СПОСОБ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНАЛИТА В ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ Российский патент 2016 года по МПК G01N21/84 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу, устройству и тест-системе для определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости. Изобретение также относится к компьютерной программе, содержащей программные средства для осуществления предлагаемого в изобретении способа, а также к компьютерной системе и к носителю данных. Предлагаемые в изобретении способы, устройства, тест-системы, компьютерные программы и компьютерные системы могут использоваться в медицинской диагностике для качественного или количественного определения одного или нескольких аналитов в одной или нескольких физиологических жидкостях. Возможны и другие области применения настоящего изобретения.

Уровень техники

В сфере медицинской диагностики во многих случаях требуется определение одного или нескольких аналитов в пробах физиологической жидкости, такой как кровь, интерстициальная жидкость, моча, слюна, или физиологической жидкости иного рода. Примерами таких подлежащих определению аналитов являются глюкоза, триглицериды, лактат, холестерин или другие типы аналитов, обычно имеющихся в этих физиологических жидкостях. В соответствии с концентрацией аналита и/или его наличием при необходимости может быть выбрано надлежащее лечение.

В известных специалисту устройствах и способах обычно используются тест-элементы, содержащие один или несколько аналитических реагентов, которые в присутствии определяемого аналита способны участвовать в одной или нескольких обнаруживаемых, например оптически обнаруживаемых, аналитических реакциях. В отношении примеров таких аналитических реагентов можно сослаться, например, на статью J. Hoenes и др.: The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips (Технические средства глюкометров: тест-полоски), Diabetes Technology & Therapeutics, том 10, дополнение 1, 2008, стр. 10-26. Существуют и другие типы аналитических реагентов, которые также могут использоваться при осуществлении настоящего изобретения.

Обычно аналитический реагент контролируют на предмет происходящих в нем одного или нескольких оптически обнаруживаемых изменений, по которым можно судить о концентрации по меньшей мере одного определяемого аналита. Примеры тестовых полей, аналитических реагентов и способов контроля одного или нескольких оптически обнаруживаемых изменений в тестовых полях раскрыты в публикации ЕР 0821234 А2. Так, например, может быть предусмотрено оптическое определение относительного диффузного отражения (ремиссии) тестового поля в функции времени до достижения заданной конечной точки химической аналитической реакции, также называемой реакцией определения аналита. По изменению относительного диффузного отражения можно судить о концентрации аналита. Подобные измерения, предусматривающие регистрацию количества света, отражаемого от тестового поля, в функции времени вплоть до достижения заданной конечной точки аналитической реакции, раскрыты в публикации ЕР 0974303 А1.

Из уровня техники известны различные типы детекторов (приемников излучения) для регистрации по меньшей мере одного изменения оптических свойств тестового поля. При этом известны различные типы источников света для освещения тестовых полей, а также различные типы детекторов. Помимо одноэлементных детекторов, таких как фотодиоды, известны различные типы устройств с использованием матричных детекторов, имеющих множество светочувствительных приборов. Так, в публикации US 2011/0201909 А1, раскрыта система для измерения концентрации аналита, содержащегося в пробе физиологической жидкости. Известная система содержит, в числе других компонентов, источник света и матричный детектор (приемник излучения). Аналогично, в публикации ЕР 1359409 А2 раскрывается устройство для определения концентрации аналита в пробе физиологической жидкости. Известное устройство содержит по меньшей мере один источник света и матричный детектор.

Далее, в области применения матричных детекторов из уровня техники известны методы обнаружения ошибок и артефактов в изображениях, получаемых матричными детекторами. Так, в публикации US 2011/0201909 раскрывается алгоритм коррекции, способный, в том числе, исправлять искажения, присутствующие в месте реакции, за которым наблюдает матричный детектор. Аналогично, в публикации ЕР 1359409 А2 раскрываются средства для определения того, имеется ли на каждом из множества различных участков детектора достаточное количество пробы, причем для определения концентрации аналита используется только свет, регистрируемый теми участками, для которых определена достаточность количества пробы.

Для дальнейшего повышения качества оценки изображений, получаемых матричными детекторами, отображающими тестовое поле, из уровня техники известно применение статистических методов. Так, в публикации ЕР 1843148 А1 раскрывается система для определения концентрации аналита в жидкой пробе. В этой публикации частоты появления уровней яркости, сохраняемых в пикселях матричного детектора, представляют в виде гистограммы, что позволяет различать смоченные и не смоченные пробой участки. Оценивая эти распределения частот, можно сделать вывод о концентрации аналита.

В публикации ЕР 2270421 А1 раскрывается способ анализа жидкой пробы для определения в жидкой пробе аналита путем использования тест-элемента, на котором выполнены ограждающие линии, препятствующие перетеканию жидкой пробы из проходной области удлиненного слоя наружу. В состоянии, в котором жидкая проба не растянулась до проходной области, измерение на тест-элементе проводят, чтобы перекрыть проходную область удлиненного слоя и ограждающие линии. Таким образом, в состоянии, в котором различие в яркости между проходной областью удлиненного слоя и ограждающими линиями велико, можно правильно распознать граничные участки между проходной областью удлиненного слоя и ограждающими линиями.

В публикации US 6471355 В1 раскрывается система выравнивания изображений для их проецирования в проходящем свете, в которой часть обычно изменяющейся конфигурации пикселей содержит пиксельную отметку, появляющуюся в каждом из расположенных рядом друг с другом проецируемых на экран пиксельных изображений. Камера, поле зрения которой достаточно велико для того, чтобы охватить пиксельные метки каждого из изображений на экране, фиксирует положение пиксельных отметок, позволяя компьютеру определить координаты каждой из них и сгенерировать сигнал отклонения, характеризующий визуальное смещение расположенных рядом друг с другом изображений от заданного взаимного положения. Приводной элемент, управляемый сигналами отклонения от компьютера, перемещает одно из расположенных рядом друг с другом изображений относительно другого, тем самым выравнивая эти изображения с получением одного зрительно непрерывного изображения. Камера и компьютер могут непрерывно следить за обеими пиксельными отметками, непрерывно генерируя сигнал отклонения, что позволяет автоматически сводить расположенные рядом друг с другом изображения в одно зрительно непрерывное изображение.

Известны также системы и способы, автоматически определяющие интересующую область для проведения оценки после переноса пробы на тестовые поля. Так, в публикации WO 2012/010454 А1 раскрыто устройство для определения по меньшей мере одного аналита в физиологической жидкости, содержащее по меньшей мере один тест-элемент, имеющий по меньшей мере одну двумерную область анализа. Устройство также содержит по меньшей мере один оптический приемник (детектор) с пространственным разрешением, имеющий множество пикселей. Детектор установлен с возможностью воспроизведения по меньшей мере одной части тест-элемента на области изображения. Детектор подогнан к тест-элементу так, чтобы в анализируемой области изображения на каждое измерение приходилось задаваемое минимальное число пикселей. Также раскрыт способ автоматического определения интересующей области, оцениваемой для определения концентрации аналита.

Несмотря на прогресс, достигнутый упомянутыми выше известными способами и устройствами, остаются нерешенными серьезные проблемы, связанные с точностью определения аналита. Так, постоянно ведутся работы в направлении дальнейшего уменьшения объема проб, наносимых на тестовые поля. Для снижения дискомфорта, связанного с отбором пробы, выполняемым, например, путем прокалывания пальца или мочки уха пациента, в современных устройствах объемы проб, как правило, уменьшены до менее чем 2 мкл, а в некоторых случаях - и до менее чем 1 мкл или даже до меньших значений. Были разработаны интегрированные тест-системы со встроенными так называемыми микропробоотборниками, например, раскрытыми в публикации WO 2010/094426 А1, содержащие множество ланцетов, каждый из которых имеет острие и по меньшей мере один капилляр для приема физиологической жидкости в процессе прокалывания или при выводе микропробоотборника из кожи пациента. Пробы малых объемов переносятся к тестовым полям, находящимся внутри полости, в которую убирается микропробоотборник. Однако малые объемы проб и постоянная потребность в уменьшении размера тестовых полей повышают требования, предъявляемые к пространственному разрешению матричных детекторов и к возможностям удаления из оцениваемых изображений артефактов и посторонних включений.

Еще одна техническая проблема заключается в точной нормализации результатов измерений, получаемых оптическими приемниками или матричными детекторами. Во многих случаях, например в случае вышеупомянутых устройств и способов, раскрытых в публикации ЕР 0821234 А2, регистрируют относительное диффузное отражение тестовых полей, для чего требуется определение по меньшей мере одного так называемого холостого или сухого значения, т.е. значения отражательной способности аналитического реагента до начала аналитической реакции. Однако определение холостого значения - особенно если точное место нанесения пробы на тестовое поле неизвестно - является довольно сложным, поскольку само холостое значение может быть зависящим от точного местоположения на тестовом поле. Так, в большинстве случаев приходится либо использовать холостые значения, полученные в местах, отличных от места нанесения пробы на тестовом поле, что ведет к высокой степени неопределенности холостого значения, либо сохранять и оценивать большое число изображений тестового поля до и после нанесения пробы, что ведет к высокой ресурсоемкости в отношении хранения данных и организации вычислений. Последнее, однако, особенно неблагоприятно для переносных аналитических устройств, которые обычно располагают довольно ограниченными аппаратными возможностями.

Далее, особенно что касается определения холостого значения, необходимо учитывать механические допуски и допуски при получении оптических изображений, в частности в системах со сложными передаточными механизмами для переноса пробы на тестовые поля. Так, в системах с применением микропробоотборников, как в публикации WO 2010/094426 А1, перенос проб от микропробоотборников на тестовые поля происходит путем прижатия капилляров микропробоотборников к тестовым полям. Перенос пробы этим или другими методами может приводить к высокоструктурированному нанесению пробы, что требует получения и оценки изображений с высоким оптическим разрешением. Однако такого рода перенос пробы обычно предполагает динамические процессы, в которых участвуют движущиеся детали, что может приводить к смещению тестовых полей или их частей. Так, прижатие микропробоотборников к тестовым полям может приводить к искривлению и/или смещению тестовых полей. Далее, тестовые поля часто размещают в корпусе тест-элементов довольно свободно, например, просто вставляя в корпус кольцевые носители аналитического реагента фактически без закрепления тестовых полей, обеспечивающего их вибро- и ударостойкость. При этом во время пользования и манипулирования аналитическими устройствами, в частности во время измерения, тестовые поля могут перемещаться, что создает неточности в отношении получения холостых значений и определения действительной области тестовых полей, подлежащей оценке для определения аналита.

Постановка задачи

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание способов и устройств, которые по меньшей мере частично преодолевали бы рассмотренные выше недостатки известных способов и устройств. В частности, желательно предложить способы и устройства для определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости, которые позволяли бы оценивать даже очень малые объемы проб с высокой точностью и значительной степенью исключения артефактов и неточностей, порождаемых механическими возмущениями и структурированным нанесением проб.

Раскрытие изобретения

Эта задача решается в способе и устройстве для определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости, охарактеризованных признаками независимых пунктов формулы изобретения. Поставленная задача также решается компьютерной программой, компьютерной системой, носителем данных и тест-системой, охарактеризованными признаками других независимых пунктов формулы изобретения.

В тексте описания и формулы изобретения термины "имеет", "содержит", "включает в себя" или их любые грамматические разновидности употребляются неисключительным образом, оставляя соответствующие формулировки открытыми. При этом выражение "А имеет Б", а также выражения "А содержит Б" и "А включает в себя Б" могут использоваться как в случае, когда в объекте А, помимо Б, присутствует один или несколько других компонентов и/или составных частей, так и в случае, когда в объекте А отсутствуют другие компоненты или составные части, кроме Б.

Первым объектом настоящего изобретения является способ определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости. Как указано выше, по меньшей мере один аналит предпочтительно может содержать одно или несколько веществ, обычно содержащихся в организме человека или животного, например один или несколько метаболитов. По меньшей мере один аналит предпочтительно может быть выбран из группы, состоящей из глюкозы, холестерина, триглицеридов и лактата. Возможны и другие типы аналитов и/или любые комбинации аналитов. Предлагаемый в изобретении способ предпочтительно приспособлен для определения аналита с высокой специфичностью. По меньшей мере одна физиологическая жидкость в общем случае может включать в себя любой тип физиологической текучей среды, например кровь, интерстициальную жидкость, слюну, мочу или любой тип другой физиологической жидкости или комбинации вышеназванных физиологических жидкостей. В дальнейшем сущность изобретения поясняется на частном примере способа определения глюкозы в крови и/или интерстициальной жидкости, что, разумеется, не исключает других вариантов осуществления изобретения.

При осуществлении способа используется по меньшей мере один тест-элемент, имеющий по меньшей мере одно тестовое поле. По меньшей мере одно тестовое поле имеет по меньшей мере один аналитический реагент. Аналитический реагент приспособлен для проведения в присутствии аналита по меньшей мере одной оптически обнаруживаемой аналитической реакции (реакции обнаружения аналита), предпочтительно реакции, сопровождающейся изменением цвета. В контексте настоящего изобретения термин "тестовое поле" означает некоторое расположенное непрерывно или прерывисто количество аналитического реагента, которое предпочтительно удерживается по меньшей мере одним носителем, например по меньшей мере одним пленочным носителем. При этом аналитический реагент может образовывать одну или несколько пленок, или один или несколько слоев тестового поля может содержаться в одной или нескольких пленках или в одном или нескольких слоях тестового поля, и/или тестовое поле может содержать слоистую структуру, имеющую один или несколько слоев, по меньшей мере один из которых содержит аналитический реагент. Так, тестовое поле может содержать слоистую структуру, расположенную в носителе, причем проба физиологической жидкости может наноситься на слоистую структуру по меньшей мере с одной стороны нанесения, например с кромки тестового поля и/или с поверхности нанесения тестового поля. Тестовое поле может быть частью тест-элемента, содержащего по меньшей мере одно тестовое поле и по меньшей мере один носитель, на который это тестовое поле нанесено.

В контексте данного описания термин "аналитический реагент" в общем означает вещество или смесь веществ, приспособленное(-ую) для проведения по меньшей мере одной оптически обнаруживаемой аналитической реакции в присутствии аналита. При этом аналитическая реакция предпочтительно может предполагать изменение цвета аналитического реагента или по меньшей мере одной его части. Что касается аналитического реагента, из уровня техники известны различные возможности разработки аналитических реагентов. В этом отношении можно сослаться на вышеупомянутые публикации уровня техники. В частности, можно сослаться на статью J. Hoenes и др.: The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips (Технические средства глюкометров: тест-полоски), Diabetes Technology & Therapeutics, том 10, дополнение 1, 2008, стр.10-26. Вместе с тем, могут использоваться и другие типы аналитического реагента. Предпочтительно аналитический реагент содержит по меньшей мере один фермент, который предпочтительно непосредственно или опосредованно реагирует с аналитом, предпочтительно с высокой специфичностью, причем в аналитическом реагенте также присутствует одно или несколько оптических веществ-индикаторов, вызывающих по меньшей мере одно оптически обнаруживаемое изменение свойств, когда по меньшей мере один фермент реагирует с аналитом. Так, по меньшей мере один индикатор может содержать один или несколько красителей, обеспечивающих протекание реакции с изменением цвета, свидетельствующим о ферментативной реакции с участием по меньшей мере одного фермента и аналита. При этом по меньшей мере один фермент может включать в себя глюкозооксидазу и/или глюкозодегидрогеназу. Вместе с тем, могут использоваться и другие типы ферментов и/или другие типы аналитического реагента или активных компонентов аналитического реагента.

Предлагаемый в изобретении способ также включает в себя получение последовательности изображений тестового поля. Такое получение изображений может включать в себя получение изображения всего тестового поля и/или определенной части тестового поля. При этом может быть предусмотрено по меньшей мере одно смотровое окно (глазок), заданное, например, маской и/или корпусом тест-элемента, образующее границы видимой части тестового поля и в дальнейшем называемое просто смотровым окном тестового поля. Такого рода смотровые окна известны, например, из вышеупомянутой публикации WO 2010/094426 А1.

В контексте данного описания термин "последовательность изображений" относится к множеству изображений, получаемых в последовательные, т.е. следующие друг за другом, моменты времени. Получение изображений предпочтительно выполнять в моменты времени, разделенные равными временными промежутками, т.е. через равные временные интервалы, например, путем использования постоянной частоты кадров. Так, могут использоваться частоты кадров, составляющие 20 кадров в секунду, 25 кадров в секунду, 37 кадров в секунду или иные частоты кадров. Далее, в контексте данного описания термин "изображение" относится к одномерной или двумерной матрице информационных значений, причем каждое положение в матрице указывает на конкретный пиксель приемника изображения, а информационное значение, хранящееся в этом положении в матрице, указывает на оптическую информацию, полученную пикселем приемника изображения, например на уровень яркости. Как подробнее поясняется ниже, изображение может содержать информационные значения всех пикселей приемника изображения. В качестве альтернативы такому полному изображению может использоваться лишь частичное изображение, например, лишь конкретный участок изображений. В дальнейшем термин "изображение" может относиться к обоим вариантам, т.е. к варианту использования полного изображения или к варианту использования лишь частичных изображений, например, лишь заданного участка изображений.

Следовательно, термин "приемник изображения" (в дальнейшем также называемый детектором, приемником излучения или просто приемником) относится к любому детекторному устройству, имеющему множество светочувствительных элементов, расположенных в виде одномерной матрицы (линейный приемник) или двумерной матрицы (матричный приемник). Датчики изображения, входящие в состав детектора, в дальнейшем также называются пикселями детектора. Пиксели предпочтительно расположены в общей плоскости, которую также можно назвать плоскостью детектора. Матрица пикселей может содержать прямую линейку пикселей и/или прямоугольный массив пикселей. Вместе с тем, возможны и другие схемы расположения пикселей, например, круглыми и/или шестиугольными массивами. Сами пиксели представляют собой светочувствительные элементы, например светочувствительные полупроводниковые элементы, такие как чувствительные элементы на приборах с зарядовой связью (ПЗС) или чувствительные элементы на комплементарных структурах "металл-окисел-полупроводник" (КМОП), предпочтительно КМОП-датчики.

Предлагаемый в изобретении способ также включает в себя обнаружение в изображениях, входящих в последовательность изображений, по меньшей мере одного характерного признака тестового поля. Обнаружение характерного признака может выполняться по меньшей мере однократно, что предполагает возможность многократного обнаружения или многократных попыток обнаружения характерного признака. Так, обнаружение по меньшей мере одного характерного признака также может предусматривать выполнение итерационного алгоритма, например алгоритма, имеющего две или более итерации, например четыре итерации, предпочтительно итерации с уточняемыми параметрами.

В контексте данного описания термин "характерные признаки" относится к любой особенности или неравномерности в тестовом поле, поддающейся обнаружению в изображениях, содержащихся в последовательности изображений, предпочтительно во всех этих изображениях. При этом характерный признак может включать в себя характерное пространственное распределение уровней яркости в изображениях, указывающее на неупорядоченные (случайные) структуры и/или упорядоченные структуры. Характерный признак предпочтительно означает свойство самого тестового поля, например свойство аналитического реагента и/или другого компонента тестового поля. При этом характерный признак может быть образован видимой неупорядоченной структурой тестового поля, например может представлять собой зернистость и/или неровность (шероховатость) тестового поля. Такого рода неупорядоченные структуры обычно неизбежны при изготовлении тестового поля и в рамках настоящего изобретения могут использоваться без целенаправленного введения таких характерных признаков в тестовые поля. В качестве альтернативы такого рода характерным признакам или в дополнение к ним, характерный признак может вводиться в тестовое поле целенаправленно, например путем введения одной или нескольких меток положения и/или координатных меток.

Термин "обнаружение" в контексте данного описания может относиться к любому известному из уровня техники алгоритму для обнаружения одного или нескольких образов, например алгоритму, известному в области распознавания образов в изображениях. В частности, обнаружение может включать в себя идентификацию (отождествление) характерного признака и/или определение координат характерного признака в изображениях, входящих в последовательность изображений. Так, результат обнаружения характерного признака может включать в себя, в частности, одну или несколько координат, например координаты одной или нескольких матриц, указывающие положение характерного признака в изображениях, входящих в последовательность изображений. В случае неудавшегося обнаружения и в случае, если в изображениях, входящих в последовательность изображений, характерного признака не обнаружено, метод обнаружения может выдать на выходе ошибку или значение по умолчанию. Вместе с тем, специалисту в области распознавания образов должна быть вполне очевидна возможность использования и других вариантов алгоритма обнаружения.

Обнаружение по меньшей мере одного характерного признака может представлять собой явный или неявный шаг (т.е. этап выполнения) предлагаемого в изобретении способа. При этом характерный признак может явно указываться на выходе (в выходном сигнале) промежуточного шага предлагаемого в изобретении способа. В качестве альтернативы или дополнения, обнаружение характерного признака может просто включать в себя выбор по меньшей мере одной конкретной части одного или нескольких изображений, входящих в последовательность изображений, и назначение информации, содержащейся в этой части изображения(-ий), в качестве характерного признака, причем в данном случае другие изображения, входящие в последовательность изображений, сканируют или в них проводят поиск на наличие этой информации или схожих видов информации.

Предлагаемый в изобретении способ также включает в себя коррекцию изменения взаимного (относительного) положения приемника изображения и тестового поля в последовательности изображений путем использования характерного признака с получением последовательности скорректированных изображений. В контексте данного описания выражение "изменение взаимного положения приемника изображения и тестового поля в последовательности изображений" относится к любому изменению по меньшей мере одного из следующего: абсолютное положение, угловая ориентация и геометрическая форма тестового поля, в том виде, как они отображаются приемником изображения. Это изменение взаимного положения может быть обусловлено изменением положения приемника изображения и/или изменением положения тестового поля.

Далее, в контексте данного описания термин "коррекция" относится к любому алгоритму, способному компенсировать изменение вышеуказанного взаимного положения в последовательности изображений. При этом такой алгоритм может быть приспособлен для преобразования информационной матрицы каждого изображения, входящего в последовательность изображений, например для преобразования путем перемещения матрицы по меньшей мере в одном направлении в пространстве и/или путем поворота информационной матрицы вокруг по меньшей мере одной оси по меньшей мере на один угол и/или путем растягивания или сжатия матрицы в определенной степени. Коррекцию можно адаптировать отдельно для каждого изображения, входящего в последовательность изображений, в соответствии с характерным признаком, обнаруженным в конкретном изображении. В частности, одно из изображений, входящих в последовательность изображений, может быть задано как эталонное, и в данном случае другие изображения, входящие в последовательность изображений, корректируют так, чтобы во всех скорректированных изображениях, входящих в последовательность скорректированных изображений, характерный признак оказался в том же положении матрицы.

