N-алкилзамещенные бензо- и (пиридо[2,3-b]тиено)пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-6-оны - антидоты гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике Российский патент 2017 года по МПК C07D243/10 C07D243/14 A01N25/32 

Изобретение относится к новым синтетическим, химическим биологически активным веществам из ряда гетероциклических соединений формулы 1, защищающим проростки подсолнечника от токсического действия гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д).

Соединения 1а-д, их химические и биологические свойства, в литературе не описаны.

Известны вещества - антидоты, обладающие способностью ослаблять токсическое действие гербицидов на сельскохозяйственные культуры. Антидоты усиливают метаболическую детоксикацию гербицида в растении, в частности, за счет повышения активности глутатион-S-трансферазной системы. Они вносятся в почву отдельно и совместно с гербицидами, или используются для предпосевной обработки семян [Стрелков В.Д. Поиск новых регуляторов роста растений и гербицидных антидотов. // Актуальные вопросы биологизации растений. Пущино, 2000. - С.152-155; Гилязетдинов Ш.Я., Узянбаев А.Х., Лукьянов С.А., Мухутдинов Ф.Г. Исследование росторегулирующей и протекторной активности иммуностимуляторов в смеси с гербицидами. // Создание высокопродуктивных агроэкосистем на основе новой парадигмы природопользования: Сб. докл. науч.-прак. конф. Уфа, 2001, с. 372-378].

Наиболее близкими аналогами по структуре и свойствам заявляемым соединениям являются N-арил-3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамиды [Исакова Л.И., Ткач Л.Н., Назаренко Д.Ю.. Надыкта В.Д., Стрелков В.Д., Дядюченко Л.В., Дмитриева И.Г., Голубева Н.В. Антидоты гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты, пат. РФ №2421992 от 27.06.2011, заявка №2009149496/04 от 29.12.2009] и N-(4-фторфенил)-3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид [Стрелков В.Д., Дядюченко Л.В., Исакова Л.И., Квасенков О.И. Способ защиты вегетирующих растений подсолнечника от повреждающего действия 2,4-Д, пат. РФ №2277333 от 10.06.2006, заявка №2005103585 от 14.02.2005]:

,

где X = 4-хлор-2,5-диметоксифенил; 3-фторфенил; 2-бромфенил; 4-фторфенил.

Задачей изобретения является синтез новых соединений в ряду конденсированных пирроло[1,2-a][1,4]диазепинов формулы 1а-д с целью расширения арсенала биологически активных веществ, полученных синтетическим путем, для применения их в сельском хозяйстве в качестве антидотов гербицида гормонального действия 2,4-Д.

Техническим результатом является повышение антидотной активности N-алкилзамещенных бензо- и (пиридо[2,3-b]тиено)пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-онов 1а-д в отношении гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты для защиты проростков семян подсолнечника, что позволяет увеличить урожайность культуры подсолнечника.

Соединения 1а-д синтезированы алкилированием пирролодиазепинов 2а, б при обработке йодалканами или N-замещенными хлорацетамидами в абсолютном диоксане в присутствии NaH при комнатной температуре.

Структуры полученных продуктов N-алкилирования установлены на основании данных ЯМР ¹Н и ¹³С спектроскопии, ИК- и масс-спектрометрии и данных элементного анализа, которые приведены в табл. 1 и 2.

Исходные пирролодиазепины 2а, б, аннелированные с бензольным кольцом или тиено[2,3-b]пиридиновым фрагментом, получены в результате катализируемой кислотами рециклизации N-фурфуриламидов антраниловых и 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновых кислот в системе HCl/АсОН по описанной ранее методике [Stroganova, Т.; Vasilin, V.; Butin, A.; Nevolina, Т.; Krapivin, G. Synlett 2007, 1106]:

Изучение антидотной активности проведено в лабораторных условиях на проростках подсолнечника сорта «Мастер».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение N-(трет-бутил)-2-(1-метил-6-оксо-4H-пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепин-5(6H)-ил)ацетамида (1а).

К раствору диазепина 2а (0.414 г, 2 ммоль) в 30 мл безводного диоксана при перемешивании добавляют NaH (60%, 0.12 г, 3 ммоль) и выдерживают реакционную смесь 20 мин. Затем вносят раствор N-трет-бутилхлорацетамида (0.389 г, 2.6 ммоль) в 15 мл диоксана и продолжают перемешивание при КТ в течение 5 ч до полного расходования исходного диазепина (ТСХ). Реакционную смесь выливают в воду (150 мл), перемешивают до формирования осадка, который отделяют фильтрацией, сушат и перекристаллизовывают из смеси СН₂Сl₂-петролейный эфир, получая соединение 1а в виде порошка белого цвета с выходом 96%.

Пример 2. Получение 1,9,11-триметил-5-пропил-4,5,6а,11b-тетрагидро-6H-пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-ƒ]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-она (1б).

К раствору диазепина 2б (0.594 г, 2 ммоль) в 30 мл безводного диоксана при перемешивании добавляют NaH (60%, 0.12 г, 3 ммоль) и выдерживают реакционную смесь 20 мин. Затем вносят раствор 1-йодпропана (0.442 г, 2.6 ммоль) в 15 мл диоксана, и продолжают перемешивание при КТ в течение 4 ч до полного расходования исходного диазепина (ТСХ). Реакционную смесь выливают в воду (150 мл), перемешивают до формирования осадка, который отделяют фильтрацией, сушат и перекристаллизовывают из смеси СН₂Сl₂-петролейный эфир, получая соединение 1б в виде порошка белого цвета с выходом 87%.

Пример 3. Получение N-(4-ацетилфенил)-2-(1,9,11-триметил-6-оксо-6а,11b-дигидро-4H-пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-ƒ]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5(6H)-ил)ацетамида (1в).

К раствору диазепина 2б (0.594 г, 2 ммоль) в 30 мл безводного диоксана при перемешивании добавляют NaH (60%, 0.12 г, 3 ммоль) и выдерживают реакционную смесь 20 мин. Затем вносят раствор N-(4-ацетилфенил)-2-хлорацетамида (0.550 г, 2.6 ммоль) в 15 мл диоксана, и продолжают перемешивание при КТ в течение 8 ч до полного расходования исходного диазепина (ТСХ). Реакционную смесь выливают в воду (150 мл), перемешивают до формирования осадка, который отделяют фильтрацией, сушат и перекристаллизовывают из смеси СН₂Сl₂-петролейный эфир, получая соединение 1в в виде порошка белого цвета с выходом 88%.

Пример 4. Получение N-(4-метоксифенил)-2-(1,9,11-триметил-6-оксо-6а,11b-дигидро-4H-пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-ƒ]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5(6H)-ил)ацетамида (1г).

К раствору диазепина 2б (0.594 г, 2 ммоль) в 30 мл безводного диоксана при перемешивании добавляют NaH (60%, 0.12 г, 3 ммоль), и выдерживают реакционную смесь 20 мин. Затем вносят раствор N-(4-метоксифенил)-2-хлорацетамида (0.519 г, 2.6 ммоль) в 15 мл диоксана и продолжают перемешивание при КТ в течение 8 ч до полного расходования исходного диазепина (ТСХ). Реакционную смесь выливают в воду (150 мл), перемешивают до формирования осадка, который отделяют фильтрацией, сушат и перекристаллизовывают из смеси CH₂Cl₂-петролейный эфир, получая соединение 1г в виде порошка белого цвета с выходом 69%.

Пример 5. Получение N-(2,4-диметилфенил)-2-(1,9,11-триметил-6-оксо-6а,11b-дигидро-4H-пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-ƒ]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5(6H)-ил)ацетамида (1д)

К раствору диазепина 2б (0.594 г, 2 ммоль) в 30 мл безводного диоксана при перемешивании добавляют NaH (60%, 0.12 г, 3 ммоль), и выдерживают реакционную смесь 20 мин. Затем вносят раствор N-(2,4-диметилфенил)-2-хлорацетамида (0.514 г, 2.6 ммоль) в 20 мл диоксана и продолжают перемешивание при КТ в течение 10 ч до полного расходования исходного диазепина (ТСХ). Реакционную смесь выливают в воду (150 мл), перемешивают до формирования осадка, который отделяют фильтрацией, сушат и перекристаллизовывают из смеси CH₂Cl₂-петролейный эфир, получая соединение 1д в виде порошка белого цвета с выходом 71%.

