфедрин, Сибутрамин, Кетоконазол, Нитроглицерин, Нистатин, Прогестерон, Тестостерон, Витамин B12, Витамин C, Витамин A, Витамин D, Витамин E, Пилокарпин, Алюминийаминоацетат, Циметидин, Эзомепразол, Фамотидин, Лансопразол, Оксид Магния, Низатид и/или Ратинидин.

Настоящее изобретение подходит для повышенного или ускоренного высвобождения активных веществ, выбранных из группы пищевых добавок, пероральных и стоматологических композиций, антисептических агентов, агентов для регулирования pH, средств против курения, подсластителей, ароматизаторов, ароматических веществ или лекарственных средств. Некоторые из них будут описаны ниже.

Активные вещества, используемые в связи с настоящим изобретением, могут быть любым желательным веществом, которое должно высвобождаться из таблетки. Активные вещества, для которых желательна контролируемая и/или ускоренная скорость высвобождения, в первую очередь представляют собой вещества с ограниченной растворимостью в воде, обычно ниже 10 г/100 мл, включая вещества, которые полностью нерастворимы в воде. Примерами являются лекарства, пищевые добавки, пероральные композиции, средства против курения, сильнодействующие подсластители, агенты регулирования pH, ароматизаторы и т.д.

Другими активными ингредиентами являются, например, парацетамол, бензокаин, циннаризин, ментол, карвон, кофеин, хлоргексидин-диацетат, циклизина гидрохлорид, 1,8-цинеол, нандролон, миконазол, мистатин, фторид натрия, никотин, хлорид цетилпиридиния, другие соединения четвертичного аммония, витамин E, витамин A, витамин D, глибенкламид или его производные, прогестерон, ацетилсалициловая кислота, дименгидринат, циклизин, метронидазол, гидрокарбонат натрия, активные компоненты из гинкго, активные компоненты из прополиса, активные компоненты из женьшеня, метадон, масло перечной мяты, салициламид, гидрокортизон или астемизол.

Примерами активных веществ в форме пищевых добавок являются, например, соли и соединения, обладающие питательным эффектом витамина B2 (рибофлавин), B12, фолиновая кислота, фолиевая кислота, ниацин, биотин, плохо растворимые глицерофосфаты, аминокислоты, витамины А, D, E и K, комплексы и соединения, содержащие кальций, фосфор, магний, железо, цинк, медь, йод, марганец, хром, селен, молибден, калий, натрий или кобальт.

Кроме того, сделана ссылка на списки нитриционистов, принятые властями в разных странах, такие как, например, Свод федеральных правил США, раздел 21, раздел 182.5013.182 5997 и 182.8013-182.8997.

Примерами активных веществ в форме соединений для ухода или лечения полости рта и зубов, являются, например, связанный пероксид водорода и соединения, способные выделять мочевину при жевании.

Примеры активных веществ в форме антисептиков представляют собой, например соли и соединения гуанидина и бигуанидина (например, хлоргексидин диацетат) и следующие типы веществ с ограниченной растворимостью в воде: соединения четвертичного аммония (например, керамин, хлороксиленол, кристаллический фиолетовый, хлорамин), альдегиды (например, параформальдегид), соединения деквалина, полиноксилин, фенолы (например, тимол, пара-хлорфенол, крезол), гексахлорфен, салициловые анилидные соединения, триклозан, галогены (йод, йодофоры, хлорамин, соли дихлорциануровой кислоты), спирты (3,4-дихлорбензиловый спирт, бензиловый спирт, феноксиэтанол, фенилэтанол), см., кроме того, Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th edition, pages 547-578; соли металлов, комплексы и соединения с ограниченной растворимостью в воде, такие как соли алюминия (например, сульфат алюминия-калия AlK(SO₄)₂, 12H₂O) и кроме того следует включить соли, комплексы и соединения бора, бария, стронция, железа, кальция, цинка (ацетат цинка, хлорид цинка, глюконат цинка), меди (хлорид меди, сульфат меди), свинца, серебра, магния, натрия, калия, лития, молибдена, ванадия; другие композиции для ухода за полостью рта и зубами: например; соли, комплексы и соединения, содержащие фтор (такие как фторид натрия, монофторфосфат натрия, аминофториды, фосфаты, карбонаты и селен.

См., кроме того, J. Dent.Res. Vol. 28 No. 2, pages 160-171, 1949, где представлен широкий спектр испытанных соединений.

Примеры активных веществ в форме регуляторов рН в полости рта включают, например: приемлемые кислоты, такие как адипиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота или их соли, или соли лимонной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, фосфорной кислоты и глутаровой кислоты и приемлемые основания, такие как карбонаты, гидрокарбонаты, фосфаты, сульфаты или оксиды натрия, калия, аммония, магния или кальция, особенно магния и кальция.

Примеры активных веществ в форме средств против курения включают, например: никотин, табачный порошок или соли серебра, например ацетат серебра, карбонат серебра и нитрат серебра.

В другом варианте осуществления сложные эфиры сахарозы и жирных кислот также можно использовать для повышенного высвобождения подсластителей, включая, например, так называемые сильнодействующие подсластители, такие как, например, сахарин, цикламат, аспартам, тауматин, дигидрокальконы, стевиозид, глицирризин или их соли или их соединения. Для повышенного высвобождения подсластителя жирные кислоты сахарозы предпочтительно имеют содержание пальмитата по меньшей мере 40%, например по меньшей мере 50%.

Другими примерами активных веществ являются лекарственные средства любого типа.

Примеры активных веществ в форме лекарственных средств включают кофеин, салициловую кислоту, салициламид и родственные вещества (ацетилсалициловую кислоту, салицилат холина, салицилат магния, салицилат натрия), парацетамол, соли пентазоцина (пентазоцина гидрохлорид и пентазоцинелактат), гидрохлорид бупренорфина, гидрохлорид кодеина и фосфат кодеина, морфин и соли морфина (гидрохлорид, сульфат, тартрат), гидрохлорид метадона, кетобемидон и соли кетобемидона (гидрохлорид), бета-блокаторы (пропранолол), антагонисты кальция, гидрохлорид верапамила, нифединпин, а также подходящие вещества и их соли, указанные в Pharm. Int., Nov.85, pages 267-271, Barney H. Hunter and Robert L. Talbert, нитроглицерин, эритритилтетранитрат, стрихнин и его соли, лидокаин, тетракаина гидрохлорид, эторфина гидрохлорид, атропин, инсулин, ферменты (например, папаин, трипсин, амилоглюкозидазу, глюкозоксидазу, стрептокиназу, стрептодорназу, декстраназу, альфа-амилазу), полипептиды (окситоцин, гонадорелин, (LH.RH), ацетат десмопрессина (DDAVP), изоксуприна гидрохлорид, соединения эрготамина, хлорохин (фосфат, сульфат), изосорбид, демокситоцин, гепарин.