Последовательность скорректированных изображений в дальнейшем также называется скорректированной последовательностью. Благодаря получению скорректированной последовательности в соответствии с настоящим изобретением, такая скорректированная последовательность может использоваться для определения по меньшей мере одного аналита, например для наблюдения изменения по меньшей мере одного оптически обнаруживаемого свойства тестового поля, которое (изменение) факультативно зависит от времени, т.е. является переменным во времени, и которое происходит вследствие аналитической реакции аналитического реагента с определяемым аналитом. В отличие от обычных методов, благодаря коррекции последовательности изображений достигается высокая степень робастности и надежности и преодолевается большинство упомянутых выше недостатков известных способов и устройств.

Предлагаемый в изобретении способ в общем варианте его осуществления может быть усовершенствован в различных предпочтительных вариантах. Так, как указано выше, каждое изображение, входящее в последовательность изображений, может содержать одномерную или двумерную или в общем n-мерную матрицу информационных значений, преимущественно информационных значений, характеризующих уровень яркости, предпочтительно четырехразрядных (т.е. описываемых четырьмя двоичными разрядами), восьмиразрядных, двенадцатиразрядных или шестнадцатиразрядных информационных значений.

Как указано выше, коррекция изменения взаимного положения приемника изображения и тестового поля может включать в себя любой алгоритм коррекции. Наиболее предпочтительно, чтобы коррекция включала в себя по меньшей мере один вид коррекции, выбранный из группы, состоящей из: коррекции перемещения изображения тестового поля на приемнике изображения по меньшей мере в одном направлении в пространстве; коррекции поворота изображения тестового поля на приемнике изображения вокруг по меньшей мере одной оси поворота; коррекции искажения изображения тестового поля на приемнике изображения, предпочтительно искажения, обусловленного деформацией тестового поля, например коррекции за счет по меньшей мере одного растяжения и/или по меньшей мере одного сжатия. Вышеупомянутые виды коррекции легко реализуются математическим алгоритмом коррекции, преобразующим матрицу информационных значений. Специалисту известны подходящие преобразования матриц.

Кроме того, как указано выше, изображения, входящие в последовательность изображений, предпочтительно получать в виде последовательности с постоянной периодичностью, при которой следующие друг за другом изображения последовательности получают через равные временные интервалы. Так, можно использовать временные интервалы от 1/100 с до 5 с, предпочтительно - от 1/64 с до 2 с.

Приемник изображения предпочтительно может включать в себя по меньшей мере один детектор, выбранный из группы, состоящей из линейного детектора, имеющего линейку светочувствительных элементов, и двумерного детектора, имеющего двумерный массив светочувствительных элементов. Светочувствительные элементы также называются пикселями, как указано выше. Предпочтительно использовать детектор с двумерным массивом пикселей, предпочтительно с прямоугольным массивом пикселей. Массив предпочтительно содержит в каждом измерении по меньшей мере 3, более предпочтительно - по меньшей мере 5 или даже по меньшей мере 10 пикселей, например по меньшей мере 50 пикселей в каждом измерении. В качестве примера, может использоваться двумерный детектор с массивом пикселей, содержащим в каждом измерении от 20 до 1000 пикселей.

Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к коррекции изменения взаимного положения. Как отмечено выше, коррекция изменения взаимного положения предпочтительно может включать в себя использование по меньшей мере одного изображения, входящего в последовательность изображений, в качестве эталонного (опорного) изображения. Во время коррекции эталонное изображение оставляют неизменным. Тогда по меньшей мере одно, предпочтительно - более одного и наиболее предпочтительно - все другие, остальные изображения, входящие в последовательность изображений, можно скорректировать путем использования по меньшей мере одной вычислительной коррекции положения пикселей, например путем использования математического преобразования матриц этих изображений, такого как один или несколько перечисленных выше преобразований. Вычислительная коррекция может выбираться из условия достижения максимальной корреляции между эталонным изображением и скорректированными остальными изображениями, входящими в последовательность изображений. Иначе говоря, вычислительная коррекция может выбираться так, чтобы, как отмечено выше, в каждом изображении, входящем в скорректированную последовательность изображений, характерный признак тестового поля оказывался в одном и том же месте и имел одну и ту же ориентацию, по крайней мере, в пределах заданных допусков. В контексте данного описания термин "корреляция" относится к любого рода мере, указывающей на идентичность или сходство изображений и/или содержащихся в этих изображениях признаков. Так, например, может использоваться один или несколько коэффициентов корреляции для количественного выражения сходства и/или идентичности изображений, например эмпирические коэффициенты корреляции и/или пирсоновские корреляции.

Как указано выше, вычислительная коррекция может включать в себя сдвиг пикселей остальных изображений, входящих в последовательность изображений, по меньшей мере в одном направлении в пространстве. Такой сдвиг пикселей может выполняться путем трансляционного (предусматривающего перемещение) преобразования матрицы информационных значений, представляющих изображения. Сдвиг пикселей может выбираться из условия достижения максимальной корреляции между эталонным изображением и скорректированными остальными изображениями. Сдвиг пикселей может выбираться отдельно для каждого из остальных изображений, входящих в последовательность изображений.

В качестве дополнения к сдвигу пикселей остальных изображений или в качестве альтернативы ему, может использоваться поворот изображений. При этом вычислительная коррекция может включать в себя по меньшей мере один поворот остальных изображений, входящих в последовательность изображений, вокруг по меньшей мере одной оси поворота по меньшей мере на один угол поворота. Ось поворота и/или угол поворота может/могут выбираться из условия достижения максимальной корреляции между эталонным изображением и скорректированными остальными изображениями. Опять же, ось поворота и/или угол поворота может/могут выбираться отдельно для каждого из остальных изображений, входящих в последовательность изображений. Далее, вычислительная коррекция может включать в себя проверку на правдоподобие. Так, если оказалось, что потребная вычислительная коррекция превышает заданное предельное значение, коррекция может выдать ошибку и/или может быть прервана. Аналогичным образом, если правдоподобной оказалась более чем одна вычислительная коррекция, например за счет обнаружения более одного совпадения образов, более одной высокой или правдоподобной корреляции, может быть выдана ошибка и/или вычислительная коррекция может быть отменена.

Другие предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к вышеупомянутому характерному признаку. Для выполнения коррекции может использоваться один или несколько характерных признаков. Характерный признак может включать в себя по меньшей мере один признак, выбранный из группы, состоящей из: неровности тестового поля, обнаруживаемой в изображениях, входящих в последовательность изображений; зернистости аналитического реагента тестового поля, обнаруживаемой в изображениях, входящих в последовательность изображений; дефектов тестового поля, обнаруживаемых в изображениях, входящих в последовательность изображений; по меньшей мере одной, предпочтительно по меньшей мере двух координатных меток, содержащихся в тестовом поле и обнаруживаемых в изображениях, входящих в последовательность изображений. В контексте данного описания термин "дефект" может относиться к любому несовершенству (изъяну) в аналитическом реагенте и/или тестовом поле, такому как грязь, волокна, трещины или любой другой тип отклонения от нормы. Могут использоваться и другие типы характерных признаков.

Способ также может включать в себя по меньшей мере один шаг получения фактической концентрации аналита на основе последовательности изображений или скорректированной последовательности изображений. Концентрацию аналита предпочтительно определять путем обнаружения по меньшей мере одного оптического свойства аналитического реагента и/или путем обнаружения по меньшей мере одного изменения по меньшей мере одного оптического свойства аналитического реагента, происходящего вследствие оптически обнаруживаемой аналитической реакции аналитического реагента и аналита. При этом по меньшей мере одно оптическое свойство может включать в себя по меньшей мере одно оптическое свойство, выбранное из группы, состоящей из цвета, абсолютного диффузного отражения и относительного диффузного отражения. В контексте данного описания термин "цвет" относится к избирательному поглощению света по меньшей мере в одном заданном спектральном диапазоне, который может находиться в видимой и/или ультрафиолетовой и/или инфракрасной области спектра. Термин "диффузное отражение" относится к ненаправленному отражению света, например к рассеянному свету. Так, для определения диффузного отражения можно использовать по меньшей мере один источник света, предназначенный для освещения тестового поля с по меньшей мере одной стороны определения, а свет, отраженный и/или рассеянный от тестового поля, можно регистрировать вышеупомянутым детектором, предпочтительно под углом, отличающимся от угла освещения тестового поля. Термин "относительное диффузное отражение" относится к нормализованному диффузному отражению, причем в качестве нормального значения предпочтительно использовать удельное диффузное отражение. Так, при обнаружении изменений по меньшей мере одного оптического свойства после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле можно использовать так называемое холостое значение диффузного отражения, полученное до нанесения пробы, для нормализации последующих значений диффузного отражения с получением относительного диффузного отражения. Холостое значение также называется "сухим" пустым значением. Использовать можно по меньшей мере одно из этих значений. В случае проведения нормализации (также называемой стандартизацией), например для получения значений относительного диффузного отражения, нормализация может проводиться на основе полного изображения, на основе частичного изображения, а также попиксельно. При этом в случае попиксельной нормализации информационное значение каждого пикселя изображения можно делить на информационное значение соответствующего пикселя холостого изображения.

По меньшей мере одно оптическое свойство аналитического реагента и/или по меньшей мере одно изменение по меньшей мере одного оптического свойства можно получать на основе одного информационного значения, более чем одного информационного значения или всех информационных значений, содержащихся в матрицах одного, более чем одного или всех изображений, входящих в последовательность изображений или скорректированную последовательность изображений. Примеры подробнее рассматриваются ниже.

Во время получения последовательности изображений на тестовое поле можно наносить по меньшей мере одну пробу физиологической жидкости. Соответственно, последовательность изображений может быть поделена на две или более последовательностей, в зависимости от момента времени, в который было получено соответствующее изображение. Так, последовательность изображений может включать в себя холостую последовательность изображений, которая может содержать множество холостых изображений, полученных до нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле. Предпочтительно, чтобы холостая последовательность изображений содержала все изображения, полученные до нанесения пробы. Холостую последовательность изображений также можно назвать последовательностью "сухих" пустых изображений.

Холостую последовательность изображений предпочтительно использовать для получения по меньшей мере одного вида информации о тестовом поле до нанесения пробы. Для этого предпочтительно использовать скорректированные холостые изображения, т.е. холостые изображения после выполнения в последовательности холостых изображений по меньшей мере одной вышеупомянутой коррекции изменения взаимного положения приемника изображения и тестового поля. После выполнения коррекции изменения взаимного положения для холостых изображений, входящих в холостую последовательность изображений, из этих холостых изображений предпочтительно формировать по меньшей мере одно усредненное холостое изображение указанной холостой последовательности изображений. В контексте данного описания термин "усредненное изображение" или, в частности, термин "усредненное холостое изображение" относится к результату любого процесса усреднения нескольких изображений, при котором формируется матрица средних значений. При этом усреднение может выполняться попиксельно, путем усреднения соответствующих полей матриц. Так, в случае двумерной матрицы может выполняться усреднение соответствующих пикселей матриц с получением усредненного значения для каждого поля матриц. Усреднение в общем может включать в себя известный метод усреднения любого рода, например взвешенное усреднение, геометрическое усреднение или арифметическое усреднение. Таким образом, усредненное холостое изображение может быть представлено матрицей, имеющей в каждом измерении то же самое число полей, что и скорректированные изображения, входящие в скорректированную холостую последовательность изображений, причем каждое поле матрицы усредненного холостого изображения содержит усредненное информационное значение, полученное в результате процесса усреднения по соответствующим полям скорректированных холостых изображений.

Усредненное холостое изображение предпочтительно формировать непрерывно в процессе получения изображений, входящих в последовательность изображений, т.е. по мере получения изображений. При осуществлении этого непрерывного процесса из уже полученных скорректированных холостых изображений предпочтительно формировать предварительное усредненное холостое изображение. Для уточнения предварительного усредненного холостого изображения можно использовать новые получаемые холостые изображения. Так, каждым вновь полученным холостым изображением можно обновлять предварительное усредненное холостое изображение, тем самым создавая новое предварительное усредненное холостое изображение. Тогда в качестве окончательного усредненного холостого изображения может использоваться окончательная версия предварительного усредненного холостого изображения, т.е. предварительное усредненное холостое изображение, сформированное после включения в него последнего скорректированного холостого изображения, входящего в скорректированную холостую последовательность изображений. В общем случае, для получения информации, представленной соответствующим пикселем усредненного холостого изображения, может использоваться информация, содержащаяся в соответствующих пикселях скорректированных холостых изображений, входящих в холостую последовательность изображений. При этом для получения соответствующего пикселя усредненного холостого изображения информацию, содержащуюся в соответствующих пикселях скорректированных холостых изображений, в общем можно комбинировать путем проведения по меньшей мере одной линейной комбинации и/или по меньшей мере одной операции усреднения. Так, для получения соответствующего пикселя (i,j)_cp. усредненного холостого изображения, для всех i, j матриц, путем проведения по меньшей мере одной линейной комбинации и/или по меньшей мере одной операции усреднения можно комбинировать все пиксели (i,j)_n всех скорректированных изображений n, входящих в скорректированную холостую последовательность изображений.

Аналит можно определять с использованием холостой последовательности изображений, предпочтительно - с использованием скорректированной холостой последовательности изображений и более предпочтительно - с использованием усредненного холостого изображения.

В качестве дополнения или альтернативы, способ может включать в себя по меньшей мере один дополнительный шаг определения по меньшей мере одного контактного изображения, предпочтительно - по меньшей мере одного скорректированного контактного изображения. В контексте данного описания термин "контактное изображение" относится к изображению, входящему в последовательность изображений и полученному точно в момент нанесения пробы, также называемый моментом контакта (пробы с тестовым полем), или к изображению, входящему в последовательность изображений и полученному после момента нанесения пробы, а именно в момент, ближайший к моменту нанесения пробы по сравнению со всеми другими изображениями, входящими в последовательность изображений. Соответственно, в контексте данного описания термин "скорректированное контактное изображение" относится к скорректированному изображению, входящему в скорректированную последовательность изображений и полученному точно в момент нанесения пробы, также называемый моментом контакта, или к скорректированному изображению, входящему в скорректированную последовательность изображений и полученному после момента нанесения пробы, а именно в момент, ближайший к моменту нанесения пробы по сравнению со всеми другими скорректированными изображения, входящими в скорректированную последовательность изображений.

Контактное изображение предпочтительно представляет собой изображение, визуализирующее тестовое поле или по меньшей мере одну его часть после нанесения пробы и до протекания какой бы то ни было аналитической реакции, по крайней мере в пределах допуска, определяемого пределом чувствительности приемника изображения. Так, контактное изображение представляет собой изображение тестового поля или по меньшей мере одной его части, когда проба физиологической жидкости уже смочила аналитический реагент или по меньшей мере одну его часть, но при этом аналитическая реакция с участием аналитического реагента предпочтительно еще не произошла. Так, контактное изображение может предоставлять информацию в отношении оптически обнаруживаемых изменений тестового поля или по меньшей мере одной его части по сравнению с изображениями, полученными до нанесения пробы, например в отношении изменений, обусловленных смачиванием аналитического реагента пробой физиологической жидкости и/или изменений тестового поля, обусловленных механической деформацией тестового поля вследствие нанесения пробы, например механической деформацией тестового поля вследствие его контакта с капилляром и/или прокалывающим элементом, таким как ланцет, для переноса пробы физиологической жидкости на тестовое поле.

Таким образом, в качестве дополнения или альтернативы использованию одного или нескольких из следующего: указанной холостой последовательности изображений, скорректированной холостой последовательности изображений и усредненного холостого изображения, для определения аналита может использоваться контактное изображение или скорректированное контактное изображение.

В качестве примера, аналит можно определять с использованием по меньшей мере одного изображения, предпочтительно - по меньшей мере одного скорректированного изображения, полученного после нанесения пробы, и/или любой производной из них информации, например временной последовательности средних значений, полученных по этим изображениям или скорректированным изображениям, или их частям. Кроме того, поскольку нанесение пробы может вносить артефакты в последовательность изображений или скорректированную последовательность изображений, при определении аналита может учитываться по меньшей мере один вид информации, производной из вышеупомянутого контактного изображения или скорректированного контактного изображения. Благодаря этому, например, можно полностью или частично скорректировать, т.е. внести соответствующие поправки, изменения, произошедшие в последовательности изображений или скорректированной последовательности изображений вследствие нанесения пробы, например изменения, вызванные смачиванием тестового поля, и/или изменения, вызванные механической деформацией тестового поля. В качестве дополнения или альтернативы, при определении аналита может учитываться по меньшей мере один вид информации, производной из холостой последовательности изображений, например по меньшей мере один вид информации, производной из усредненного холостого изображения. Благодаря этому, например, можно полностью или частично скорректировать влияние колебаний характеристик тестового поля между отдельными партиями и/или влияние освещения тестового поля.

Таким образом, аналит можно определять путем сравнения изображений, входящих в последовательность скорректированных изображений, с одним или несколькими из контактного изображения и холостой последовательности изображений, предпочтительно - с усредненным холостым изображением и/или контактным изображением. В контексте данного описания термин "сравнение" относится к любому процессу, подходящему для получения информации в отношении расхождения или разностей информационных значений, содержащихся в изображениях. Так, термин "сравнение" может, в частности, относиться к генерированию значения разности между двумя информационными значениями, т.е. соответствующего разностного значения, и/или к генерированию частного двух информационных значений

Сравнение предпочтительно выполнять попиксельно, путем сравнения каждого пикселя скорректированных изображений, входящих в последовательность скорректированных изображений, с соответствующими пикселями контактного изображения или скорректированного контактного изображения и/или с соответствующими пикселями изображений, входящих в холостую последовательность изображений, предпочтительно - изображений, входящих в скорректированную холостую последовательность изображений, и более предпочтительно - с пикселями усредненного холостого изображения. При этом можно получать разность значений пикселя и/или отношение значений пикселя, формируя матрицу отношений (частных), получаемых делением соответствующих пикселей скорректированных изображений и соответствующих пикселей контактного изображения и/или холостых изображений, предпочтительно - усредненного холостого изображения, и/или разностей, получаемых вычитанием соответствующих пикселей изображений, входящих в последовательность скорректированных изображений, и соответствующих пикселей контактного изображения или скорректированного контактного изображения и/или соответствующих пикселей холостых изображений, предпочтительно - усредненного холостого изображения.

Как указано выше, сравнение, проводимое среди изображений, входящих в последовательность скорректированных изображений, с контактным изображением и/или холостой последовательностью изображений, предпочтительно - с усредненным холостым изображением, может выполняться попиксельно с формированием матрицы результатов сравнения, например матрицы, содержащей разности и/или частные.

В качестве примера, для определения аналита, предпочтительно - для определения концентрации аналита, можно формировать и использовать матрицу результатов сравнения. Информационное значение каждого пикселя такой матрицы результатов сравнения предпочтительно может представлять собой разность соответствующих информационных значений пикселей изображения или скорректированного изображения и пикселей контактного изображения или скорректированного контактного изображения, причем эту разность делят на информационное значение соответствующего пикселя по меньшей мере одного холостого изображения или скорректированного холостого изображения, предпочтительно - усредненного холостого изображения. Примеры такого рода матрицы результатов сравнения подробнее рассматриваются ниже. В качестве примера, если информационное значение пикселя (i, j) n-ого изображения или скорректированного изображения, входящего в последовательность изображений, обозначить как I_n(i, j), информационное значение пикселя усредненного холостого изображения обозначить как B(i, j), а информационное значение пикселя (i, j) контактного изображения обозначить как T(i, j), то соответствующий пиксель матрицы С_n результатов сравнения может быть получен по следующей формуле:

Для определения аналита, в частности для определения концентрации аналита по меньшей мере в одной пробе по меньшей мере одной физиологической жидкости, по меньшей мере одна матрица результатов сравнения может быть подвергнута дальнейшей оценке. При этом можно оценивать среднее значение информации, содержащейся в этой матрице результатов сравнения, или, в качестве альтернативы, лишь в части этой матрицы результатов сравнения, например информационные значения, находящиеся внутри интересующей области матрицы результатов сравнения, как это подробнее поясняется ниже.

Наиболее предпочтительно делить информацию, содержащуюся в каждом пикселе изображений, входящих в последовательность скорректированных изображений, после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле, на информацию, содержащуюся в соответствующем пикселе по меньшей мере одного холостого изображения, предпочтительно - усредненного холостого изображения, с получением для каждого пикселя нормализованной информации. Таким образом можно создать последовательность скорректированных относительных изображений, каждое из которых имеет пиксели, содержащие нормализованную информацию соответствующего пикселя. При этом по меньшей мере по части последовательности скорректированных относительных изображений, предпочтительно - на интересующей области скорректированных относительных изображений, можно формировать по меньшей мере одно усредненное нормализованное значение. Это нормализованное значение предпочтительно может быть средним значением на указанной части последовательности скорректированных относительных изображений, предпочтительно - на интересующей области скорректированных относительных изображений. Такое усредненное нормализованное значение предпочтительно может использоваться для определения концентрации аналита в физиологической жидкости. После нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле это усредненное нормализованное значение предпочтительно контролировать (отслеживать) в функции времени. Примеры реализации этого способа подробнее рассматриваются ниже. Вместе с тем, необходимо отметить, что могут быть реализованы и другие виды определения концентрации по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к определению границ тестового поля. В последовательности скорректированных изображений предпочтительно определять границы тестового поля и/или границы видимого окна тестового поля. Определение границ может выполняться в каждом скорректированном изображении, входящем в последовательность скорректированных изображений, в группе скорректированных изображений или в одном скорректированном изображении. В качестве примера, определение границ тестового поля и/или границ видимого окна тестового поля может выполняться в скорректированной холостой последовательности изображений и/или в усредненном холостом изображении. В контексте данного описания термин "границы" относится к одной, двум, трем или четырем граничным линиям тестового поля, которые определяют площадное распространение тестового поля и за пределами которых оценка изображения производиться не должна. Так, как отмечено выше, тестовое поле может быть ограничено одной или несколькими граничными линиями, за пределами которых аналитический реагент на носитель (подложку) тест-элемента не наносится. В качестве дополнения или альтернативы, как указано выше, оптически обнаруживаемая реакция может наблюдаться детектором через смотровое окно, образованное одним или несколькими окнами в маске или корпусе тест-элемента, которая(-ый) полностью или частично перекрывает тестовое поле. В этом отношении можно сослаться на вышеупомянутую публикацию WO 2010/094426 А1, в которой раскрыт корпус, имеющий окна, через которые можно наблюдать реакцию с участием аналитического реагента. Так, предлагаемый в изобретении способ может включать в себя определение одной или нескольких границ тестового поля и/или границ видимого окна тестового поля в одном из изображений, более чем в одном изображении или даже во всех изображениях, входящих в последовательность скорректированных изображений, и/или в скорректированной холостой последовательности изображений и/или в усредненном холостом изображении.