Физико-химические и спектральные характеристики пирролодиазепинов 1а-д представлены в таблицах 1, 2.

Пример 6. Изучение антидотной активности N-замещенных конденсированных пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-онов 1а-д (табл. 3)

Эксперименты по изучению антидотной активности новых соединений формулы 1а-д проводили в лабораторных условиях на проростках подсолнечника по ранее разработанной и апробированной методике [Стрелков, В.Д.; Дядюченко, Л.В.; Исакова, Л.И.; Дмитриева, И.Г. Агрохимия, 2010, 28].

Проросшие семена подсолнечника с длиной корешка 2-4 мм помещали на 1 ч в водный раствор 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д) в концентрации 10^-3 масс. %. Затем проростки промывали водой и помещали в водные растворы испытываемых на антидотную активность веществ в концентрации 10^-2, 10^-3, 10^-4, 10^-5 масс. % (вариант «гербицид + антидот») на 1 ч. Спустя 1 ч семена промывали водой и раскладывали на полосы фильтровальной бумаги (размер 10×75 см) по 20 штук, сворачивали в рулоны и помещали в стаканы с водой (50 мл воды).

Семена варианта «гербицид» (эталон сравнения) выдерживали 1 ч в растворе 2,4-Д в концентрации 10^-3 масс. % и 1 ч в воде.

Стаканы с рулонами помещали в термостат и выдерживали в течение 3-х суток при постоянной температуре 28°С. Затем измеряли длину гипокотиля и корня проростков.

Защитный (антидотный) эффект изучаемых веществ определяли по увеличению длины гипокотиля и корня в варианте «гербицид + антидот» относительно названных величин в варианте «гербицид» (эталон) и рассчитывали по формуле:

где А_э - антидотный эффект, %;

А - длина гипокотиля, корня в варианте «гербицид + антидот», мм;

Э - длина гипокотиля, корня в эталоне («гербицид»), мм.

Статистическая обработка экспериментальных данных проведена с использованием t-критерия Стьюдента при Р=0,95.

Результаты испытаний представлены в таблице 3.

Установлено, что при обработке водными растворами проростков подсолнечника активность по снижению ингибирующего действия 2,4-Д на гипокотиль проявили соединения 1в, 1д, 1а в концентрации 10^-2 (от 15 до 19%); 1д, 1б и 1а в концентрации 10^-3 (от 14 до 30%); 1д в концентрации 10^-4 (19%) и соединения 1б-г в концентрации 10^-5 масс. % (от 15 до 39%) (Таблица 3).

Антидотную активность по снижению ингибирующего действия 2,4-Д на корни проростков проявили растворы веществ 1а-д с концентрацией 10^-2 (14-34%); 1а-г с концентрацией 10^-3 (12-31%); 1а-д с концентрацией 10^-4 (12-25%) и 1а-д с концентрацией 10^-5 масс. % (11-35%).

Из результатов лабораторных испытаний следует, что в ряду изучаемых веществ наибольший антидотный эффект обнаружен у веществ 1в и 1д в концентрации 10^-2, соединения 1а в концентрации 10^-3 и 1б, г в концентрации 10^-5 масс. %. Указанные соединения достоверно снижают токсическое действие гербицида 2,4-Д на проростки подсолнечника, что может способствовать увеличению урожайности этой культуры.

Таким образом, использование заявляемых N-алкилзамещенных бензо- и (пиридо[2,3-b]тиено)пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-онов 1а-д в качестве антидота в отношении гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д) на проростках подсолнечника позволяет обеспечить антидотный эффект, а также расширить ассортимент известных антидотов.

Изобретение относится к новым синтетическим, химическим биологически активным веществам из ряда гетероциклических соединений формулы 1

. Технический результат: синтез новых соединений в ряду конденсированных пирроло[1,2-a][1,4]диазепинов формулы 1а-д с целью расширения арсенала биологически активных веществ, полученных синтетическим путем, для применения их в сельском хозяйстве в качестве антидотов гербицида гормонального действия 2,4-Д. 3 табл., 6 пр.

Антидоты гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д) на подсолнечнике, защищающие проростки семян подсолнечника от вышеназванного гербицида и представляющие собой N-алкилзамещенные бензо- и (пиридо[2,3-b]тиено)пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-оны формулы 1: