Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности.
Инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и глотки (фарингит, глоссит, стоматит и гингивит) относятся к наиболее частым причинам обращаемости пациентов к участковым терапевтам, оториноларингологам, педиатрам, что связано с высоким уровнем заболеваемости среди людей молодого, трудоспособного возраста и детей, терапевтическая тактика при инфекционно-воспалительных заболеваниях слизистой оболочки полости рта и глотки включает в себя назначение лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным, аналгезирующим, иммунокорригирующим действием, локальных антисептиков, противоотечных и гипосенсибилизирующих препаратов (Морозова С.В. Боль в глотке: причины и возможности медикаментозной терапии. РМЖ, том 13, №21, 2005, с. 1447-1452).
Например, известен спрей для местного применения дозированный Анти-ангин, содержащий Хлоргексидина глюконат в виде 20% раствора, Тетракаина гидрохлорид и вспомогательные вещества: глицерол 85% - 60,00 мг / 30,00 г, этанол 96% - 80,00 мг / 40,00 г, аспартам - 0,20 мг / 0,10 г, ароматизатор мятный - 2,00 мг /1,00 г, пропилпарагидроксибензоат - 0,20 мг / 0,10 г, кислота лимонная безводная - 0,02 мг / 0,01 г, вода очищенная - до 200 мг / до 100 г. (http://medi.ru/doc/a2901s.htm).
Для лечения инфекционных заболеваний горла и полости рта успешно применяется уже не одно десятилетие грамицидин С.
Грамицидин С - первый оригинальный отечественный антибиотик-полипептид тиротрициновой группы, выделенный из культуры Bacillus brevis Г.Ф. Гаузе и М.Г. Бражниковой в 1942 г., предназначенный исключительно для местного применения. Препарат обладает выраженным бактерицидным действием в отношении патогенных грамположительных и грамотрицательных бактерий, которые в большинстве случаев либо непосредственно являются причиной заболеваний горла и полости рта, либо присоединяются вторично при изначально вирусной инфекции, - Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, нейссерий, анаэробов и др. Препарат обладает также некоторой фунгистатической и противовирусной активностью. Согласно современным представлениям о рациональной антибиотикотерапии, с целью профилактики возникновения и распространения устойчивых штаммов микроорганизмов во всех случаях, когда с высокой степенью вероятности можно предсказать возбудителя инфекции, предпочтение рекомендуется отдавать именно таким препаратам. Устойчивость к полипептидам развивается достаточно редко. В литературе имеется очень мало сообщений о выделении резистентных к грамицидину штаммов микроорганизмов от больных или из природных источников. Очень трудно получить устойчивые к этому антибиотику штаммы и в лабораторных условиях [Полин А.Н., Егоров Н.С. Структурно-функциональные особенности грамицидина С в связи с его антибиотической активностью // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. - №48(12). - С. 29-32]. Благодаря оригинальности химической структуры и механизма действия грамицидина резистентность к нему не должна сопровождаться повышением уровня устойчивости к антибиотикам для системного применения.
Патент RU 2532027 С2 от 27.10.2014 раскрывает жидкую композицию для топического нанесения, содержащую фармацевтический активный ингредиент, смесь растворителей, содержащую воду, изопропанол в количестве от 5 вес. % до 20 вес. % и пропиленгликоль в количестве от 2 вес. % до 25 вес. %, и фосфолипидное вспенивающее средство в количестве от 2 вес. % до 25 вес. %. В качестве активных компонентов перечислен обширный список веществ разных фармакологических групп, в том числе грамицидин С, оксибупрокаина гидрохлорид и цетилпиридиния хлорид. Однако конкретные составы, включающие хотя бы один из данных веществ не раскрыты. Состав в виде пены пригоден в основном для нанесения на кожу и раны, и нет указания на возможность орального введения.
В настоящее время выпускается комбинированный препарат в виде таблеток для рассасывания для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глотки и полости рта «Граммидин с анестетиком нео», в состав которого входит грамицидин С, оксибупрокаина гидрохлорид и цетилпиридиния хлорид (http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg.aspx?idReg=11177&t=&isOld=1). Таблетки для рассасывания оказывают кратковременное локальное воздействие. Считается, что гораздо эффективнее действуют спреи за счет более высокой концентрации активных компонентов в зоне патологического процесса.
В качестве ближайшего аналога может быть указан состав в форме спрея Септолете®Плюс, содержащий действующие вещества: Бензокаин и Цетилпиридиния хлорида моногидрат в пересчете на цетилпиридиния хлорид и вспомогательные вещества: этанол 96%, глицерол, натрия сахаринат, мяты перечной листьев масло и воду (http://www.krka.ru/media/products/ru/otc/exp_pdf/2015/Septolete_Plus_spray_In_struction.pdf). Применяется для облегчения боли при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта и глотки (фарингит, ларингит, тонзиллит, воспаление десен и слизистой оболочки полости рта (гингивит, стоматит)), местно. При проведении каждой процедуры выполняют по 2 распыления (0,300 мл). Рекомендуется принимать каждые 2-3 часа до 8 раз в сутки. Препарат имеет хорошую противобактериальную эффективность. Однако имеет побочные эффекты. Так, при длительном приеме доз или при частом применении с небольшим временным интервалом возможно развитие метгемоглобинемии. Возможны аллергические реакции и затруднение дыхания, онемение слизистой оболочки полости рта.
Задачей является разработка нового эффективного средства на основе пептидного антибиотика, обладающего повышенной терапевтической эффективностью и безопасностью.
Задача решается созданием фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, которая содержит
причем указанная композиция имеет pH от 4 до 8.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, отличающейся тем, что пептидный антибиотик выбран из группы, включающей грамицидин, тиротрицин, полимиксины В, Е и М, циклосерин, пенициллин, валиномицин, аланозин, бацитрацин А, дистамицин.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, отличающейся тем, что антисептик выбран из группы, включающей цетилпиридиний, бензалконий, бензетоний, цеталкония хлорид, цетримония хлорид, цетримид, хлоргексидин, дидецилдиметиламмония хлорид, домифен бромид, дофания хлорид, тетраэтиламмония бромид.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, отличающейся тем, что анестетик выбран из группы, включающей лидокаин, тримекаин, ультракаин, мепивакаин, прокаин, дикаин, бензокаин, оксибупрокаин, бупивакаин.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, отличающейся тем, что содержит по меньшей мере один ароматизатор и/или увлажнитель, и/или растворитель, и/или подсластитель, и/или консервант, и/или солюбилизатор, и буферный агент.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, отличающейся тем, что выполнена в форме спрея.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, отличающейся тем, тем, что она содержит в качестве активного начала комбинацию Грамицидина С, Оксибупрокаина гидрохлорида, Цетилпиридиния хлорида, и в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонную кислоту моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную при следующем содержании компонентов в масс. %:
В более предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, отличающейся тем, тем, что она содержит в качестве активного начала комбинацию Грамицидина С, Оксибупрокаина гидрохлорида, Цетилпиридиния хлорида, и в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонную кислоту моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную при следующем содержании компонентов в масс. %:
В другом из вариантов изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний для местного применения, характеризующемуся тем, что готовят первый раствор путем внесения в воду очищенную оксибупрокаин гидрохлорида и цетилпиридиния хлорида, перемешивания до полного растворения, прибавления глицерола и перемешивания, с последующим прибавлением лимонной кислоты моногидрата, натрия цитрата и сукралозы и перемешиванием до полного растворения, отдельно готовят второй раствор путем перемешивания воды очищенной, этанола 96% и полисорбата 80, прибавления грамицидина С дигидрохлорида, метилпарабена, пропилпарабена и перемешивания до полного растворения с последующим добавлением ароматизатора мятного и перемешивания, затем смешивают первый и второй растворы, перемешивают до полной гомогенизации и фильтруют.
В другом из вариантов изобретение относится к применению фармацевтической композиции для лечения или улучшения состояния при инфекционно-воспалительном заболевании полости рта и горла, выбранном из группы: фарингит, тонзиллит, пародонтит, гингивит, стоматит, местно путем орошения или путем распыления на слизистую оболочку полости рта и горла.
Используемый в настоящем документе термин «пептидный антибиотик» означает Циклические или линейные олиго- и полипептиды, содержащие заместители непептидной природы (остатки жирных кислот, алифатических аминов и спиртов, гидроксикислот, а также Сахаров и гетероциклов). Например, грамицидины (А,В, С, S, и т.д,), тиротрицин, полимиксины В, Е и М, циклосерин, пенициллин, валиномицин, аланозин, бацитрацин А, дистамицин. Группа не исчерпывается данным списком.
Используемый в настоящем документе термин «антисептик» означает четвертичные аммониевые соли, а также другие соединения: цетилпиридиний, бензалконий, бензетоний, цеталкония хлорид, цетримония хлорид, цетримид, хлоргексидин, дидецилдиметиламмония хлорид, домифен бромид, дофания хлорид, тетраэтиламмония бромид.
Используемый в настоящем документе термин «анестетик» означает лидокаин, тримекаин, ультракаин, мепивакаин, прокаин, дикаин, бензокаин, оксибупрокаин, бупивакаин. Группа не исчерпывается данным списком.
Используемый в настоящем документе термин «ароматизатор» означает ароматические вещества, относящиеся к ароматизаторам искусственным, идентичным натуральным либо натурального происхождения.
Используемый в настоящем документе термин «увлажнитель» означает также загуститель для замедления гидролиза компонентов; в качестве увлажнителя можно использовать: пропиленгликоль, гексиленгликоль, бутиленгликоль, глицерил триацетат (он же триацетин, если не ошибаюсь), неоагаробиоза, сорбитол, ксилит, мальтитол, мальтол. Группа не исчерпывается данным списком.
Используемый в настоящем документе термин «растворитель » означает этанол.
Используемый в настоящем документе термин «подсластитель» означает сукралозу, ацесульфам калия, сахаринат натрия. Группа не исчерпывается данным списком.
Используемый в настоящем документе термин «консервант» означает пропил парабен, метил парабен, бензойную кислоту, этилпарабен, бензоат натрия, калия. Группа не исчерпывается данным списком.
Используемый в настоящем документе термин «солюбилизатор» означает полисорбат, ПАВ, в присутствии которого лучше растворяются труднорастворимые антибиотики. Группа включает плюроники, полиэтилгликоли. Группа не исчерпывается данным списком.
Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме раствора или предпочтительно - в форме спрея.
Способ получения характеризуется тем, что готовят раствор цетилпиридиния хлорида путем прибавления оксибупрокаин гидрохлорида и цетилпиридиния хлорида в воду очищенную и перемешивания до полного растворения, затем прибавления глицерола и перемешивания, с последующим прибавлением лимонной кислоты моногидрата, натрия цитрата и сукралозы, перемешиванием до полного растворения, отдельно готовят раствор грамицидина С дигидрохлорида путем перемешивания воды очищенной, этанола 96% и полисорбата 80, добавлением грамицидина С дигидрохлорида, метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и перемешивания до полного растворения с последующим добавлением ароматизатора мятного и перемешивания, полученные растворы перемешивают до полной гомогенизации и фильтруют.
При необходимости готовый раствор расфасовывают во флаконы алюминиевые или стеклянные, покрытые пластиком, снабженные помпой и нажимным устройством со складывающейся канюлей с последующим вложением в картонную пачку. Данные виды упаковки обеспечивает сохранность в течение заявленного срока годности, что подтверждается результатами исследования стабильности препарата.
В состав препарата может входить противомикробное средство грамицидин С, анестетик - оксибупрокаин гидрохлорид и антисептическое средство - цетилпиридиния хлорид. Механизм действия грамицидина С связан с повышением проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки, что нарушает ее устойчивость и вызывает гибель. Грамицидин С оказывает антибактериальное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Цетилпиридиния хлорид относится к антисептическим средствам, подавляет рост и размножение возбудителей инфекционных заболеваний полости рта. Препарат оказывает противомикробное действие, уменьшает воспаление, смягчает неприятные ощущения в горле, облегчает глотание.
Показания к применению: инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и горла: фарингит, тонзиллит, пародонтит, гингивит, стоматит.
Применяется после еды, местно путем орошения или путем распыления на слизистую оболочку полости рта и горла.
Для максимального терапевтического эффекта в случае применения спрея следует хорошо прополоскать горло. Непосредственно после применения препарата следует воздержаться от приема пищи и напитков в течение 1 часа. Дозировка по 3-4 впрыска (1 впрыск = 200 мкл) на 1 применение, 3-4 раза в день в течение 3-7 дней.
В отличие от других антибактериальных средств возможно комбинирования с другими противомикробными средствами местного и системного действия с усилением их эффекта.
Хотя изобретение представлено в данном документе с учетом различных типичных практических способов применения, необходимо учитывать, что эти варианты практического применения представляют собой лишь описание принципов существующего изобретения и его применения. Специалисты, являющиеся экспертами в данной области знаний, могут видеть, что возможно существование множества модификаций типичных вариантов практического применения изобретения, не выходящих за область изобретения.
Кроме того, необходимо учитывать, что различные особенности и/или характеристики разных способов практического применения изобретения могут быть объединены. Следовательно, нужно понимать, что могут существовать многочисленные модификации в дополнения к описанным вариантам практического применения, и могут быть разработаны другие способы использования, не выходящие за область изобретения.
Кроме того, специалисты в конкретной области специальных знаний могут увидеть другие варианты практического применения изобретения после ознакомления с представленным описанием к изобретению, а также после практического использования изобретения, представленного в данном документе. Предполагается, что разделы описания и примеры будут восприняты только как иллюстрация типичного применения, в соответствии с данной областью знания и указаниями данной заявки на изобретение.
Варианты композиций
Пример 1 Спрей состав
Активные вещества:
Пример 2 Способ получения готовой фармацевтической композиции
Этап 1: В производственный резервуар вносят воду очищенную.
Этап 2: В производственный резервуар прибавляют оксибупрокаина гидрохлорид и цетилпиридиния хлорид, и перемешивают до полного растворения. Внутрипроизводственный контроль: осуществляют визуальный контроль до полного растворения.
Этап 3: В производственный резервуар прибавляют глицерол и перемешивают.
Этап 4: В производственный резервуар прибавляют лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат и сукралозу, и перемешивают до полного растворения. Внутрипроизводственный контроль: осуществляют визуальный контроль до полного растворения.
Этап 5: В резервуар для предварительного смешивания прибавляют воду очищенную, этанол 96% и полисорбат 80, и перемешивают.
Этап 6: В резервуар для предварительного смешивания прибавляют грамицидина С гидрохлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и перемешивают до полного растворения.
Этап 7: В резервуар для предварительного смешивания прибавляют ароматизатор мятный и перемешивают. Внутрипроизводственный контроль: осуществляют визуальный контроль до полного растворения.
Этап 8: Переносят раствор, полученный на этапе 7, в производственный резервуар.
Этап 9: Конечный нерасфасованный продукт перемешивают в производственном резервуаре до полной гомогенизации.
Внутрипроизводственный контроль:
- характеристики
- pH
- плотность
Этап 10: Переносят в резервуар для временного хранения.
Этап 11. Фильтруют, заполняют и упаковывают (таблица 1).
Пример 3 Фармакологические исследования:
Были проведены исследования общетоксического действия, а также специфической фармакологической активности и резорбтивного действия композиции в форме спрея для местного применения по примеру 1.
В экспериментах были использованы половозрелые аутбредные белые крысы. При однократном внутрижелудочковом введении установлено, что препарат является малотоксичным веществом. LD50 для крыс не была достигнута при введении максимально возможной дозы 25,0 мл/кг по лекарственной форме или 7.5+12,5+18, 75 мг/кг по действующим веществам, что в 500 раз больше, чем терапевтическая доза (при использовании таблеток Граммидин с анестетиком Нео- в 350 раз).
Результаты изучения субхронической токсичности предложенной фармацевтической композиции на крысах показали, что многократное местное применение путем распыления в области ротовой полости и горла в эквитерапевтической дозе и превышающей терапевтическую дозу в течение 30 дней не вызывало нарушений функционального состояния основных органов и систем организма:
- в течение 30 дней отсутствовали изменения горизонтальной и вертикальной активности в тесте «открытое поле» по сравнению с группой контроля (распыление водой);
- высота и длительность QRS-комплекса, длительность интервала PQ в пределах видовой нормы;
- данные по анализу мочи не выявили достоверных отличий по сравнению с контролем;
- содержание гемоглобина, эритроцитов, СОЭ не различалось с показателями в контрольной группе, в то время как исследования прототипа показали изменения. В частности, в тестах многократного применения местно в дозах превышающих эквитерапевтическую, содержание гемоглобина по изобретению - 139 г/л, по прототипу - 125 г/л, контроль 137 г/л.
- местное применение не вызывало изменения в показателях миелограммы у экспериментальных животных.
Длительное местное применение заявленной композиции не выявило местнораздражающего действия по данным гистологического исследования слизистых оболочек полости рта, пищевода и желудка.
Резорбтивное действие изучалось на кроликах. Препарат наносили путем распыления на слизистую ротовой полости и горла кролика в терапевтической дозе 280 мкл/кролик (заявленная доза пересчитана с человека на кролика) однократно. Пробы крови забирались через 15, 45 и 90 минут после нанесения раствора. Анализ крови проводился с помощью прибора ВЭЖ хроматографа «LC-20 Prominance», Япония.
Предложенный раствор не обладает резорбтивным действием, раствор по прототипу- незначительным резорбтивным действием (таблица 2).
Пример 4. Антибактериальное действие композиций (варианты 1-33) исследовали на штаммах Streptococcus pyogenes, Escherichia coli. Определение чувствительности к препарату проводили методом серийных разведений. Было установлено, что раствор проявлял выраженное антибактериальное действие в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий (таблица 3, 4, 5, 6, 7)
Распределение активного начала на поверхности гланд и в крови изучалось на модели Смирнова, Белашева, Демина.
Пример 5. Испытание на стабильность
Провели испытания на устойчивость фармацевтических композиций, варианты 34-42, в виде раствора по данному изобретению. Образцы препаратов в соответствии с вариантами 34-42 хранили при 25°C, влажность 60±5%. На 7 и 14 сутки отбирали порцию каждого образца, чистоту и концентрацию грамицидина С в каждой порции измеряли посредством HPLC с обращенной фазой.
Количества грамицидина С, измеренные на седьмой и четырнадцатый день в соответствии с испытаниями на стабильность, показаны в таблице 8.
Результаты, показанные в таблице 8, подтверждают, что стабильность грамицидина С сохранялась в композициях вариантов 34-42 и в композициях в соответствии со сравнительными примерами.
Указанные выше результаты показывают, что композиции по данному изобретению устойчивы в течение периода по крайней мере двух недель даже при хранении при температуре окружающей среды.
Пример 6. Однородность дозирования.
Испытание проводят в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи, монографии 1807 и статьи 2.9.40.
Оценка препарата на однородность дозирования проводится по массе.
Испытание выполняют следующим образом. Несколько раз надавливают на нажимное устройство до удаления воздуха из канюли. Спустя не менее 5 с встряхивают флакон в течение 5 с. Затем надавливают на нажимное устройство и высвободившееся содержимое отбрасывают. Повторяют эти действия еще три раза. Взвешивают флакон, надавливают на нажимное устройство и снова взвешивают флакон, взвешивание проводят с точностью до 0,001 г. По разнице определяют массу высвободившегося содержимого. Повторяют эту операцию еще для девяти флаконов.
Рассчитывают допустимое значение (AV) также как и для определения однородности дозирования по количественному определению (см. Евр.Фарм., таблица 2.9.40.-2), заменяя индивидуальные содержания действующих веществ в единицах продукта на рассчитанное индивидуальное содержание, полученное как указано ниже.
x1, x2…xn - отдельные значения содержания грамицидина С, оксибупрокаина гидрохлорида и цетилпиридиния хлорида в испытанных флаконах;
где 
,
wi - масса высвободившегося содержимого из i-го флакона, в граммах;
А - количественное содержание грамицидина С, оксибупрокаина гидрохлорида или цетилпиридиния хлорида в препарате, в процентах от указанного на этикетке;
W - средняя масса высвободившегося содержимого, в граммах.
Индивидуальное содержание единиц дозирования (xi) заявленного состава находится в интервале от 0,75 М до 0,85 М, прототипа - 0,85 М - 1,25 М, то есть, хотя оба раствора соответствуют требованиям, однородность дозирования заявленного состава выше.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора, способу получения композиции и применению композиции для лечения или улучшения состояния при инфекционно-воспалительном заболевании полости рта и горла. Предложена фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве активного начала комбинацию грамицидина С дигидрохлорида, оксибупрокаин гидрохлорида и цетилпиридиния хлорида, в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонную кислоту моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную. Также предложен способ ее получения и применения. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 10 табл., 6 пр.
1. Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве активного начала комбинацию Грамицидина С, Оксибупрокаина гидрохлорида, Цетилпиридиния хлорида и в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерол, лимонную кислоту моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную при следующем содержании компонентов в масс. %:
2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что выполнена в форме спрея.
3. Способ получения фармацевтической композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний для местного применения по п. 1, характеризующийся тем, что готовят первый раствор путем внесения в воду очищенную оксибупрокаина гидрохлорида и цетилпиридиния хлорида, перемешивания до полного растворения, прибавления глицерола и перемешивания с последующим прибавлением лимонной кислоты моногидрата, натрия цитрата и сукралозы и перемешиванием до полного растворения, отдельно готовят второй раствор путем перемешивания воды очищенной, этанола 96% и полисорбата 80, прибавления грамицидина С дигидрохлорида, метилпарабена, пропилпарабена и перемешивания до полного растворения с последующим добавлением ароматизатора мятного и перемешивания, затем смешивают первый и второй растворы, перемешивают до полной гомогенизации и фильтруют.
4. Применение фармацевтической композиции по пп. 1-2 для лечения или улучшения состояния при инфекционно-воспалительном заболевании полости рта и горла, выбранном из группы: фарингит, тонзиллит, пародонтит, гингивит, стоматит, местно путем орошения или путем распыления на слизистую оболочку полости рта и горла.
| СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА КИСЛОМОЛОЧНОГО НАПИТКА "ЧИГЯН" ИЗ КОРОВЬЕГО МОЛОКА | 2009 |
|
RU2395973C1 |
| CA 2851999 A1, 25.04.2013 | |||
| АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО | 2002 |
|
RU2213558C1 |
