СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ 2-(1,5,3-ДИТИАЗЕПАН-3-ИЛ)АЛКАНОАТОВ Российский патент 2016 года по МПК C07D285/36 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоатов общей формулы (1):

О,S,N-содержащие гетероциклы известны как противомикробные (Bialy Serry А.А., Abdelal А.М., E1-Shorbagi A., Kheira Samy М.М. Archiv der Pharmazie, 2005, 338, 1, 38-43), антигрибковые (Akhmetova V.R., Niatshina Z.T., Burakaeva A.D., Galimzyanova N.F., Kunakova R.V. Russian Journal of Applied Chemistry, 2011, 84, 3, 416-419), антиоксидантные (А.С. Березин, E.A. Ломкова, Ю.А. Скорик, Изв. АН. Сер. хим., 11%, 2012) и противовоспалительные агенты (Akhmetova V.R., Khairullina R.R., Parfenova T.I., Sufiyarova R.Sh., Bashkatov S.A., Kunakova R.V. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2011, 44, 10, 534-535).

Известен способ (Дорохов В.И., Вовк М.В. Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология, 1993, 36, 9, 82) получения 1,5,3-дитиазепан-4-она (2) реакцией изоцианата с 1,2-этандитиолом в присутствии Et₃N.

Известным способом не могут быть получены метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоаты общей формулы (1).

Известен способ (Tsotinis A., Eleutheriades A., Bari L. Di, Pescitelli G.J. Org. Chem. 2007, 72, 8928) получения конденсированного 1,5,3-дитиазепана (3) реакцией N-ацил индолов с 1,2-этандитиолом под действием катализатора BF₃·Et₂O.

Известным способом не могут быть получены метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоаты общей формулы (1).

Известен способ (Е.Б. Рахимова, Р.А. Исмагилов, Е.С. Мещерякова, Р.А. Зайнуллин, Л.М. Халилов, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. ХГС, 2014, 5, 782-787) получения гидроксиалкил-1,5,3-дитиазепана (4) межмолекулярной циклизацией 1,2-этандитиола с бис-метоксиметиламиноспиртом под действием SmCl₃·6H₂O.

Известным способом не могут быть получены метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоаты общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоатов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоатов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии метилового эфира аминокислоты (метиловый эфир L-аланина, или метиловый эфир D,L-серина, или метиловый эфир L-валина) с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O, взятыми в мольном соотношении метиловый эфир аминокислоты : 1-окса-3,6-дитиациклогептан : SmCl₃·6H₂O = 1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05, при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение) в течение 2.5-3.5 ч. Выход метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоатов (1) составляет 68-84%. Реакция протекает по схеме:

Метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоаты общей формулы (1) образуются только лишь с участием метилового эфира аминокислоты (метиловый эфир L-аланина, метиловый эфир D,L-серина, метиловый эфир L-валина) и 1-окса-3,6-дитиациклогептана, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. Без катализатора SmCl₃·6H₂O реакция идет с выходом, не превышающим 20%. Проведение реакции в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O больше 7 мол. % по отношению к метиловому эфиру аминокислоты не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора SmCl₃·6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°C. При более высокой температуре (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов бис-метоксиметиламиноспирта и 1,2-этандитиола с образованием гидроксиалкил-1,5,3-дитиазепана (4). Известный способ не позволяет получать метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоаты общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются метиловый эфир аминокислоты (метиловый эфир L-аланина, метиловый эфир D,L-серина, метиловый эфир L-валина) и 1-окса-3,6-дитиациклогептан.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

Способ позволяет получать с высокой селективностью индивидуальные метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоаты общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, помещают 140 мг (1 ммоль) метилового эфира Z-аланина в 5 мл этанола, 18 мг (0.05 ммоль) SmCl₃·6H₂O и 136 мг (1 ммоль) 1-окса-3,6-дитиациклогептана в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 3 ч, колоночной хроматографией на SiO₂ выделяют метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)пропаноат с выходом 72%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Все опыты проводили при комнатной температуре (~20°C) в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них растворяются исходные и целевые продукты.

Спектральные характеристики метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)пропаноата¹ (¹ Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Sorbfil (ПТСХ-АФ-В), проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Спектры ЯМР 1D (¹Н, ¹³C) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.13 МГц для ¹H) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.):

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.38 д (3Н, СН₃, Н-9, J 7 Гц); 2.96-3.03 м (4Н, СН₂, Н-6,7); 3.72-3.75 м (3Н, СН₃, Н-13; 1Н, СН, Н-8); 4.30 д (2Н, СН₂, Н_а-2,4, J 14 Гц), 4.37 д (4Н, СН₂, H_b-2,4, J 14 Гц).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 15.9 (С-9), 36.5 (С-6, С-7), 52.1 (С-13), 56.7 (С-2, С-4), 58.5 (С-8), 173.0 (С-10).

MALDI TOF, m/z. 190 [М-СН₃О]⁺ (100%), 220 [М-Н]⁺ (55%). C₈H₁₅NO₂S₂. М 221.

Спектральные характеристики метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-3-гидроксипропаноата:

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.98-3.04 м (4Н, СН₂, Н-6,7); 3.63 т (1Н, СН, Н-8, J 7 Гц); 3.74 уш. с (3Н, СН₃, Н-14); 3.86 т (2Н, СН₂, Н-9, J 7 Гц); 4.34 д (2Н, СН₂, Н_а-2,4, J 14 Гц), 4.45 д (4Н, СН₂, H_b-2,4, J 14 Гц).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 36.8 (С-6, С-7), 52.3 (С-14), 56.7 (С-2, С-4), 60.0 (С-9), 65.5 (С-8), 170.8 (С-11).

MALDI TOF, m/z: 190 [М-CH₃O₂]⁺ (100%), 238 [M+H]⁺ (10%). C₈H₁₅NO₃S₂. М 237.

Спектральные характеристики метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-3-метилбутаноата:

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.87 д (3Н, СН₃, Н-11, J 7 Гц); 0.97 д (3Н, СН₃, Н-10, J 7 Гц); 2.06-2.09 м (1Н, СН, Н-9); 2.87-2.95 м (4Н, СН₂, Н-6,7; 1H, СН, Н-8); 3.72 уш. с (3Н, СН₃, Н-15); 4.35 д (2Н, СН₂, Н_а-2,4, J 14 Гц), 4.40 д (4Н, СН₂, H_b-2,4, J 14 Гц).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 19.1 (С-11), 19.2 (С-10), 27.5 (С-9), 37.3 (С-6, С-7), 51.8 (С-15), 56.4 (С-2, С-4), 71.9 (С-8), 171.2 (С-12).

MALDI TOF, m/z: 248 [М-Н]⁺ (100%), 250 [М+Н]⁺ (29%). C₁₀H₁₉NO₂S₂. М 249.

Предлагаемое изобретение относится к способу получения новых метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоатов, которые могут найти применение в качестве противомикробных, антигрибковых, антиоксидантных и противовоспалительных агентов. Технический результат: разработан способ получения новых метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоатов, позволяющий получать с высокой селективностью целевые соединения. 1 табл., 1 пр.

Способ получения метил 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алканоатов общей формулы (1):

отличающийся тем, что метиловый эфир аминокислоты (метиловый эфир L-аланина, или метиловый эфир D,L-серина, или метиловый эфир L-валина) подвергают взаимодействию с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O при мольном соотношении метиловый эфир аминокислоты: 1-окса-3,6-дитиациклогептан: SmCl₃·6H₂O = 1:1:(0.03-0.07) при комнатной температуре (~20°С) в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение) в течение 2.5-3.5 ч.