Для определения границ тестового поля и/или границ видимого окна тестового поля могут использоваться различные методы, которые в общем известны специалисту. Так, может использоваться один или несколько пороговых методов, сравнивающих информацию пикселей скорректированных изображений с одним или несколькими порогами. Вообще, поскольку после проведения вышеупомянутого процесса коррекции все изображения последовательности скорректированных изображений должны иметь правильную ориентацию и/или положение, может быть достаточным определить границы тестового поля и/или границы видимого окна тестового поля в одном из скорректированных изображений, входящих в последовательность скорректированных изображений, поскольку положение этих границ можно перенести на другие скорректированные изображения последовательности. Так, например, границы тестового поля и/или границы видимого окна тестового поля можно задать как функцию координат их положения в последовательности скорректированных изображений, причем эта функция предпочтительно должна быть применима ко всем скорректированным изображения, входящим в последовательность скорректированных изображений. При этом последовательность скорректированных изображений можно даже сориентировать и/или позиционировать таким образом, чтобы границы тестового поля и/или границы смотрового окна были ориентированы параллельно осям системы координат матриц последовательности скорректированных изображений.

Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к обнаружению нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле. Так, в предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа в последовательности изображений, предпочтительно - в скорректированной последовательности изображений, определяют момент нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле. В контексте данного описания термин "момент нанесения" относится к моменту времени, в который происходит перенос пробы физиологической жидкости на тестовое поле. В контексте данного описания термин "время" может относиться к любому параметру или переменной, характеризующему(-ей) ход выполнения способа. Этот параметр может быть параметром времени, средством внутренней синхронизации устройства, осуществляющего предлагаемый в изобретении способ, или даже может быть номером или указателем определенного изображения в последовательности изображений, в котором обнаружен перенос пробы. Поскольку изображения предпочтительно получают в заданные моменты времени, идентификатор конкретного изображения, указывающий на перенос пробы, обозначает определенный момент процесса, тем самым означая момент нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле.

В дальнейшем момент нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле также называется моментом нанесения пробы, моментом контакта, моментом нанесения или моментом переноса. Этот момент может означать собственно определенную точку во времени или даже отрезок времени (период), поскольку перенос пробы обычно происходит в течение некоторого времени. В случае если момент переноса в действительности является периодом переноса, за конкретный момент переноса может быть взято начало этого периода переноса. В качестве альтернативы или дополнения, за момент переноса может быть взято время получения первого изображения из последовательности изображений, в котором обнаружен перенос пробы.

Для определения момента нанесения могут использоваться различные методы. Так, момент нанесения можно определять путем наблюдения одного или нескольких изменений информации, содержащейся в последовательности изображений, предпочтительно - в скорректированной последовательности изображений. При этом можно наблюдать изменения усредненной информации, содержащейся в изображениях, входящих в последовательность изображений. При этом может использоваться нескорректированная последовательность изображений и/или скорректированная последовательность изображений. Момент нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле предпочтительно определять путем наблюдения одного или нескольких изменений в скорректированных изображениях, входящих в скорректированную последовательность изображений.

Для определения момента нанесения можно сравнивать после коррекции соседние изображения, входящие в последовательность изображений, предпочтительно в скорректированную последовательность изображений. Такое сравнение предпочтительно выполнять с использованием соседних усредненных изображений. Так, для каждого изображения или скорректированного изображения можно выводить среднее значение, например путем усреднения всех информационных значений, содержащихся в изображениях или скорректированных изображений, и/или путем усреднения по заранее заданной группе или задаваемой группе информационных значений, содержащихся в этих изображениях. Таким образом для каждой пары соседних изображений можно получать разностно-усредненное значение, указывающее на разность между соседними изображениями или соседними скорректированными изображениями. Момент нанесения пробы на тестовое поле можно определять путем сравнения разностно-усредненного значения с по меньшей мере одним порогом. Возможны и другие виды определения момента нанесения.

Как указано выше, помимо определения момента нанесения пробы, в последовательности изображений можно распознавать контактное изображение, или, соответственно, в скорректированной последовательности изображений можно распознавать скорректированное контактное изображение. В контексте данного описания контактное изображение представляет собой изображение, входящее в последовательность изображений и полученное после нанесения пробы в момент, ближайший к моменту нанесения пробы. Так, контактное изображение может быть получено точно в момент нанесения пробы или вскоре после момента нанесения пробы. Таким образом, как только момент нанесения пробы установлен, например с использованием одного или нескольких методов, раскрытых выше, контактным изображением будет изображение, полученное в момент нанесения пробы, а если в этот момент не было получено ни одного изображения - то следующее изображение, входящее в последовательность изображений и полученное в момент времени, ближайший к моменту нанесения пробы.

Для определения интересующей области предпочтительно использовать контактное изображение или скорректированное контактное изображение, как это подробнее рассматривается ниже.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения связаны с тем, что после нанесения пробы на тестовое поле обнаруживаемая реакция обычно протекает в зависимости от концентрации аналита лишь на части тестового поля, а потому для оценки с целью определения концентрации аналита подходит лишь часть тестового поля. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле в последовательности изображений определяют по меньшей мере одну интересующую область. Эту интересующую область можно определять в одном изображении из последовательности изображений, в нескольких изображениях из последовательности изображений или во всех изображениях, входящих в последовательность изображений. Предпочтительно интересующую область определять в одном скорректированном изображении, в нескольких скорректированных изображениях или во всех скорректированных изображениях, входящих в скорректированную последовательность изображений. Так, при выполнении вышеупомянутой коррекции последовательности изображений интересующую область можно просто задать путем задания координат в скорректированной последовательности изображений, поскольку ориентация и/или положение скорректированных изображений в скорректированной последовательности изображений остается постоянной(-ым).

В контексте данного описания термин "интересующая область" относится к группе или набору пикселей, определяемой(-му) группой или набором координат пикселей, в матрицах изображений, входящих в последовательность изображений, предпочтительно - в скорректированных изображениях, входящих в скорректированную последовательность изображений, причем этот набор или эта группа пикселей рассматриваются как содержащие информационные значения, учитываемые при последующем анализе с целью качественного или количественного определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости. В крайнем случае интересующая область может содержать всего один пиксель. Однако обычно интересующая область содержит множество пикселей.

Так, интересующая область может задавать набор или группу пикселей в изображениях или скорректированных изображениях, причем содержащиеся в этих пикселях информационные значения учитываются при последующем анализе, а другими информационными значениями матриц, не содержащимися в этом наборе или этой группе пикселей, можно пренебречь, или их можно рассматривать как имеющие меньший ранг или вес. Так, интересующая область может задавать набор или группу пикселей, которые содержат информационные значения, содержащиеся в одном или нескольких изображениях, и которые рассматриваются как значащие для определения концентрации аналита, тогда как другие пиксели рассматриваются как незначащие или менее значащие.

Интересующую область предпочтительно определять, т.е. задавать, посредством цифровой маски, присваивающей всем пикселям матриц изображений или скорректированных изображений, входящих в последовательность изображений или скорректированную последовательность изображений, значение "1" (пиксель учитывается при последующем анализе) или "0" (пиксель не учитывается при последующем анализе). Так, посредством такой маски предпочтительно модифицировать одну матрицу, несколько матриц или все матрицы последовательности изображений или, предпочтительно, скорректированной последовательности изображений таким образом, чтобы все информационные значения, находящиеся вне интересующей области, заменялись значением "0", а все информационные значения, находящиеся внутри интересующей области, остались неизменными. Ниже будут приведены другие примеры.

Для определения интересующей области, предпочтительно в скорректированной последовательности изображений, могут использоваться различные методы. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере одно скорректированное изображение было получено до или во время нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле, и по меньшей мере одно скорректированное изображение было получено после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле. В качестве примера изображения или скорректированного изображения, полученного во время нанесения пробы, можно назвать контактное изображение или скорректированное контактное изображение, описанное выше. При этом изображение, полученное во время нанесения пробы, может быть контактным изображением, описанным выше.

Изображение, полученное после нанесения пробы, предпочтительно скорректированное изображение, полученное после нанесения пробы, предпочтительно может представлять собой изображение, полученное в заданный момент времени после момента нанесения пробы. Этот момент времени предпочтительно выбирать так, чтобы аналитическая реакция успела привести к значительному изменению информационных значений или по меньшей мере некоторых из информационных значений, содержащихся в изображении. В качестве примера, изображение, получаемое после нанесения пробы, можно получать в течение заданного временного промежутка после момента нанесения пробы, например в течение временного промежутка, составляющего от 0,5 секунды до 4 секунд, предпочтительно - в течение временного промежутка, составляющего от 0,7 секунды до 2 секунд, и более предпочтительно - в течение временного промежутка, составляющего 1 секунду.

В качестве предпочтительного примера, изображение, полученное до или во время нанесения пробы, может быть вышеупомянутым контактным изображением. Изображение, полученное после нанесения пробы, может быть изображением, полученным через 1 секунду после момента нанесения пробы.

Для определения интересующей области по меньшей мере одно скорректированное изображение, полученное до или во время нанесения пробы, можно сравнивать по меньшей мере с одним скорректированным изображением, полученным после нанесения пробы, попиксельно, т.е. путем сравнения каждого пикселя скорректированного изображения, полученного до или во время нанесения пробы, с соответствующим пикселем скорректированного изображения, полученного после нанесения пробы. Таким образом, для каждого пикселя можно генерировать разностное значение, например путем вычитания информационного значения пикселя скорректированного изображения, полученного до или во время нанесения пробы, из информационного значения соответствующего пикселя скорректированного изображения, полученного после нанесения пробы. Это позволяет получить для каждого пикселя разностное значение, означающее разность информационных значений, содержащихся в соответствующих пикселях скорректированных изображений, полученных до или во время нанесения пробы, а также после нанесения пробы на тестовое поле. В результате можно сформировать разностную матрицу, в которой для каждого пикселя будут содержаться разности этих изображений.

На основе этих разностных значений для определения интересующей области можно опять же использовать пороговый метод. Так, на основе разностных значений пиксели можно классифицировать как принадлежащие интересующей области или как не принадлежащие интересующей области. При этом разностные значения для каждого пикселя можно сравнивать с одним или несколькими порогами, причем разности, превышающие порог (по собственному значению или по модулю), можно классифицировать как пиксели, принадлежащие интересующей области, тогда как другие пиксели можно классифицировать как не принадлежащие интересующей области. Таким образом, определив положения пикселей, принадлежащих интересующей области, можно получить набор или группу положений, которые как таковые могут быть определены как интересующая область внутри матрицы.

Как указано выше, по меньшей мере одно скорректированное изображение получают до или во время нанесения пробы, и по меньшей мере одно скорректированное изображение получают после нанесения пробы. Предпочтительно, чтобы время получения скорректированного изображения, полученного до или во время нанесения пробы, и время получения скорректированного изображения, полученного после нанесения пробы, были достаточно близки к моменту нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле. Так, время получения скорректированного изображения, получаемого до или во время нанесения пробы, предпочтительно выбирать наступающим не более чем за 1 с до момента нанесения пробы, а время получения скорректированного изображения, получаемого после нанесения пробы, предпочтительно выбирать наступающим не более чем через 1 с после момента нанесения пробы. Благодаря такому выбору моментов получения изображений можно гарантировать то, что описанные выше разностные значения обусловлены в основном смачиванием тестового поля и/или аналитического реагента пробой физиологической жидкости.

Интересующую область определяют так, чтобы она полностью помещалась внутри тестового поля или, более предпочтительно, в пределах границ видимого окна описанного выше тестового поля.

Как указано выше, при формировании разностной матрицы, содержащей для каждого пикселя разностные значения, полученные сравнением скорректированных изображений, полученных до или во время нанесения пробы и после нанесения пробы, для классифицирования пикселей с целью выделения интересующей области может использоваться по меньшей мере один пороговый метод. Из уровня техники известны различные типы пороговых методов, которые могут использоваться с целью определения интересующей области. Так, один или несколько порогов можно задавать путем эмпирических измерений на типичных пробах, таким образом получая опытным путем по меньшей мере один порог для классифицирования пикселей как принадлежащих интересующей области и как не принадлежащих интересующей области. Так, по меньшей мере один порог может быть задан для каждого пространственного измерения, например - один порог для направления x и один порог для направления y.

Более предпочтительно, чтобы по меньшей мере один пороговый метод включал в себя метод Оцу. Так, пиксели, содержащие разностные значения, можно классифицировать по двум наборам или группам, одна из которых содержит пиксели, принадлежащие интересующей области, а другая - не принадлежащие интересующей области. Группы можно выбирать путем выбора по меньшей мере одного разделяющего их порогового значения, причем пиксели, разностные значения которых находятся выше порога, относят к первой группе, а пиксели, разностные значения которых находятся ниже порога, относят ко второй группе. При этом порог может выбираться из условия минимизации расхождения разностных значений в пределах одного класса и максимизации расхождения разностных значений, принадлежащих различным классам. Вместе с тем, дополнительно к методу Оцу или вместо него могут использоваться и другие типы пороговых методов.

Как указано выше, интересующая область может быть задана как маска изображения. Эту маску изображения можно генерировать, обозначая пиксели, принадлежащие интересующей области. При этом маска изображения может быть приспособлена для того, чтобы заменять нулем все информационные значения изображений, предпочтительно - скорректированных изображений, расположенные вне интересующей области, при сохранении информационных значений пикселей, находящиеся внутри интересующей области, неизменными. Эта маска изображения может применяться к одному изображению, предпочтительно - к одному скорректированному изображению, к нескольким изображениям, предпочтительно - нескольким скорректированным изображениям, или ко всем изображениям, предпочтительно - ко всем скорректированным изображениям. Предпочтительной формой маски изображения может быть двоичная маска изображения, умножающая все информационные значения пикселей, находящихся внутри интересующей области, на "1", а информационные значения пикселей, находящихся вне интересующей области, на "0".

Интересующую область можно использовать для определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости различными путями. При этом для определения аналита в пробе физиологической жидкости, предпочтительно использовать только пиксели, принадлежащие интересующей области в последовательности скорректированных изображений.

Далее, как указано выше, концентрацию аналита можно определять на основе последовательности изображений или скорректированной последовательности изображений, например, с использованием по меньшей мере одного оценочного алгоритма. Оценочный алгоритм может быть заранее заданным или может быть задаваемым. Кроме того, выбор оценочного алгоритма из множества возможных оценочных алгоритмов можно осуществлять на основе вышеупомянутой разностной матрицы, содержащей разности информационных значений изображений, полученных до или во время нанесения пробы, и изображений, полученных после нанесения пробы. Так, подходящий оценочный алгоритм можно выбирать на основе этих разностей, например на основе разности, усредненной по полным изображениям или по части этих изображений, например по вышеупомянутой интересующей области.

Так, например, может использоваться вышеупомянутая разностная матрица, содержащая разности информационных значений изображения, полученного через 1 секунду после момента нанесения пробы, и контактного изображения. На основе разностных значений, содержащихся в этой разностной матрице, например на основе разностного значения, усредненного по всем разностным значениям, содержащимся в разностной матрице, или по интересующей области внутри разностной матрицы, может быть принято решение относительно подходящего оценочного алгоритма, подлежащего использованию для определения концентрации аналита по последовательности изображений, предпочтительно - скорректированной последовательности изображений. Если при этом усредненное разностное значение удовлетворяет по меньшей мере одного заданному условию, может быть выбран оценочный алгоритм, соотнесенный с этим заданным условием. В качестве примера, заданное условие может включать в себя сравнение с одним или несколькими порогами.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является компьютерная программа. Компьютерная программа содержит программные средства для осуществления шагов способа по одному или нескольким вариантам осуществления предлагаемого в изобретении способа, например вариантам осуществления изобретения, раскрытым выше, или вариантам осуществления изобретения, раскрываемым ниже. При этом могут быть предусмотрены программные средства для осуществления шага получения последовательности изображений тестового поля с помощью приемника изображения, программные средства для обнаружения в изображениях, входящих в последовательность изображений, по меньшей мере одного характерного признака тестового поля и программные средства для коррекции изменения вышеупомянутого взаимного положения в последовательности изображений с формированием последовательности скорректированных изображений. Далее, могут быть предусмотрены программные средства для осуществления факультативных шагов способа, указанных выше или рассматриваемых ниже. Каждое из программных средств в общем может содержать одну или несколько машиночитаемых команд, приспособленных для того, чтобы при выполнении компьютерной программы в компьютере или компьютерной сети компьютер или компьютерная сеть осуществляли шаги способа. Программные средства предпочтительно могут храниться в носителе данных, например, в энергозависимом или энергонезависимом компьютерном носителе данных, считываемом компьютером или компьютерной сетью, в частности по меньшей мере в одном машиночитаемом носителе данных. В контексте данного описания термин "компьютер" может относиться к любому устройству обработки данных. При этом термин "компьютер" может относиться к стационарному устройству обработки данных и/или к переносному устройству, например к портативному компьютеру, переносному компьютеру, карманному портативному устройству или любому другому типу портативного устройства.

В контексте данного описания термин "портативное" в общем может относиться к устройству, приспособленному для ношения человеком, например в кармане. При этом вес портативного устройства предпочтительно не превышает 1 кг, более предпочтительно - не превышает 500 г. Кроме того, объем портативного устройства предпочтительно не превышает 1000 см³, более предпочтительно - не превышает 500 см³.

Предлагается также компьютерная система, например система, содержащая один или несколько компьютеров и/или компьютерную сеть, имеющая по меньшей мере один процессор для загрузки предлагаемой в изобретении компьютерной программы и для выполнения этой компьютерной программы. Сама компьютерная система может полностью или частично входить в состав устройства для определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости, которое подробнее раскрывается ниже. Возможны и другие формы реализации компьютерной системы.

Еще одним объектом изобретения является носитель данных, в котором хранится структура данных, приспособленная для осуществления способа по одному или нескольким вариантам осуществления предлагаемого в изобретении способа после ее загрузки в компьютер или компьютерную сеть.

Объектом настоящего изобретения является также устройство для определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости. Устройство содержит по меньшей мере одно вместилище для размещения по меньшей мере одного тест-элемента, имеющего по меньшей мере одно тестовое поле с по меньшей мере одним аналитическим реагентом. В отношении возможных вариантов выполнения тест-элемента можно сослаться на раскрытие способа в одном или нескольких вариантах осуществления изобретения, рассмотренных выше или подробнее рассматриваемых ниже.

По меньшей мере один тест-элемент в общем случае может включать в себя один или несколько тест-элементов, причем при осуществлении настоящего изобретения могут использоваться различные типы тест-элементов. Так, устройство может содержать ровно один тест-элемент. В другом случае устройство может содержать множество тест-элементов. При этом, например, устройство может содержать магазин, вмещающий ровно один тест-элемент, или же устройство может содержать магазин, вмещающий множество тест-элементов.

Так, могут использоваться тест-полоски, тест-ленты, тест-кассеты или тест-магазины, содержащие множество тест-элементов. В этом отношении можно сослаться на перечисленные выше публикации, относящиеся к уровню техники. Могут использоваться и другие типы тест-элементов. Что касается вместилища для тест-элемента(-ов), для размещения по меньшей мере одного тест-элемента может использоваться вместилище любого рода, приспособленное для удерживания и/или расположения в устройстве по меньшей мере одного тест-элемента в заданном положении, например по меньшей мере в одном положении измерения и/или по меньшей мере в одном положении нанесения пробы. При этом для тест-элемента или его части может быть предусмотрено по меньшей мере одно положение измерения и/или по меньшей мере одно положение нанесения пробы. Тест-элемент, как отмечено выше, может содержать по меньшей мере одно тестовое поле. Кроме того, тест-элемент может факультативно содержать по меньшей мере один прокалывающий элемент, например по меньшей мере один вскрывающий элемент, предпочтительно установленный подвижно относительно тестового поля для совершения прокалывающего, пробоотборного или вскрывающего движения с образованием разреза в кожном покрове. Предпочтительно, чтобы во время прокалывающего, пробоотборного или вскрывающего движения тестовое поле оставалось неподвижным, а перенос пробы физиологической жидкости на тестовое поле выполнялся, например, за счет капиллярного эффекта и/или путем прижатия прокалывающего элемента или его части к тестовому полю после прокалывающего, пробоотборного или вскрывающего движения.

Устройство также содержит по меньшей мере один приемник изображения, также называемый детектором, приемником излучения или просто приемником, для получения последовательности изображений тестового поля. В отношении возможных вариантов выполнения приемника изображения можно сослаться на упомянутые выше приемники. Устройство также может содержать один или несколько накопителей данных, выполненных с возможностью сохранения изображений, входящих в последовательность изображений, например один или несколько энергозависимых или энергонезависимых накопителей данных.

В отношении возможных вариантов выполнения приемника изображения можно сослаться на изложенное выше раскрытие способа. В частности, приемник изображения может включать в себя по меньшей мере один линейный приемник изображения и/или по меньшей мере один двумерный приемник изображения, предпочтительно датчик с ПЗС-линейкой, датчик с КМОП-линейкой, датчик с двумерным ПЗС-массивом (ПЗС-матрицей), датчик с двумерным КМОП-массивом (КМОП-матрицей) или любую комбинацию названных сенсорных систем и/или других датчиков.

Детектор, или приемник изображения, помимо множества пикселей, также может содержать один или несколько дополнительных элементов. Так, детектор предпочтительно может содержать один или несколько источников света, выполненных с возможностью генерации света в ультрафиолетовой, и/или видимой, и/или инфракрасной области спектра. По меньшей мере один факультативный источник света может быть приспособлен для освещения по меньшей мере части по меньшей мере одного аналитического реагента и/или по меньшей мере части по меньшей мере одного тестового поля. При этом детектор предпочтительно содержит по меньшей мере один источник света, генерирующий свет для освещения по меньшей мере части тестового поля, а множество пикселей приспособлено для регистрации света, распространяющегося от тестового поля. Таким образом, предпочтительно, чтобы по меньшей мере один источник света и множество пикселей были расположены с одной и той же стороны тестового поля. Существуют различные возможности в отношении природы света, распространяющегося от тестового поля ко множеству пикселей детектора. Не ограничиваясь этими возможностями, свет, генерируемый по меньшей мере одним источником света, можно назвать светом возбуждения, а свет, распространяющийся от тестового поля ко множеству пикселей, можно назвать светом обнаружения или светом отклика. Как правило, свет обнаружения, например, может представлять собой или может содержать свет возбуждения, полностью или частично отраженный тестовым полем или рассеянный им. В качестве дополнения или альтернативы, свет обнаружения может представлять собой или может содержать свет, излучаемый аналитическим реагентом или его частью, например свет флуоресценции (как, например, в публикации EP 1780288 В1) и/или свет фосфоресценции. При этом свет возбуждения и свет обнаружения в общем могут иметь одинаковую длину волны или одинаковые спектральные свойства либо могут иметь различные длины волн или различные спектральные свойства. Предпочтительно, чтобы угол падения света возбуждения на тестовое поле отличался от угла испускания света обнаружения. Так, предпочтительно исключить регистрацию множеством пикселей света возбуждения, непосредственно отраженного от тестового поля. Вместе с тем, существуют и другие возможности.

В дальнейшем рассматривается предпочтительный вариант выполнения детектора. Детектор может использоваться в качестве такового в предлагаемых в изобретении способах и устройствах. Вместе с тем, детектор также может быть реализован самостоятельно, безотносительно к другим подробностям осуществления настоящего изобретения или в подробностях, относящихся только к детектору, независимо от других элементов настоящего изобретения. Детектор содержит по меньшей мере один источник света, как это указано выше. Приемник также содержит множество светочувствительных элементов, как это подробнее рассматривалось выше. Приемник также содержит по меньшей мере один преобразующий длину волны материал, приспособленный для преобразования длины волны проходящего через него света в другую, предпочтительно - в большую, длину волны. При этом по меньшей мере один преобразующий длину волны материал может содержаться в одном или нескольких слоях. Преобразующий длину волны материал предпочтительно может содержаться по меньшей мере в одном покрытии. Такое покрытие может полностью или частично покрывать множество пикселей приемника. Пиксели приемника могут содержаться в датчике изображения приемника, полностью или частично покрытом по меньшей мере одним покрытием, содержащим по меньшей мере один преобразующий длину волны материал.

Предпочтительно, чтобы по меньшей мере один источник света был выполнен с возможностью генерации ультрафиолетового света. Вместе с тем, в качестве дополнения к такому источнику света или в качестве альтернативы ему, могут использоваться и другие типы источников света. По меньшей мере один преобразующий длину волны материал предпочтительно может быть приспособлен для преобразования света в ультрафиолетовой области спектра или света в голубой области спектра в видимый свет в зеленой или красной области спектра или даже в свет в инфракрасной области спектра. При этом по меньшей мере один преобразующий длину волны материал может быть приспособлен для преобразования света в спектральный диапазон максимальной чувствительности пикселей.

Из уровня техники известны различные типы преобразующих длину волны материалов, часть которых предлагается на рынке. Так, преобразующий длину волны материал может содержать один или несколько флуоресцентных материалов и/или один или несколько фосфоресцентных материалов. Могут использоваться органические и/или неорганические преобразующие длину волны материалы, например один или несколько флуоресцентных красителей. Так, в качестве преобразующих длину волны материалов могут использоваться, например, материалы с квантовыми точками, материалы с комплексами европия или флуоресцентные красители, известные из техники дисплеев или техники освещения.

Детектор может содержать датчик изображения, содержащий множество пикселей, например КМОП- или ПЗС-кристалл датчика изображения. Датчик изображения может иметь одно или несколько покрытий, содержащих преобразующий длину волны материал, например по меньшей мере один флуоресцентный материал. В качестве примера, преобразующий длину волны материал может быть приспособлен для преобразования фотонов, имеющих длину волны 360 нм, в фотоны с длиной волны 600 нм. Возможны и другие виды преобразования. Существует большое число красителей, обладающих достаточной квантовой эффективностью и долговечностью. Хотя такое преобразование может предполагать некоторую потерю потока фотонов, обусловленную главным образом геометрическими причинами и чувствительностью, в целом преобразование длины волны может повысить эффективность обнаружения излучения благодаря лучшей чувствительности кристалла датчика изображения на большей длине волны. Так, стандартные КМОП-кристаллы датчиков изображения обычно демонстрируют максимальную эффективность в диапазоне от 600 до 900 нм. Чувствительность же в ультрафиолетовой или голубой области спектра может уменьшиться до 10% или даже менее чем до 1%. Таким образом, благодаря использованию преобразующего длину волны материала можно достичь существенного повышения эффективности обнаружения излучения.

Далее, преобразующий длину волны материал может быть целенаправленно приспособлен к конкретным условиям, в которых производится определение аналита, в частности в отношении характеристик преобразования длины волны. Так, флуоресцентные красители обычно могут преобразовывать свет с длиной волны в области 360 нм в свет с длиной волны 600 нм или больше.

Помимо по меньшей мере одного преобразующего длину волны материала, приемник может содержать один или несколько фильтрующих материалов, приспособленных для того, чтобы полностью или частично отфильтровывать одну или несколько длин волн света, проходящего через такой фильтрующий материал. Так, может использоваться слоистая структура, например покрытие, нанесенное на кристалл датчика изображения и содержащее один или несколько слоев, имеющих по меньшей мере один преобразующий длину волны материал, и один или несколько слоев, имеющих по меньшей мере один фильтрующий материал. В качестве дополнения к этому варианту или в качестве альтернативы ему, по меньшей мере один преобразующий длину волны материал и по меньшей мере один фильтрующий материал могут содержаться в одном и том же слое. При этом с помощью фильтрующего материала нежелательный свет можно устранять и/или подавлять. Посредством этого или других методов можно реализовать эффективный датчик изображения, например эффективный ПЗС-или КМОП-кристалл датчика изображения, для использования в ультрафиолетовой области спектра, например для использования при длине волны 360 нм, который может быть целенаправленно адаптирован для осуществления настоящего изобретения. Вместе с тем, в качестве дополнения или альтернативы могут использоваться и другие типы приемников.

Преобразующий длину волны материал также может использоваться в простых одномерных фотодиодах, например в кремниевых фотодиодах, таких как фотодиоды BPW34, производства компании Vishay Semiconductor GmbH, D-74025 Хайльбронн, Германия. Важное преимущество таких детекторов заключается в их относительно низкой стоимости, поскольку кремниевые фотодиоды обычно доступны по цене, примерно на два порядка меньшей по сравнению с фотодиодами, имеющими максимальную чувствительность в ультрафиолетовой или голубой области спектра, такими как фотодиоды на основе фосфида галлия (GaP).

Преобразующий длину волны материал также может быть капсулирован для предотвращения влияния содержания кислорода на аналитические измерения. Капсулирование может выполняться с помощью подходящего матричного материала, в котором полностью или частично содержится преобразующий длину волны материал, например, в котором он рассеян. Например, в качестве матричного материала может использоваться одна или несколько смол, например эпоксидных смол. Матричный материал сам может образовывать покрытие. Так, в одном или нескольких осажденных материалах, образующих покрытие кристалла датчика изображения, может содержаться один или несколько флуорофоров, используемых в качестве преобразующего длину волны материала. В качестве дополнения к указанным вариантам или альтернативы им, в качестве матричного материала может использоваться одно или несколько стекол, содержащих одно или несколько легирующих веществ, используемых в качестве преобразующих длину волны материалов. Например, в качестве легирующих веществ, имеющих преобразующие длину волны характеристики, может использоваться один или несколько редкоземельных элементов. Такого рода стекла, содержащие одно или несколько легирующих веществ, известны, например, из волоконных технологий. Стекла можно наносить непосредственно на кристалл датчика изображения в виде покрытия и/или можно изготавливать отдельно и независимо, а затем можно механически монтировать на кристалл датчика изображения, например с использованием одной или нескольких стеклянных пластинок, имеющих соответствующие легирующие вещества. Так или иначе, при этом достигается отличное отношение "сигнал-шум".

Вышеупомянутый детектор в одном или нескольких раскрытых вариантов осуществления изобретения можно специально комбинировать с аналитическим реагентом, содержащий NAD (никотинамидадениндинуклеотид). Так, длина волны возбуждения может быть выбрана ближе к максимуму поглощения NADH (никотинамидадениндинуклеотида в восстановленной форме), т.е. ближе к приблизительно 350 нм. Для аналитического реагента с лучшей стабильностью могут применяться карба-NAD, а также мутантный фермент (описанные, например, в публикациях WO 2009/103540 А1 или WO 2010/094632 А1). Вследствие сдвига пика поглощения карба-NADH предпочтение может отдаваться такому светоизлучающему прибору или источнику света, как светоизлучающий диод (СИД), излучающий на длине волны приблизительно 365 нм. В качестве альтернативы, могут использоваться аналитические системы, содержащие обнаруживающий слой с индикаторами, поглощающими в видимой или инфракрасной области, например 2,18-фосфомолибдат (раскрытый, например, в публикации ЕР 821234 В1) или тетразолиевые соли (раскрытые, например, в публикациях US 6656697 В1 или US 7867728 В2).

Описываемое изобретение также применимо, или может быть реализовано аналитическими обнаруживающими слоями, использующими окислительное взаимодействие с глюкозооксидазой/пероксидазой и индикаторами MBTH-ANS или MBTH-DMAB (описанными, например, в публикациях US 4935346 А или ЕР 1167540 В1).

Благодаря использованию преобразующего длину волны материала, например флуоресцентного материала, содержащего европий, свет, диффузно отражающийся от аналитического реагента, например в фотометрическом режиме измерения, может быть сдвинут ближе к максимуму чувствительности пикселей приемника, например пикселей кремниевого кристалла датчика изображения.

Устройство также может содержать по меньшей мере один блок управления, выполненный с возможностью осуществления предлагаемого в изобретении способа, т.е. способа по одному или нескольким вариантам осуществления изобретения, раскрытым выше или подробнее раскрываемым ниже. Как указано выше, по меньшей мере один блок управления предпочтительно может содержать один или несколько процессоров, которые могут образовывать компьютерную систему и/или компьютер и/или компьютерную сеть.

В частности, блок управления может содержать один или несколько процессоров, которые, за счет реализации соответствующего программного обеспечения и/или программного кода, приспособлены для осуществления предлагаемого в изобретении способа. При этом в отношении возможных других подробностей выполнения устройства можно сослаться на способ, раскрытый выше и/или подробнее раскрываемый ниже.

Устройство предпочтительно может быть переносным и/или портативным. Осуществление предлагаемого в изобретении способа является особенно выгодным в переносных устройствах, поскольку это обеспечивает довольно низкий уровень требований к аппаратным ресурсам, необходимым для осуществления предлагаемого в изобретении способа. При этом могут использоваться низкоуровневые системы хранения данных, а также низкоуровневые блоки управления, в частности довольно простые процессоры, без необходимости использования сложных инструментов анализа изображений. В частности, коррекция изменения взаимного положения приемника изображения и тестового поля в последовательности изображений, предпочтительно выполняемая с использованием одного или нескольких средств корреляции, может быть реализована процессорами с довольно невысокой производительностью.

Как указано выше, блок управления предпочтительно может содержать по меньшей мере один процессор. По меньшей мере один процессор предпочтительно может содержать один или несколько микроконтроллеров. В качестве дополнения к микроконтроллерам или альтернативы им, по меньшей мере один процессор может содержать по меньшей мере одну специализированную (заказную) интегральную схему (ASIC).

Еще одним объектом настоящего изобретения является тест-система (аналитическая система) для определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости. Предпочтительно, чтобы тест-система была переносной и/или портативной. В отношении термина "портативная" можно сослаться на определение, данное выше. Тест-система содержит по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении устройство, выполненное по одному или нескольким из рассмотренных выше вариантов осуществления изобретения и/или по одному или нескольким вариантам осуществления изобретения, подробнее раскрываемым ниже. Далее, тест-система содержит по меньшей мере один тест-элемент, имеющий по меньшей мере одно тестовое поле с по меньшей мере одним аналитическим реагентом. В отношении по меньшей мере одного тест-элемента и по меньшей мере одного тестового поля можно сослаться на их раскрытие, приведенное выше. Аналитический реагент приспособлен для проведения по меньшей мере одной оптически обнаруживаемой аналитической реакции в присутствии аналита.

Тест-система также предпочтительно может содержать по меньшей мере один прокалывающий элемент. В контексте данного описания термин "прокалывающий элемент" относится к любому элементу, приспособленному для создания одного или несколько отверстий в участке кожи пользователя. Так, по меньшей мере один прокалывающий элемент может включать в себя один или несколько ланцетов или ланцетных элементов. Тест-система также может быть приспособлена для прокалывания по меньшей мере одного участка кожи пользователя с помощью прокалывающего элемента. При этом тест-система может содержать один или несколько приводов, выполненных с возможностью воздействия на по меньшей мере один прокалывающий элемент и сообщения прокалывающему элементу движения вперед для прокалывания по меньшей мере одного участка кожи пользователя. Далее, по меньшей мере один привод может быть выполнен с возможностью отвода по меньшей мере одного прокалывающего элемента от участка кожи пользователя. Во время этого движения отвода прокалывающим элементом факультативно может собираться проба физиологической жидкости и факультативно переноситься на по меньшей мере один тест-элемент. Так, тест-система может быть приспособлена для прокалывания по меньшей мере одного участка кожи пользователя при помощи прокалывающего элемента с получением пробы физиологической жидкости, причем тест-система может быть приспособлена для переноса пробы физиологической жидкости на тестовое поле тест-элемента. Перенос пробы может выполняться различными путями. Так, для переноса пробы физиологической жидкости может быть предусмотрен по меньшей мере один переносящий элемент, и/или по меньшей мере один прокалывающий элемент может приводиться в непосредственную близость или в контакт с по меньшей мере одним тестовым полем.

Прокалывающий элемент предпочтительно может содержать по меньшей мере один микропробоотборник. По меньшей мере один микропробоотборник может иметь по меньшей мере одно острие ланцета и по меньшей мере один капилляр для отбора пробы физиологической жидкости. При этом микропробоотборник может содержать один или несколько ланцетов, каждый из которых имеет одно или несколько остриев и по меньшей мере один капилляр, предпочтительно по меньшей мере один капиллярный канал или по меньшей мере два капиллярных канала. В контексте данного описания термин "капилляр" может включать в себя любого рода элемент, приспособленный для отбора и/или перемещения жидкости за счет капиллярного эффекта. Капилляр может включать в себя закрытый канал (канал с замкнутым поперечным сечением стенки), например канал в полой игле, и/или открытый канал (канал с разомкнутым поперечным сечением стенки), например капиллярную канавку или капиллярную щель. Закрытый канал может быть окружен трубчатой стенкой, а открытый канал может иметь открытую поверхность, проходящую вдоль продольной оси канала.

Перенос пробы может выполняться несколькими методами, как указано выше. При этом тест-система может быть приспособлена для прижатия прокалывающего элемента, предпочтительно микропробоотборника, к тестовому полю с обеспечением по меньшей мере частичного переноса пробы физиологической жидкости на тестовое поле. Так, при использовании микропробоотборника он может прижиматься к тестовому полю. При этом по меньшей мере один факультативный капиллярный канал предпочтительно вводить в контакт с по меньшей мере одним тестовым полем. Таким образом физиологическая жидкость, содержащаяся в капиллярном канале, по меньшей мере частично переносится на тестовое поле. В качестве дополнения к этому методу или альтернативы ему могут использоваться и другие средства и методы переноса пробы.

Тестовое поле предпочтительно может быть расположено в полости корпуса тест-элемента(-ов). В одном корпусе может помещаться или располагаться единственное тестовое поле или несколько тестовых полей. Таким образом, тест-элемент можно определить как элемент, имеющий по меньшей мере одно тестовое поле, предпочтительно пригодное для проведения одного теста, т.е. для ровно одного определения аналита в пробе физиологической жидкости. Один тест-элемент или несколько тест-элементов можно разместить в тест-системе, например, посредством магазина, содержащего один тест-элемент, или магазина, содержащего более одного тест-элемента. Далее, несколько тест-элементов можно разместить в корпусе или корпусной части, например, предусмотрев внутри общего корпуса множество полостей, каждая из которых вмещает по меньшей мере одно тестовое поле. Далее, как указано выше, в каждой полости может быть расположен по меньшей мере один прокалывающий элемент. Предпочтительно, чтобы перенос физиологической жидкости на тестовое поле происходил в указанной полости.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения тест-система может быть приспособлена для переноса пробы физиологической жидкости на тестовое поле со стороны нанесения. Приемник изображения предпочтительно может быть приспособлен для получения последовательности изображений тестового поля со стороны определения, противоположной стороне нанесения. При этом тест-элемент предпочтительно может содержать один или несколько носителей, на который(-ые) нанесено тестовое поле. Проба физиологической жидкости может наноситься на тестовое поле со стороны нанесения. Носитель может быть прозрачным и/или может иметь одно или несколько отверстий, причем получение последовательности изображений может выполняться через носитель, например при использовании прозрачного носителя и/или через одно или несколько факультативных отверстий в носителе.

Далее, тест-элемент может содержать один или несколько корпусов. Окном, предусмотренным в корпусе тест-элемента, может быть образовано смотровое окно, через которое можно наблюдать сторону определения. В этом отношении можно сослаться на дискообразный магазин тест-элементов, раскрытый в публикации WO 2010/094426 А1, упомянутой выше. Могут быть реализованы и другие варианты выполнения тест-элемента.

Как указано выше, аналитический реагент предпочтительно может быть непосредственно или опосредованно нанесен на соответствующий носитель тест-элемента. Далее, как указано выше, тест-система может включать в себя множество тест-элементов, содержащихся в магазине. Магазин предпочтительно может иметь корпус, причем тест-система также содержит носитель аналитического реагента, механически соединенный с корпусом, предпочтительно посредством соединения с геометрическим замыканием и/или соединения с силовым замыканием. Как указано выше, такого рода соединение носителя аналитического реагента с корпусом является довольно выгодным в плане производственной технологичности. Вместе с тем, как было отмечено выше при обсуждении уровня техники, во время обращения с тест-системой возможны взаимные (относительные) перемещения носителя аналитического реагента и корпуса, в частности взаимные перемещения тестового поля и окна, образованного корпусом тест-элемента. Однако для внесения поправок на такие перемещения можно приспособить вышеупомянутую коррекцию изменения взаимного положения, тем самым повысив точность и обеспечив правильность определения аналита.

Магазин в общем случае может иметь произвольную форму. Так, может быть предусмотрен магазин, содержащий ровно один тест-элемент, например прямоугольный магазин. В качестве альтернативы этому варианту, магазин может содержать множество тест-элементов. При этом, как указано выше, магазин может иметь кольцевую форму. В данном случае предпочтительно, чтобы тест-элементы, находящиеся внутри магазина кольцевой формы, были ориентированы радиально. При этом магазин кольцевой формы может иметь внутри своего корпуса множество радиально ориентированных камер, в каждой из которых может быть расположен по меньшей мере один микропробоотборник и в каждой из которых может быть расположено по меньшей мере одно тестовое поле, приспособленное для нанесения пробы.

Предлагаемые в изобретении устройства и способы обладают множеством преимуществ перед устройствами и способами, известными из уровня техники. Так, в частности, предлагаемый в изобретении способ создает возможность реализации динамического алгоритма, обеспечивающего, прежде всего, коррекцию изменений вышеупомянутого взаимного положения, т.е. внесение поправок, учитывающих эти изменения. При этом можно определять и/или корректировать положение тестового поля и/или поворот тестового поля. Благодаря коррекции изменений положения и/или знанию положения тестового поля и/или поворота тестового поля все последующие шаги обработки изображений шаги могут выполняться на единой основе. В идеальном случае коррекция выполняется таким образом, чтобы границы тестового поля и/или границы видимого окна тестового поля проходили горизонтально и/или вертикально в системе координат, используемой в процессе распознавания изображения. Так, в идеальном случае при обработке изображения могут использоваться поисковые линии, сопоставимые во всех изображениях, входящих в скорректированную последовательность изображений. Кроме того, благодаря знанию границ тестового поля и/или границ видимого окна тестового поля, для дальнейшей обработки изображений можно исключить граничные области тест-элементов, например области за пределами тестового поля и/или участки тест-элемента за пределами тестового поля, которые в силу механических допусков попадают в поле зрения приемника изображения.

Предлагаемый в изобретении способ предоставляет средства для решения технической задачи по коррекции смещений и/или деформаций, происходящих в последовательности изображений тестового поля во время сложных операций, которые могут включать нанесение пробы и аналитические реакции. Напротив, в публикации EP 2270421 А1 обсуждается проблема того, что во время наблюдения за тест-элементом в держателе могут возникать механические смещения, обусловленные механическими допусками. Соответственно, в публикации EP 2270421 А1 предлагается распознавать отметку, расположенную за пределами тестового поля (см., например, абзац 0066) и выполнять предварительную коррекцию такого смещения до начала собственно измерения (см., например, абзац 0036). Однако в публикации ЕР 2270421 А1 не обсуждается техническая проблема сдвигов или деформации изображения во время работы и во время аналитической реакции и не предлагается технических решений этой проблемы.

Кроме того, предлагаемый в изобретении способ позволяет легко определять момент нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле. Этот момент нанесения пробы можно определять на основе информационных значений, хранящихся в пикселях скорректированных изображений. Как было указано выше, в последовательности изображений или в скорректированной последовательности изображений можно распознавать контактное изображение или скорректированное контактное изображение, представляющее собой изображение в последовательности изображений, полученное в момент времени, ближайший к моменту нанесения пробы. Контактное изображение может использоваться для учета в последовательности изображений изменений, которые обусловлены нанесением пробы и/или смачиванием тестового поля, но не порождаются самой аналитической реакцией и поэтому не содержат информации, относящейся к концентрации аналита. Контактное изображение может использоваться для точного определения интересующей области и/или для точного определения концентрации аналита. Далее, может использоваться одно или несколько пороговых значений, например одно или несколько пороговых значений для обнаружения изменения в информационных значениях, усредненных по матрицам скорректированных изображений, свидетельствующего о смачивании тестового поля пробой физиологической жидкости.

Кроме того, как указано выше, предлагаемый в изобретении способ позволяет легко определять холостое изображение, предпочтительно усредненное холостое изображение. Этот определение усредненного холостого изображения предпочтительно выполнять параллельно с определением момента переноса пробы. Определение усредненного холостого изображения может выполняться с очень высокой точностью благодаря использованию скорректированных изображений, входящих в скорректированную последовательность изображений, полученных до нанесения пробы физиологической жидкости, например до введения микропробоотборника в контакт с тестовым полем. Как указано выше, для определения усредненного холостого изображения может использоваться непрерывный процесс, который также может назвать движущимся или скользящим процессом. Таким образом, в рамках движущегося процесса из уже полученных скорректированных холостых изображений можно сформировать предварительное усредненное холостое изображение, которое можно уточнять по мере получения холостых изображений, т.е. с каждым новым получаемым холостым изображением. Усреднение может выполняться попиксельно. Иначе говоря, информационные значения, например уровни яркости, хранящиеся в пикселе одного изображения, имеющем определенную координату, комбинируют с соответствующими информационными значениями, например с соответствующими уровнями яркости, хранящимися в пикселях других изображений, имеющих ту же координату. Для такого комбинирования может использоваться практически любой вид процесса усреднения, например процесс определения среднего арифметического значения, среднего геометрического значения или другие виды процессов усреднения.

Вышеупомянутая коррекция изображений в особенности позволяет компенсировать вибрации и/или толчки изображений, которые при выполнении обычных измерений могут приводить к дрожанию или смазыванию во время измерения. При этом в случае обычных способов вследствие таких вибраций и толчков комбинация множества изображений обычно подразумевает высокую степень неопределенности. При осуществлении же предлагаемого в изобретении способа возможно попиксельное комбинирование скорректированных изображений, входящих в скорректированную последовательность изображений, поскольку коррекция обеспечивает возможность правильного комбинирования соответствующих пикселей. При этом усредненное холостое изображение может быть получено с высокой степенью точности.

Далее, предлагаемый в изобретении способ обеспечивает значительное сокращение объема данных изображений, подлежащих сохранению в памяти. Так, благодаря объединению холостых изображений, входящих в скорректированную последовательность изображений, в одно усредненное холостое изображение, объем памяти, в которой сохраняется это усредненное холостое изображение, полностью достаточен для последующего определения концентрации аналита. Кроме того, непрерывный или движущийся процесс усреднения, который может использоваться для определения усредненного холостого изображения, также отличается высокой экономичностью в отношении потребления ресурсов. При этом все уже полученные скорректированные холостые изображения могут комбинироваться с получением предварительного усредненного холостого изображения, и поэтому сохранять можно только предварительное усредненное холостое изображение, тогда как сами скорректированные холостые изображения можно удалять.

Кроме того, вышеупомянутая коррекция изменения взаимного положения может выполняться довольно просто и экономично в отношении потребления ресурсов, что позволяет легко реализовать ее даже в переносных или портативных устройствах. Так, коррекция может выполняться на основе распознавания образов с использованием по меньшей мере одного характерного признака последовательности изображений. Характерный признак предпочтительно может представлять собой или может включать в себя участок изображений, входящих в последовательность изображений, имеющий заданное положение и размер, например участок эталонного изображения, входящего в последовательность изображений. В качестве эталонного изображения может выбираться, например, первое из изображений, входящих в последовательность изображений. С целью вышеупомянутой коррекции степень идентичности или совпадение этой последовательности изображений с последовательностью изображений в другом изображении может быть выражена в количественной форме. Такое количественное выражение легко реализуется соответствующими алгоритмами. Так, степень идентичности или совпадение может быть выражено в количественной форме посредством кросс-корреляций или коэффициентов кросс-корреляции, предпочтительно нормализованных коэффициентов кросс-корреляции. Далее, в сравниваемых изображениях может использоваться смещение, например евклидово расстояние. Таким образом и/или иными методами, например путем изменения евклидова расстояния, сравниваемые изображения можно в различной мере виртуально сдвигать и/или поворачивать относительно друг друга, причем для каждого изменения можно определять степень идентичности и/или совпадение, например сопоставляя образ участка изображения с соответствующим участком в сравниваемом изображении. Сдвиг и/или поворот, приводящий к наивысшей степени идентичности и/или к наибольшему совпадению, может использоваться для коррекции изображений, например для преобразования матриц.

Далее, в качестве факультативного шага, степень идентичности или совпадение можно сравнивать с одним или несколькими пороговыми или предельными значениями. Так, если степень идентичности и/или совпадение оказалась/оказалось ниже заданного предельного значения, можно использовать другой тип характерного признака, например другой участок эталонного изображения, и повторить процесс сопоставления образов. При этом для новой отработки процесса может использоваться другой участок изображения, имеющий другое положение и/или другой размер.

Способ распознавания характерного признака с целью коррекции предполагает ряд преимуществ по сравнению с другими методами, известными из уровня техники. Так, например, колебания яркости среди изображений и/или небольшие ошибки или дефекты в изображениях, например дефекты, обусловленные посторонними включениями и загрязнениями на приемнике и/или в оптической системе и/или на аналитическом реагенте, как правило, не приводят к неудаче при распознавании образа. И только если дефекты или ошибки приведут к значительным нарушениям или возмущениям в изображении, что в любом случае должно привести к обнаружению ошибки, выполнение способа завершится неудачей вследствие недостаточности степеней идентичности. При этом способ может даже использоваться для определения ошибок при получении изображений, приводя к отбору дефектных изображений и их отбрасыванию или вовсе к прекращению измерения, факультативно в сочетании с выдачей соответствующего предупреждения пользователю устройства.

Кроме того, при осуществлении предлагаемого в изобретении способа интересующую область можно довольно эффективно определять даже для сложных геометрий тестового поля и/или для сложных геометрий переноса пробы на тестовое поле, например переноса пробы посредством одного или нескольких капилляров. При этом обрабатывать можно даже сложные геометрии переноса пробы на тестовое поле, что приводит к выделению интересующих областей, имеющих довольно искривленную форму. В качестве примера, могут использоваться микропробоотборники, имеющие один, два или более капиллярных каналов, перенос пробы из которых на тестовое поле приводит к получению сложной формы области, на которую наносится проба физиологической жидкости. Так, интересующую область можно определять путем выявления значительных изменений в скорректированной последовательности изображений. С этой целью можно оценивать, предпочтительно попиксельно, одно или несколько скорректированных изображений, входящих в скорректированную последовательность изображений и полученных после момента нанесения пробы на тестовое поле, например изображения, полученные спустя заданное время ожидания (также называемое заданным временным промежутком) после момента переноса пробы или нанесения пробы (например, через 1 с или аналогичное время ожидания), и выявлять значительные изменения. Значительные изменения, как указано выше, можно определять путем сравнения этого скорректированного изображения, полученного после момента нанесения пробы, с изображением, полученным до или после нанесения пробы, например контактным изображением. В случае недостаточного качества скорректированного изображения, полученного после момента нанесения пробы, например низкого отношения "сигнал-шум", для выявления значительных изменений можно использовать одно или несколько других скорректированных изображений, полученных после момента нанесения пробы, например путем усреднения множества скорректированных изображений, полученных после момента нанесения пробы. При этом одно или несколько скорректированных изображений, полученных после нанесения пробы, можно использовать для формирования усредненного скорректированного изображения после нанесения пробы, и можно определять разностные значения либо одну или несколько матриц результатов сравнения. Так, усредненное изображение после нанесения пробы можно сравнивать с усредненным изображением, полученным до или во время нанесения пробы, таким образом формируя одну или несколько усредненных разностных матриц, например путем попиксельного определения разностей этих матриц. Таким образом, разностная матрица может содержать, в каждом поле, разностные значения, т.е. значения разностей, соответствующих информационных значений матрицы усредненного скорректированного изображения, полученной после нанесения пробы, и изображения, полученного до или во время нанесения пробы.

С помощью этих или других видов сравнения можно легко оценивать значительные изменения, например при помощи гистограмм и/или одного или несколько пороговых методов. Далее, в качестве факультативного шага, можно выполнять фильтрацию гистограмм и/или усреднение гистограмм. На основе по меньшей мере одной гистограммы можно определить пороговое значение, которое может использоваться для оценки значительных изменений, например для оценки данных, содержащихся в разностной матрице.

Как указано выше, интересующая область в скорректированных изображениях, как правило, может содержать набор координат, т.е. группу пикселей в каждом скорректированном изображении, которая может использоваться для качественного и/или количественного определения аналита в пробе физиологической жидкости, например для определения концентрации по меньшей мере одного аналита. Благодаря использованию предлагаемого в изобретении способа и благодаря использованию возможности усреднения множества изображений для выявления значительных изменений в изображениях, определение интересующей области может быть довольно эффективным и простым. Так, поскольку все скорректированные изображения сопоставимы в отношении их позиционирования и/или поворота, можно определять граничные линии интересующей области, применимые ко множеству скорректированных изображений или даже ко всем скорректированным изображениям.

При этом на следующем шаге определения интересующей области в разностной матрице можно определить средние значения в скорректированных изображениях по горизонтали и/или вертикали, например в направлении x и/или направлении у разностной матрицы, содержащей разностные значения. Так, можно вычислять максимум усредненных уровней яркости в разностной матрице для одного или нескольких направлений в пространстве, например максимум для направления x (горизонтальное направление скорректированных изображений) и/или максимум в направлении y (вертикальное направление скорректированных изображений). На основе этого по меньшей мере одного максимума можно определять по меньшей мере одно пороговое значение, например по меньшей мере одно пороговое значение для каждого направления в пространстве. Используя это по меньшей мере одно пороговое значение, можно определять значительные изменения, например значительные изменения в горизонтальных и/или вертикальных средних значениях. Таким образом можно определять граничные линии интересующей области в разностной матрице, т.е. координаты граничных линий, указывающие на положение граничных линий в этой матрице. Дополнительно и в качестве факультативного шага можно нанести безопасные расстояния (поля), и/или для коррекции этой интересующей области можно использовать известную геометрию переноса пробы, например геометрию микропробоотборника. В общем случае с помощью разностной матрицы, попиксельно отражающей изменения между состояниями до и после нанесения пробы, можно определить граничные линии интересующей области, например четыре граничных линии для прямоугольной интересующей области, что позволяет приблизительно очертить интересующую область.

Далее, результат этого определения интересующей области можно уточнять путем дополнительной обработки информационных значений пикселей внутри приблизительно определенной интересующей области. Таким образом, определение интересующей области может включать в себя несколько шагов, например, по меньшей мере одно приблизительное (грубое) определение интересующей области и по меньшей мере одно точное определение интересующей области. При этом, как только приблизительная оценка интересующей области стала известна, например в результате определения граничных линий интересующей области, в частности граничных линий, ограничивающих одну или несколько прямоугольных интересующих областей, эту приблизительную оценку интересующей области можно подвергнуть дополнительной оценке с использованием статистических методов. Таким образом можно дополнительно отбросить одну или несколько областей, находящихся внутри этих приближенно установленных граничных линий. Например, приблизительно определенную интересующую область можно дополнительно оценивать с помощью одной или нескольких гистограмм и/или с использованием одного или нескольких шагов фильтрации, например шагов фильтрации гистограммы, для поиска значимых пикселей, т.е. пикселей, подлежащих отнесению к уточненной или пересмотренной области. Так, на основе гистограммы и/или отфильтрованной гистограммы информационных значений пикселей разностной матрицы, находящихся внутри приблизительно определенной интересующей области, можно определить одно или несколько пороговых значений. Тогда информационные значения пикселей по одну сторону от пороговых значений можно отнести к интересующей области, а пиксели по другую сторону порога можно определить как находящиеся вне интересующей области. В качестве дополнения или альтернативы, для нахождения по меньшей мере одного порога может использоваться вышеупомянутый метод Оцу, который может быть основан на нормализованных гистограммах.

Так или иначе, за счет оценки значительных изменений скорректированных изображений до/во время нанесения пробы и после нанесения пробы интересующую область можно легко определить как набор или группу координат или положений внутри скорректированных изображений. При этом интересующую область можно легко представить двоичной матрицей, указывающей на то, принадлежит ли определенный пиксель скорректированных изображений интересующей области или нет. Эта двоичная маска или двоичная матрица может точно задавать, на попиксельной основе, интересующую область даже для сложных геометрий микропробоотборников, в противоположность традиционным способам, в которых для задания интересующих областей обычно используются довольно простые геометрические фигуры, например окружности и/или прямоугольники.

На основе этой точно заданной интересующей области, предпочтительно содержащей двоичную маску и/или точное определение координат пикселей, принадлежащих интересующей области, для качественного и/или количественного определения по меньшей мере одного аналита, например для определения концентрации аналита с высокой степенью точности, можно выполнять точную оценку скорректированных изображений. Так, для определения концентрации аналита можно, путем оценки информационных значений пикселей, находящихся в скорректированных изображениях внутри интересующей области, оценивать кинетику аналитической реакции, предпочтительно - на попиксельной и/или усредненной основе. При этом с целью определения концентрации аналита может использоваться один или несколько оценочных алгоритмов, которые могут быть заранее заданными и/или задаваемыми. Как указано выше, подходящий оценочный алгоритм можно даже выбрать на основе изменений в информационных значениях после начала аналитической реакции, например путем сравнения информационных значений одного или нескольких изображений, полученных до или во время нанесения пробы, и одного или нескольких изображений, полученных через заданный временной промежуток, или время ожидания, после нанесения пробы, например через 1 секунду после нанесения пробы.

В общем случае для определения концентрации аналита информационные значения в этих скорректированных изображениях, полученных после момента нанесения пробы, можно корректировать и/или нормализовать, например путем попиксельной нормализации с использованием усредненного холостого изображения. Таким образом, из каждого скорректированного изображения, входящего в скорректированную последовательность изображений, полученных после момента нанесения пробы, можно определить соответствующие матрицы содержащие, например, относительные значения диффузного отражения для каждого пикселя, например путем деления информационного значения каждого пикселя на соответствующее информационное значение, содержащееся в соответствующем пикселе усредненного холостого изображения и/или путем попиксельного вычитания смещений. На основе таких скорректированных и/или модифицированных изображений можно выполнять усреднение пикселей скорректированных изображений, получая в результате очень точное усредненное значение для информационных значений пикселей, находящихся внутри интересующей области.

Подытоживая приведенные выше сведения относительно сущности изобретения и частных случаев его осуществления, предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения можно охарактеризовать следующим образом:

Вариант 1: Способ определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости, предпочтительно определения глюкозы в крови и/или интерстициальной жидкости, с использованием по меньшей мере одного тест-элемента с по меньшей мере одним тестовым полем, имеющим по меньшей мере один аналитический реагент, который приспособлен для проведения в присутствии аналита по меньшей мере одной оптически обнаруживаемой аналитической реакции, предпочтительно реакции, сопровождающейся изменением цвета, включающий в себя:

- получение, посредством по меньшей мере одного приемника изображения, последовательности изображений тестового поля, каждое из которых содержит множество пикселей,

- обнаружение в изображениях, входящих в последовательность изображений, по меньшей мере одного характерного признака тестового поля,

- коррекцию изменения взаимного положения приемника изображения и тестового поля в последовательности изображений путем использования характерного признака с получением последовательности скорректированных изображений.

Вариант 2: Способ по предыдущему варианту, в котором каждое изображение в составе последовательности изображений содержит матрицу информационных значений, предпочтительно матрицу уровней яркости.

Вариант 3: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором коррекция изменения взаимного положения приемника изображения и тестового поля включает в себя по меньшей мере одну коррекцию, выбранную из группы, состоящей из: коррекции перемещения изображения тестового поля на приемнике изображения по меньшей мере в одном направлении в пространстве; коррекции поворота изображения тестового поля на приемнике изображения вокруг по меньшей мере одной оси поворота; коррекции искажения изображения тестового поля на приемнике изображения, предпочтительно искажения, обусловленного деформацией тестового поля.

Вариант 4: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором изображения, входящие в последовательность изображений, получают в постоянной временной последовательности и/или с постоянной частотой кадров.

Вариант 5: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором приемник изображения включает в себя по меньшей мере один приемник, выбранный из группы, состоящей из линейного приемника и двумерного приемника.

Вариант 6: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором коррекция изменения взаимного положения включает в себя использование по меньшей мере одного изображения, входящего в последовательность изображений, в качестве эталонного изображения, причем эталонное изображение оставляют неизменным, а остальные изображения, входящие в последовательность изображений, корректируют путем использования по меньшей мере одной вычислительной коррекции положения пикселей, причем вычислительную коррекцию выбирают из условия достижения максимальной корреляции между эталонным изображением и скорректированными остальными изображениями, входящими в последовательность изображений.

Вариант 7: Способ по предыдущему варианту, в котором вычислительная коррекция включает в себя сдвиг пикселей остальных изображений, входящих в последовательность изображений, по меньшей мере в одном направлении в пространстве, причем сдвиг пикселей выбирают из условия достижения максимальной корреляции между эталонным изображением и скорректированными остальными изображениями.

Вариант 8: Способ по предыдущему варианту, в котором сдвиг выбирают отдельно для каждого из остальных изображений, входящих в последовательность изображений.

Вариант 9: Способ по одному из трех предыдущих вариантов, в котором вычислительная коррекция включает в себя по меньшей мере один поворот остальных изображений, входящих в последовательность изображений, вокруг по меньшей мере одной оси поворота по меньшей мере на один угол поворота, причем ось поворота и/или угол поворота выбирают из условия достижения максимальной корреляции между эталонным изображением и скорректированными остальными изображениями.

Вариант 10: Способ по предыдущему варианту, в котором ось поворота и/или угол поворота выбирают отдельно для каждого из остальных изображений, входящих в последовательность изображений.

Вариант 11: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором характерный признак включает в себя по меньшей мере один признак, выбранный из группы, состоящей из: неровности тестового поля, обнаруживаемой в изображениях, входящих в последовательность изображений; зернистости аналитического реагента тестового поля, обнаруживаемой в изображениях, входящих в последовательность изображений; дефектов тестового поля, обнаруживаемых в изображениях, входящих в последовательность изображений; по меньшей мере одной, предпочтительно -по меньшей мере двух, координатных меток, содержащихся в тестовом поле и обнаруживаемых в изображениях, входящих в последовательность изображений.

Вариант 12: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором концентрацию аналита определяют путем обнаружения по меньшей мере одного оптического свойства аналитического реагента и/или путем обнаружения по меньшей мере одного изменения по меньшей мере одного оптического свойства аналитического реагента, происходящего вследствие оптически обнаруживаемой аналитической реакции.

Вариант 13: Способ по предыдущему варианту, в котором по меньшей мере одно оптическое свойство включает в себя по меньшей мере одно из следующего: цвет, абсолютное диффузное отражение, относительное диффузное отражение и флуоресценция.

Вариант 14: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором во время получения последовательности изображений на тестовое поле наносят пробу физиологической жидкости.

Вариант 15: Способ по предыдущему варианту, в котором последовательность изображений включает в себя холостую последовательность изображений, содержащую множество холостых изображений, полученных до нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле.

Вариант 16: Способ по предыдущему варианту, в котором после выполнения коррекции изменения взаимного положения для холостых изображений, входящих в холостую последовательность изображений из холостых изображений формируют по меньшей мере одно усредненное холостое изображение указанной холостой последовательности изображений.

Вариант 17: Способ по предыдущему варианту, в котором усредненное холостое изображение формируют непрерывно в процессе получения изображений, входящих в последовательность изображений, формируя из уже полученных скорректированных холостых изображений предварительное усредненное холостое изображение, которое уточняют с использованием новых получаемых холостых изображений.

Вариант 18: Способ по одному из двух предыдущих вариантов, в котором информацию соответствующих пикселей скорректированных холостых изображений, входящих в холостую последовательность изображений, используют получения информации соответствующего пикселя усредненного холостого изображения.

Вариант 19: Способ по предыдущему варианту, в котором информацию соответствующих пикселей скорректированных холостых изображений комбинируют путем проведения по меньшей мере одной линейной комбинации и/или по меньшей мере одной операции усреднения с получением соответствующего пикселя усредненного холостого изображения.

Вариант 20: Способ по одному из пяти предыдущих вариантов, в котором аналит определяют путем сравнения изображений, входящих в последовательность скорректированных изображений, с холостой последовательностью изображений, предпочтительно с усредненным холостым изображением.

Вариант 21: Способ по предыдущему варианту, в котором сравнение выполняют попиксельно.

Вариант 22: Способ по предыдущему варианту, в котором информацию, содержащуюся в каждом пикселе изображений, входящих в последовательность скорректированных изображений, после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле делят на информацию, содержащуюся в соответствующем пикселе по меньшей мере одного холостого изображения, предпочтительно усредненного холостого изображения, с получением для каждого пикселя нормализованной информации, причем предпочтительно создают последовательность скорректированных относительных изображений, каждое из которых имеет пиксели, содержащие нормализованную информацию соответствующего пикселя.

Вариант 23: Способ по предыдущему варианту, в котором по меньшей мере по части последовательности скорректированных относительных изображений, предпочтительно на интересующей области скорректированных относительных изображений, формируют по меньшей мере одно усредненное нормализованное значение.

Вариант 24: Способ по предыдущему варианту, в котором нормализованное значение является средним значением на указанной части последовательности скорректированных относительных изображений, предпочтительно на интересующей области скорректированных относительных изображений.

Вариант 25: Способ по одному из двух предыдущих вариантов, в котором усредненное нормализованное значение используют для определения концентрации аналита в физиологической жидкости.

Вариант 26: Способ по одному из трех предыдущих вариантов, в котором после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле усредненное нормализованное значение контролируют в функции времени, предпочтительно строя кривую кинетики.

Вариант 27: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором в последовательности скорректированных изображений, предпочтительно в скорректированной холостой последовательности изображений и/или в усредненном холостом изображении, определяют границы тестового поля и/или границы видимого окна тестового поля.

Вариант 28: Способ по предыдущему варианту, в котором границы определяют пороговым методом и/или методом распознавания образов.

Вариант 29: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором в последовательности изображений определяют момент нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле.

Вариант 30: Способ по предыдущему варианту, в котором момент нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле определяют путем наблюдения изменений информации, содержащейся в последовательности изображений.

Вариант 31: Способ по предыдущему варианту, в котором наблюдают изменения усредненной информации, содержащейся в изображениях, входящих в последовательность изображений.

Вариант 32: Способ по одному из трех предыдущих вариантов, в котором момент нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле определяют путем наблюдения изменений в скорректированных изображениях, входящих в скорректированную последовательность изображений.

Вариант 33: Способ по одному из четырех предыдущих вариантов, в котором соседние усредненные изображения, входящие в последовательность изображений, сравнивают после коррекции с получением разностно-усредненного значения для каждой пары соседних изображений, причем момент нанесения пробы на тестовое поле определяют путем сравнения разностно-усредненного значения с по меньшей мере одним порогом.

Вариант 34: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором во время получения последовательности изображений на тестовое поле наносят пробу физиологической жидкости, причем в последовательности изображений, предпочтительно в скорректированной последовательности изображений, определяют по меньшей мере одно контактное изображение, предпочтительно по меньшей мере одно скорректированное контактное изображение, представляющее собой изображение, входящее в последовательность изображений и полученное в момент времени, ближайший к моменту нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле.

Вариант 35: Способ по предыдущему варианту, в котором аналит определяют путем сравнения изображений, входящих в последовательность скорректированных изображений, с контактным изображением.

Вариант 36: Способ по предыдущему варианту, в котором сравнение выполняют попиксельно.

Вариант 37: Способ по одному из предыдущих вариантов, в котором после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле в последовательности изображений определяют по меньшей мере одну интересующую область.

Вариант 38: Способ по предыдущему варианту, в котором по меньшей мере одно скорректированное изображение, полученное до или во время нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле, попиксельно сравнивают по меньшей мере с одним скорректированным изображением, полученным после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле.

Вариант 39: Способ по предыдущему варианту, в котором для каждого пикселя генерируют разностное значение, означающее разность информационных значений, содержащихся в соответствующих пикселях скорректированных изображений, полученных до или во время нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле и после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле, причем на основе разностных значений пиксели классифицируют как принадлежащие интересующей области или как не принадлежащие интересующей области.

Вариант 40: Способ по предыдущему варианту, в котором для классифицирования пикселей используют по меньшей мере один пороговый метод, предпочтительно метод Оцу.

Вариант 41: Способ по одному из трех предыдущих вариантов, в котором генерируют маску изображения, обозначающую пиксели, принадлежащие интересующей области.

Вариант 42: Способ по предыдущему варианту, в котором маска изображения представляет собой двоичную маску.

Вариант 43: Способ по одному из шести предыдущих вариантов, в котором для определения аналита в пробе физиологической жидкости используют только пиксели, принадлежащие интересующей области в последовательности скорректированных изображений.

Вариант 44: Компьютерная программа, содержащая программные средства для осуществления шагов способа по одному из предыдущих вариантов при выполнении компьютерной программы в компьютере или компьютерной сети.

Вариант 45: Компьютерная программа по предыдущему варианту, в которой программные средства хранятся в носителе данных, считываемом компьютером или компьютерной сетью.

Вариант 46: Компьютерная система, имеющая по меньшей мере один процессор для загрузки компьютерной программы по одному из двух предыдущих вариантов и для выполнения компьютерной программы.

Вариант 47: Носитель данных, в котором хранится структура данных, приспособленная для осуществления способа по одному из предыдущих вариантов последнего после загрузки в компьютер или компьютерную сеть.

Вариант 48: Устройство для определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости, содержащее по меньшей мере одно вместилище для размещения по меньшей мере одного тест-элемента, имеющего по меньшей мере одно тестовое поле с по меньшей мере одним аналитическим реагентом, по меньшей мере один приемник изображения для получения последовательности изображений тестового поля и по меньшей мере один блок управления, выполненный с возможностью осуществления способа по одному из предыдущих вариантов последнего.

Вариант 49: Устройство по предыдущему варианту, представляющее собой переносное и/или портативное устройство.

Вариант 50: Устройство по одному из двух предыдущих вариантов, в котором приемник изображения включает в себя по меньшей мере один из линейного приемника изображения и/или двумерного приемника изображения, предпочтительно один из датчика с ПЗС-линейкой, датчика с КМОП-линейкой, датчика с двумерным ПЗС-массивом, датчика с двумерным КМОП-массивом.

Вариант 51: Устройство по одному из предыдущих вариантов его выполнения, в котором блок управления содержит по меньшей мере один процессор.

Вариант 52: Тест-система для определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости, содержащая по меньшей мере одно устройство по одному из предыдущих вариантов выполнения последнего и по меньшей мере один тест-элемент, имеющий по меньшей мере одно тестовое поле с по меньшей мере одним аналитическим реагентом, приспособленным для проведения по меньшей мере одной оптически обнаруживаемой аналитической реакции в присутствии аналита.

Вариант 53: Тест-система по предыдущему варианту, являющаяся портативной и/или переносной тест-системой.

Вариант 54: Тест-система по одному из двух предыдущих вариантов, причем тест-система, предпочтительно тест-элемент, дополнительно содержит по меньшей мере один прокалывающий элемент, причем тест-система выполнена с возможностью прокалывания, с помощью прокалывающего элемента, по меньшей мере одного участка кожи пользователя с получением пробы физиологической жидкости и с возможностью переноса пробы физиологической жидкости на тестовое поле тест-элемента.

Вариант 55: Тест-система по предыдущему варианту, в которой прокалывающий элемент содержит по меньшей мере один микропробоотборник, имеющий по меньшей мере одно острие ланцета и по меньшей мере один капилляр для отбора пробы физиологической жидкости, предпочтительно по меньшей мере один капиллярный канал или по меньшей мере два капиллярных канала.

Вариант 56: Тест-система по одному из двух предыдущих вариантов, приспособленная для прижатия прокалывающего элемента к тестовому полю с обеспечением переноса пробы физиологической жидкости на тестовое поле.

Вариант 57: Тест-система по одному из трех предыдущих вариантов, в которой тестовое поле расположено в полости корпуса тест-элемента, причем перенос физиологической жидкости на тестовое поле происходит в указанной полости.

Вариант 58: Тест-система по одному из предыдущих вариантов ее выполнения, приспособленная для переноса пробы физиологической жидкости на тестовое поле со стороны нанесения, причем приемник изображения приспособлен для получения последовательности изображений тестового поля со стороны определения, противоположной стороне нанесения.

Вариант 59: Тест-система по предыдущему варианту, в которой окном, предусмотренным в корпусе тест-элемента, образовано смотровое окно, через которое можно наблюдать сторону определения.

Вариант 60: Тест-система по одному из двух предыдущих вариантов, в которой аналитический реагент нанесен на носитель.

Вариант 61: Тест-система по одному из предыдущих вариантов ее выполнения, содержащая множество тест-элементов, содержащихся в магазине.

Вариант 62: Тест-система по предыдущему варианту, в которой магазин имеет корпус, а тест-система также содержит носитель аналитического реагента, механически соединенный с корпусом, предпочтительно посредством соединения с геометрическим замыканием и/или соединения с силовым замыканием.

Вариант 63: Тест-система по одному из двух предыдущих вариантов, в которой магазин имеет кольцевую форму, причем тест-элементы, находящиеся внутри магазина, ориентированы радиально.

Краткое описание чертежей

Другие возможные подробности и особенности настоящего изобретения рассматриваются в приведенном ниже описании предпочтительных вариантов его осуществления, предпочтительно во взаимосвязи с признаками зависимых пунктов формулы изобретения. В каждом из таких вариантов осуществления изобретения факультативные признаки могут быть реализованы по отдельности или в любой комбинации, включающей в себя несколько признаков. Возможности осуществления изобретения не исчерпываются рассматриваемыми в описании вариантами его осуществления. Варианты осуществления изобретения схематически представлены на чертежах. На чертежах одинаковыми ссылочными номерами обозначены одинаковые, аналогичные или функционально равнозначные элементы.

На чертежах показано:

на фиг. 1 - схематическое изображение устройства и тест-системы для определения аналита в пробе физиологической жидкости;

на фиг. 2 - детектор, используемый в тест-системе, показанной на фиг. 1;

на фиг. 3А-3В - различные виды микропробоотборника, который может использоваться в тест-системе, показанной на фиг. 1;

на фиг. 4 - магазин, используемый в тест-системе, показанной на фиг. 1;

на фиг. 5А-5В - схематическое представление переноса пробы на тестовое поле и получения изображения;

на фиг. 6 - серия изображений, полученных с пробами крови, имеющими различные концентрации глюкозы;

на фиг. 7 и 8 - различные возможности определения интересующей области;

на фиг. 9 - блок-схема примера выполнения коррекции изменений взаимного положения в последовательности изображений;

на фиг. 10А и 10Б - пример сравнения изображений с целью коррекции положения;

на фиг. 11 - пример определения тестового поля и/или смотрового окна;

на фиг. 12 - алгоритм определения усредненного холостого изображения;

на фиг. 13А и 13Б - пример выявления значительных изменений в последовательности изображений с использованием гистограмм;

на фиг. 14 - пример определения момента переноса пробы на тестовое поле;

на фиг. 15 и 16 - пример задания интересующей области на попиксельной основе;

на фиг. 17 - процесс течения аналитической реакции для определения глюкозы крови, наблюдаемый по изменению во времени усредненных относительных диффузных отражений для различных концентраций глюкозы; и

на фиг. 18 - блок-схема одного возможного варианта осуществления предлагаемого в изобретении способа.

Осуществление изобретения

На фиг. 1, показана возможная тест-система НО для определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости, изображенная в двух различных состояниях, причем слева на фиг. 1 тест-система 110 показана в закрытом состоянии, а справа - в открытом состоянии. Тест-система 110 содержит устройство 112 для определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости и представленный в качестве примера магазин 114, расположенный во вместилище 116 устройства 112.

Устройство 112 может содержать один или несколько блоков управления, которые на фиг. 1 в целом обозначены ссылочным номером 118. При этом, как указано выше, по меньшей мере один блок 118 управления может содержать по меньшей мере один процессор 120, например по меньшей мере один микроконтроллер. Далее, устройство 112 может содержать один или несколько пользовательских интерфейсов 122, например по меньшей мере один дисплей и/или по меньшей мере один орган управления, позволяющий пользователю управлять тест-системой ПО и/или устройством 112.

В рассматриваемом варианте осуществления изобретения магазин 114 содержит множество тест-элементов 124, расположенных в магазине 114 радиально, что обусловливается кольцевой и/или дискообразной формой магазина 114. Вместе с тем, необходимо отметить, что могут использоваться и другие типы магазинов 114, и/или могут использоваться устройства 112, в которых используется только один тест-элемент 124, а не множество тест-элементов 124.

Устройство 112 обеспечивает по меньшей мере одно положение 126 нанесения. Устройство 112 выполнено с возможностью поворота магазина 114 внутри вместилища 116 и проведения теста с помощью тест-элемента 124, находящегося в положении 126 нанесения.

Варианты выполнения магазина 114 и/или тест-элементов 124, рассматриваемые в качестве примеров осуществления изобретения, представлены в различных видах и деталях на фиг. 3А-3В и фиг. 4. Общая конструктивная схема этих магазинов 114 известна, например, из публикации WO 2010/094426 А1, так что можно сослаться на эту публикацию. Вместе с тем, возможны и другие конструктивные схемы.

Так, магазин 114 может иметь корпус 128, который также может образовывать часть корпусов 130 тест-элементов 124. В данном конкретном варианте осуществления изобретения корпус 130 содержит нижнюю оболочку 132, также называемую основанием (нижней частью) и обычно изготавливаемую из непрозрачной и предпочтительно черной пластмассы. Кроме того, корпус 130 содержит верхнюю оболочку 134, также называемую крышкой и обычно изготавливаемую из прозрачной пластмассы. Корпус 130 также может содержать герметизирующую пленку 136, обычно изготавливаемую из фольги, например алюминиевой фольги, которая может быть приклеена к верхней оболочке 134 адгезивом 138.

Далее, в данном конкретном варианте осуществления изобретения каждый тест-элемент 124 может содержать один или несколько пронизывающих кожу или прокалывающих элементов 140, которые, например, могут быть выполнены в виде микропробоотборников 142, каждый из которых содержит ланцет 144 с острием 146 и по меньшей мере один капиллярный элемент, например по меньшей мере один капиллярный канал 148. Другие возможные подробности выполнения микропробоотборников 142 рассматриваются ниже.

Далее, магазин 114 может содержать реагентное кольцо 150, включающее в себя носитель 152 аналитического реагента и аналитический реагент 154, нанесенный на носитель 152 со стороны, обращенной к нижней оболочке 132. Реагентное кольцо 150 может быть приклеено к нижней оболочке 132 с помощью по меньшей мере одного адгезива 156, например клейкой ленты, и/или может быть прикреплено к корпусу 128 магазина другими средствами.

Внутри корпуса 128 магазина выполнено множество полостей 158, образованных соответствующими выемками в нижней оболочке 132 и/или верхней оболочке 134. Эти полости 158 могут быть ориентированы в основном радиально, как показано на фиг. 4. В каждой полости 158 расположен один микропробоотборник 142, причем острие 146 ланцета обращено к внешней стороне магазина 114 кольцевой формы, а капиллярные каналы 148 обращены фиг. 4 вниз, к реагентному кольцу 150.

Также у каждой полости 158 имеется окно 160, выполненное в нижней оболочке 132. Аналитический реагент 154, доступный через эти окна 160, образует таким образом для каждого тест-элемента 124 тестовое поле 162 или часть тестового поля 162. При этом через окно 160 на тестовые поля 162 может наноситься проба физиологической жидкости. Таким образом, в рассматриваемом варианте осуществления изобретения каждый тест-элемент 124 имеет по меньшей мере одно тестовое поле 162 и, факультативно, полость 158, прокалывающий элемент 140, а также корпус 130, который в данном варианте осуществления изобретения может быть выполнен за одно целое с корпусом 128 магазина.

Дальнейшие подробности получения и/или переноса пробы поясняются со ссылкой на фиг. 3А-3В и фиг. 5А-5В. Так, на фиг. 3А показан вид сверху раскрытого выше микропробоотборника 142. На фиг. 3Б показан вид в разрезе ланцета 144 микропробоотборника 142, на котором изображен по меньшей мере один капиллярный канал, в данном варианте осуществления изобретения - два капиллярных канала 148, которые, например, могут иметь U-образную форму. На фиг. 3В приведено перспективное изображение микропробоотборника 142, показанного на фиг. 3А, на которой также показано факультативное соединительное отверстие 164, которое находится у заднего конца микропробоотборника 142 и обеспечивает возможность зацепления микропробоотборника 142 приводом устройства 112. Этот шаг схематически представлен на фиг. 5А и 5Б, где полость 158 тест-элемента 124 показана в разрезе.

Как это видно на фиг. 5А, привод 166 сцепляется с задним концом микропробоотборника 142 и соединительным отверстием 164, выталкивая микропробоотборник 142 через отверстие 168 для прокалывания в корпусе 130, когда тест-элемент 124 расположен в положении 126 нанесения устройства 112, таким образом прокалывая отверстие в участке кожи пользователя и создавая и собирая пробу физиологической жидкости в капиллярных каналах 148. Затем, как показано на фиг. 5Б, привод 166 втягивает микропробоотборник 142 в полость 158, причем за счет соответствующей кривизны микропробоотборника 142 капиллярные каналы 148 прижимаются к тестовому полю 162. Таким образом по меньшей мере часть пробы физиологической жидкости, содержащейся в капиллярных каналах 148 микропробоотборника 142, переносится на тестовое поле 162 соответствующего тест-элемента 124. При этом проба или часть пробы может вступить в аналитическую реакцию с аналитическим реагентом 154, содержащимся в тестовом поле 162, что приводит к оптически обнаруживаемому изменению. Это изменение по меньшей мере одного оптически обнаруживаемого свойства аналитического реагента 154, обусловленное аналитической реакцией, можно наблюдать через окно 160, которое таким образом образует смотровое окно 170. При этом сторона тестового поля 162, обращенная к полости 158, может представлять собой сторону 172 нанесения, и тогда сторона, обращенная к окну 160, будет представлять собой сторону 174 определения тестового поля 162 и/или тест-элемента 124. Оптически обнаруживаемые изменения могут обнаруживаться через окно 160 детектором, на фиг. 5А и 5Б не показанным.

На фиг. 5В, схематически представлен способ переноса пробы и регистрации аналитической реакции детектором 176. Детектор 176 содержит приемник 178 изображения, имеющий, в данном варианте осуществления изобретения, рассматриваемом в качестве примера, двумерный прямоугольный массив светочувствительных элементов 180, который в дальнейшем также называется пикселями приемника 178 изображения. Далее, детектор 176 может содержать один или несколько источников 182 света, например один или несколько светоизлучающих диодов, для освещения стороны 174 определения тестового поля 162, например через носитель 152 аналитического реагента реагентного кольца 150.

В качестве примера, источники 182 света могут включать в себя один или несколько светоизлучающих диодов (СИД), например два светоизлучающих диода, излучающих в ультрафиолетовой или голубой области спектра, в частности в спектральном диапазоне от 350 до 400 нм, предпочтительно в спектральном диапазоне от 350 до 380 нм или от 360 до 365 нм. В качестве альтернативы вышеупомянутым светоизлучающим диодам или в дополнение к ним, могут применяться другие предлагаемые на рынке СИД, например зеленые СИД (с длиной волны 570±30 нм), красные СИД (с длиной волны 650±50 нм) или инфракрасные СИД (с длиной волны 700-1000 нм). В качестве альтернативы светоизлучающим диодам или в дополнение к ним, может применяться один или несколько других типов источников света. Так, например, для освещения могут применяться лампы накаливания. В качестве альтернативы вышеупомянутым средствам или в дополнение к ним и обычно в зависимости от требований к световому сигналу, могут использоваться лазерные диоды, хотя применение этого типа источников света обычно подразумевает повышенные затраты.

Детектор 176 также может содержать один или несколько оптических элементов 184, например один или несколько элементов изображающей оптики, для отображения тестового поля 162 и/или по меньшей мере одного его участка на приемник 178 изображения с формированием изображения 186 тестового поля 162 и/или его части на приемнике 178 изображения. Изображение 186 может содержать матрицу информационных значений, например уровней яркости, образующих матрицу в одном или двух измерениях. На фиг. 5В изображена двумерная матрица с измерением по оси х и измерением по оси у.

С целью переноса пробы, как указано выше в отношении фиг. 5А и 5Б, микропробоотборник 142 приводится в действие по меньшей мере одним приводом 166. При втягивании микропробоотборника 142 в полость 158 (на фиг. 5В не показана), как указано выше, проба, содержащаяся по меньшей мере в одном капиллярном канале 148 микропробоотборника 142, переносится на тестовое поле 162 со стороны 172 нанесения. Такое смачивание тестового поля 162 пробой физиологической жидкости, а также оптически обнаруживаемые изменения в аналитическом реагенте 154, обусловленные аналитической реакцией, неоднородны, поскольку пробой обычно смачивается лишь участок 188 тестового поля 162. Посредством блока 118 управления можно получить последовательность изображений 186, которую оценивают, как подробнее поясняется ниже.

На фиг. 2 представлено перспективное изображение возможного варианта выполнения детектора 176. Как показано на этом чертеже, детектор 176, помимо приемника 178 изображения (например ПЗС- и/или КМОП-приемника) и по меньшей мере одного оптического элемента 184, например по меньшей мере одной линзы, может содержать по меньшей мере один источник 182 света. В данном варианте осуществления изобретения с приемником 178 изображения связано два источника 182 света, с образованием детекторного блока, содержащего приемник 178 изображения, источники 182 света и оптический элемент 184. Как схематически показано на фиг. 5В, освещение тестового поля 162 и формирование изображения тестового поля 162 приемником 178 изображения предпочтительно выполнять безотражательным (без использования зеркального отражения) и/или ненаправленным образом, например путем освещения тестового поля и регистрации излучения от него под разными углами. Так, приемником 178 изображения может регистрироваться рассеянный и/или диффузно отраженный свет от тестового поля 162.

В качестве примера, можно использовать ПЗС- или КМОП-приемники 178 изображения, например датчики изображения производства компании Еигеса Messtechnik GmbH, Германия. Вообще, можно использовать приемники изображения, предлагаемые различными производителями, например ПЗС- или КМОП-приемники изображения производства компаний Fairchild Imaging, Panavision, NEC, Sony, Toshiba, CMOS Sensor Inc., Kodak, Texas Instruments, TAOS или других разработчиков. Например, можно использовать линейные и/или двумерные ПЗС- или КМОП-датчики одной или нескольких моделей CCD111A, CCD424 производства компании Fairchild Imaging, одной или нескольких моделей LIS-500 или MDIC-2.0 производства компании Panavision, модели µPD3753CY-A производства компании NEC, одной или нескольких моделей ICX207AK-E или ILX551B производства компании Sony, одного или несколько типов TCD1201DG или TCD132TG производства компании Toshiba, одной или несколько моделей М106-А9 или С106 производства компании CMOS Sensor Inc., одной или нескольких моделей KАС9618 или KАС-01301 производства компании Kodak, модели ТС237 В производства компании Texas Instruments или модели TSL201R производства компании TAOS. В качестве дополнения к указанным выше техническим средствам или альтернативы им, в качестве приемников 178 изображения можно использовать камерные платы, содержащие один или несколько кристаллов датчика изображения на печатных платах.

Как это подробнее обсуждалось выше, детектор 176 также может содержать по меньшей мере один преобразующий длину волны материал, на чертежах не обозначенный. Так, приемник 178 изображения может быть снабжен одним или несколькими покрытиями, содержащими по меньшей мере один преобразующий длину волны материал, например по меньшей мере один флуоресцентный материал. Так, специализированные УФ-покрытия со свойствами преобразования длин волн предлагаются компанией Eureca Messtechnik GmbH, Германия. Вместе с тем, могут применяться и другие типы преобразующих длину волны материалов, например флуоресцентные неорганические или органические материалы.

После смачивания тестового поля 162 пробой физиологической жидкости, т.е. после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле 162, происходит вышеупомянутая аналитическая реакция, что приводит к оптически обнаруживаемым изменениям в тестовом поле 162 и/или в содержащемся в нем аналитическом реагенте 154. Примеры различных изображений тестового поля 162, получаемых приемником 178 изображения, представлены на фиг. 6. При этом данные различные изображения означают различные типы проб физиологической жидкости, в данном случае - крови, содержащие различные концентрации определяемого аналита, в данном случае - глюкозы. На изображениях указаны концентрации аналита, выраженные в миллиграммах на децилитр, мг/дл (mg/dl). Очевидно, что по уровням яркости изображений 186 или изменениям этих уровней яркости можно непосредственно или опосредованно определять концентрацию аналита. При этом изменения цвета и/или изменения уровней яркости в изображениях 186 могут регистрироваться и наблюдаться вплоть до определенной конечной точки, в которой аналитическая реакция закончилась. С этой целью можно наблюдать изменения или скорости изменения изображений 186 и сравнивать эти изменения или скорости изменения с одним или несколькими порогами, причем если изменение изображения за заданное время оказалось ниже заданного порога, может быть сделан вывод о достижении конечной точки аналитической реакции, и изображение в этой конечной точке можно оценивать для определения концентрации аналита. Примеры процессов определения концентрации аналита по изображениям 186 и/или определения конечной точки аналитической реакции даны в вышеупомянутой публикации ЕР 0821234 А2, а также в публикации ЕР 0974303 А1.

Так, при оценке изображений 186 концентрацию аналита можно определять путем непосредственной или опосредованной оценки информации, предоставляемой временной последовательностью изображений 186, также называемой просто последовательностью изображений 186. В предпочтительном исполнении приемник 178 изображения может содержать решетку светочувствительных элементов 180, имеющих в каждом направлении размер от 20 до 50 мкм, предпочтительно 30 мкм. Вместе с тем, возможны и другие размеры светочувствительных элементов. Кроме того, можно объединять несколько светочувствительных элементов 180 приемника 178 изображения с образованием комбинированных светочувствительных элементов 180, причем информация, предоставляемая такими комбинированными светочувствительными элементами 180, комбинируется и рассматривается как информация от суперпикселя приемника 178 изображения. При осуществлении настоящего изобретения этот вариант предусмотрен независимо от того, используются ли обычные светочувствительные элементы 180 приемника 178 изображения или несколько светочувствительных элементов 180 объединены с созданием приемника изображения, содержащего массив суперпикселей.

Обычно, что возможно и при осуществлении настоящего изобретения, для определения концентрации аналита оценивают только участок изображений 186. Для этого необходимо задать интересующую область, определяющую пиксели изображения 186, принимаемые во внимание для определения аналита. На фиг. 7 и 8 отражено несколько возможностей определения интересующей области (обозначенной ссылочным номером 190). В частности, как показано на фиг. 7, в качестве интересующих областей 190 могут использоваться фиксированные области изображений 186, например заранее заданные прямоугольные участки поверхности. Это связано с тем, что нанесение пробы путем ее переноса, раскрытое на фиг. 5В, обычно происходит более или менее в заранее определенном месте, в результате чего области переноса пробы соответствуют одному или нескольким капиллярным каналам 148, как это видно на изображениях 186, показанных на фиг. 7. При этом изображения 186 на этом чертеже получены при использовании проб с различными концентрациями аналита.

Однако иллюстрируемая фиг. 7 возможность, предусматривающая использование заранее заданных интересующих областей 190, требует соблюдения очень жестких допусков на положение, в частности жестких допусков в отношении переноса пробы и/или допусков в отношении геометрии микропробоотборников 142, детектора 176 и всех тест-элементов 124.

Поэтому, как это подробнее рассматривается ниже, существует вторая возможность определения интересующей области 190, заключающаяся в том, что последовательность изображений 186 анализируют на ранней фазе смачивания тестового поля 162 пробой физиологической жидкости и/или на ранней фазе процесса аналитической реакции. При этом варианте определения интересующей области можно оценивать изменения в информации, содержащейся в пикселях изображений 186, вызываемые смачиванием тестового поля 162 после переноса отобранной жидкости. В частности, если изображения 186 имеют достаточное отношение "сигнал-шум", оценивать можно только смоченные участки после достижения конечной точки реакции, что может привести к значительному сокращению объема сохраняемых данных и времени оценки.

