ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K9/12 A61K38/12 A61K31/44 A61K31/216 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности.

Инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и глотки (фарингит, глоссит, стоматит и гингивит) относятся к наиболее частым причинам обращаемости пациентов к участковым терапевтам, оториноларингологам, педиатрам, что связано с высоким уровнем заболеваемости среди людей молодого, трудоспособного возраста и детей, терапевтическая тактика при инфекционно-воспалительных заболеваниях слизистой оболочки полости рта и глотки включает в себя назначение лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным, аналгезирующим, иммунокорригирующим действием, локальных антисептиков, противоотечных и гипосенсибилизирующих препаратов (Морозова С.В. Боль в глотке: причины и возможности медикаментозной терапии. РМЖ, том 13, №21, 2005, с. 1447-1452).

Например, известен спрей для местного применения дозированный Анти-ангин, содержащий Хлоргексидина глюконат в виде 20% раствора, Тетракаина гидрохлорид и вспомогательные вещества: глицерол 85% - 60,00 мг / 30,00 г, этанол 96% - 80,00 мг / 40,00 г, аспартам - 0,20 мг / 0,10 г, ароматизатор мятный - 2,00 мг / 1,00 г, пропилпарагидроксибензоат - 0,20 мг / 0,10 г, кислота лимонная безводная - 0,02 мг / 0,01 г, вода очищенная - до 200 мг / до 100 г (http://medi.ru/doc/a2901s.htm).

Для лечения инфекционных заболеваний горла и полости рта успешно применяется уже не одно десятилетие грамицидин С.

Грамицидин С - первый оригинальный отечественный антибиотик-полипептид тиротрициновой группы, выделенный из культуры Bacillus brevis Г.Ф. Гаузе и М.Г. Бражниковой в 1942 г., предназначенный исключительно для местного применения. Препарат обладает выраженным бактерицидным действием в отношении патогенных грамположительных и грамотрицательных бактерий, которые в большинстве случаев либо непосредственно являются причиной заболеваний горла и полости рта, либо присоединяются вторично при изначально вирусной инфекции, - Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, нейссерий, анаэробов и др. Препарат обладает также некоторой фунгистатической и противовирусной активностью. Согласно современным представлениям о рациональной антибиотикотерапии, с целью профилактики возникновения и распространения устойчивых штаммов микроорганизмов во всех случаях, когда с высокой степенью вероятности можно предсказать возбудителя инфекции, предпочтение рекомендуется отдавать именно таким препаратам. Устойчивость к полипептидам развивается достаточно редко. В литературе имеется очень мало сообщений о выделении резистентных к грамицидину штаммов микроорганизмов от больных или из природных источников. Очень трудно получить устойчивые к этому антибиотику штаммы и в лабораторных условиях [Полин А.Н., Егоров Н.С. Структурно-функциональные особенности грамицидина С в связи с его антибиотической активностью // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. - №48(12). - С. 29-32]. Благодаря оригинальности химической структуры и механизма действия грамицидина резистентность к нему не должна сопровождаться повышением уровня устойчивости к антибиотикам для системного применения.

Патент RU 2532027 C2 от 27.10.2014 раскрывает жидкую композицию для топического нанесения, содержащую фармацевтический активный ингредиент, смесь растворителей, содержащую воду, изопропанол в количестве от 5 вес. % до 20 вес. % и пропиленгликоль в количестве от 2 вес. % до 25 вес. %, и фосфолипидное вспенивающее средство в количестве от 2 вес. % до 25 вес. %. В качестве активных компонентов перечислен обширный список веществ разных фармакологических групп, в том числе грамицидин С, оксибупрокаина гидрохлорид и цетилпиридиния хлорид. Однако конкретные составы, включающие хотя бы одно из данных веществ, не раскрыты. Состав в виде пены пригоден в основном для нанесения на кожу и раны, и нет указания на возможность орального введения.

В настоящее время выпускается комбинированный препарат в виде таблеток для рассасывания для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глотки и полости рта «Граммидин с анестетиком нео», в состав которого входит грамицидин С, оксибупрокаина гидрохлорид и цетилпиридиния хлорид (http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg.aspx?idReg=11177&t=&isOld=1). Таблетки для рассасывания оказывают кратковременное локальное воздействие. Считается, что гораздо эффективнее действуют спреи за счет более высокой концентрации активных компонентов в зоне патологического процесса.

В качестве ближайшего аналога может быть указан состав в форме спрея Септолете®Плюс, содержащий действующие вещества: Бензокаин и Цетилпиридиния хлорида моногидрат в пересчете на цетилпиридиния хлорид и вспомогательные вещества: этанол 96%, глицерол, натрия сахаринат, мяты перечной листьев масло и воду (http://www.krka.ru/media/products/ru/otc/exp_pdf/2015/Septolete_Plus_spray_Instruction.pdf). Применяется для облегчения боли при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта и глотки (фарингит, ларингит, тонзиллит, воспаление десен и слизистой оболочки полости рта (гингивит, стоматит)), местно. При проведении каждой процедуры выполняют по 2 распыления (0,300 мл). Рекомендуется принимать каждые 2-3 часа до 8 раз в сутки. Препарат имеет хорошую противобактериальную эффективность. Однако имеет побочные эффекты. Так, при длительном приеме доз или при частом применении с небольшим временным интервалом возможно развитие метгемоглобинемии. Возможны аллергические реакции и затруднение дыхания, онемение слизистой оболочки полости рта.

Задачей является разработка нового эффективного средства на основе грамицидина.

Задача решается фармацевтической композицией для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения, которая содержит в качестве активного начала комбинацию Грамицидина С, Оксибупрокаина гидрохлорида, Цетилпиридиния хлорида, и в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонную кислоту моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную при следующем содержании компонентов в мас. %:

Грамицидин С 0,027-0,033 Оксибупрокаин гидрохлорид 0,067-0,083 Цетилпиридиния хлорид 0,045-0,055 Метилпарабен 0,0736-0,1104 Пропилпарабен 0,0080-0,0120 Этанол 7,3-10,9 Сукралоза 0,09-0,11 Глицерол 14,9-18,2 Ароматизатор мятный 0,37-0,44 Лимонной кислоты моногидрат 0,026-0,032 Натрия цитрат 0,0099-0,012 Полисорбат 80 0,18-0,22 Вода очищенная Остальное

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме раствора или предпочтительно - в форме спрея.

Способ получения характеризуется тем, что готовят первый раствор путем внесения в воду очищенную оксибупрокаин гидрохлорид и цетилпиридиния хлорид, перемешивания до полного растворения, прибавления глицерола и перемешивания, с последующим прибавлением лимонной кислоты моногидраат, натрия цитрата и сукралозы и перемешиванием до полного растворения., отдельно готовят второй раствор путем перемешивания воды очищенной, этанола 96% и полисорбата 80, прибавления грамицидина С дигидрохлорида, метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и перемешивания до полного растворения с последующим добавлением ароматизатора мятного и перемешивания, затем смешивают первый и второй растворы и перемешивают до полной гомогенизации, фильтруют, и при необходимости расфасовывают.

Раствор может быть расфасован во флаконы алюминиевые или стеклянные, покрытые пластиком, снабженные помпой и нажимным устройством со складывающейся канюлей с последующим вложением в картонную пачку. Данные виды упаковки обеспечивает сохранность в течение заявленного срока годности, что подтверждается результатами исследования стабильности препарата.

В состав препарата входит противомикробное средство грамицидин С, местноанестезирующее (обезболивающее) средство - оксибупрокаин и антисептическое средство - цетилпиридиния хлорид.

Механизм действия грамицидина С связан с повышением проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки, что нарушает ее устойчивость и вызывает гибель. Грамицидин С оказывает антибактериальное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Цетилпиридиния хлорид относится к антисептическим средствам, подавляет рост и размножение возбудителей инфекционных заболеваний полости рта. Анестетик оксибупрокаин оказывает местное обезболивающее действие на слизистую оболочку полости рта и горла. Вызывает обратимую блокаду распространения и проведения нервных импульсов через аксоны нервных клеток.

Препарат оказывает противомикробное действие, обезболивающий эффект, уменьшает воспаление, смягчает неприятные ощущения в горле, облегчает глотание.

Показания к применению: Инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и горла: фарингит, тонзиллит, пародонтит, гингивит, стоматит.

Применяется после еды, местно, в частности, путем распыления на слизистую оболочку полости рта и горла.

Для максимального терапевтического эффекта перед применением следует хорошо прополоскать горло. Дозировка для взрослых и детей старше 12 лет: по 3-4 впрыска (1 впрыск 200 мкл) на 1 применение, 3-4 раза в день в течение 3-7 дней.

Технический результат: снижение побочных эффектов, более высокая однородность дозирования.

Пример 1 Спрей состав

Активные вещества:     Грамицидина С дигидрохлорид - 0,319 мг НД фирмы Оксибупрокаина гидрохлорид - 0,75 мг НД фирмы Цетилпиридиния хлорид - 0,50 мг НД фирмы, Евр.Фарм. Вспомогательные вещества:     Этанол 96% - 95,00 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ Сукралоза - 1,00 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ Глицерол - 166,00 Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ мг Ароматизатор мятный - 4,10 мг НД фирмы Лимонной кислоты моногидрат - 0,29 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ

Натрия цитрат - 0,11 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ Полисорбат 80 - 2,00 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ метилпарабен - 0,92 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ пропилпарабен - 0,10 мг Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-НФ Вода очищенная - до 1 мл Брит.Фарм./Евр.Фарм. или Фарм.США-Н

Пример 2 Способ получения готовой фармацевтической композиции

Этап 1: В производственный резервуар вносят воду очищенную.

Этап 2: В производственный резервуар прибавляют оксибупрокаина гидрохлорид и цетилпиридиния хлорид и перемешивают до полного растворения. Внутрипроизводственный контроль: осуществляют визуальный контроль до полного растворения.

Этап 3: В производственный резервуар прибавляют глицерол и перемешивают.

Этап 4: В производственный резервуар прибавляют лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат и сукралозу, и перемешивают до полного растворения. Внутрипроизводственный контроль: осуществляют визуальный контроль до полного растворения.

Этап 5: В резервуар для предварительного смешивания прибавляют воду очищенную, этанол 96% и полисорбат 80, и перемешивают.

Этап 6: В резервуар для предварительного смешивания прибавляют грамицидина С гидрохлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и перемешивают до полного растворения.

Этап 7: В резервуар для предварительного смешивания прибавляют ароматизатор мятный и перемешивают. Внутрипроизводственный контроль: осуществляют визуальный контроль до полного растворения.

Этап 8: Переносят раствор, полученный на этапе 7, в производственный резервуар.

Этап 9: Конечный нерасфасованный продукт перемешивают в производственном резервуаре до полной гомогенизации.

Внутрипроизводственный контроль:

- характеристики

- pH

- плотность

Этап 10: Переносят в резервуар для временного хранения.

Этап 11: Фильтруют, заполняют и упаковывают (таблица 1).

Пример 3 Фармакологические исследования:

Были проведены исследования общетоксического действия, а также специфической фармакологической активности и резорбтивного действия композиции в форме спрея для местного применения по примеру 1.

В экспериментах были использованы половозрелые аутбредные белые крысы. При однократном внутрижелудочковом введении установлено, что препарат является малотоксичным веществом. LD50 для крыс не была достигнута при введении максимально возможной дозы 25,0 мл/кг по лекарственной форме или 7.5+12,5+18, 75 мг/кг по действующим веществам, что в 500 раз больше, чем терапевтическая доза (при использовании таблеток Граммидин с анестетиком Нео- в 350 раз).

Результаты изучения субхронической токсичности предложенной фармацевтической композиции на крысах показали, что многократное местное применение путем распыления в области ротовой полости и горла в эквитерапевтической дозе и превышающей терапевтическую дозу в течение 30 дней не вызывало нарушений функционального состояния основных органов и систем организма:

- в течение 30 дней отсутствовали изменения горизонтальной и вертикальной активности в тесте «открытое поле» по сравнению с группой контроля (распыление водой);

- высота и длительность QRS-комплекса, длительность интервала PQ в пределах видовой нормы;

- данные по анализу мочи не выявили достоверных отличий по сравнению с контролем;

- содержание гемоглобина, эритроцитов, СОЭ не различалось с показателями в контрольной группе, в то время как исследования прототипа показали изменения. В частности, в тестах многократного применения местно в дозах, превышающих эквитерапевтическую, содержание гемоглобина по изобретению - 139 г/л, по прототипу -125 г/л, контроль 137 г/л;

- местное применение не вызывало изменения в показателях миелограммы у экспериментальных животных.

Длительное местное применение заявленной композиции не выявило местнораздражающего действия по данным гистологического исследования слизистых оболочек полости рта, пищевода и желудка.

Резорбтивное действие изучалось на кроликах. Препарат наносили путем распыления на слизистую ротовой полости и горла кролика в терапевтической дозе 280 мкл/кролик (заявленная доза пересчитана с человека на кролика) однократно. Пробы крови забирались через 15, 45 и 90 минут после нанесения раствора. Анализ крови проводился с помощью прибора ВЭЖ хроматографа «LC-20 Prominance», Япония.

Предложенный раствор не обладает резорбтивным действием, раствор по прототипу - незначительным резорбтивным действием (таблица 2).

Антибактериальное действие исследовали на штаммах Streptococcus pyogenes, Escherichia coli. Определение чувствительности к препарату проводили методом серийных разведений. Было установлено, что раствор проявлял выраженное антибактериальное действие в отношении как грамм-положительных, так и грамм-отрицательных бактерий (таблица 3)

Распределение активного начала на поверхности гланд и в крови изучалось на модели Смирнова, Белашева, Демина.

Пример 4 Однородность дозирования.

Испытание проводят в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи, монографии 1807 и статьи 2.9.40.

Оценка препарата на однородность дозирования проводится по массе.

Испытание выполняют следующим образом. Несколько раз надавливают на нажимное устройство до удаления воздуха из канюли. Спустя не менее 5 с встряхивают флакон в течение 5 с. Затем надавливают на нажимное устройство и высвободившееся содержимое отбрасывают. Повторяют эти действия еще три раза. Взвешивают флакон, надавливают на нажимное устройство и снова взвешивают флакон, взвешивание проводят с точностью до 0,001 г. По разнице определяют массу высвободившегося содержимого. Повторяют эту операцию еще для девяти флаконов.

Рассчитывают допустимое значение (AV) так же, как и для определения однородности дозирования по количественному определению (см. Евр. Фарм., таблица 2.9.40.-2), заменяя индивидуальные содержания действующих веществ в единицах продукта на рассчитанное индивидуальное содержание, полученное, как указано ниже.

x1, х2…xn - отдельные значения содержания грамицидина С, оксибупрокаина гидрохлорида и цетилпиридиния хлорида в испытанных флаконах;

где ,

wi - масса высвободившегося содержимого из i-го флакона, в граммах;

А - количественное содержание грамицидина С, оксибупрокаина гидрохлорида или цетилпиридиния хлорида в препарате, в процентах от указанного на этикетке;

W - средняя масса высвободившегося содержимого, в граммах.

Индивидуальное содержание единиц дозирования (xi) заявленного состава находится в интервале от 0,75 М до 0,85 М, прототипа - 0,85 М - 1,25 М, то есть, хотя оба раствора соответствуют требованиям, однородность дозирования заявленного состава выше.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний для местного применения, к способу получения композиции и ее применению для лечения или улучшения состояния при инфекционно-воспалительном заболевании полости рта и горла. Композиция содержит в качестве активного начала комбинацию грамицидина С дигидрохлорида, оксибупрокаин гидрохлорида и цетилпиридиния хлорида, в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонную кислоту моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную. Осуществление изобретения позволяет снизить побочные эффекты от применения композиции с грамицидином и повысить однородность дозирования. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний для местного применения, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве активного начала комбинацию Грамицидина С, Оксибупрокаина гидрохлорида, Цетилпиридиния хлорида, и в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонную кислоту моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную при следующем содержании компонентов в мас.%:
Грамицидин С 0,027-0,033 Оксибупрокаин гидрохлорид 0,067-0,083 Цетилпиридиния хлорид 0,045-0,055 Метилпарабен 0,0736-0,1104 Пропилпарабен 0,0080-0,0120 Этанол 7,3-10,9 Сукралоза 0,09-0,11 Глицерол 14,9-18,2 Ароматизатор мятный 0,37-0,44 Лимонной кислоты моногидрат 0,026-0,032 Натрия цитрат 0,0099-0,012 Полисорбат 80 0,18-0,22 Вода очищенная Остальное

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что выполнена в форме спрея.

3. Способ получения фармацевтической композициия для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний для местного применения по п. 1, характеризующийся тем, что готовят первый раствор путем внесения в воду очищенную оксибупрокаин гидрохлорида и цетилпиридиния хлорида, перемешивания до полного растворения, прибавления глицерола и перемешивания, с последующим прибавлением лимонной кислоты моногидрата, натрия цитрата и сукралозы и перемешиванием до полного растворения, отдельно готовят второй раствор путем перемешивания воды очищенной, этанола 96% и полисорбата 80, прибавления грамицидина С дигидрохлорида, метилпарабена, пропилпарабена и перемешивания до полного растворения с последующим добавлением ароматизатора мятного и перемешивания, затем смешивают первый и второй растворы, перемешивают до полной гомогенизации и фильтруют.

4. Применение фармацевтической композиции по п. 1 для лечения или улучшения состояния при инфекционно-воспалительном заболевании полости рта и горла, выбранном из группы: фарингит, тонзиллит, пародонтит, гингивит, стоматит, местно путем орошения или путем распыления на слизистую оболочку полости рта и горла.