ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K38/12 A61K31/44 A61K9/12 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности.

Инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и глотки (фарингит, глоссит, стоматит и гингивит) относятся к наиболее частым причинам обращаемости пациентов к участковым терапевтам, оториноларингологам, педиатрам, что связано с высоким уровнем заболеваемости среди людей молодого, трудоспособного возраста и детей, терапевтическая тактика при инфекционно-воспалительных заболеваниях слизистой оболочки полости рта и глотки включает в себя назначение лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным, аналгезирующим, иммунокорригирующим действием, локальных антисептиков, противоотечных и гипосенсибилизирующих препаратов (Морозова C.B. Боль в глотке: причины и возможности медикаментозной терапии. РМЖ, том 13, №21, 2005, с. 1447-1452).

Известен спрей для местного применения дозированный Анти-ангин, содержащий Хлоргексидина глюконат в виде 20% раствора, Тетракаина гидрохлорид и вспомогательные вещества: глицерол 85% - 60,00 мг / 30,00 г, этанол 96% - 80,00 мг / 40,00 г, аспартам - 0,20 мг / 0,10 г, ароматизатор мятный - 2,00 мг / 1,00 г, пропилпарагидроксибензоат - 0,20 мг / 0,10 г, кислота лимонная безводная - 0,02 мг / 0,01 г, вода очищенная - до 200 мг / до 100 г. (http://medi.ru/doc/a2901 s.htm).

Известна композиция для лечения и профилактики респираторных инфекций в виде раствора, содержащая от около 0,01% до около 1% цетилпиридиний хлорида; от около 1% до около 3,4% натрия хлорида; для вдыхания или полоскания ротоглотки. Могут также быть добавлены, при желании, другие активные вещества, например, муколитики, антигистаминные препараты, антибиотики, противогрибковые препараты и тому подобное (WO 2010054083 (А2) - 2010-05-14).

Для лечения инфекционных заболеваний горла и полости рта успешно применяется уже не одно десятилетие грамицидин С.

Грамицидин С - первый оригинальный отечественный антибиотик-полипептид тиротрициновой группы, выделенный из культуры Bacillus brevis Г.Ф. Гаузе и М.Г. Бражниковой в 1942 г., предназначенный исключительно для местного применения, не имеет аналогов для системного использования.

Препарат обладает выраженным бактерицидным действием в отношении патогенных грамположительных и грамотрицательных бактерий, которые в большинстве случаев либо непосредственно являются причиной заболеваний горла и полости рта, либо присоединяются вторично при изначально вирусной инфекции, - Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, нейссерий, анаэробов и др. Препарат обладает также некоторой фунгистатической и противовирусной активностью. Согласно современным представлениям о рациональной антибиотикотерапии, с целью профилактики возникновения и распространения устойчивых штаммов микроорганизмов во всех случаях, когда с высокой степенью вероятности можно предсказать возбудителя инфекции, предпочтение рекомендуется отдавать именно таким препаратам. Устойчивость к полипептидам развивается достаточно редко. В литературе имеется очень мало сообщений о выделении резистентных к грамицидину штаммов микроорганизмов от больных или из природных источников. Очень трудно получить устойчивые к этому антибиотику штаммы и в лабораторных условиях [Полин А.Н., Егоров Н.С. Структурно-функциональные особенности грамицидина С в связи с его антибиотической активностью // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. - №48(12). - С. 29-32]. Благодаря оригинальности химической структуры и механизма действия грамицидина резистентность к нему не должна сопровождаться повышением уровня устойчивости к антибиотикам для системного применения.

В настоящее время выпускается комбинированный препарат в виде таблеток для рассасывания для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глотки и полости рта, в состав которого входит противомикробное средство грамицидин С и антисептическое средство - цетилпиридиния хлорид (http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg.aspx?idReg=10625&t=&isOld=1). Таблетки для рассасывания оказывают кратковременное локальное воздействие. Считается, что гораздо эффективнее действуют спреи за счет более высокой концентрации активных компонентов в зоне патологического процесса.

Известна фармацевтическая композиция, которая может быть выполнена в форме спрея, содержащая неомицин, грамицидин, четвертичную аммониевую соль томзиламина, фенилэфрин, консервант (смесь бензоата р-гидрокси метила и бензоата р-гидрокси пропила) 0,01%, фосфатный буфер и воду (US 2730483). Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога-прототипа. Раствор может вызвать снижение эффекта за счет возникновения резистентоустойчивости из-за входящего в состав антибиотика неомицина. Кроме того, возможно возникновение побочных эффектов, таких как головокружение, тахикардия, снижение слуха.

Задачей является разработка нового более эффективного средства на основе грамицидина.

Задача решается фармацевтической композицией для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, которая содержит в качестве активного начала комбинацию грамицидина С дигидрохлорида и цетилпиридиния хлорида, в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную при следующем содержании компонентов в масс. %:

Грамицидина С дигидрохлорид 0,027-0,033 Цетилпиридиния хлорид 0,045-0,055 Этанол 96% 7,3-10,9 Сукралоза 0,09-0,11 Глицерол 14,9-18,2 Ароматизатор мятный 0,37-0,44 Лимонной кислоты моногидрат 0,026-0,032 Натрия цитрат 0,0099-0,012 Полисорбат 80 0,18-0,22 Метилпарагидроксибензоат (метилпарабен) 0,0736-0,1104 Пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен) 0,0080-0,0120 Вода очищенная остальное

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме раствора или предпочтительно - в форме спрея.

Способ получения характеризуется тем, что готовят раствор цетилпиридиния хлорида путем прибавления цетилпиридиния хлорида в воду очищенную и перемешивания до полного растворения, затем прибавления глицерола и перемешивания с последующим прибавлением лимонной кислоты моногидрата, натрия цитрата и сукралозы, перемешиванием до полного растворения, отдельно готовят раствор грамицидина С дигидрохлорида путем перемешивания воды очищенной, этанола 96% и полисорбата 80, добавлением грамицидина С дигидрохлорида, метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и перемешивания до полного растворения с последующим добавлением ароматизатора мятного и перемешивания, полученные растворы перемешивают до полной гомогенизации и фильтруют.

При необходимости готовый раствор расфасовывают во флаконы алюминиевые или стеклянные, покрытые пластиком, снабженные помпой и нажимным устройством со складывающейся канюлей с последующим вложением в картонную пачку. Данные виды упаковки обеспечивают сохранность в течение заявленного срока годности, что подтверждается результатами исследования стабильности препарата.

В состав препарата входит противомикробное средство грамицидин С и антисептическое средство - цетилпиридиния хлорид. Механизм действия грамицидина С связан с повышением проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки, что нарушает ее устойчивость и вызывает гибель. Грамицидин С оказывает антибактериальное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Цетилпиридиния хлорид относится к антисептическим средствам, подавляет рост и размножение возбудителей инфекционных заболеваний полости рта. Препарат оказывает противомикробное действие, уменьшает воспаление, смягчает неприятные ощущения в горле, облегчает глотание.

Показания к применению: инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и горла: фарингит, тонзиллит, пародонтит, гингивит, стоматит.

Применяется после еды местно путем орошения или путем распыления на слизистую оболочку полости рта и горла.

Для максимального терапевтического эффекта в случае применения спрея следует хорошо прополоскать горло. Непосредственно после применения препарата следует воздержаться от приема пищи и напитков в течение 1 часа. Дозировка по 3-4 впрыска (1 впрыск = 200 мкл) на 1 применение, 3-4 раза в день в течение 3-7 дней.

В отличие от других антибактериальных средств возможно комбинирование с другими противомикробными средствами местного и системного действия с усилением их эффекта.

Технический результат: снижение побочных эффектов.

Пример 1

Активные вещества:

Грамицидина С дигидрохлорид 0,319 мг НД фирмы   0,30 мг   Цетилпиридиния хлорид 0,50 мг НД фирмы, Евр.Фарм.

Вспомогательные вещества:

Этанол 96% 95,00 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ Сукралоза 1,00 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ Глицерол 166,00 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ Ароматизатор мятный 4,10 мг НД фирмы Лимонной кислоты моногидрат 0,29 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ Натрия цитрат 0,11 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ Полисорбат 80 2,00 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм.     или Фарм.США-НФ Метилпарагидроксибензоат (метилпарабен) 0,92 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ Пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен) 0,10 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ Вода очищенная до 1 мл Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ

Пример 2. Способ получения

Этап 1: В производственный резервуар вносят воду очищенную.

Этап 2: В производственный резервуар прибавляют цетилпиридиния хлорид и перемешивают до полного растворения.

Внутрипроизводственный контроль: осуществляют визуальный контроль до полного растворения.

Этап 3: В производственный резервуар прибавляют глицерол и перемешивают.

Этап 4: В производственный резервуар прибавляют лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат и сукралозу, и перемешивают до полного растворения.

Внутрипроизводственный контроль: осуществляют визуальный контроль до полного растворения.

Этап 5: В резервуар для предварительного смешивания прибавляют воду очищенную, этанол 96% и полисорбат 80 и перемешивают.

Этап 6: В резервуар для предварительного смешивания прибавляют грамицидина С гидрохлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и перемешивают до полного растворения.

Этап 7: В резервуар для предварительного смешивания прибавляют ароматизатор мятный и перемешивают.

Внутрипроизводственный контроль: осуществляют визуальный контроль до полного растворения.

Этап 8: Переносят раствор, полученный на этапе 7, в производственный резервуар.

Этап 9: Конечный нерасфасованный продукт перемешивают в производственном резервуаре до полной гомогенизации.

Внутрипроизводственный контроль:

- характеристики,

- рН,

- плотность.

Этап 10: Переносят в резервуар для временного хранения.

Этап 11: Фильтруют, заполняют и упаковывают.

Внутрипроизводственный контроль: контролируют объем заполнения (таблица 1).

Пример 3. Фармакологические исследования

Были проведены исследования общетоксического действия, а также специфической фармакологической активности и резорбтивного действия композиции в форме спрея для местного применения по примеру 1.

В экспериментах были использованы половозрелые аутбредные белые крысы. При однократном внутрижелудочковом введении установлено, что препарат является малотоксичным веществом. LD50 для крыс не была достигнута при введении максимально возможной дозы 25,0 мл/кг по лекарственной форме или 7.5+12,5 мг/кг по действующим веществам, что в 500 раз больше, чем терапевтическая доза (при использовании таблеток Граммидин Нео - в 350 раз).

Результаты изучения субхронической токсичности предложенной фармацевтической композиции на крысах показали, что многократное местное применение путем распыления в области ротовой полости и горла в эквитерапевтической дозе и превышающей терапевтическую дозу в течение 30 дней не вызывало нарушений функционального состояния основных органов и систем организма:

- в течение 30 дней отсутствовали изменения горизонтальной и вертикальной активности в тесте «открытое поле» по сравнению с группой контроля (распыление водой);

- высота и длительность QRS-комплекса, длительность интервала PQ в пределах видовой нормы, в то время как исследования прототипа показали изменения (см. таблицу 3);

- данные по анализу мочи не выявили достоверных отличий по сравнению с контролем;

- содержание гемоглобина, эритроцитов, СОЭ не различалось с показателями в контрольной группе, в то время как исследования прототипа показали изменения (см. таблицу 4);

- местное применение не вызывало изменения в показателях миелограммы у экспериментальных животных.

Длительное местное применение заявленной композиции не выявило местнораздражающего действия по данным гистологического исследования слизистых оболочек полости рта, пищевода и желудка.

Данные исследования слизистой полости рта при окраске гематоксилином и эозином представлены на фиг. 1, где А - срез контрольной группы, Б - заявленный раствор, В - прототип. В прототипе при длительном применении отмечается незначительное местнораздражающее действие. Резорбтивное действие изучалось на кроликах. Препарат наносили путем распыления на слизистую ротовой полости и горла кролика в терапевтической дозе 280 мкг/кролик (заявленная доза пересчитана с человека на кролика) однократно. Пробы крови забирались через 15, 45 и 90 минут после нанесения раствора. Анализ крови проводился с помощью прибора ВЭЖ хроматографа «LC-20 Prominance», Япония.

Раствор не обладает резорбтивным действием.

Антибактериальное действие исследовали на штаммах Streptococcus pyogenes, Escherichia coli. Определение чувствительности к препарату проводили методом серийных разведений. Было установлено, что раствор проявлял выраженное антибактериальное действие в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий (таблица 2)

Распределение активного начала на поверхности гланд и в крови изучалось на модели Смирнова, Белашева, Демина и показало более высокую концентрацию в месте введения раствора по сравнению с таблетками.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения. В качестве активного начала композиция содержит комбинацию грамицидина С дигидрохлорида и цетилпиридиния хлорида, в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную. Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний и применения композиции для лечения или улучшения состояния при инфекционно-воспалительном заболевании полости рта и горла. Осуществление изобретения позволяет снизить побочные эффекты и повысить эффективность средства на основе грамицидина. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр., 1 ил.

1. Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве активного начала комбинацию грамицидина С дигидрохлорида и цетилпиридиния хлорида, в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную при следующем содержании компонентов в масс. %:
Грамицидина С дигидрохлорид 0,027-0,033 Цетилпиридиния хлорид 0,045-0,055 Этанол 96% 7,3-10,9 Сукралоза 0,09-0,11 Глицерол 14,9-18,2 Ароматизатор мятный 0,37-0,44 Лимонной кислоты моногидрат 0,026-0,032 Натрия цитрат 0,0099-0,012 Полисорбат 80 0,18-0,22 Метилпарагидроксибензоат (метилпарабен) 0,0736-0,1104 Пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен) 0,0080-0,0120 Вода очищенная остальное

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что она выполнена в форме спрея.

3. Способ получения фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения по п. 1, характеризующийся тем, что готовят раствор цетилпиридиния хлорида путем прибавления цетилпиридиния хлорида в воду очищенную и перемешивания до полного растворения, затем прибавления глицерола и перемешивания с последующим прибавлением лимонной кислоты моногидрата, натрия цитрата и сукралозы, перемешиванием до полного растворения, отдельно готовят раствор грамицидина С дигидрохлорида путем перемешивания воды очищенной, этанола 96% и полисорбата 80, добавления грамицидина С дигидрохлорида, метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и перемешивания до полного растворения с последующим добавлением ароматизатора мятного и перемешиванием, полученные растворы перемешивают до полной гомогенизации и фильтруют.

4. Применение фармацевтической композиции по п. 1 для лечения или улучшения состояния при инфекционно-воспалительном заболевании полости рта и горла, выбранном из группы: фарингит, тонзиллит, пародонтит, гингивит, стоматит, местно путем орошения или путем распыления на слизистую оболочку полости рта и горла.