Третья возможность, которая может сочетаться с рассмотренной выше второй возможностью, заключается в том, что для определения интересующей области можно оценивать изменения в информационных значениях, хранящихся в пикселях изображений 186, входящих в последовательность изображений. Так, для выявления изменений в изображениях 186 можно сравнить по меньшей мере два из изображений 186 и на основе выявленных изменений определить интересующую область 190. При этом пиксели изображений 186 можно отбирать на основе их истории, например, относя к интересующей области 190 пиксели с наивысшей скоростью изменения за определенный отрезок времени. На фиг. 8 представлено два изображения 186, входящих в последовательность изображений и полученных в различные моменты времени, причем правое изображение получено в момент времени, более поздний по сравнению с левым изображением. Можно использовать полученные изображения 186, различающиеся вследствие колебаний геометрии капилляра(-ов), параметров шага переноса пробы и состава пленки с реагентом, и, выбрав подходящий метод определения интересующей области 190, можно компенсировать наличие артефактов, неоднородности цвета, захваченных пузырьков воздуха и зависящие от времени изменения сигнала.

Как указано выше, предлагаемый в изобретении способ включает в себя по меньшей мере один шаг коррекции изменения взаимного положения приемника 178 изображения и тестового поля 162 в последовательности изображений. Как указано выше, выражение "изменение взаимного положения" может относиться к любого рода перемещению тестового поля 162, которое видно детектору 176, в частности приемнику 178 изображения. Такого рода перемещение может быть обусловлено внутренними и/или внешними причинами, или факторами, действующими в тест-системе 110. Так, перемещения и соответствующие изменения положения могут возникать вследствие обращения с тест-системой 110, например, вследствие механических колебаний во время эксплуатации устройства 112 пользователем, поскольку устройство 112 в предпочтительном варианте его выполнения может быть переносным. В качестве дополнения или альтернативы, перемещения могут быть обусловлены действием самой тест-системы 110, т.е. внутренними причинами. Так, нанесение пробы физиологической жидкости на тестовое поле 162, показанное на фиг. 5В, может приводить к перемещению и/или искривлению самого тестового поля 162, поскольку микропробоотборник 142, предпочтительно, может входить в непосредственный контакт с тестовым полем 162 или даже может прижиматься к тестовому полю 162, таким образом механически воздействуя на него, т.е. прикладывая к нему усилия. Соответственно, в контексте настоящего изобретения термин "изменение взаимного положения" может включать в себя любого рода перемещение тестового поля 162 или его частей и/или любого рода искривление (искажение) тестового поля 162 или его частей, видимое в изображении, зарегистрированном приемником 178 изображения.

В соответствии с настоящим изобретением такое изменение взаимного положения приемника 178 изображения и тестового поля 162 в последовательности изображений, содержащей изображения 186, полученные в различные моменты времени, по меньшей мере частично корректируется.

Пример процесса коррекции рассматривается ниже со ссылкой на фиг. 9 и 10А, 10Б.

Так, на фиг. 9 показана блок-схема осуществления предлагаемого в изобретении способа, приводящего к получению скорректированной последовательности изображений. На первом шаге способа, а именно на шаге 192, получают новое изображение 186. Это новое изображение 186, принадлежащее последовательности нескорректированных изображений, корректируют путем выполнения по меньшей мере одного шага 194 коррекции. При этом в изображении обнаруживают по меньшей мере один характерный признак тестового поля 162 (шаг 196), и на основе этого характерного признака выполняют шаг 194 коррекции. Собственно коррекция изображения 186 обозначена на фиг. 9 как шаг 198 способа.

Пример коррекции 198, выполняемой на основе обнаружения 196 по меньшей мере одного характерного признака, поясняется ниже со ссылкой на фиг. 10А и 10Б. Так, подлежащее коррекции изображение 186, т.е. изображение в том виде, как оно было получено на шаге 192, можно сравнивать с одним или несколькими эталонными изображениями. При этом в качестве эталонного изображения может использоваться, например, первое изображение, входящее в последовательность изображений, а все изображения последовательности, получаемые после него, могут корректироваться из условия их совпадения по положению с данным эталонным изображением. Вместе с тем, в качестве эталонного изображения в принципе можно использовать любое другое изображение, входящее в последовательность изображений, и даже комбинации нескольких изображений.

Так, на фиг. 10А в качестве характерного признака 202 может быть выбран участок 200 подлежащего коррекции изображения 186, включающий в себя информационные значения, хранящиеся на этом участке 200. При этом, с точки зрения настоящего изобретения, участком 200 может быть участок эталонного изображения, и соответствующие ему участки можно искать в подлежащем коррекции изображении, и/или участком 200 может быть участок подлежащего коррекции изображения, и соответствующие ему участки можно искать в эталонном изображении. Оба этих варианта возможны и могут быть включены в предлагаемый в изобретении способ. Далее в качестве примера, не ограничивающего возможностей осуществления изобретения, рассматривается вариант задания характерного признака 202 в эталонном изображении.

Каждое изображение 186, в том числе эталонное изображение, можно описать как матрицу, содержащую в своих положениях, или пикселях изображения 186, несколько информационных значений I, например, следующим образом:

В этом выражении символами I_i,j обозначены информационные значения пикселей i, j изображения I, например значения уровня яркости. N и М - целые числа, означающие ширину (N) и высоту (М) изображения 186. Каждое положение в этой матрице, обозначенное координатами i, j, при условии, что 1≤i≤М и 1≤j≤N, означает конкретный пиксель изображения 186 или положение в этом изображении.

Как показано на фиг. 10А, выбирают характерный признак 202, являющийся участком эталонного изображения, и в подлежащем коррекции изображении 186 проводят поиск на наличие этого характерного признака 202. С этой целью участок 202 эталонного изображения сдвигают относительно матрицы I подлежащего коррекции изображения 186. Сам участок 200 может быть представлен матрицей, имеющей меньшую размерность, чем матрица I. Участок 200 сдвигают на расстояние r в направлении x и на расстояние s в направлении y в области 204 поиска, меньшей по сравнению с самим изображением 186, в котором проводится поиск. Начиная с r=0 и s=0, максимальные значения, принимаемые переменными r и s в процессе сдвигания, составляют: r_max=М-h_R, где h_R - высота участка 200, и s_max=N-w_R, где w_R - ширина участка 200. На фиг. 10А символом w_I обозначена ширина изображения 186, а символом h_I - высота изображения 186.

Для любого возможного значения сдвига (r,s) определяют степень соответствия и/или степень идентичности или сходства в отношении участка 200 и соответствующего участка подлежащего коррекции изображения 186. Это схематически показано на фиг. 10Б. Так, обозначив символом R характерный признак 202 или участок 200, подлежащий поиску в изображении 186, выполняют поиск координат сдвига (r, s), для которых соответствующий участок 200, 202 изображения I соответствует участку R. В качестве примера, для каждой пары значений (r, s) можно определить следующую сумму квадратов разностей:

Сдвигая характерный признак 202 (т.е. сдвигая R) по всему изображению 186, в котором проводится поиск, можно определить для каждого сдвига (r, s) одно d_E. И наконец, сравнив между собой все определенные таким образом d_E(r, s), можно найти минимум всех d_E, т.е. определить конкретный сдвиг (r, s), при котором d_E принимает минимальное значение. Этот сдвиг означает наиболее вероятное предположение результата поиска характерного признака 202 в изображении 186. Для исключения артефактов этот сдвиг, являющийся кандидатом для выбора, можно сравнить с одним или несколькими предельными значениями, а именно путем сравнения минимального значения d_E,min с по меньшей мере одним предельным значением. И только если d_E,min меньше предельного значения или почти равно ему, может быть установлено положительное совпадение.

При этом необходимо отметить, что вышеупомянутый метод суммы квадратов разностей представляет собой лишь один из множества возможных алгоритмов, пригодных для поиска совпадений образов с эталоном с целью нахождения в изображении 186 характерных признаков. Этот алгоритм нахождения совпадений образов раскрыт, например, в книге W. Burger и др.: Digital Image Processing (Цифровая обработка изображений), изд-во Springer Verlag, Лондон, 2008, стр. 429-436. Вместе с тем, в качестве дополнения или альтернативы, для определения сдвига между изображениями можно использовать другие виды поиска характерных признаков в изображениях 186, основанные на алгоритмах сопоставления образов.

Как только поиск характерного признака 202 в изображении 186 успешно завершится, в результате поиска будет получен сдвиг (r^*, s^*), указывающий степень изменения взаимного положения изображения 186 и эталонного изображения. Этот сдвиг (r^*, s^*) может использоваться на шаге 198 способа, представленного на фиг. 9, для выполнения коррекции изображения 198 с формированием скорректированного изображения (шаг 206 на фиг. 9), а от этого скорректированного изображения - и с формированием скорректированной последовательности, содержащей последовательность скорректированных изображений. С этой целью может выполняться следующая коррекция матрицы I изображения 186:

I*(i,j)=I(i+r*,j+s*), при 0≤i≤M и 0≤j≤N.

Для r*=0 и s*=0: I^*=I.

В качестве примера, r^* и s^* можно ограничить правдоподобными значениями, например значениями, не превышающими 50. Вместо прибавления сдвига (r^*, s^*), показанного выше, также возможно вычитание.

В отношении дальнейших подробностей возможного алгоритма, относящихся к выполнению шага 194 коррекции, и/или в отношении других факультативных вариантов осуществления изобретения можно сослаться на вышеупомянутую публикацию W. Burger и др.: Digital Image Processing (Цифровая обработка изображений), изд-во Springer Verlag, Лондон, 2008, стр. 429-436. В частности, применительно к алгоритму или шагу 194 коррекции может использоваться алгоритм сравнения с шаблоном, раскрытый в указанном выше фрагменте публикации. Вместе с тем, необходимо отметить, что могут использоваться и другие виды алгоритмов корреляции и/или сопоставления, например алгоритмы кросс-корреляции и/или алгоритмы распознавания образов. Далее, необходимо отметить, что алгоритм, используемый в варианте осуществления изобретения, рассматриваемом в качестве примера и поясняемом на фиг. 10А и 10Б, относится лишь к изменениям положения, которые можно описать сдвигом в направлении x и/или сдвигом в направлении y. Вместе с тем, может использоваться множество других алгоритмов коррекции. Так, при помощи алгоритма, подобного раскрытому выше, можно обнаруживать вращательные изменения взаимного положения, например, используя вместо параметров поступательного перемещения (r, s) параметр поворота и отыскивая совпадения образов. Кроме того, при помощи подобных алгоритмов можно обнаруживать искажение изображений 186 и вносить на шаге 198, показанном на фиг. 9, соответствующие поправки.

Шаг 194 коррекции в целом, как он представлен на фиг. 9, может выполняться многократно или циклически, например однократно для каждого вновь полученного (шаг 192) изображения. На фиг. 9 это указано повтором 208. Повтор 208 можно выполнять для каждого вновь полученного изображения, как показано на фиг. 9, реализуя постоянно действующий процесс коррекции. Вместе с тем, для осуществления коррекции могут применяться и другие последовательности действий во времени, например применение шага 194 коррекции ко всей последовательности изображений и/или к некоторому множеству изображений 198, т.е. выполнение коррекции одновременно в отношении нескольких изображений 186.

Кроме того, как указывается ссылочным номером 210 на фиг. 9, последовательность скорректированных изображений или скорректированную последовательность затем можно использовать для дальнейшей оценки. При этом все дальнейшие шаги по оценке 210 изображений 186, входящих в последовательность изображений, с целью определения по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости могут быть основаны на скорректированных изображениях и/или скорректированной последовательности изображений. Благодаря этому, как подробно показано выше, значительно повышается точность выполнения всех дальнейших шагов.

Изображения 186, в отношении которых выполняется алгоритм коррекции, например алгоритм коррекции, показанный на фиг. 9, не обязательно должны содержать всю графическую информацию, выдаваемую приемником 178 изображения. Так, как видно на иллюстративных изображениях 186, приведенных на фиг. 6-8, часть такой графической информации, выдаваемой приемником 178 изображения, может находиться за пределами собственно видимого окна или смотрового окна 170, показанного на фиг. 5Б. Соответственно, до или после оценки изображений 186 можно определять границы тестового поля 162 и/или границы видимого окна тестового поля 162, причем определение границ может выполняться либо в необработанных изображениях, подлежащих коррекции на шаге 194 коррекции, либо в скорректированных изображениях, входящих в скорректированную последовательность изображений. Этот шаг предпочтительно выполнять в скорректированной последовательности изображений, поскольку в данном случае тестовое поле 162 и/или границы видимого окна тестового поля 162 могут быть представлены в абсолютной системе координат скорректированных изображений, т.е. могут быть действительны для всех скорректированных изображений, входящих в скорректированную последовательность изображений. Так, как показано на фиг. 11, путем оценки информационных значений в матрицах изображений можно определять смотровое окно 170 и/или видимое окно (оба термина используются здесь как синонимы). При этом, например, при помощи полутонового обнаружения кромок изображений, выдаваемых приемником 178 изображения, можно определять, до или после коррекции изображений, границы 212, например границы в направлении x и/или границы в направлении y. При использовании обнаружения кромок для определения границ 212 предпочтительно выбирать алгоритм обнаружения кромок, устойчивый к наличию инородных включений или подобных возмущений в изображении. Изображения 186 для их последующего анализа можно уменьшать до области, находящейся внутри этих границ 212, таким образом уменьшая объем данных. Далее, в качестве дополнения или альтернативы, в изображениях 186 и/или в скорректированных изображениях можно определять положение и/или поворот смотрового окна 170. При этом термин "изображение", как указано выше, не обязательно должен относиться ко всему объему информации, выдаваемому приемником 178 изображения. Уменьшение объема данных может выполняться при проведении одного или нескольких шагов предлагаемого в изобретении способа, например путем уменьшения изображений 186 до сокращенных изображений или скорректированных сокращенных изображений, содержащих только информационные значения, находящиеся в пределах тестового поля 162 и/или в пределах смотрового окна 170 или видимого окна тестового поля 162. Под изображением 186, таким образом, понимаются оба его варианта: полный и сокращенный.

Далее, в обычных способах качественного и/или количественного определения концентрации аналита обычно важную роль играет определение холостого и/или пустого значения (оба этих термина используются здесь как синонимы). Так, поскольку оптические свойства различные участков тестовых полей 162 или аналитических реагентов 154 могут различаться даже в сухом состоянии, холостое значение может использоваться для нормализации обнаруженных оптических изменений, которые действительно обусловлены аналитической реакцией. При осуществлении известных способов, например способа, раскрытого в публикации WO 2012/010454 А1, до нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле 162 обычно получают одно или несколько холостых значений, а после нанесения пробы получаемые затем результаты измерения нормализуют с использованием этого холостого значения, например путем деления всех последующих измеренных значений, выдаваемых детектором 176, по меньшей мере на одно холостое значение.

В отличие от отдельных холостых значений, настоящее изобретение, в частности шаг 194 коррекции, позволяет формировать с очень высокой точностью усредненное холостое изображение, содержащее усредненную информацию из множества холостых изображений.

На фиг. 12 в виде блок-схемы представлен вариант алгоритма для формирования усредненного холостого изображения. Усредненное холостое изображение можно назвать усредненной "сухой" пустой картинкой. Алгоритм, представленный на фиг. 9, может быть реализован в рамках осуществления предлагаемого в изобретении способа.

На первом шаге с помощью приемника 178 изображения получают новое изображение 186, что обозначено на фиг. 12 как шаг 192 способа. Как поясняется выше в отношении фиг. 11, это вновь полученное изображение может быть уменьшено до фактического изображения, находящегося внутри границ 212 смотрового окна 170. Далее, может быть выполнен один или несколько шагов 194 коррекции, например с использованием алгоритма, рассмотренного выше со ссылкой на фиг. 9. Факультативное определение смотрового окна 170 может выполняться с использованием нескорректированных, первичных изображений и/или с использованием скорректированных изображений.

После этого во вновь полученном изображении или во вновь полученном скорректированном изображении выполняют по меньшей мере один шаг 214 обнаружения нанесения пробы. Это обнаружение нанесения пробы дает ответ на вопрос о том, наносилась ли проба физиологической жидкости на тестовое поле 162 в промежутке между получением предыдущего изображения и текущего, вновь полученного изображения. Этот шаг 214 обнаружения нанесения пробы можно выполнять путем обнаружения изменений в информационных значениях I(i, j) изображения или скорректированного изображения, по сравнению с предыдущим изображением. Например, можно вычислять и использовать изменения средних показателей информационных значений, содержащихся в изображениях или скорректированных изображениях, например по следующей формуле:

где означает разностно-усредненное значение соседних изображений I_n-1 и I_n, I_n(i, j) означает информационное значение пикселя (i, j) вновь полученного изображения или скорректированного вновь полученного изображения, a I_n-1(i, j) означает соответствующее информационное значение пикселя (i, j) ранее полученного изображения или ранее полученного скорректированного изображения.

В качестве факультативного шага, разностно-усредненное значение можно дополнительно стандартизировать по средней информации, содержащейся в изображении I_n, получив относительное разностное усредненное значение:

В дальнейшем также именуется . На фиг. 14 представлен график зависимости от количества n изображений. При этом можно оценивать изображения целиком или только часть изображений 186. Так, можно оценивать лишь часть изображений, находящуюся в пределах границ 212 смотрового окна 170. Приведенный график демонстрирует выраженный пик 216. Количество n изображений или равнозначный ему в качестве указателя временной переменной порядковый номер либо идентификатор изображения, в котором обнаружен пик 216, означает момент 218 нанесения пробы. При этом, сгенерировав соответствующие значения, отражающие изменения информации, содержащейся в изображениях 186, предпочтительно скорректированных изображениях, можно легко обнаружить момент 218 нанесения пробы. Далее, в качестве факультативного шага, в последовательности изображений может быть определено изображение 186, полученное или получаемое в момент времени, ближайший к моменту 218 нанесения пробы, и называемое контактным изображением.

Возвращаясь к алгоритму определения усредненного холостого изображения, представленному на фиг. 12, для каждого вновь полученного изображения или вновь полученного скорректированного изображения может выполняться соответствующая проверка, показывающая, произошло ли нанесение пробы. При таком обнаружении 214 нанесения пробы может использоваться, например, раскрытый выше алгоритм или, в качестве дополнения или альтернативы, любой другой вид алгоритма, выявляющего значительные изменения, обусловленные нанесением пробы.

Если нанесения пробы не обнаружено (ветвь НЕТ на фиг. 12, обозначена ссылочным номером 220), вновь полученное изображение, предпочтительно вновь полученное скорректированное изображение после выполнения шага 194 коррекции, можно попиксельно прибавлять к предварительному усредненному холостому изображению (шаг 222 на фиг. 12). Для этого может использоваться следующая формула:

где В_пр.,n означает n-ое усредненное холостое изображение (пиксель i,j), а I_n означает вновь полученное n-ое изображение до нанесения пробы (пиксель i, j). В качестве исходного значения для В_пр.,1 можно использовать первое холостое изображение I₁. При этом усредненное холостое изображение В_пр.,n можно генерировать с помощью движущегося алгоритма, обновляя это предварительное усредненное холостое изображение В_пр.,n. И наконец, как только обнаружено нанесение пробы (ветвь ДА на фиг. 12, обозначена ссылочным номером 224), самое последнее усредненное холостое изображение может использоваться в качестве окончательного холостого изображения, что позволяет задать усредненное холостое изображение В (шаг 226 на фиг. 12) по следующей формуле:

B(i,j)=B_пр.,n(i,j)

Это усредненное холостое изображение В может использоваться в качестве эталона для всех последующих изменений изображений, происходящих вследствие нанесения пробы.

Так, усредненное холостое изображение В может использоваться для определения концентрации аналита путем попиксельной нормализации изображений или скорректированных изображений, предпочтительно после нанесения пробы, по усредненному холостому изображению В, например путем преобразования изображений (т.е. одного изображения, нескольких изображений или даже всех изображений) в одной или двух из следующих преобразованных матриц:

В качестве дополнения или альтернативы, как указано выше, для определения концентрации аналита может использоваться по меньшей мере одно контактное изображение Т или скорректированное контактное изображение. При этом, например, для определения концентрации аналита может использоваться одна или несколько из следующих преобразованных матриц:

Последняя формула соответствует описанной выше матрице C_n результатов сравнения, которая также может использоваться для выявления значительных изменений с целью определения интересующей области в последовательности изображений и/или в скорректированной последовательности изображений.

Возможно применение и других типов процессов нормализации. В дальнейшем, когда речь об оценке последовательности изображений или скорректированной последовательности изображений с целью определения концентрации аналита, подразумеваются как возможность использования изображений или скорректированных изображений, так и возможность использования нормализованных, преобразованных изображений или скорректированных изображений, например с использованием одной или нескольких из приведенных выше формул.

Далее, как было указано выше, определение интересующей области играет важную роль во многих процессах определения аналитов в физиологической жидкости. Предлагаемый в изобретении способ, в частности за счет создания скорректированной последовательности изображений, например с помощью алгоритма, представленного на фиг. 9, позволяет очень точно определять интересующую область 190, в частности и предпочтительно - определять интересующую область в скорректированных изображениях на попиксельной основе.

Для задания интересующей области 190 и/или предварительной интересующей области сначала, как показано на фиг. 13А и 13Б, можно выявлять значительные изменения. С этой целью, оценивают изменения в информационных значениях, содержащихся в изображениях или, предпочтительно, в скорректированных изображениях. Например, можно использовать так называемую разностную матрицу, отражающую изменения информационных значений изображений и определяемую следующим выражением:

dI(i, j)=I_m(i, j)-I_n(i, j),

где dI означает матрицу, указывающую на изменение в информационных значениях, I_m означает изображение, или скорректированное изображение, или комбинированное или преобразованное изображение, полученное после момента 218 нанесения пробы, а I_n означает изображение, скорректированное изображение или преобразованное либо комбинированное изображение, полученное до или в момент 218 нанесения пробы. Например, изображением I_n может быть вышеупомянутое контактное изображение Т. Вместе с тем, возможны и другие варианты осуществления изобретения, например варианты, в которых изображением I_n является изображение, полученное до момента нанесения пробы. Изображения I_m и I_n предпочтительно получать в моменты времени, как можно более близкие к моменту 218 нанесения пробы. Так, изображением I_n может быть изображение, полученное непосредственно перед моментом нанесения пробы, а изображением I_m может быть изображение, полученное непосредственно после нанесения пробы. В качестве дополнения или альтернативы, можно сравнивать изображения, полученные до и после нанесения пробы в моменты времени, отделяемые от момента нанесения пробы заданными временными промежутками, например, используя в качестве изображения I_n изображение, полученное за одну секунду до нанесения пробы, а в качестве изображения I_m - изображение, полученное через одну секунду после нанесения пробы. В качестве альтернативы, изображение I_n может быть контактным изображением, а изображение I_m может быть изображением, полученным через 0,5…4 с после момента нанесения пробы, например через 1 с после момента нанесения пробы. Кроме того, можно комбинировать несколько изображений, например, используя вместо изображения I_n предварительное усредненное холостое изображение и/или используя вместо изображения I_n усредненное холостое изображение В.

На фиг. 13А в виде трехмерного графика представлен пример информационных значений, содержащихся в матрице dI. При этом x и y означают координаты пикселей, а z означает информационное значение соответствующих пикселей (i, j) матрицы dI, например уровень яркости. В варианте осуществления изобретения, показанном в качестве примера на фиг. 13А, можно выявлять значительные изменения. Если в матрице dI значительных относительных изменений не выявлено, то для выявления значительных изменений можно скомбинировать несколько изображений, например более чем одно изображение, полученное после нанесения пробы.

Как это видно на фиг. 13А, значительные изменения обычно встречаются по всей поверхности тестового поля 162, частично в виде всплесков, и обусловлены химическими неоднородностями. На графике, приведенном на фиг. 13А, также показаны различимые области. При этом можно выделить фоновую область 228, область 230 несмоченного тестового поля и собственно область 232 значительных изменений, которая впоследствии может стать кандидатом для выбора в качестве интересующей области 190.

Для задания интересующей области 190 или для приблизительной оценки интересующей области 190 можно использовать пороговый метод, например при помощи алгоритма, представленного на фиг. 13Б. В этом алгоритме изображение изменений, представленных вышеупомянутой матрицей dI, обозначено ссылочным номером 234. Изображение 234 изменений было получено для пробы крови с концентрацией глюкозы 556 мг/дл. На этом изображении 234 изменений, усреднив информационные значения матрицы dI по каждой строке и каждому столбцу, можно сформировать, соответственно, средние значения строк (график 236 на фиг. 13Б) и средние значения столбцов (ссылочный номер 238). Эти усредненные значения можно сравнивать с одним или несколькими порогами, обозначенными на фиг. 13Б ссылочными номерами 242 и 244. Путем усреднения по строкам и/или столбцам можно исключить имеющиеся в матрице dI всплески. Кроме того, может быть применена фильтрация усредненных значений. Используя пороговый метод, представленный на фиг. 13Б, и/или другие виды пороговых методов, в матрице dI, указывающей область значительных изменений, можно определять возвышенные плоские участки (плато), что позволяет сформировать координаты граничных линий этой интересующей области 190 и/или результата приблизительной оценки интересующей области. При этом крайние столбцы, у которых график 236 пересекает порог 242, можно использовать в качестве координат столбцов для интересующей области, а крайние координаты, у которых график 238 пересекает порог 244, можно использовать в качестве координат строк для интересующей области, сформировав таким образом прямоугольную интересующую область 190. В дополнение к простому пересечению порога могут использоваться и другие критерии. Так, дополнительным критерием может быть пересечение пороговых значений 242 или 244 заданным числом последующих значений графиков 236, 238, соответственно.

В дополнение к приблизительной оценке интересующей области путем использования показанного на фиг. 13А и 13Б порогового метода усреднения или в качестве альтернативы ему, можно использовать другие пиксельно-ориентированные методы, как это подробнее поясняется со ссылкой на фиг. 15 и 16.

Так, выполнение представленного на фиг. 15 метода может начинаться с предварительной интересующей области 190, имеющей прямоугольную форму и определенной методом, поясняемым фиг. 13А и 13Б. Содержащиеся в матрице dI информационные значения, находящиеся вне предварительной интересующей области, можно исключить или заменить на 0. В качестве дополнения или альтернативы, отсечь и/или заменить на 0 также можно очень малые информационные значения в матрице dI. Кроме того, могут применяться другие виды сглаживания, например удаление всплесков внутри средних значений. Таким образом можно построить изображение 246 изменений, показанное слева на фиг. 15, в виде графика, аналогичного показанному на фиг. 13А.

Далее, для оценки изображения 246 изменений может использоваться метод гистограмм, иллюстрируемый гистограммой 248 на фиг. 15. На этой гистограмме 248 для каждого информационного значения или уровня яркости (горизонтальная ось) нанесена относительная частота для каждого уровня яркости или содержащегося в матрице dI информационного значения (вертикальная ось).

Далее, для оценки гистограммы 248 может использоваться еще один пороговый метод. Как указано выше, этот пороговый метод может предполагать автоматический выбор одного или нескольких порогов 250. С этой целью можно использовать пороговые методы, известные из уровня техники. Так, предпочтительно использовать так называемый метод Оцу. Согласно этому методу в матрице dI изменений или скорректированной матрице dI изменений, до или после фильтрации или применения дополнительных шагов по сокращению объема данных, выбирают порог 250 и делят гистограмму 248 на два класса: класс 252 информационных значений, находящихся ниже порога 250, и класс 254 информационных значений, находящихся выше порога 250. Порог 250 может выбираться автоматически из условия минимизации расхождения значений в каждом из классов 252 и максимизации расхождения значений различных классов.

На следующем шаге все принадлежащие классу 252 пиксели можно исключить из интересующей области 190. При этом интересующую область 190 можно сгенерировать в виде двоичной маски 256, как показано на фиг. 15 справа. Так, интересующая область 190 может быть задана двоичной матрицей ИО причем ИО(i, j)=1, если пиксель (i, j) находится внутри интересующей области, и ИО(i, j)=0, если пиксель (i, j) находится вне интересующей области 190. При графическом построении этой двоичной маски 256 возникает черно-белая картина, показанная на фиг. 15.

На фиг. 16 изображена более сложная интересующая область 190, представленная двоичной маской 256 и обычно получающаяся при использовании микропробоотборников 142 с двумя капиллярными каналами 148, как показано на фиг. 3А. В данном случае на интересующей области 190 и/или двоичной маске 256 отчетливо видны две отдельных горизонтальных белых полосы, возникающих вследствие наличия параллельных капиллярных каналов 148. Кроме того, двоичная маска 256 позволяет исключать пузырьки и/или инородные включения, обозначенные на фиг. 16 черными областями 258. Таким образом, подобное попиксельное определение интересующей области 190, выполняемое путем оценки изображения 186, предпочтительно после шага 194 коррекции, позволяет установить интересующую область 190 с очень высокой точностью и достоверностью. Возмущения, имеющиеся внутри интересующей области 190, например возмущения, вызываемые пузырьками или инородными включениями, можно надежно удалять при помощи пороговой обработки. Результат осуществления способа можно дополнительно уточнять, например путем проведения дополнительных проверок автоматически определенной интересующей области 190 на правдоподобие, например путем проведения проверок правдоподобия в отношении размеров, числа значимых пикселей или другие видов проверок интересующей области 190 на правдоподобие.

Интересующую область 190, заданную попиксельно, при помощи двоичной маски 256, можно использовать для оценки изображения 186, предпочтительно после шага 194 коррекции, например путем оценки скорректированных изображений, полученных после момента 218 нанесения пробы. При этом скорректированные изображения 186 после выполнения шага 194 коррекции можно преобразовать следующим образом:

I_ИO(i, j)=I(i, j)·ИО(i, j).

Таким образом, в любом изображении, последовательности изображений, группе изображений, скорректированном изображении или усредненном изображении, все пиксели, находящиеся вне интересующей области, могут быть исключены, а пиксели, находящиеся внутри интересующей области 190, могут быть оставлены неизменными. Так может выполняться маскирование изображений.

Для дальнейшей оценки и определения концентрации аналита можно оценивать пиксели изображений, находящиеся внутри интересующей области, например пиксели матрицы I_ИО. С этой целью одно или несколько изображений, скорректированных изображений или, например, относительных изображений, например одно или несколько из вышеупомянутых изображений I′, I′′ или I′′′, можно маскировать, используя только те пиксели этих изображений, что находятся внутри интересующей области. Так, вышеупомянутое изображение I′′′ может использоваться и маскироваться для дальнейшей оценки, например, по следующей формуле:

I′′′_ИО(i, j)=I′′′(i, j)·ИО(i, j).

Таким образом, можно построить матрицу, отражающую изменение в диффузном отражении или выраженном в процентах относительном диффузном отражении. На основе этой матрицы I′′′_ИО можно найти средние значения по всем пикселям внутри ИО, для чего может использоваться в принципе любой вид процесса усреднения, например медианные значения по всем пикселям внутри ИО, средние значения, взвешенные средние значения и другие процессы усреднения.

На фиг. 17 эти средние значения представлены (по вертикальной оси) в функции времени t для нескольких измерений. При этом усредненные значения выражены в произвольных единицах, например как относительное диффузное отражение в процентах, а время отложено в секундах. Кривые представляют различные концентрации глюкозы в крови, причем кривая 260 соответствует концентрации 20 мг/дл, кривая 262 - концентрации 70 мг/дл, кривая 264 - концентрации 150 мг/дл, кривая 266 - концентрации 250 мг/дл, а кривая 268 - концентрации 550 мг/дл. Для каждой концентрации получено несколько кривых 260-268, проявляющих в каждом случае небольшой разброс. Кроме того, на графике стрелкой обозначен момент 218 нанесения пробы.

Кривые 260-268, представленные на фиг. 17, можно подвергать дальнейшей оценке, например, используя известные методы для оценки кинетики реакции. При этом для оценки концентрации аналита значение можно определять в заданный момент времени после нанесения пробы. В качестве дополнения к этому подходу или альтернативы ему, как это известно, например, из публикации ЕР 0821234 А2 или публикации ЕР 0974303 А1, наблюдая за поведением кривых 260-268, т.е. изменением соответствующей переменной, можно определять конечную точку реакции. Так, можно наблюдать поведение изменение кривых 260-268 во времени, и, если изменение соответствующей переменной в течение заданного временного интервала оказалось ниже заданного порога, можно сделать вывод о достижении конечной точки аналитической реакции. Значение в этой конечной точке можно использовать для вычисления концентрации аналита, например, по заданному алгоритму, переводящему значение в конечной точке в соответствующую концентрацию аналита, как это известно из уровня техники.

На фиг. 18 в виде блок-схемы представлен возможный вариант осуществления предлагаемого в изобретении способа с несколькими факультативными шагами. На первом факультативном шаге после пуска 270, можно определить, предпочтительно автоматически, тестовое поле 162 и/или границы 212 смотрового окна 170 (шаг 272), как это поясняется выше со ссылкой на фиг. 11. Далее, на факультативном шаге 274 определяют момент 218 нанесения пробы, также называемый моментом контакта (пробы с тестовым полем), как это поясняется выше со ссылкой на фиг. 14. Также, можно определить, предпочтительно параллельно с шагом 274, холостое изображение и/или усредненное холостое изображение, например при помощи метода, рассмотренного выше со ссылкой на фиг. 12 (шаг 276).

Далее, как пояснялось выше со ссылкой на фиг. 13А, 13Б, 15 и 16, можно найти значительные изменения, обусловленные нанесением пробы (шаг 278), эти изменения можно обработать (шаг 280) и определить интересующую область 190 (шаг 282).

После этого в процессе выполнения дальнейших факультативных шагов способа можно измерить кинетику реакции (шаг 284), результаты измерения можно оценивать (шаг 286, анализ результатов измерения), и, также факультативно, можно провести статистический анализ результатов измерения (статистика результатов измерения, шаг 288), после чего выполнение способа завершается (шаг 290).

При рассмотрении способа, представленного на фиг. 18, можно заметить, что в этом варианте не отражен отдельный шаг 194 коррекции. Это связано с тем, что шаг 194 коррекции может быть частью одного, более чем одного или даже всех шагов способа, показанного на фиг. 18. Так, определение тестового поля на шаге 272 можно выполнять в сочетании с шагом 194 коррекции, т.е. путем оценки одного или нескольких скорректированных изображений. Кроме того, шаги определения момента нанесения пробы (шаг 274) и определения холостого изображения или усредненного холостого изображения (шаг 276) также можно выполнять в сочетании с шагом 194 коррекции, т.е. используя скорректированные изображения. Далее, значительные изменения на шаге 278 предпочтительно определять в сочетании с шагом 194 коррекции, т.е. используя для определения значительных изменений одно или несколько скорректированных изображений. Аналогичным образом, как указано выше, обработку значительных изменений (шаг 280) и определение интересующей области 190 (шаг 282) можно выполнять с использованием скорректированных изображений. Кроме того, с использованием скорректированных изображений можно выполнять измерение 284 кинетики реакции, как поясняется выше на примере кривых, представленных на фиг. 17, а также анализ результатов измерения (шаг 286) и получение статистики результатов измерения (шаг 288). Таким образом, применение рассмотренного выше алгоритма коррекции может быть выгодным при выполнении одного, более чем одного или даже всех шагов способа определения концентрации по меньшей мере одного аналита в пробе физиологической жидкости в варианте осуществления этого способа, представленном в качестве примера на фиг. 18.

Перечень ссылочных обозначений

110 тест-система

112 устройство

114 магазин

116 вместилище

118 блок управления

120 процессор

122 пользовательский интерфейс

124 тест-элемент

126 положение нанесения

128 корпус магазина

130 корпус

132 нижняя оболочка

134 верхняя оболочка

136 герметизирующая пленка

138 адгезив

140 прокалывающий элемент

142 микропробоотборник

144 ланцет

146 острие ланцета

148 капиллярный канал

150 реагентное кольцо

152 носитель аналитического реагента

154 аналитический реагент

156 адгезив

158 полость

160 окно

162 тестовое поле

164 соединительное отверстие

166 привод

168 отверстие для прокалывания

170 смотровое окно

172 сторона нанесения

174 сторона определения

176 детектор

178 приемник изображения

180 светочувствительный элемент

182 источник света

184 оптический элемент

186 изображение

188 смоченный участок

190 интересующая область (ИО)

192 получение нового изображения

194 шаг коррекции

196 обнаружение характерного признака

198 коррекция

200 участок

202 характерный признак

204 область поиска

206 создание скорректированного изображения

208 повтор

210 дальнейшая оценка

212 границы

214 обнаружение нанесения пробы

216 пик

218 момент нанесения пробы

220 нанесения пробы не обнаружено

222 добавление нового изображения к предварительному усредненному холостому изображению

224 обнаружение нанесения пробы

226 задание усредненного холостого изображения

228 фоновая область

230 несмоченное тестовое поле

232 область значительных изменений

234 изображение изменений

236 средние значения строк

238 средние значения столбцов

242 порог

244 порог

246 изображение изменений

248 гистограмма

250 порог

252 класс информационных значений, находящихся ниже порога

254 класс информационных значений, находящихся выше порога

256 двоичная маска

258 пузырьки или инородные частицы

260 концентрация 20 мг/дл

262 концентрация 70 мг/дл

264 концентрация 150 мг/дл

266 концентрация 250 мг/дл

268 концентрация 550 мг/дл

270 начало

272 обнаружение тестового поля

274 определение момента нанесения пробы

276 определение холостого изображения

278 определение значительных изменений

280 обработка значительных изменений

282 определение ИО

284 измерение кинетики реакции

286 анализ результатов измерения

288 статистика результатов измерения

290 конец

Изобретение относится к определению аналита в пробе физиологической жидкости. При осуществлении способа используют тест-элемент, имеющий тестовое поле с аналитическим реагентом, приспособленным для проведения оптически обнаруживаемой аналитической реакции в присутствии аналита. Способ включает в себя получение последовательности изображений тестового поля посредством приемника изображения. Каждое изображение содержит множество пикселей. Согласно способу производят обнаружение в изображениях, входящих в последовательность изображений, характерного признака тестового поля, с учетом которого производят коррекцию изменения взаимного положения приемника изображения и тестового поля. Скорректированные таким образом изображения позволяют наблюдать изменение оптически обнаруживаемого свойства тестового поля, происходящее вследствие аналитической реакции реагента с аналитом. Технический результат - высокая точность и значительная степень исключения артефактов и неточностей для оценки очень малого объема пробы. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 24 ил.

1. Способ определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости с использованием по меньшей мере одного тест-элемента (124) с по меньшей мере одним тестовым полем (162), имеющим по меньшей мере один аналитический реагент (154), который приспособлен для проведения по меньшей мере одной оптически обнаруживаемой аналитической реакции в присутствии аналита, причем способ включает в себя:
- получение посредством по меньшей мере одного приемника (178) изображения последовательности изображений тестового поля (162), каждое из которых содержит множество пикселей,
- обнаружение в изображениях, входящих в последовательность изображений, по меньшей мере одного характерного признака тестового поля (162),
- коррекцию изменения взаимного положения приемника (178) изображения и тестового поля (162) в последовательности изображений путем использования характерного признака с получением последовательности скорректированных изображений, позволяющих наблюдать зависящее от времени изменение по меньшей мере одного оптически обнаруживаемого свойства тестового поля (162), происходящее вследствие аналитической реакции аналитического реагента (154) с определяемым аналитом.

2. Способ по п. 1, в котором обнаружение характерного признака включает в себя выбор по меньшей мере одной определенной части одного или нескольких изображений, входящих в последовательность изображений, и назначение информации, содержащейся в этой части изображения(-ий), в качестве характерного признака, причем другие изображения, входящие в последовательность изображений, сканируют или в них проводят поиск на наличие этой информации или схожих видов информации.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором коррекцию адаптируют отдельно для каждого изображения, входящего в последовательность изображений, в соответствии с характерным признаком, обнаруженным в конкретном изображении.

4. Способ по п. 1 или 2, в котором коррекция изменения взаимного положения включает в себя использование по меньшей мере одного изображения, входящего в последовательность изображений, в качестве эталонного изображения, причем эталонное изображение оставляют неизменным, а остальные изображения, входящие в последовательность изображений, корректируют путем использования по меньшей мере одной вычислительной коррекции положения пикселей, причем вычислительную коррекцию выбирают из условия достижения максимальной корреляции между эталонным изображением и скорректированными остальными изображениями, входящими в последовательность изображений.

5. Способ по п. 4, в котором вычислительная коррекция включает в себя по меньшей мере одно из нижеперечисленного:
- сдвиг пикселей остальных изображений, входящих в последовательность изображений, по меньшей мере в одном направлении в пространстве, причем сдвиг пикселей выбирают из условия достижения максимальной корреляции между эталонным изображением и скорректированными остальными изображениями,
- по меньшей мере один поворот остальных изображений, входящих в последовательность изображений, вокруг по меньшей мере одной оси поворота по меньшей мере на один угол поворота, причем одно или оба из оси поворота и угла поворота выбирают из условия достижения максимальной корреляции между эталонным изображением и скорректированными остальными изображениями.

6. Способ по п. 1 или 2, в котором характерный признак включает в себя по меньшей мере один признак, выбранный из группы, состоящей из: неровности тестового поля (162), обнаруживаемой в изображениях, входящих в последовательность изображений; зернистости аналитического реагента (154) тестового поля (162), обнаруживаемой в изображениях, входящих в последовательность изображений; дефектов тестового поля (162), обнаруживаемых в изображениях, входящих в последовательность изображений; по меньшей мере одной координатной метки, содержащейся в тестовом поле (162) и обнаруживаемой в изображениях, входящих в последовательность изображений.

7. Способ по п. 6, в котором характерный признак включает в себя по меньшей мере две координатные метки, содержащиеся в тестовом поле (162) и обнаруживаемые в изображениях, входящих в последовательность изображений.

8. Способ по п. 1 или 2, в котором во время получения последовательности изображений на тестовое поле (162) наносят пробу физиологической жидкости, причем в последовательности изображений определяют по меньшей мере одно контактное изображение, представляющее собой изображение, входящее в последовательность изображений и полученное в момент времени, ближайший к моменту нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле (162).

9. Способ по п. 1 или 2, в котором во время получения последовательности изображений на тестовое поле (162) наносят пробу физиологической жидкости, причем последовательность изображений включает в себя холостую последовательность изображений, содержащую множество холостых изображений, полученных до нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле (162), причем после выполнения коррекции изменения взаимного положения для холостых изображений, входящих в холостую последовательность изображений, из холостых изображений формируют по меньшей мере одно усредненное холостое изображение.

10. Способ по п. 9, в котором усредненное холостое изображение формируют непрерывно в процессе получения изображений, входящих в последовательность изображений, формируя из уже полученных скорректированных холостых изображений предварительное усредненное холостое изображение, которое уточняют с использованием новых получаемых холостых изображений.

11. Способ по п. 9, в котором аналит определяют путем сравнения изображений, входящих в последовательность скорректированных изображений, с одним или обоими из контактного изображения и холостой последовательности изображений, причем сравнение выполняют попиксельно.

12. Способ по п. 11, в котором по меньшей мере по части последовательности скорректированных относительных изображений формируют по меньшей мере одно усредненное нормализованное значение, причем после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле (162) это усредненное нормализованное значение контролируют в функции времени.

13. Способ по п. 1 или 2, в котором в последовательности скорректированных изображений определяют одно или оба из границ (212) тестового поля (162) и границ (212) видимого окна тестового поля (162).

14. Способ по п. 1 или 2, в котором в последовательности изображений определяют момент нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле (162).

15. Способ по п. 1 или 2, в котором после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле (162) в последовательности изображений определяют по меньшей мере одну интересующую область.

16. Способ по п. 15, в котором по меньшей мере одно скорректированное изображение, полученное до или во время нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле (162), попиксельно сравнивают по меньшей мере с одним скорректированным изображением, полученным после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле (162), при этом генерируя для каждого пикселя разностное значение, означающее разность информационных значений, содержащихся в соответствующих пикселях скорректированных изображений, полученных до или во время и после нанесения пробы физиологической жидкости на тестовое поле (162), причем на основе разностных значений пиксели классифицируют как принадлежащие интересующей области или как не принадлежащие интересующей области.

17. Способ по п. 15, в котором генерируют маску изображения, обозначающую пиксели, принадлежащие интересующей области.

18. Устройство (112) для определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости, содержащее по меньшей мере одно вместилище (116) для размещения по меньшей мере одного тест-элемента (124), имеющего по меньшей мере одно тестовое поле (162) с по меньшей мере одним аналитическим реагентом (154), по меньшей мере один приемник (178) изображения для получения последовательности изображений тестового поля (162) и по меньшей мере один блок управления (118), выполненный с возможностью осуществления способа по одному из предыдущих пунктов.

19. Тест-система (110) для определения по меньшей мере одного аналита по меньшей мере в одной пробе физиологической жидкости, содержащая по меньшей мере одно устройство (112) по предыдущему пункту и по меньшей мере один тест-элемент (124), имеющий по меньшей мере одно тестовое поле (162) с по меньшей мере одним аналитическим реагентом (154), приспособленным для проведения по меньшей мере одной оптически обнаруживаемой аналитической реакции в присутствии аналита.

20. Тест-система (110) по п. 19, дополнительно содержащая по меньшей мере один прокалывающий элемент (140), причем тест-система (110) выполнена с возможностью прокалывания с помощью прокалывающего элемента (140) по меньшей мере одного участка кожи пользователя с получением пробы физиологической жидкости и с возможностью переноса пробы физиологической жидкости на тестовое поле (162) тест-элемента (124).