Другие активные ингредиенты включают бета-лупеол, Letigen®, силденафил цитрат и их производные.

Стоматологические продукты включают карбамид, казеинфосфо-пептид CPP; хлоргексидин, хлоргексидин диацетат, хлоргексидин хлорид, хлоргексидин диглюконат, гексетедин, хлорид стронция, хлорид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, фторсодержащие ингредиенты, фториды, фторид натрия, фторид алюминия.

Фторид аммония, фторид кальция, фторид олова, другие фторсодержащие ингредиенты Фторосиликат аммония, фторсиликат калия, фторсиликат натрия, монофторфосфат аммония, монофторфосфат кальция, монофторфосфат калия, монофторфосфат натрия, фторид октадецентиламмония, стеарилтригидроксиэтил пропилендиамин дигидрофторид.

Витамины включают A, B1, B2, B6, B12, фолиновую кислоту, фолиевую кислоту, ниацин, пантотеновую кислоту, биотин, C, D, E, K. Минералы включают кальций, фосфор, магний, железо, цинк, медь, йод, марганец, хром, селен, молибден. Другие активные ингредиенты включают: Q10®, ферменты. Натуральные препараты, включая гинкго билоба, имбирь и рыбий жир.

Настоящее изобретение также относится к применению лекарственных средств от мигрени, таких как антагонисты серотонина: Суматриптан, Золмитриптан, Наратриптан, Ризатриптан, Элетриптан; лекарственных средств от тошноты, таких как Циклизин, Циннаризин, Дименгидрамин, Дифенгидринат; лекарственных средств от сенной лихорадки, таких как Цетризин, Лоратидин, обезболивающих лекарственных средств, таких как Бупренорфин, Трамадол, лекарственных средств от болезней полости рта, таких как Миконазол, Амфотерицин B, Триамцинолонацетон; и лекарственны средств, таких как Цизаприд, Домперидон, Метоклопрамид. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к высвобождению никотина и его солей.

Следующие далее неограничивающие примеры иллюстрируют различные варианты настоящего изобретения. Примеры предназначены для обозначения идеи изобретения; следовательно, указанные примеры не следует понимать как исчерпывающие для настоящего изобретения.

Фиг. 1a и 1b иллюстрирует вариант осуществления жевательной резинки 10 согласно варианту осуществления изобретения. Фиг. 1a показывает жевательную резинку сбоку, а Фиг. 1b показывает жевательную резинку сверху. В следующем ниже описании термин таблетка или таблетка для перорального приема относятся к жевательной резинке.

Композиция и способ изготовления таблетки описаны в других разделах заявки и подробности, касающиеся структуры и действия этой таблетки 10, также указаны и объяснены далее со ссылкой на Фиг. 4 и Фиг. 5.

Фиг. 2a и 2b иллюстрирует двухмодульную версию таблетки для перорального приема согласно варианту осуществления изобретения. Фиг. 2a показывает таблетку для перорального приема сбоку, а Фиг. 2b показывает таблетку сверху.

Композиция и способ изготовления таблетки описаны в других разделах заявки.

Подробности, касающиеся структуры и действия этой таблетки 10, также указаны и объяснены далее со ссылкой на Фиг. 4, 5 и 6.

Целью этой иллюстрации является представление примера физической формы, которую можно применить в пределах объема изобретения. Цель также состоит в том, чтобы проиллюстрировать, как термин “модуль” понимается и применяется в описании, т.е. что модуль относится к совокупности множества частиц, и частицы были таблетированы вместе для формирования модуля. Термин модуль применяется для обозначения того, что один модуль содержит одну совокупность таблетированных частиц, а другой модуль содержит другую совокупность таблетированных частиц. Таким образом, под совокупностью частиц в настоящем контексте следует понимать множество частиц. Отдельная частица, таким образом, конечно не понимается как модуль.

Модули обычно, но не обязательно, различимы человеческим глазом, в частности, если применяемые соединения в различных модулях образованы разно окрашенной совокупностью частиц или смесями частиц.

Таблетка для перорального приема 20 включает верхний модуль 21 и нижний модуль 22. Таким образом модули, имеющие здесь форму слоев, физически различны и каждый включает совокупность частиц, которую таблетировали. Совокупность различных модулей 21 и 22, обычно может быть разной для многих целей. Примеры включают использование для визуального восприятия, для механических целей, например, обеспечение силы, для медицинских целей и, конечно, также для максимизации желаемого эффекта non-DC сахарного спирта, содержащегося в таблетке.

В предпочтительном варианте осуществления бóльшая часть применяемого non-DC сахарного спирта(спиртов) включена в верхний модуль 21, а нижний модуль 22 в основном состоит из DC-компонентов, т.е. компонентов, таких как сахарные спирты, наполнители, ароматизаторы, красители и т.д., обычно используемых для прямого прессования. В вариантах осуществления изобретения первый модуль, здесь нижний модуль 22, можно рассматривать и применять как несущий модуль, поддерживающий другой модуль, здесь верхний модуль 21. Преимущество этого разделения при разработке свойств состоит в том, что модуль, содержащий non-DC частицы сахарного спирта, может включать значительные количества non-DC частиц сахарного спирта даже несмотря на то, что собственная механическая прочность модулей существенно ослабляется, поскольку структурная прочность поддерживающих модулей может быть рассчитана таким образом, чтобы общая структурная прочность таблетки была достаточной для получения желаемой истираемости и внешнего вида таблетки. Этот многомодульный подход к дизайну представляет еще больший интерес, поскольку таблетки, разработанные в соответствии с этим принципом, выигрывают с точки зрения распадаемости и растворения матрицы таблетки во время жевания таблетки из-за повышенного эффекта выделения слюны, получаемого из-за высокого содержания применяемых non-DC частиц сахарного спирта в относительно слабом модуле.

Фиг. 3a и 3b иллюстрирует трехмодульную версию таблетки для перорального приема 30 согласно варианту осуществления изобретения. Фиг. 3a показывает таблетку для перорального приема 30 сбоку, а Фиг. 3b показывает таблетку сверху.

Изображенная таблетка 30 включает верхний модуль 31 и промежуточный модуль 33 и нижний модуль 32.

Верхний модуль 31 может, как объяснено применительно к верхнему модулю на Фиг. 2a и 2b, быть образован совокупностью частиц, включающих эффективное количество non-DC частиц сахарного спирта. Промежуточный слой может включать другие non-DC частицы сахарного спирта и/или желаемый активный ингредиент.

Нижний модуль 32 может включать значительные количества DC-частиц, таких как сахарный спирт(ы), наполнители, некоторое связующее и другие соответствующие ингредиенты, позволяющие нижнему модулю 32 образовывать структурную опору, по меньшей мере, для верхнего модуля 31.

Фиг. 4 иллюстрирует часть 40 поперечного сечения одной из таблеток для перорального приема на Фиг. 1-3. Часть таблетки для перорального приема, изображенная на Фиг. 4, может таким образом соответствовать виду части верхних слоев 21 или 31 или части таблетки 1.

Такая часть 40 таблетки в рамках настоящего изобретения может включать по меньшей мере два различных типа частиц, а именно non-DC частицы сахарного спирта 41 и DC-частицы 42. Предпочтительные, но не ограничивающие, non-DC сахарные спирты представляют собой non-DC эритрит и non-DC ксилит, поскольку эти non-DC сахарные спирты показали свою эффективность для получения желаемого эффекта. Изображенные non-DC частицы 41, хотя и обозначены на чертежах графически одинаково, конечно, могут включать non-DC частицы сахарного спирта одного и того же типа, но также включать смесь двух или более non-DC частиц сахарного спирта.

Частицы равномерно распределены среди множества DC частиц 42 в указанном модуле. DC частицы 42, хотя и обозначенные на чертеже как частицы одного типа, могут включать различные типы DC частиц сахарного спирта, частицы ароматизатора, связующие и т.д. Цель чертежа состоит в том, чтобы проиллюстрировать, что non-DC частицы сахарного спирта 41 на практике должны быть однородно распределены среди DC частиц 42 в конечной таблетке для перорального приема 40. Может быть недостаточно, чтобы non-DC частицы и DC частицы были гомогенно смешаны на некоторой стадии изготовления во время процесса таблетирования. Гомогенная смесь должна предпочтительно сохраняться в конечной таблетке для перорального приема 40, чтобы способствовать желаемому эффекту и получить механически стабильную таблетку. Дополнительный полезный эффект от равномерно распределенных non-DC частиц сахарного спирта может быть получен за счет преимущественного и повышенного выделения слюны во время жевания таблетки.

Понимание и концепцию равномерного распределения non-DC частиц сахарного спирта в соответствующем модуле таблетки, с практической точки зрения, может быть очень трудно определить, поскольку такие определения очень трудно отслеживать и контролировать во время обработки таблетки, но было возможно установить процесс в промышленном масштабе, где смесь, содержащая значительные количества non-DC сахарного спирта(спиртов), может быть установленной на протяжении всего процесса до конечной таблетки. Такой процесс может, например, быть подтвержден тестовым производством ряда таблеток, в котором определяют изменение содержания non-DC сахарного спирта в изготовленных таблетках.

Следует отметить, что non-DC частицы 41 образуют небольшие подобласти или подпространства в конечной таблетке для перорального приема или соответствующем модуле конечной таблетки, например, верхних модулях 21 и 31. Эти подобласти в других разделах настоящей заявки называются дискретными non-DC областями и могут быть образованы отдельными non-DC частицами или очень небольшими группами этих non-DC частиц. Таким образом, предполагают, что эти дискретные non-DC области содержатся внутри матрицы, образованной DC частицами сахарного спирта или другими DC-частицами.

Non-DC области, в настоящем варианте осуществления non-DC частицы сахарного спирта 41, включены в таблетку в значительных количествах и с механической точки зрения поддерживаются и удерживаются DC-частицами 42 и вместе образуют матрицу, которая при жевании может привести non-DC частицы сахарного спирта 42 в контакт с полостью рта и способствовать выделению слюны. Повышенное выделение слюны, вместе с относительно слабой механической структурой модуля или таблетки, включающей non-DC частицы сахарного спирта, вызывают быстрое разрушение таблетки и, таким образом, подталкивают non-DC частицы в контакт с полостью рта таким способом, который полностью отличается от прессованных таблеток, изготовленных из DC частиц сахарного спирта, таких как гранулированный эритрит или ксилит.

Таким образом, non-DC области могут приводить к индуцированному образованию слюны при жевании таблетки, а также индуцировать и способствовать очень быстрому и приятному растворению матрицы таблетки или ее части по сравнению с обычными прессованными таблетками.

Активные ингредиенты могут присутствовать как в виде DC, так и non-DC частиц, при условии, что активный ингредиент как таковой не оказывает значительного влияния на другие соединения. Если активные ингредиенты представляют собой non-DC частицы, количество должно быть достаточно низким, чтобы гарантировать механическую стабильность таблетки или модулей, или, альтернативно, компенсировано соответствующими DC-частицами или связующими. Следует отметить, что такая компенсация должна быть тщательно рассмотрена, поскольку эта компенсация может снизить как эффект выделения слюны, так и текстуру/ощущение во рту во время жевания.

Фиг. 5 иллюстрирует часть поперечного сечения одной из таблеток для перорального приема на Фиг. 1-3. Часть таблетки для перорального приема, изображенная на Фиг. 5, таким образом, может соответствовать виду части верхних модулей 21 или 31 или таблетки 1.

Что касается используемых компонентов, то часть таблетки, изображенная на Фиг. 5, может в значительной степени соответствовать описанному выше варианту осуществления на Фиг. 4, но теперь часть таблетки включает non-DC частицы 51 большего размера, содержащие при прессовании частиц DC частицы 52.

Фиг. 5 представлена с для того, чтобы показать, что, в частности, non-DC частицы сахарного спирта могут быть больше по размеру, чем DC частицы, и в этом контексте также отмечается, что использование non-DC частиц сахарного спирта большего размера действительно может увеличить достигаемое выделение слюны или желаемый эффект.

Фиг. 6 иллюстрирует конкретный переход в таблетке 60 с двумя смежными модулями согласно варианту осуществления изобретения. Проиллюстрированная часть такой таблетки может, например, относиться к переходу между модулями 21 и 22 таблетки 20, как показано на Фиг. 2a. Таблетка 60 включает non-DC частицы сахарного спирта 61 и DC частицы 62 в одном модуле, а другой модуль включает DC частицы 63. Понимание модуля здесь легко представить, поскольку совокупность non-DC частиц сахарного спирта 61 и DC частиц 62 формирует один модуль, а совокупность DC частиц 63 формирует другой модуль. Часто композиции DC частиц сахарного спирта 62 и DC частиц сахарного спирта 63 могут различаться в зависимости от конкретных обстоятельств.

В контексте настоящего изобретения таблетка включает частицы, включающие гуммиоснову. Таким образом, когда вышеуказанные частицы 42, 52 62, 63 описаны как DC частицы сахарного спирта, это сделано просто для иллюстративных целей, и они также могут включать, например, смесь DC частиц сахарного спирта и частиц, включающих гуммиоснову.

К тому же, что касается Фиг. 5 и Фиг. 6, активные ингредиенты могут присутствовать как в виде DC, так и non-DC частиц, при условии, что активный ингредиент как таковой не оказывает значительного влияния на другие соединения. Если активные ингредиенты представляют собой non-DC частицы, количество должно быть достаточно низким, чтобы гарантировать механическую стабильность таблетки или модулей, или, альтернативно, компенсировано соответствующими DC-частицами или связующими. Следует отметить, что такая компенсация должна быть тщательно рассмотрена, поскольку эта компенсация может снизить как эффект выделения слюны, так и текстуру/ощущение во рту во время жевания.

Частицы, включающие гуммиоснову, также могут присутствовать как в виде non-DC, так и DC частиц, хотя DC-частицы, включающие гуммиоснову, являются весьма предпочтительными по сравнению с non-DC частицами, включающими гуммиоснову. При применении частиц, включающих гуммиоснову, эти частицы предпочтительно, но не обязательно, включают в поддерживающий модуль в виде DC частиц 63, например, со смешанными с сахарным спиртом частицами 63, как показано на Фиг. 6.

Все проиллюстрированные выше модули предусмотрены как слои. Подчеркивается, что другие формы модулей могут быть применимы в пределах объема изобретения. Неограничивающими примерами являются модули, имеющие форму шара, форму ромба, форму овала, форму конуса и т.д. Все соответствующие формы, конечно, должны быть адаптированы для соответствия процессу таблетирования в соответствии с известными в данной области критериями.

ПРИМЕРЫ

Примеры 1-7. Гуммиосновы

Семь различных образцов гуммиоснов, с номерами образцов 101-107, представлены в примерах 1-7. Композиции представлены в Таблице 1 и образцы получали следующим образом:

Эластомеры и около 1/3 смолы смешивают при 120°C вместе с наполнителем в предварительно нагретом смесителе, имеющем горизонтально расположенные Z-образные лопасти для перемешивания. Наполнители представляют собой тальк или non-DC карбонат кальция. Механическое действие смесителя вызывает сдвиг и измельчение, что приводит к размягчению эластомеров.

Когда эластомеры размягчаются, к эластомеру, смоле и наполнителю медленно снова добавляют смолу, пока смесь не станет однородной. Оставшуюся смолу затем добавляют в смеситель и перемешивают в течение 10-20 минут. Затем добавляют мягчители, то есть эмульгатор, воск и растительный жир, и перемешивают в течение 20-40 минут, пока вся смесь не станет однородной.

По прошествии общего времени перемешивания около 45-60 минут смесь подвергают гранулированию в стандартной установке для гранулирования под водой (UWP), в результате чего получают когерентные гранулы со средним диаметром около 1 мм.

Применяемый полиизобутилен может представлять собой например, Oppanol B12, поливинилацетат (ПВА), например, может представлять собой Vinnapas B 1.5 sp, VA-VL сополимеры (сополимеры винилацетата и винилаурата) могут, например, представлять собой Vinnapas B 500/20 VL, природная смола может, например, представлять собой Staybelite 5E или Piccolyte C85, мягчитель может, например, представлять собой гидрогенизированный растительный жир, такой как гидрогенизированное подсолнечное масло, подсластитель может, например, представлять собой сорбит, ароматизатор может, например, представлять собой кристаллы ментола. Подчеркивается, что конкретно указанные компоненты, конечно же, являются неограничивающим раскрытием, предназначенным для помощи специалисту в воспроизведении настоящего изобретения.

В случае примера 7 (образец № 107) гомогенную смесь не подвергают гранулированию, а просто выгружают в поддон и оставляют охлаждаться до комнатной температуры.

Затем смесь добавляют в другой смеситель, имеющий горизонтально расположенные Z-образные лопасти для перемешивания, работающий при температуре около 40°C. Добавляют объемный подсластитель и перемешивают до получения однородной массы.

Массу выгружают и охлаждают жидким азотом перед подачей в измельчающее устройство, в котором масса измельчается для получения материала в виде частиц, готового для таблетирования.

Таблица 1
Значения указаны в процентах от массы гуммиосновы Гуммиоснова Пр.1 Пр.2 Пр.3 Пр.4 Пр.5 Пр.6 Пр.7 Образец № 101 102 103 104 105 106 107 Эластомеры (бутиловый каучук и полиизобутилен) 18 21 21 10 10 5 16 Смолы (поливинилацетат (PVA), VA-VL coполимеры и природные смолы (этерифицированные канифоли и терпеновые смолы) 38 44 44 50 50 55 31 Мягчители (воск, жиры, эмульгаторы) 23 21 21 22 23 20 19 Наполнитель (тальк) 18 11 - - 17 20 14 Наполнитель (Карбонат кальция) - - 12 15 - - Объемный подсластитель - - - - - - 20 Ароматизатор 3 3 2 3 - - - Всего 100 100 100 100 100 100 100

Примеры 8-22. Получение таблеток

Таблетки в соответствии с Примерами 8-22 с использованием соединений, показанных ниже в Таблице 2, Таблице 2B, Таблице 3 и Таблице 4, получали следующим образом:

Соединения Примеров 1-7 присутствуют в форме частиц/гранул.

Соединения в форме частиц Примеров 1-7 и другие соединения в качестве ингредиентов таблетки отвешивают в подходящих количествах в соответствии с примерами композиций Таблицы 2 - Таблицы 4.

Отвешенные количества затем добавляют в смеситель Turbula в контейнер из нержавеющей стали и смешивают при 50 об/мин в течение 4 минут и затем добавляют стеарат магния и перемешивают еще одну минуту.

Затем смеси таблетируют с использованием Piccola RIVA DC-SC-041-2. Также можно использовать Fette 3090i.

Таблетки в соответствии с Примерами 8-22 затем получают путем таблетирования с подходящей силой давления.

Для каждой таблетки Примеров 8-22, второй слой, показанный в Таблице 2, Таблице 2B, Таблице 3 и Таблице 4, сначала прессуют при первом относительно низком давлении. Смешанную композицию так называемый первый слой, то есть композиции Таблицы 2-4, затем подают в форму, и конечную двухслойную таблетку затем прессуют при более высоком давлении, чем давление, прикладываемое к первым слоям, в результате чего получают конечные двухслойные таблетки в соответствии с Примерами 8-17. Следует отметить, что конечные двухслойные таблетки представленных примеров представляют собой таблетки массой 2,0 грамма, и что первый слой таблеток имеет массу 0,9 грамма, а второй слой таблеток имеет массу 1,1 грамма. Однако в примерах 8b-12b, таблетки имеют массу 1,5 грамма, и первый слой таблеток имеет массу 0,75 грамма, а второй слой таблеток имеет массу 0,75 грамма. Кроме того, в Примере 17b таблетки имеют массу 1,8 грамма, и первый слой таблеток имеет массу 0,99 грамма, а второй слой таблеток имеет массу 0,81 грамма (отношение 55/45). Следовательно, образцы Примера 17b каждый содержат 3 мг токоферола.

Таблица 2
Значения указаны в процентах от массы каждого слоя таблетки Исходное вещество
(масс.%)
Первый слой Пр.8 Пр.9 Пр.10 Пр.11 Пр.12 Non-DC Эритрит 48 48 50 50 48 DC Изомальт 47,75 45,75 43,75 41,75 Сорбит - - - - 48,75 Ароматизатор 2 2 4 4 2 HIS 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Стеарат магния 1 1 1 1 1 Связующее HPC 1 3 1 3 - Исходное вещество
(масс.%) Второй слой Гуммиоснова образец № 101 30 20 10 40 30 Гуммиоснова образец № 102 10 20 30 0 10 DC Ксилит 27,50 27,75 - - 54,50 Non-DC Ксилит 27 27 - - - DC Изомальт - - 27,50 27,75 - Non DC Изомальт - - 27 27 - Ароматизатор для выделения слюны 0,25 - 0,25 - 0,25 Ароматизатор 4 4 4 4 4 HIS 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Магния
Стеарат 1 1 1 1 1 Истираемость% 2,9 1,7 2,76 1,58 0,77

Таблица 2B
Значения указаны в процентах от массы каждого слоя таблетки Исходное вещество
(масс.%)
Первый слой Пр.8b Пр. 9b Пр.10b Пр.11b Пр.12b Non-DC Эритрит 48 48 50 50 48 DC Изомальт - 45,75 43,75 41,75 - Сорбит 48,75 - - - 48,75 Ароматизатор 1 1 3 3 1 HIS 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Стеарат магния 2 2 2 2 2 Связующее HPC - 3 1 3 - Исходное вещество
(масс.%) Второй слой Гуммиоснова образец № 101 30 20 25 50 0 Гуммиоснова образец № 102 20 30 25 0 50 DC Ксилит 25 25 - - 45 Non-DC Ксилит 20 20 - - - DC Изомальт - - 20 25 - Non DC Изомальт - - 25 20 - Ароматизатор для выделения слюны 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Ароматизатор 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 HIS 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Магния
Стеарат 1 1 1 1 1

Таблица 3
Примеры с различными типами активных ингредиентов. Значения указаны в процентах от массы каждого слоя таблетки. Исходное вещество
(масс.%)
Первый слой Пр.13 Пр. 14 Пр. 15 Пр. 16 Пр. 17 Пр.17b Non-DC Эритрит 48 48 48 48 48 50 DC Изомальт 47,75 47,75 27,75 47,75 47,75 45 Ароматизатор 2 2 2 2 2 4 HIS 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,2 Стеарат магния 1 1 1 1 1 0,5 Связующее HPC 1 1 1 1 1 - Токоферол - - - - - 0,3 CaCO₃ (антацид) - - 20 - - - Исходное вещество
(масс.%) Второй слой Гуммиоснова образец № 101 20 20 20 20 20 70 Гуммиоснова образец № 102 20 20 20 20 20 - DC Ксилит 27,55 22,75 27,75 26,75 27,25 - DC Изомальт - - - - - 25 Non-DC Ксилит 27 27 27 27 27 - Ароматизатор 4 4 4 4 4 4,4 HIS 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,1 Стеарат магния 1 1 1 1 1 0,5 Никотин 0,2 - - - - - Кофеин - 5 - - - - Бромгексин - - - 1 - - Дифенгидрамин - - - - 0,5 -

Таблица 4
Примеры с различными вариантами осуществления средств для ухода за полостью рта или нутрицевтиков. Значения указаны в процентах от массы каждого слоя таблетки Исходное вещество
(масс.%)
Первый слой Пр.18 Пр.19 Пр.20 Пр.21 Пр. 22 Non-DC Эритрит 48 48 48 48 48 DC Изомальт 47,75 47,75 47,75 47,75 47,75 Ароматизатор 2 2 2 2 2 HIS 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Стеарат магния 1 1 1 1 1 Связующее HPC 1 1 1 1 1 Исходное вещество
(масс.%) Второй слой Гуммиоснова образец № 101 20 20 20 20 20 Гуммиоснова образец № 102 20 20 20 20 20 DC Ксилит 27,295 27,025 22,188 25,03 24,55 Non-DC Ксилит 27 27 27 27 27 Ароматизатор 4 4 4 4 4 Стеарат магния 1 1 1 1 1 HIS 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Фторид натрия 0,022 0,022 0,022 0,02 0,023 Ацетат цинка 0,433 0,433 0,430 - - Бикарбонат натрия - 0,270 0,270 - - Пирофосфат кальция - - 4,84 2,7 2,702 Витамин D3 премикс - - - - 0,475

Спецификация соответствующих соединений, применяемых в примерах, объясненных выше, приведена ниже.

HPC: Гидроксипропилцеллюлоза. Klucel Nutra D от Ashland

Non DC Ксилит: Xivia C от Dupont

Негранулированный сорбит: Pharm Sorbidex P 16656 от Cargill

Non DC Изомальт: Изомальт GS от Beneo Paltinit

Non DC Маннит: Pearlitol от Roquette

Non DC Мальтит: Maltisorb. P200 от Roquette

Non DC Эритрит: Zerose 16952 от Cargill

DC Эритрит -Zerose 16966 от Cargill

DC Ксилит - Xylitab 200 от Dupont

DC Изомальт - Изомальт DC 101 от Beneo Paltinit

DC Маннит - Pearlitol SD200 от Roquette

Таблица 5
Сенсорная оценка Примеров 8-12 Пр. Итоговое чувствительное восприятие
Хорошо/
Приемлемо (приемл.)/
Плохо Подходящее вкусовое ощущение в течение 10 минут жевания Начальный эффект смачивания
1-5
1 - низкий
5 -высокий 8 Приемл. Приятное похрустывание в начале жевания. Быстро растворяющийся мятный слой. Приятное охлаждающее ощущение во рту и взрыв вкуса. Мягкость текстуры Ok. Длительный эффект смачивания Ok 5 9 Хорошо Приятное похрустывание в начале жевания. Быстро растворяющийся мятный слой. Приятное охлаждающее ощущение во рту и взрыв вкуса. Мягкая текстура. Длительный эффект смачивания 4 10 Приемл. Приятно хрустящий быстро растворяющийся мятный слой. Сильный взрыв вкуса. Пескообразные частицы в течение длительного периода жевания. Мягкая текстура. Длительный эффект смачивания 5 11 Плохо Приятно хрустящий быстро растворяющийся мятный слой. Более низкий взрыв вкуса. Пескообразные частицы в течение длительного периода жевания. Несколько твердая текстура со временем. Сохраняющийся некоторое время эффект смачивания 3 12 Хорошо Мягко хрустящий в начале жевания. Быстро растворяющийся мятный слой. Быстрый взрыв вкуса и высокая сочность. Длительный эффект смачивания 4

Оценка

Таблетки Примера 8-12 оценивали на вкусовое ощущение.

Истираемость Примеров 8-12 также измеряют в соответствии с Европейской фармакопеей 9.1, метод испытания 2.9.7., с использованием фармацевтического тестера истираемости таблеток PTF 10E от Pharma Test.

Таблетки Примера 8-12 оценивали на вкусовое ощущение.

Таблетки оценивали на их действие в зависимости от содержания эластомера. Было отмечено, что при использовании примеров 1 и 2 с относительно высоким количеством эластомера улучшалось восприятие текстуры при начальном жевании, но также было отмечено, что повышенное выделение слюны все еще достигалось по сравнению с вариантами, основанными на DC-эритрите в первом слое вместо non-DC эритрита, применяемого в примерах 8-12. Таким образом, увеличенное количество эластомера не только улучшало ощущение во рту и начальное жевание, но и сделало это без потери эффекта значительного выделения слюны.

В частности, примеры 8 и 12 были указаны как имеющие очень привлекательный и приятный начальный хруст, и таблетированные полиолы очень быстро растворялись при жевании. В этом контексте следует отметить, что ощущаемое выделение слюны также способствовало начальному быстрому переходу частиц, составляющих гуммиоснову, в когерентный остаток.

Также было отмечено, что было ощущение более свежего аромата, даже несмотря на то, что применяемый ароматизатор и количество ароматизатора были одинаковыми как в примерах по изобретению, так и в “обычных” сравнительных примерах (не показаны) на основе DC-эритрита в первом слое вместо non-DC эритрита, применяемого в примерах 8-12.

Что касается активных ингредиентов, примеры 13-17 и 17b действительно продемонстрировали привлекательное ощущение во рту, привлекательный вкус, и таблетка неожиданно оказалась привлекательной с точки зрения, например, трансбуккальной доставки активных ингредиентов, таких как никотин примера 13. Также активные ингредиенты, такие как кофеин Примера 14, были сочтены неожиданно приятными, если учесть, что кофеин известен своим горьким вкусом.

В целом, выделение слюны считалось впечатляющим, включая Примеры 8b-12b, Примеры 13-22 и Пример 17b.

Высвобождение in vivo, которое измеряли для примера 17b, осуществляли в соответствии со следующим методом. В группе из 8 испытуемых образец разжевывали с частотой жевания 60 раз в минуту в течение 5 минут. Испытуемый воздерживается от еды и питья как минимум за 30 минут до начала любого теста. Тестируемым был здоровый человек, назначенный на объективной основе в соответствии с установленными требованиями. Через 5 минут в оставшемся остатке измеряли содержание токоферола. Таблетку подвергали двойным измерениям для каждого из 8 испытуемых, что дало в общей сложности 16 измерений для каждого образца. Рассчитывали среднее значение от 16 измерений, и высвобождение в массовых % рассчитывали на основе исходного содержания токоферола в образце. Остаток помещали в колбу и взвешивали. Затем добавляли органический растворитель для растворения и смесь перемешивали на лабораторном шейкере в течение ночи. Органическую фазу разбавляли и центрифугировали. Супернатант вводили непосредственно в систему ВЭЖХ и анализировали методом определения количественного состава.

Таблица 6
Измерение высвобождения в масс.% по сравнению с обычными носителями, представляющими собой 1,8 г жевательную резинку, с таким же количеством токоферола, как в Пр.17b. *Двухслойная таблетка с соотношением 55/45, как в Пр.17b, но без non-DC сахарного спирта и с токоферолом, включенным в смолистый слой. **Двухслойная таблетка с соотношением 55/45, как в Пр.17b, но без non-DC сахарного спирта и с токоферолом, включенным в мятный слой. ***Стандартная экструдированная жевательная резинка, полученная путем вальцевания и нанесения риски, с токоферол в сердцевине экструдированной жевательной резинки Образец Высвобождение (5 мин in vivo) Обычная однослойная спрессованная жевательная резинка 26 Обычная двухслойная спрессованная жевательная резинка с смолистым слоем и мятным слоем* 10 Обычная двухслойная спрессованн жевательная резинка с смолистым слоем и мятным слоем** 59 Обычная экструдированная жевательная резинка*** 3 Пр.17b 76

Примеры 23-31. Получение порошков с различным распределением частиц по размерам

Таблица 7
Тест сравнения различных распределений частиц по размерам выбранных non-DC сахарных спиртов. Частицы просеивали через сито с диаметром ячеек, позволяющим проходить частицам менее 500 микрон и собирать частицы размером более 500 микрон. Две фракции использовали для дальнейшего анализа. “non-DC” без указания размера частиц был тем исходным веществом, которое не подвергали просеиванию Исходный порошок Пр.23 Изомальт non-DC < 500 микрон Пр.24 Изомальт non-DC > 500 микрон Пр.25 Изомальт non-DC Пр.26 Ксилит non-DC < 500 микрон Пр.27 Ксилит non-DC > 500 микрон Пр.28 Ксилит non-DC Пр.29 Эритрит non-DC < 500 микрон Пр.30 Эритрит non-DC > 500 микрон Пр.31 Эритрит non-DC

В этом примере порошки тестировали на общую массу слюны, образованной при пероральном введении.

Non-DC Ксилит: Xivia C от Dupont

Non-DC Изомальт: Изомальт GS от Beneo Paltinit

Non-DC Эритрит: Zerose 16952 от Cargill

Частицы просеивали через сито с диаметром ячеек, позволяющим проходить частицам менее 500 микрон и собирать частицы размером более 500 микрон. Две фракции использовали для дальнейшего анализа. “Non-DC” без указания размера частиц был тем исходным веществом, как указано выше, которое не подвергали просеиванию.

Схема проведения испытания

Указанные выше порошки Примеров 23-31 оценивали на общую массу слюны, образовавшейся при пероральном введении, в группе испытуемых.

Схема проведения испытания включала 8 испытуемых, с 2 повторами. Испытуемые были здоровыми индивидуумами, назначенными на объективной основе в соответствии с установленными требованиями. Сенсорный анализ осуществляли в соответствии с ISO 4121-2003 в условиях испытания согласно ISO 8589.

Различные фракции испытывали на общую массу слюны, полученной в соответствии со следующей процедурой:

Фракции испытывали в непрерывной процедуре, без остановок, чтобы получить воспроизводимые значения. Фракцию порошка 1,0 г отвешивали в контейнер. В этом испытании испытуемых проинструктировали глотать слюну до начала теста, и ее не разрешали глотать во время испытания. Порошок размещали на первой 1/3 языка, голову выдвигали вперед и не позволяли глотать во время теста. Испытуемые жевали порошок с частотой около 60 жевательных движений в минуту. Через 60 секунд образовавшуюся слюну собирали и регистрировали ее массу. Перед проведением нового испытания полость рта промывали водой и выдерживали промежуток времени 4 минуты перед следующим испытанием. Для каждого испытуемого выполняли серию из 2 испытаний.

Таблица 8
Тест сравнения различных распределений частиц по размерам выбранных non-DC сахарных спиртов. Частицы просеивали через сито с диаметром ячеек, позволяющим проходить частицам менее 500 микрон и собирать частицы размером более 500 микрон. Две фракции использовали для дальнейшего анализа. “non-DC” без указания размера частиц был тем исходным веществом, которое не подвергали просеиванию Масса слюны, граммы Пр.23 Пр.24 Пр.25 Пр.26 Пр.27 Пр.28 Пр.29 Пр.30 Пр.31 Среднее значение 3,9 4,0 3,9 4,1 4,5 4,3 4,4 5,1 4,5

Результаты можно разделить на два основных вывода:

Во-первых, результаты ясно показывают, что non-DC эритрит обеспечивал лучший результат в отношении образования слюны (Пр.31) по сравнению с non-DC ксилитом (Пр.28), и даже лучше, чем non-DC изомальт (Пр.25). Следует отметить, что хотя non-DC эритрит показал лучший результат, что касается по общего образования слюны в течение периода испытания, результат для ксилита и изомальта был на очень благоприятном уровне.

Во-вторых, результаты также очень выгодно показывают, что для всех трех non-DC сахарных спиртов размер частиц более 500 микрон был особенно благоприятным для образования слюны по сравнению с размером менее 500 микрон. Наилучшие результаты были получены для non-DC эритрита (Пр.30) с распределением частиц по размерам более 500 микрон, с ксилитом с более низким значением (Пр.27) и изомальтом с самым низким значением (Пр.24), но все же очень благоприятным значением.

Примеры 32-34. Получение порошков с различными сахарными спиртами

Таблица 9
Тест, сравнивающий выбранные non-DC сахарные спирты Исходный порошок Пр.32 Изомальт non-DC Пр.33 Ксилит non-DC Пр.34 Эритрит non-DC

В этом примере различные порошки сахарных спиртов тестировали на общую массу слюны, образованной при пероральном введении.

Non-DC Ксилит: Xivia C от Dupont

Non-DC Изомальт: Изомальт GS от Beneo Paltinit

Non-DC Эритрит: Zerose 16952 от Cargill

Схема проведения испытания

Указанные выше порошки Примеров 32-34 оценивали на общую массу слюны, образовавшейся при пероральном введении, в группе испытуемых.

Схема проведения испытания включала 8 испытуемых в испытательной панели с 2 повторами каждого варианта. Каждый из испытуемых был здоровым человеком, назначенным на объективной основе в соответствии с установленными требованиями. Сенсорный анализ осуществляли в соответствии с ISO 4121-2003 в условиях испытания согласно ISO 8589. Результат представляет собой среднее значение результатов 8 индивидуумов для 2 повторов, что дает в общей сложности 16 измерений для каждого варианта.

Различные образцы были протестированы на общую массу выделенной слюны в соответствии со следующей процедурой:

Фракцию порошка 1,0 г отвешивали в контейнер. В этом тесте 8 испытуемых были проинструктированы проглотить слюну перед началом теста. Порошок размещали на первой 1/3 языка, голову выдвигали вперед и не позволяли глотать во время испытания. Испытуемые жевали порошок с частотой около 60 жевательных движений в минуту. Через 60 секунд образовавшуюся слюну собирали и регистрировали ее массу. Перед проведением нового испытания полость рта промывали водой и выдерживали промежуток времени 4 минуты перед следующим испытанием. Для каждого испытуемого выполняли серию из 2 испытаний. Таким образом, для каждого исходного порошка было получено в общей сложности 16 испытательных образцов. Каждому испытуемому было разрешено испытать 6 образцов в серии испытаний. Между каждой серией испытаний требовался перерыв не менее 30 минут.

Таблица 10
Результаты определения общей массы выделенной слюны при использовании препаратов примеров 32-34 Масса слюны, граммы Пр.32 Пр.33 Пр.34 Среднее значение 4,1 4,2 4,4

Результаты ясно показали, что non-DC эритрит обеспечивал лучший результат (Пр.34) по сравнению с non-DC ксилитом (Пр.33), и даже лучше, чем non-DC изомальт (Пр.32). Следует отметить, что хотя non-DC эритрит показал лучший результат, что касается по общего образования слюны в течение периода испытания, результат для ксилита и изомальта был на очень благоприятном уровне.

Таблица 11
Тест сравнения различных распределений частиц по размерам выбранных non-DC сахарных спиртов. Частицы non-DC сахарного спирта товарного сорта просеивали через сито с диаметром ячеек, позволяющим проходить частицам менее 500 микрон и собирать частицы размером более 500 микрон. Две фракции использовали для дальнейшего анализа Исходный порошок Пр.35 Изомальт non-DC < 500 микрон Пр.36 Изомальт non-DC > 500 микрон Пр.37 Эритрит non-DC < 500 микрон Пр.38 Эритрит non-DC > 500 микрон

В этом примере порошки тестировали на общую массу слюны, образованной при пероральном введении, с использованием различных размеров частиц сахарных спиртов.

Non-DC Изомальт: Изомальт GS от Beneo Paltinit

Non-DC Эритрит: Zerose 16952 от Cargill

Частицы просеивали через сито с диаметром ячеек, позволяющим проходить частицам менее 500 микрон и собирать частицы размером более 500 микрон. Две фракции использовали для дальнейшего анализа. “Non-DC” без указания размера частиц был тем исходным веществом, как указано выше, которое не подвергали просеиванию.

Схема проведения испытания

Указанные выше порошки Примеров 35-38 оценивали на общую массу слюны, образовавшейся при пероральном введении, в группе испытуемых.

Схема проведения испытания включала 8 испытуемых в испытательной панели с 2 повторами каждого варианта. Каждый из испытуемых был здоровым человеком, назначенным на объективной основе в соответствии с установленными требованиями. Сенсорный анализ осуществляли в соответствии с ISO 4121-2003 в условиях испытания согласно ISO 8589. Результат представляет собой среднее значение результатов 8 индивидуумов для 2 повторов, что дает в общей сложности 16 измерений для каждого варианта.

Различные образцы были протестированы на общую массу выделенной слюны в соответствии со следующей процедурой:

Фракцию порошка 1,0 г отвешивали в контейнер. В этом тесте 8 испытуемых были проинструктированы проглотить слюну перед началом теста. Порошок размещали на первой 1/3 языка, голову выдвигали вперед и не позволяли глотать во время испытания. Испытуемые жевали порошок с частотой около 60 жевательных движений в минуту. Через 60 секунд образовавшуюся слюну собирали и регистрировали ее массу. Перед проведением нового испытания полость рта промывали водой и выдерживали промежуток времени 4 минуты перед следующим испытанием. Для каждого испытуемого выполняли серию из 2 испытаний. Таким образом, для каждого исходного порошка было получено в общей сложности 16 испытательных образцов. Каждому испытуемому было разрешено испытать 6 образцов в серии испытаний. Между каждой серией испытаний требовался перерыв не менее 30 минут.

Таблица 12
Результаты определения общей массы выделенной слюны при использовании препаратов примеров 35-38 Масса слюны, граммы Пр.35 Пр.36 Пр.37 Пр.38 Среднее значение 4,0 4,3 4,2 4,6

Результаты можно разделить на два основных вывода:

Во-первых, результаты очень выгодно показали, что для двух non-DC сахарных спиртов размер частиц более 500 микрон был особенно предпочтительным по сравнению с размером менее 500 микрон. Наилучшие результаты были получены для non-DC эритрита (Пр.38) с распределением частиц по размерам более 500 микрон, и с изомальтом с самым низким значением (Пр.36), но все же приемлемым значением.

Во-вторых, результат показал, что образование слюны было самым высоким для non-DC эритрита по сравнению с non-DC изомальтом.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к таблетированной жевательной резинке, подходящей для активных фармацевтических ингредиентов, при этом жевательная резинка включает совокупность частиц, включающую a) прямо прессуемые (DC) частицы сахарного спирта, b) прессуемые ненапрямую (non-DC) частицы сахарного спирта и c) частицы, включающие гуммиоснову, причем гуммиоснова включает по меньшей мере 5% по массе эластомера, где а) содержится в той же матрице, что и b), и при этом таблетированная жевательная резинка имеет массовое отношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта, и указанными DC частицами сахарного спирта, которое находится между 0,3 и 1,2. Изобретение обеспечивает повышенное стимулирование слюноотделения и увеличение высвобождения активного агента. 22 з.п. ф-лы, 6 ил., 12 табл., 38 пр.

1. Таблетированная жевательная резинка, подходящая для активных фармацевтических ингредиентов, при этом жевательная резинка включает совокупность частиц, включающую a) прямо прессуемые (DC) частицы сахарного спирта, b) прессуемые ненапрямую (non-DC) частицы сахарного спирта и c) частицы, включающие гуммиоснову, причем гуммиоснова включает по меньшей мере 5% по массе эластомера, где а) содержится в той же матрице, что и b), и при этом таблетированная жевательная резинка имеет массовое отношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое находится между 0,3 и 1,2.

2. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где гуммиоснова включает по меньшей мере 10% по массе эластомера.

3. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где указанная совокупность частиц таблетирована в первый модуль и объединена со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль.

4. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где указанная совокупность частиц таблетирована в первый модуль и объединена со второй совокупностью частиц, которая таблетирована во второй модуль, и при этом второй модуль представляет собой перорально распадающуюся таблетку (ODT).

5. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где a) и b) таблетированы в первый модуль, а c) таблетирован во второй модуль, где первый модуль не содержит гуммиосновы.

6. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где a) и b) таблетированы в первый модуль, а c) таблетирован во второй модуль.

7. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где таблетированная жевательная резинка включает по меньшей мере 20% по массе гуммиосновы.

8. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где частицы, включающие гуммиоснову, включают гуммиоснову в количестве 20-99,9% по массе.

9. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере 20% по массе non-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц более 500 мкм.

10. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере 5% по массе non-DC частиц сахарного спирта имеют размер частиц менее 250 мкм.

11. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где non-DC частицы сахарного спирта выбраны из non-DC частиц эритрита, мальтита, ксилита, изомальта, лактита, маннита и их комбинаций.

12. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где non-DC частицы сахарного спирта выбраны из non-DC частиц эритрита, мальтита, ксилита, изомальта и их комбинаций.

13. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где non-DC частицы сахарного спирта выбраны из non-DC частиц эритрита, мальтита, ксилита и их комбинаций.

14. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где non-DC частицы сахарного спирта представляют собой non-DC частицы эритрита.

15. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где non-DC частицы сахарного спирта представляют собой non-DC частицы ксилита.

16. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где non-DC частицы сахарного спирта представляют собой non-DC частицы изомальта.

17. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где таблетированная жевательная резинка включает указанные non-DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% от массы таблетированной жевательной резинки.

18. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где таблетированная жевательная резинка включает указанные DC частицы сахарного спирта в количестве по меньшей мере 10% от массы таблетированной жевательной резинки.

19. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где таблетированная жевательная резинка включает одно или несколько связующих веществ, отличных от связующих, образующих часть DC частиц сахарного спирта, в количестве от 0,1 до 6% от массы таблетированной жевательной резинки.

20. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где таблетированная жевательная резинка имеет массовое отношение между указанными non-DC частицами сахарного спирта и указанными DC частицами сахарного спирта, которое находится между 0,5 и 1,2, например между 0,7 и 1,1.

21. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая по меньшей мере один модификатор вязкости, например модификатор вязкости выбранный из группы, состоящей из альгината натрия, пектина, каррагенана, ксантановой камеди, аравийской камеди и их смесей.

22. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где таблетированная жевательная резинка включает активный ингредиент, например активный фармацевтический ингредиент.

23. Таблетированная жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, где таблетка включает самоэмульгирующуюся систему, которая при гидратации слюной при пероральном введении образует эмульсию.