3-[2-[N'-(2-ГИДРОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗИЛИДЕН)ГИДРАЗИНО]-4-(2,5-ДИМЕТИЛТИОФЕН-3-ИЛ)ТИАЗОЛ-5-ИЛ]ХРОМЕН-2-ОН - ХРОМОГЕННЫЙ ХЕМОСЕНСОР НА АНИОНЫ F Российский патент 2016 года по МПК C07D417/14 C09K11/06 G01N21/76 

Изобретение относится к новым производным ряда 2,4,5-тризамещенных тиазолов, а именно к 3-[2-[N′-(2-гидрокси-5-хлорбензилиден)гидразино]-4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)тиазол-5-ил]хромен-2-ону формулы I:

обладающему свойствами хромогенного хемосенсора на анионы F^-.

Ионактивные системы (хромогенные, флуорогенные и фотохромные) получили широкое распространение как точный инструмент для исследования состава абиотических и биотических объектов. Дизайн и синтез хромогенных сенсоров для определения биологически важных и/или токсичных анионов представляет значительный интерес для медицины и экологии (L.E. Santos-Figueroa, М.Е. Moragues, Е. Climent, A. Agostini, R. Martinez-Manez, F. Sancenon, Chromogenic and fluorogenic chemosensors and reagents for anions. A comprehensive review of the years 2010-2011, Chem. Soc. Rev., 2013, vol. 42, №8, p.3489-3613; Y. Zhou, J.F. Zhang, J. Yoon, Fluorescence and colorimetric chemosensors for fluoride-ion detection, Chem. Rev., 2014, vol. 114, №10, p.5511-5571; Y. Jiao, B. Zhu, J. Chen, X. Duan, Fluorescent sensing of fluoride in cellular system, Theranostics, 2015, vol. 5, №2, p. 173-187). Механизм действия большинства органических хемосенсоров на анионы включает взаимодействие нейтрального (аминного, фенольного, амидного, мочевинного, тиомочевинного и др.) рецепторного фрагмента и поллютанта за счет образования одной или нескольких водородных связей, сопровождающееся изменением оптических свойств всей молекулы.

Рецепторная часть ряда хемосенсоров для детектирования анионов представлена таутомерным фрагментом, способным к внутримолекулярному переносу протона в возбужденном состоянии (ESIPT - Excited State Intramolecular Proton Transfer) (J. Wu, W. Liu, J. Ge., H. Zhang, P. Wang, New sensing mechanisms for design of fluorescent chemosensors emerging in recent years, Chem. Soc. Rev., 2011, vol. 40, №7, p.3483-3495; J.E. Kwon, S.Y. Park, Advanced organic optoelectronic materials: harnessing excited-state intramolecular proton transfer (ESIPT) process, Adv. Mater., 2011, vol. 23, №32, p. 3615-3642). Взаимодействие с ионами в таких случаях сопровождается достаточно сильным стоксовым сдвигом полос в электронных спектрах поглощения и испускания.

Изменения цвета, которые могут быть обнаружены невооруженным глазом, широко используются в качестве сигналов для обнаружения анионов без необходимости применения какого-либо дорогостоящего оборудования. В этом контексте колориметрические хемосенсоры представляют особый интерес из-за своей простоты применения.

Высокий интерес к хемосенсорным системам для определения содержания ионов F^- определяется его важной ролью в широком ряде химических и биологических процессов (J. Aigueperse, P. Mollard, D. Devilliers, M. Chemla, R. Faron, R.Romano, J.P. Cuer, Fluorine compounds, inorganic, in Ullmann′s encyclopedia of industrial chemistry, 2012, vol. 15, Wiley-VCH, Weinheimp, p.397-441; P. Kirsch, Modern fluoroorganic chemistry: synthesis, reactivity, applications, 2004, Wiley-VCH, Weinheimp, 321 p.).

Вместе с тем, производные тиазол-2-илгидразина проявляют широкий спектр биологической активности (R. Raza, A. Saeed, M. Arif, S. Mahmood, M. Muddassar, A. Raza, J. Iqbal, Synthesis and biological evaluation of 3-thiazolocoumarinyl Schiff-base derivatives as cholinesterase inhibitors, Chem. Biol. Drug Des., 2012, vol. 80, №4, p. 605-615; A. Arshad, H. Osman, M.C. Bagley, C.K. Lam, S. Mohamad, A.S.M. Zahariluddin, Synthesis and antimicrobial properties of some new thiazolyl coumarin derivatives, Eur. J. Med. Chem., 2011, vol. 46, №9, p. 3788-3794; G. Turan-Zitouni, Z.A. Kaplancikli, A. Ozdemir, Synthesis and antituberculosis activity of some N-pyridyl-N′-thiazolylhydrazine derivatives, Eur. J. Med. Chem., 2010, vol. 45, №5, p. 2085-2088).

В 2014 году 2-{2-[2-(1Н-имидазол-4-ил)винил]хромен-4-илиден}малононитрил был предложен авторами (Y.A. Son, S.Y. Gwon, S.H. Kim, Chromene and imidazole based D-π-А chemosensor preparation and its anion responsive effects, Mol. Cryst. Liq. Cryst., 2014, vol. 599, №1, p.16-22) как колориметрический сенсор на анионы F^-. При взаимодействии данного соединения с фторид-анионом (авторы в данной статье не указывают тип противоиона) происходит батохромный сдвиг максимума поглощения на 133 нм и изменение цвета раствора с желтого на красный. Однако подобным эффектом, но в меньшей степени, обладает и цианид-ион (другие исследованные анионы не вызывают каких-либо существенных спектральных изменений), что свидетельствует о невысокой избирательности данной системы.

Аналогичный эффект проявляет и 2-{2-[2-(1Н-индол-3-ил)винил]хромен-4-илиден}малононитрил (S.H. Kim, Y.A. Son, J.S. Bae, D.H. Lee, Novel compound and detection method of fluoride ion or pli measurement method using the same, патент KR №10-1223301, C07D 405/06, G01N 33/15, G01N 33/52, 2013 г.) - присутствие фторид-иона вызывает сдвиг максимума поглощения на 137 нм (изменение цвета раствора с оранжево-розового на темно-синий). Взаимодействие с ионами CN^- исследовано не было.

Синтезированный и исследованный хемосенсор на ионы фтора - тиосемикарбазон нафталин-2-карбальдегида (W. Lu, М. Zhang, К. Liu, В. Fan, Z. Xia, L. Jiang, A fluoride-selective colorimetric and fluorescent chemosensor and its use for the design of molecular-scale logic devices, Sens. Actuators, В., 2011, vol. 260, №1, p. 1005-1010) - представляет собой очень интересный с точки зрения сенсорной динамики класс ионохромов. При добавлении ионов F^- (в виде тетрабутиламмониевой соли) к диметилсульфоксидному раствору этого соединения происходит изменение его цвета с бесцветного на желтый (батохромный сдвиг максимума флуоресценции на 73 нм). Однако при внесении в полученный окрашенный раствор дополнительно гидросульфат-анионов происходит его обесцвечивание. При этом сами ионы HSO₄ ^- при добавлении к раствору полученного сенсора не вызывают каких-либо спектральных изменений.

Другим примером нейтрального сенсора, содержащего тиоамидный фрагмент и способного к образованию многоцентровых водородных связей, является N²,N⁹-бис{2-[3-(4-нитрофенил)тиоуреидо]этил}-1,10-фенантролин-2,9-дикарбоксамид (J.-L. Wu, Y.-B. Не, L.-H. Wei, L.-Z. Meng, Т.-Х. Yang, X. Liu, A new two-armed colorimetric chemosensor for fluoride, Aust. J. Chem., 2005, vol. 58, №1, p.53-57). Селективность сенсора для анионов изменяется в следующей последовательности: F^-»AcO^-, Н₂РO₄ ^-»Сl^-, Br^-, I^-. В данном случае анион фтора вызывает изменение цвета раствора - от бесцветного до темно-красного. Причину столь существенной селективности и эффективности F^- авторы объясняют его значительно меньшим размером и более высокой основностью.

В ряду хемосенсоров на основе гидразонов ароматических альдегидов известен 7-диэтиламино-3-[(4-нитрофенил)гидразонометил]хромен-2-он, проявляющий селективные хемосенсорные свойства по отношению к анионам F^- (20-кратный мольный избыток), - комплексообразование вызывает батохромное смещение максимума поглощения на 145 нм и окраска раствора меняется со светло-желтой на светло-синюю (X. Zhuang, W. Liu, J. Wu, H. Zhang, P. Wang, A novel fluoride ion colorimetric chemosensor based on coumarin, Spectrochim. Acta, Part A, 2011, vol. 79, №5, p. 1352-1355). Другие анионы, такие как Сl^-, Br^-, I^-, NO₃ ^-, Н₂РО₄ ^-, HSO₄ ^- и АсО^-, не оказывают аналогичного влияния. В то же время не было исследовано взаимодействие данного сенсора с цианид-анионом.

Примером ряда эффективных ионохромных сенсоров на анионы фтора также могут служить дендримерные системы на основе N′-(антрацен-9-илметилен)-3,4,5-трис(бензилокси)бензогидразида (P. Edamana, R. Pachaiyappan, Visual detection of fluoride ions, патент US 8828735 B2, G01N 21/29, 2014 г.). Соединения образуют с растворителями коллоидные системы, а в присутствии фторид-иона происходят изменения дисперсности жидкой фазы и цвета (с желтого на красный). Селективность установлена в отношении анионов Сl^-, Br^-, I^-, Н₂РО₄ ^-, ClO₄ ^-, HSO₄ ^- и АсО^-.

Наиболее близкими по структуре к заявляемому соединению являются 3-[4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-(R-амино)-1,3-тиазол-5-ил]-2Н-хромен-2-оны (эффективные фотохромы с переключаемой флуоресценцией) (V.F. Traven, A.Y. Bochkov, М.М. Krayushkin, V.N. Yarovenko, B.V. Nabatov, S.M. Dolotov, V.A. Barachevsky, L.P. Beletskaya, Coumarinyi(tliienyl)thiazoles: novel photochromes with modulated fluorescence, Org. Lett., 2008, vol. 10, №6, p. 1319-1322) и 3-{4-(2,5-диметил-3-тиенил)-2-[(2-гидрокси-5-метоксибензилиден)гидразин-1-ил]-1,3-тиазол-5-ил}-2Н-хромен-2-он (хромогенный хемосенсор на CN^--анионы) (Е.Н. Шепеленко, Ю.В. Ревинский, А.Ю. Федянина, А.В. Цуканов, А.Д. Дубоносов, В.А. Брень, В.И. Минкин. Фото- и ионохромизм 3-{4-(2,5-диметил-3-тиенил)-2-[(2-гидрокси-5-метоксибензилиден)гидразин-1-ил]-1,3-тиазол-5-ил}-2Н-хромен-2-она, Вестник ЮНЦ, 2013, т. 9, №2, стр. 20-22).

Техническим результатом настоящего изобретения является новое производное ряда 2,4,5-тризамещенных тиазолов, обладающее свойствами хромогенного хемосенсора на анионы F^-.

Технический результат достигается соединением формулы I, синтез которого заключается в хлорировании 3-(2-(2,5-диметилтиен-3-ил)-2-оксо-этил)-2Н-хромен-2-она при действии сульфурилхлорида и взаимодействии полученного 3-(1 -хлор-2-(2,5 -диметилтиофен-3-ил)-2-оксоэтил)-2Н-хромен-2-она (II) и 2-(2-гидрокси-5-хлор-бензилиден)гидразин-1-карботиоамида (III) с образованием 3-[2-[N′-(2-гидрокси-5-хлорбензилиден)гидразино]-4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)тиазол-5-ил]хромен-2-она (I).

Строение всех синтезированных соединений доказано элементным анализом, данными ИК-, ЯМР Н¹ и масс-спектров. В ИК-спектре соединения I имеются полосы валентных колебаний с характерными частотами вторичной амино- (3451 см^-1), карбонильной (1710 см^-1) и азометиновой (1685 см^-1) групп. Образование тиазольного цикла сопровождается исчезновением сигналов протонов групп СНСl и NH₂ в спектрах ЯМР ¹Н.

Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.

Пример 1. Стадия 1. 3-(1-Хлор-2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-оксоэтил)-2Н-хромен-2-он (II). В раствор 2,98 г (10 ммоль) 3-(2-(2,5-диметилтиен-3-ил)-2-оксоэтил)-2Н-хромен-2-она (V.F. Traven, A.Y. Bochkov, M.M. Krayushkin, V.N. Yarovenko, B.V. Nabatov, S.M. Dolotov, V.A. Barachevsky, I.P. Beletskaya, Coumarinyl(thienyl)thiazoles: novel photochromes with modulated fluorescence, Org. Lett., 2008, vol. 10, №6, p.1319-1322) в 100 мл хлороформа добавляют 1,62 г (12 ммоль) сульфурилхлорида и 0,5 г (2 ммоль) бензоилпероксида. Полученную смесь кипятят на водяной бане в течение 6 ч и упаривают в вакууме. Полученный остаток охлаждают и кристаллизуют из пропан-2-ола. Выход 3,06 (92%). Т_пл=131-132°С (пропан-2-ол). ИК спектр, ν, см^-1: 1720, 1674, 1610. ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2,42 (3Н, с, СН₃), 2,71 (3Н, с, СН₃), 6,26 (1Н, с, СНСl), 7,24 (1Н, с, Н_Ar), 7,28-7,36 (2Н, м, Н_Ar), 7,44-7,55 (2Н, м, Н_Ar), 8,29 (1Н, с, Н_Ar). Найдено, %: С 61,44; Η 4,02; Cl 10,54; S 9,56. C₁₇H₁₃ClO₃S. Вычислено, %: С 61,35; H 3,94; Cl 10,65; S 9,63. Масс-спектр, 70 эВ, m/z: 332 [M]⁺.

Стадия 2. 3-[2-N′-(2-Гидрокси-5-хлорбензилиден)гидразино]-4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)тиазол-5-ил]хромен-2-он (I). Кипятят раствор 1,66 г (5 ммоль) 3-(1 -хлор-2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-оксоэтил)-2Н-хромен-2-она (II) и 1,26 г (5,5 ммоль) 2-(2-гидрокси-5-хлор-бензилиден)гидразин-1-карботиоамида (III) в 50 мл этанола в течение 5-6 ч. Отгоняют из реакционной смеси 30-35 мл растворителя, охлаждают и выливают остаток в 100 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Через 30 мин выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Дважды кристаллизуют из бутан-1-ола. Выход 1,72 (68%). Т_пл=273-274°С (бутан-1-ол). ИК спектр, ν, см^-1: 3451, 1710, 1685. ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2,37 (3Н, с, СН₃), 2,44 (3Н, с, СН₃), 6,58 (1Н, д, J 3,0, H_Ar), 6,87 (1H, с, Н_Ar), 7,12-7,55 (7Н, м, Н_Аr), 8,89 (1Н, с, =СН), 10,53 (1Н, с, NH), 12,02 (1Н, уш. с, ОН). Найдено, %: С 59,03; Η 3,64; Cl 7,07; Ν 8,18; S 12,70. C₂₅H₁₈ClN₃O₃S₂. Вычислено, %: С 59,11; H 3,57; Cl 6,98; N 8,27; S 12,62. Масс-спектр, 70 эВ, m/z: 507 [M]⁺.

Исследование хемосенсорных свойств

Методы исследования. Оценку сенсорной способности соединения I проводили по данным УФ-спектров. Для этого к ацетонитрильному раствору соединения I (с=5·10^-6 моль/л) добавляли расчетный пятикратный мольный избыток тетрабутиламмониевых солей (NBu₄ ⁺A^-, где А^- - F^-, Сl^-, CN^-, SCN^-, NO₃ ^-, Н₂РO₄ ^-, ClO₄ ^-, HSO₄ ^- и АсО^- или их смеси) и перемешивали раствор до их полного растворения. Затем проводили съемку электронных спектров поглощения и испускания исходного раствора и растворов, содержащих помимо соединения I добавленные соли. Съемка спектров люминесценции проводилась на спектрофотометре Varian Cary 100.

Результаты испытаний

Исследование спектральных свойств амина I выявило его высокую сенсорную активность по отношению к анионам F^-.

Ацетонитрильный раствор соединения I обладает максимумом поглощения в области 415 нм и величиной молярного коэффициента экстинкции 39500 л×моль^-1×см^-1. Взаимодействие с различными анионами сопровождается изменениями в спектрах поглощения. Так, введение в раствор сенсора I ионов Сl^-, CN^-, SCN^-, NO₃ ^-, Н₂РO₄ ^-, СlO₄ ^-, HSO₄ ^- и АсО^- не вызывает значительного изменения спектров поглощения, тогда как добавление анионов F^- приводит к батохромному смещению максимума поглощения на 157 нм и сопровождается углублением окраски раствора от светло-желтой до темно-фиолетовой.

Селективность данного хемосенсора была показана при добавлении к исходному раствору соединения I смеси анионов (каждый из анионов был взят в пятикратном мольном избытке относительно соединения I). В этом случае происходит батохромный сдвиг максимума поглощения на 152 нм. Таким образом, отклонение величины сдвига максимума поглощения раствора соединения I с добавлением смеси анионов от раствора соединения I с добавлением только тетрабутиламмоний фторида составляет ~2%, что свидетельствует о высокой избирательности данного хромогенного хемосенсора по отношению к ионам F^-.

Проведенные исследования показали, что 3-[2-[N′-(2-гидрокси-5-хлорбензилиден)гидразино]-4-(2,5-диметил-тиофен-3-ил)тиазол-5-ил]хромен-2-он (I) является высокочувствительным селективным хромогенным хемосенсором на анионы F^-.

Изобретение относится к новым производным ряда 2,4,5-тризамещенных тиазолов, а именно к 3-[2-[N′-(2-гидрокси-5-хлорбензилиден)гидразино]-4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)тиазол-5-ил]хромен-2-ону формулы I. Технический результат - производное ряда 2,4,5-тризамещенных тиазолов, обладающее свойствами хромогенного хемосенсора на анионы F^-. 1 табл., 1 пр.

3-[2-[N′-(2-Гидрокси-5-хлорбензилиден)гидразино]-4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)тиазол-5-ил]хромен-2-он - хромогенный хемосенсор на анионы F^- формулы I: