Перекрестные ссылки на родственные заявки
Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США №61/451019, зарегистрированной 9 марта 2011 г., и предварительной заявки США №61/583523 зарегистрированной 5 января 2012 г., которые включены в данный документ во всей своей полноте путем данной ссылки.
Введение
Некоторые лекарства подвержены неправильному использованию, злоупотреблению или передозировке. Следовательно, необходимо контролировать использование и доступ к этим лекарственным средствам. Контроль доступа к лекарственным средствам является дорогостоящим в осуществлении и может привести к отказу в лечении пациентам, которые не способны к самостоятельному дозированию. Например, пациентам, страдающим от острой боли, может быть отказано в лечении лекарством, если они не помещены в стационар. Кроме того, контроль за использованием часто неэффективен, что приводит к значительному уровню заболевания и опасным социальным последствиям.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к пролекарствам соединений формул I-XVII, содержащим их композиции, и способам их применения, которые обеспечивают контролируемое высвобождение действующего вещества.
Раскрытие изобретения
Это раскрытие относится к пролекарству действующего вещества, которое обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества. Такое пролекарство содержит действующее вещество, которое ковалентно связано с фрагментом-предшественником. Фрагмент-предшественник содержит способный к расщеплению ферментом фрагмент и способную к циклизации спейсерную уходящую группу так, что пролекарство действующего вещества обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Фермент-опосредованное высвобождение действующего вещества может произойти в желудочно-кишечном тракте после перорального приема соответствующего пролекарства. Таким образом, пролекарства данного раскрытия обеспечивают эффективную доставку действующего вещества при приеме внутрь.
Данное раскрытие также обеспечивает композицию, такую, как фармацевтическая композиция, которая включает пролекарство действующего вещества вариантов осуществления изобретения. Такая композиция может необязательно предоставлять ингибитор, который взаимодействует с ферментом, который является посредником в высвобождении действующего вещества из пролекарства таким образом, чтобы ослаблять ферментативное расщепление пролекарства. Данное раскрытие предусматривает, что фермент представляет собой желудочно-кишечный (ЖК) фермент, такой, как трипсин. Также предоставлен способ применения, такой, как способ предоставления пациентам контролируемого высвобождения действующего вещества, используя пролекарство действующего вещества вариантов осуществления изобретения.
Варианты осуществления изобретения включают пролекарство действующего вещества, которое представляет собой соединение формулы I
где:
X выбран из остатка кетонсодержащего действующего вещества, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; остатка фенольного действующего вещества, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; и остатка амидсодержащего действующего вещества, где -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим действующим веществом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
с является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при а равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то а является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100; и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Варианты осуществления изобретения включают опиоидное пролекарство, которое представляет собой соединение формулы II:
где:
X выбран из остатка кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; остатка фенольного опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; и остатка амидсодержащего опиоида, где -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100; и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Некоторые варианты осуществления предоставляют контролируемое высвобождение кетонсодержащего действующего вещества. Более конкретно варианты осуществления относятся к пролекарству кетонсодержащего действующего вещества, которое обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества. Такое пролекарство включает кетонсодержащее действующее вещество, ковалентно связанное с фрагментом-предшественником через енольный атом кислорода кетонсодержащего действующего вещества. Фрагмент-предшественник содержит способный к расщеплению ферментом фрагмент и способную к циклизации спейсерную уходящую группу таким образом, что пролекарство модифицированного кетоном действующего вещества обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества данного раскрытия обеспечивают эффективную доставку действующего вещества при приеме внутрь. Данное раскрытие также обеспечивает композицию, такую, как фармацевтическая композиция, которая включает пролекарство модифицированного кетоном действующего вещества вариантов осуществления изобретения. Также предоставлен способ применения, такой, как способ предоставления пациентам контролируемого высвобождения модифицированного кетоном действующего вещества, используя пролекарство модифицированного кетоном действующего вещества вариантов осуществления изобретения.
Варианты осуществления изобретения включают пролекарство модифицированного кетоном действующего вещества, которое представляет собой соединение формулы IIIa:
где:
X представляет собой остаток кетонсодержащего действующего вещества, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100; и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Некоторые варианты осуществления предоставляют контролируемое высвобождение фенольных действующих веществ. Более конкретно варианты осуществления относятся к пролекарству фенольного действующего вещества, которое обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества. Такое пролекарство включает фенольное действующее вещество, ковалентно связанное с фрагментом-предшественником через фенольный атом кислорода фенольного действующего вещества. Фрагмент-предшественник содержит способный к расщеплению ферментом фрагмент и способную к циклизации спейсерную уходящую группу таким образом, что пролекарство фенольного действующего вещества обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Пролекарства фенольного действующего вещества данного раскрытия обеспечивают эффективную доставку действующего вещества при приеме внутрь. Данное раскрытие также обеспечивает композицию, такую, как фармацевтическая композиция, которая включает пролекарство фенольного действующего вещества вариантов осуществления изобретения. Также предоставлен способ применения, такой, как способ предоставления пациентам контролируемого высвобождения фенольного действующего вещества, используя пролекарство фенольного действующего вещества вариантов осуществления изобретения.
Варианты осуществления изобретения включают пролекарство фенольного действующего вещества, которое представляет собой соединение формулы VIIa:
где:
X представляет собой остаток фенольного действующего вещества, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при а равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то а является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Некоторые варианты осуществления предоставляют контролируемое высвобождение амидсодержащих действующих веществ. Более конкретно варианты осуществления относятся к пролекарству амидсодержащего действующего вещества, которое обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества. Такое пролекарство включает амидсодержащее действующее вещество, ковалентно связанное с фрагментом-предшественником через енольный атом кислорода амидо-енольного фрагмента или через кислород иминного таутомера амидсодержащего действующего вещества. Фрагмент-предшественник содержит способный к расщеплению ферментом фрагмент и способную к циклизации спейсерную уходящую группу таким образом, что пролекарство модифицированного амидом действующего вещества обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Пролекарства модифицированного амидом действующего вещества данного раскрытия обеспечивают эффективную доставку действующего вещества при приеме внутрь. Данное раскрытие также обеспечивает композицию, такую, как фармацевтическая композиция, которая включает пролекарство модифицированного амидом действующего вещества вариантов осуществления изобретения. Также предоставлен способ применения, такой, как способ предоставления пациентам контролируемого высвобождения амидсодержащего действующего вещества, используя пролекарство модифицированного амидом действующего вещества вариантов осуществления изобретения.
Варианты осуществления изобретения включают пролекарство амидсодержащего действующего вещества, которое представляет собой соединение формулы XIa:
где:
X представляет собой остаток амидсодержащего действующего вещества, где -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)aNH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим действующим веществом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Некоторые варианты осуществления предоставляют контролируемое высвобождение ацетаминофена. Более конкретно варианты осуществления относятся к пролекарству ацетаминофена, которое обеспечивает контролируемое высвобождение ацетаминофена. Такое пролекарство включает ацетаминофен, ковалентно связанный с фрагментом-предшественником через фенольный атом кислорода ацетаминофена или через кислород амидной группы ацетаминофена. Фрагмент-предшественник содержит способный к расщеплению ферментом фрагмент и способную к циклизации спейсерную уходящую группу таким образом, что пролекарство ацетаминофена обеспечивает контролируемое высвобождение ацетаминофена путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Пролекарства ацетаминофена данного раскрытия обеспечивают эффективную доставку действующего вещества при приеме внутрь. Данное раскрытие также обеспечивает композицию, такую, как фармацевтическая композиция, которая включает пролекарство ацетаминофена вариантов осуществления изобретения. Также предоставлен способ применения, такой, как способ предоставления пациентам контролируемого высвобождения ацетаминофена, используя пролекарство ацетаминофена вариантов осуществления изобретения.
Варианты осуществления изобретения включают пролекарство ацетаминофена, которое представляет собой соединение формулы XIV:
где:
X представляет собой ацетаминофен, где атом водорода фенольной гидроксильной группы ацетаминофена замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; или где -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с ацетаминофеном через кислород амидной группы ацетаминофена, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Краткое описание чертежей
На Фигуре 1 приведен график, изображающий влияние повышения уровня ингибитора ЖК фермента ("ингибитор", ось X) на ФК параметр (например, Cmax лекарственного средства) (ось Y) для фиксированной дозы пролекарства. Влияние ингибитора на ФК параметр пролекарства может меняться от неопределяемого, через умеренное и до полного ингибирования (т.е. нет обнаруживаемого высвобождения лекарственного средства).
На Фигуре 2 представлены диаграммы зависимости концентрации лекарственного средства в плазме (ось Y) от времени (ось X). Секция A представляет собой диаграмму фармакокинетической (ФК) кривой после приема внутрь пролекарства с ингибитором ЖК фермента (пунктирная линия), где Cmax лекарственного средства модифицирована относительно этого параметра пролекарства без ингибитора (сплошная линия). Секция B представляет собой диаграмму ФК кривой после приема внутрь пролекарства с ингибитором (пунктирная линия), где Cmax и Tmax лекарственного средства модифицированы относительно этих параметров пролекарства без ингибитора (сплошная линия). Секция C представляет собой диаграмму ФК кривой после приема внутрь пролекарства с ингибитором (пунктирная линия), где Tmax лекарственного средства модифицирован относительно этого параметра пролекарства без ингибитора (сплошная линия).
На Фигуре 3 представлены диаграммы характерных ФК кривых зависимости концентрация-доза, которые могут быть результатом приема многократных стандартных доз (ось X) данного раскрытия. Различные ФК кривые (как показано здесь для типичного ФК параметра - Cmax лекарственного средства (ось Y)) могут быть обеспечены путем корректировки относительного количества пролекарства и ингибитора ЖК фермента, содержащихся в однократной стандартной дозе, или путем использования другого пролекарства или ингибитора в стандартной дозе.
На Фигуре 4 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам нескольких пролекарств модифицированного кетоном действующего вещества вариантов осуществления данного изобретения.
На Фигуре 5A приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения собакам нескольких пролекарств модифицированного кетоном действующего вещества вариантов осуществления данного изобретения. На Фигуре 5B приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения собакам пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества - Соединения KC-17 вариантов осуществления данного изобретения, пролекарства оксикодона - Соединения KC-3, таблеток OxyContin® или оксикодона гидрохлорида.
На Фигуре 6A приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам увеличивающихся доз пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества - Соединения KC-12. На Фигуре 6B приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам увеличивающихся доз пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества - Соединения KC-17.
На Фигуре 7A приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества - Соединения KC-12 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109. На Фигуре 7B и Фигуре 7C приведены сравнения усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам двух доз пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества - Соединения KC-17, причем каждая совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109.
На Фигуре 8 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения тапентадола после ПО введения крысам пролекарства фенольного действующего вещества - Соединения TP-5 в отсутствие или в присутствии трипсинового ингибитора - Соединения 109.
На Фигуре 9 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам увеличивающихся доз пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества - Соединения KC-31.
На Фигуре 10 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам гидрокодона и после ПО введения крысам пролекарств гидрокодона - Соединения KC-32, Соединения KC-35, Соединения KC-36 и Соединения KC-37.
На Фигуре 11 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам гидрокодона и после ПО введения крысам пролекарств гидрокодона - Соединения KC-38 и Соединения KC-39.
На Фигуре 12 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам гидрокодона и после ПО введения крысам пролекарств гидрокодона - Соединения KC-40, Соединения KC-47 и Соединения KC-50.
На Фигуре 13A приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам пролекарства - Соединения KC-40 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109. На Фигуре 13B приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам пролекарства - Соединения KC-40 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109 со значениями для гидрокодона, ожидаемыми при нормированной дозе гидрокодона. На Фигуре 13C приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам пролекарства - Соединения KC-50 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109. На Фигуре 13D приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам пролекарства - Соединения KC-50 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109 со значениями для гидрокодона, ожидаемыми при нормированной дозе гидрокодона.
На Фигуре 14A приведено сравнение усредненных концентраций гидрокодона в плазме относительно времени после ПО введения собакам гидрокодона и после ПО введения собакам увеличивающихся количеств пролекарства - Соединения KC-40. В каждой из Фигур 14B, 14C и 14D приведено сравнение усредненных концентраций гидрокодона в плазме относительно времени после ПО введения собакам, соответственно, 1, 4 или 10 стандартных доз, содержащих пролекарство - Соединение KC-40 и трипсиновый ингибитор - Соединение 109, с усредненными концентрациями гидрокодона в плазме после ПО введения собакам 1 эквивалента дозы гидрокодона или с ожидаемыми концентрациями для 4 или 10 эквивалентов дозы гидрокодона, соответственно.
На Фигуре 15A приведено сравнение усредненных концентраций гидрокодона в плазме относительно времени после ПО введения собакам гидрокодона и после ПО введения собакам увеличивающихся количеств пролекарства - Соединения KC-50. На Фигуре 15B и Фигуре 15C приведены сравнения усредненных концентраций гидрокодона в плазме относительно времени после ПО введения собакам гидрокодона с усредненными концентрациями гидрокодона в плазме относительно времени после ПО введения собакам указанных доз пролекарства - Соединения KC-50 с трипсиновым ингибитором - Соединением 109 или без него.
На Фигуре 16 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам пролекарства оксикодона - Соединения KC-55 или оксикодона.
Фигура 17A показывает результаты воздействия оксикодона для крыс, которым перорально вводили только пролекарство - Соединение KC-55 или совместно с трипсиновым ингибитором - Соединением 109. Фигура 17B показывает результаты воздействия оксикодона для крыс, которым перорально вводили только пролекарство - Соединение KC-55 или совместно с трипсиновым ингибитором - Соединением 109.
Определения
Следующие выражения имеют следующие значения, если не указано иное. Любые неопределенные здесь выражения имеют значения, принятые в присущей им области техники.
Как используется в данном документе, выражение "алкил" само по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенному разветвленному или неразветвленному одновалентному углеводородному радикалу, полученному удалением одного атома водорода у одного атома углерода исходного алкана. Типичные алкильные группы включают, но без ограничения, метил; этил, пропилы, такие как пропан-1-ил или пропан-2-ил; и бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил или 2-метил-пропан-2-ил. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода. В некоторых других вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода.
"Алканил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, полученному удалением одного атома водорода у одного атома углерода исходного алкана. Типичные алканильные группы включают, но без ограничения, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д.; и т.п.
"Алкилен" относится к разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, обычно имеющей в своем составе от 1 до 40 атомов углерода, более типично 1-10 атомов углерода и еще более типично 1-6 атомов углерода. Этот термин проиллюстрирован группами, такими как метилен (-CH2-), этилен (-CH2CH2-), изомерами пропилена (например, -CH2CH2CH2- и -CH(СН3)CH2-) и т.п.
"Алкенил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, полученному удалением одного атома водорода у одного атома углерода исходного алкена. Группа может иметь либо цис-, либо транс-конформацию относительно двойной связи(связей). Типичные алкенильные группы включают, но не ограничиваясь, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и т.п.
"Алкинил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, полученному удалением одного атома водорода у одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают, но без ограничения, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и т.п.
"Ацил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к радикалу -C(O)R30, где R30 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как определено в данном документе и их замещенные варианты. Типичные примеры включают, но без ограничения, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил, пиперонил, сукцинил и малонил, и т.п.
Выражение "ациламино" относится к группам -NR20(O)алкила, -NR20C(O)замещенного алкила, NR20C(O)циклоалкила, -NR20C(O)замещенного циклоалкила, -NR20C(O)циклоалкенила, -NR20C(O)замещенного циклоалкенила, -NR20C(O)алкенила, -NR20C(О)замещенного алкенила, -NR20C(O)алкинила, -NR20C(O)замещенного алкинила, -NR20C(O)арила, -NR20C(O)замещенного арила, -NR20C(O)гетероарила, -NR20C(O)замещенного гетероарила, -NR20C(О)гетероцикла, и -NR20C(O)замещенного гетероцикла, где R20 представляет собой водород или алкил и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл как определены в данном документе.
Выражение "аминогруппа" относится к группе -NH2.
Выражение "замещенная аминогруппа" относится к группе -NRR, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, гетероарила, и гетероциклила при условии, что по меньшей мере один R не является водородом.
Выражение "аминоацил" или "аминоацильная группа" относится к группе -C(O)NR21R22, где R21 и R22 независимо выбран из группы включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и где R21 и R22 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл как определены в данном документе.
"Алкокси" сам по себе или как часть другого заместителя относится к радикалу -OR31, где R31 представляет алкильную или циклоалкильную группу, как определено в данном документе. Типичные примеры включают, но без ограничения, метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, циклогексилокси- и подобные.
"Алкоксикарбонил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к радикалу -C(O)OR31, где R31 представляет алкильную или циклоалкильную группу, как определено в данном документе. Типичные примеры включают, но без ограничения, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и подобные.
"Арил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, полученному удалением одного атома водорода у одного атома углерода ароматической кольцевой системы. Типичные арильные группы включают, но без ограничения, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и т.п. В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит от 6 до 12 атомов углерода. Примерами арильной группы являются фенил и нафтил.
"Арилалкил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода связанный с атомом углерода, типично с концевым или sp3 атомом углерода, замещен арильной группой. Типичные арилалкильные группы включают, но без ограничения, бензил, 2-фенилэтан-1-ил,2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и подобные. Если подразумеваются определенные алкильные фрагменты, используются номенклатурные названия арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В определенных вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (C7-C30) арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (C1-C10), а арильный фрагмент представляет собой (C6-C20). В определенных вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (C7-C20) арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (C1-C8), а арильный фрагмент представляет собой (C6-C12).
"Ариларил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к одновалентной углеводородной группе, полученной путем удаления одного атома водорода у одного атома углерода кольцевой системы, в которой одна или более идентичных или неидентичных ароматических кольцевых систем связаны вместе напрямую одной связью, где количество таких прямых соединений на одно меньше, чем число соответствующих ароматических кольцевых систем. Типичные ариларильные группы включают, но без ограничения, бифенил, трифенил, фенил-нафтил, бинафтил, бифенил-нафтил и подобное. Когда число атомов углерода в ариларильной группе оговаривается, числа относятся к атомам углерода, включенным в каждое ароматическое кольцо. Например, (C5-C14) ариларил представляет собой ариларильную группу, в которой каждое ароматическое кольцо содержит от 5 до 14 углеродов, например, бифенил, трифенил, бинафтил, фенилнафтил, и т.д. В определенных вариантах осуществления каждая ароматическая кольцевая система ариларильной группы независимо представляет собой (C5-C14) ароматическое соединение. В некоторых вариантах осуществления каждая ароматическая кольцевая система ариларильной группы независимо представляет собой (C5-C10) ароматическое соединение. В некоторых вариантах осуществления каждая ароматическая кольцевая система является идентичной, например, бифенил, трифенил, бинафтил, тринафтил и др.
"Карбоксил", "карбоксильная группа", "карбокси" или "карбоксилат" относится к - CO2H или его солям.
"Циано" или "нитрил" относится к группе -CN.
"Циклоалкил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкильному радикалу. Если подразумевают определенную степень насыщения, то используют номенклатуру "циклоалканил" или "циклоалкенил". Типичные циклоалкильные группы включают, но без ограничения, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и подобного. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой (C3-C10). циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой (C3-C7) циклоалкил.
"Циклогетероалкил" или "гетероциклил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкильному радикалу, в котором один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо замещены одинаковым или отличающимся гетероатомом. Типичные гетероатомы для замещения атома(ов) углерода включают, но без ограничения, N, P, O, S, Si и др. Если предполагают определенную степень насыщения, используют номенклатуру "циклогетероалканил" или "циклогетероалкенил". Типичные циклогетероалкильные группы включают, но без ограничения, группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тииранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидина, хинуклидина и подобных.
"Гетероалкил, гетероалканил, гетероалкенил и гетероалкинил" сами по себе или как часть другого заместителя относятся к алкильной, алканильной, алкенильной и алкинильной группам, соответственно, в которых один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо замещены одинаковыми или различными гетероатомными группами. Типичные гетероатомные группы, которые могут быть включены в эти группы, включают, но не ограничиваясь, -O-, -S-, -S-S-, -O-S-, -NR37R38-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR39R40, -PR41-, -P(O)2-, -POR42-, -O-P(O)2-, -S-O-, -S-(O)-, -SO2-, -SnR43R44- и подобные, где R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 и R44 представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.
"Гетероарил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, полученному удалением одного атома водорода от одного атома гетероароматической кольцевой системы. Типичные гетероарильные группы включают, но без ограничения, группы, полученные из акридина, арсаиндола, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена, бензодиоксола и подобных. В определенных вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-20-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-10-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарильные группы являются полученными из тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.
"Гетероарилалкил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода связанный с атомом углерода, типично с концевым или sp3 атомом углерода, замещен гетероарильной группой. Если подразумеваются определенные алкильные фрагменты, используются номенклатурные названия гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В определенных вариантах осуществления гетероарилалкильная группа представляет собой 6-30-членный гетероарилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила является 1-10-членным, а гетероарильный фрагмент является 5-20-членным гетероарилом. В определенных вариантах осуществления гетероарилалкильная группа представляет собой 6-20-членный гетероарилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила является 1-8-членным, а гетероарильный фрагмент является 5-12-членным гетероарилом.
"Гетероцикл", "гетероциклический", "гетероциалоалкил" и "гетероциклил" относятся к насыщенной или ненасыщенной группе, имеющей один цикл или несколько сконденсированных циклов, включая мостиковые и спиро-конденсированные системы, и имеющие 3-15 атомов в цикле, включая 1-4 гетероатомов. Эти гетероатомы выбраны из группы, состоящей из азота, серы или кислорода, где в мостиковых конденсированных системах один или несколько циклов могут быть циклоалкилом, арилом или гетероарилом, при условии, что место, по которому идет присоединение, является неароматическим кольцом. В определенных вариантах осуществления атом(ы) азота и/или серы гетероциклической группы необязательно окислены для обеспечения N-оксида, -S(O)-, или -SO2-фрагментов.
"Ароматическая кольцевая система" сама по себе или как часть другого заместителя относится к ненасыщенной циклической или полициклической системе колец, имеющей сопряженную систему π-электронов. В частности, включенная в определение "ароматическая кольцевая система" представляет собой конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более из колец являются ароматическими, и одно или более из колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, флуорен, индан, инден, фенален и т.д. Типичные ароматические кольцевые системы включают, но не ограничиваясь, ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, as-индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плеяден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафталин и подобные.
"Гетероароматическая кольцевая система" сама по себе или как часть другого заместителя относится к ароматической кольцевой системе, в которой один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо замещены одинаковым или разным гетероатомом. Типичные гетероатомы для замещения углеродных атомов включают, но без ограничения, N, P, O, S, Si и др. Специально в определение "гетероароматической кольцевой системы" включены конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более колец являются ароматическими и одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, такими, как, например, арсаиндол, бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и др. Типичные гетероароматические кольцевые системы включают, но без ограничения, арсаиндол, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен и подобные.
"Замещенный" относится к группе, в которой один или более атомов водорода независимо замещены одинаковым или разным заместителем(заместителями). Типичные заместители включают, но без ограничения, алкилендиокси (такой, как метилендиокси), -M, -R60, -O-, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R60, -OS(O)2O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, -C(S)OR60, -NR62C(O)NR60R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C(NR63)NR60R61 и -C(NR62)NR60R61 где M является галогеном; R60, R61, R62 и R63 независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R60 и R61 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и R64 и R65 are независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R64 и R65 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо. В некоторых вариантах осуществления заместители включают -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R60, -OS(O)2O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, -NR62C(O)NR60R61. В некоторых вариантах осуществления заместители включают -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-. В некоторых вариантах осуществления заместители включают -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)O-, where R60, R61 и R62, которые определены выше. Например, замещенная группа может иметь метилендиокси-заместитель или один, два или три заместителя из атома галогена, (1-4C)алкильной группы и (1-4C)алкокси группы.
Следует понимать, что во всех замещенных группах, описанных выше, полимеры, полученные путем определения заместителей с последующими заместителями, состоящими из этих же групп (например, замещенный арил, имеющий в качестве заместителя арильную группу, которая в свою очередь сама замещена арильной группой, которая далее замещена замещенной арильной группой, и т.д.) не предназначены для включения в данный документ. В таких случаях максимальное число таких заместителей равно трем. Например, последовательное замещение замещенной арильной группы ограничено замещенным арилом-(замещенным арилом)-замещенным арилом.
В отношении любых групп, раскрываемых в данном документе, которые содержат один или несколько заместителей, следует понимать, конечно, что такие группы не содержат какого-либо замещения или замещенных моделей, которые пространственно непрактичны и/или невозможны с точки зрения синтеза. Кроме того, целевые соединения включают все стереохимические изомеры, получаемые из в результате замещения таких соединений.
Если не оговаривается иное, номенклатуру заместителей, которые специально не оговариваются в данном документе, получают путем обозначения концевого положения функциональной группы, следом за которой идет смежная функциональная группа по направлению к месту, по которому идет присоединение. Например, заместитель "арилалкилоксикарбонил" относится к группе (арил)-(алкил)-O-С(O)-.
"Стандартная доза", как употребляется в данном документе, относится к комбинации расщепляемого ЖК ферментом пролекарства (например, расщепляемого трипсином пролекарства) и ингибитора ЖК фермента (например, трипсинового ингибитора). "Однократная стандартная доза" - это одна единица комбинации расщепляемого ЖК ферментом пролекарства (например, расщепляемого трипсином пролекарства) и ингибитора ЖК фермента (например, трипсинового ингибитора), где однократная стандартная доза предоставляет терапевтически эффективное количество лекарственного средства (т.е. достаточное количество лекарства, чтобы вызвать терапевтический эффект, например, доза в пределах соответствующего лекарству терапевтического окна или терапевтического диапазона). "Многократные стандартные дозы", или "кратные стандартные дозы", или "множество стандартных доз" относится к по меньшей мере двум однократным стандартным дозам.
"Желудочно-кишечный фермент" или "ЖК фермент" относится к ферменту, находящемуся в желудочно-кишечном (ЖК) тракте, который охватывает анатомические местоположения от рта до заднего прохода. Трипсин - это пример ЖК фермента.
"Расщепляемый желудочно-кишечным ферментом фрагмент" или "расщепляемый ЖК ферментом фрагмент" относится к группе, содержащей участок, подверженный расщеплению ЖК ферментом. Например, "расщепляемый трипсином фрагмент" относится к группе, содержащей участок, подверженный расщеплению трипсином.
"Ингибитор желудочно-кишечного фермента" или "ингибитор ЖК фермента" относится к любому средству, способному ингибировать действие желудочно-кишечного фермента на субстрат. Термин также включает соли ингибиторов желудочно-кишечных ферментов. Например, "трипсиновый ингибитор" относится к любому средству, способному ингибировать действие трипсина на субстрат.
"Пациент" включает людей, а также других млекопитающих, таких, как домашние животные, животных в зоопарке и животных-компаньонов, таких, как кошка, собака или лошадь.
"Фармацевтическая композиция" относится к по меньшей мере одному соединению и может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, с которым соединение вводят пациенту.
"Фармацевтически приемлемый носитель" относится к разбавителю, вспомогательному веществу, наполнителю или носителю, с которым или в котором соединение вводится.
"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая обладает желательной фармакологической активностью соединения. Такие соли включают: (1) кислотные аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные; или (2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в соединении, замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и подобные.
"Фармакодинамическая (ФД) кривая" относится к кривой эффективности лекарственного средства в пациенте (или субъекте, или потребителе), которая может быть охарактеризована ФД параметрами. "ФД параметры" включают "Emax лекарственного средства" (максимальная эффективность лекарственного средства), "EC50 лекарственного средства" (концентрация лекарственного средства при 50% Emax) и побочные действия.
"ФК параметр" относится к показателю концентрации лекарственного средства в крови или в плазме такому, как: 1) "Cmax лекарственного средства" - максимальная концентрация лекарственного средства, достигнутая в крови или плазме; 2) "Tmax лекарственного средства" - время, необходимое с момента приема внутрь для достижения Cmax; и 3) "воздействие лекарственного средства" - общая концентрация лекарственного средства в крови или плазме в течение выбранного периода времени, которое может быть измерено в течение выбранного промежутка времени (t), используя площадь под кривой (ППК) в ходе высвобождения лекарственного средства. Изменение одного или более ФК параметров обусловливает изменение ФК кривой.
"ФК кривая" относится к кривой концентрации лекарственного средства в крови или в плазме. Такая кривая может быть функцией концентрации лекарства от времени (т.е. "ФК кривая концентрация-время") или функция концентрации лекарственного средства от количества введенных доз (т.е. "ФК кривая концентрация-доза"). ФК кривая характеризуется ФК параметрами.
"Предотвращение", или "предупреждение", или "профилактика" относится к снижению риска возникновения состояния такого, как боль.
"Пролекарство" относится к производному действующего вещества, которое требует преобразования в организме для высвобождения действующего вещества. В определенных вариантах осуществления под преобразованием имеют в виду ферментативное преобразование. В определенных вариантах осуществления под преобразованием имеют в виду преобразование, связанное с циклизацией. В определенных вариантах осуществления под преобразованием имеют в виду сочетание ферментативного преобразования и преобразования путем циклизации. Пролекарства зачастую, хотя и необязательно, являются фармакологически неактивными до превращения в действующее вещество.
"Фрагмент-предшественник" относится к форме защитной группы, которая при применении для маскировки функциональной группы в действующем веществе превращает действующее вещество в пролекарство. Обычно, фрагмент-предшественник присоединен к лекарственному средству посредством связи(связей), которые расщепляются ферментным или неферментным средством in vivo.
"Сольват", как используется в данном документе, относится к комплексу или агрегату, образованному одной или более молекулами растворенного вещества, например, пролекарством или его фармацевтически приемлемой солью и одной или более молекулой растворителя. Такие сольваты типично являются кристаллическими твердыми веществами, имеющими в основном постоянное молярное соотношение растворенного вещества и растворителя. Типичные растворители включают, в качестве примера, воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и подобное. Когда растворителем является вода, образованный сольват является гидратом.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения (например, пролекарства), которое при введении пациенту для предотвращения или терапии состояния такого, как боль, является достаточным для проведения такого лечения. "Терапевтически эффективное количество" будет варьироваться в зависимости от соединения, состояния и его тяжести, возраста, веса и т.д. пациента.
"Терапия" или "лечение" любого состояния, такого как боль, означает в определенных вариантах осуществления улучшение патологического состояния (т.е., купирование или снижение проявления указанного состояния). В определенных вариантах осуществления "терапия" или "лечение" относится к улучшению по меньшей мере одного физического параметра, который может быть незаметным для пациента. В определенных вариантах осуществления "терапия" или "лечение" относится к ингибированию состояния, либо физически (например, стабилизация заметного симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо и тем, и другим образом. В определенных вариантах осуществления "терапия" или "лечение" относится к задерживанию появления патологического состояния.
Осуществление изобретения
Перед тем, как данное изобретение будет более подробно описано ниже, следует уяснить, что данное изобретение не ограничивается описанными конкретными вариантами осуществления, и, как таковое, может варьироваться. Также следует понимать, что терминология, применяемая в данном документе, служит для описания только конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения, так как объем данного изобретения будет ограничен только приложенной формулой изобретения.
Следует отметить, что используемые в данном документе и в приложенной формуле изобретения единственные формы включают множественные, если контекст четко не диктует иное. Далее следует отметить, что формула изобретения может быть составлена таким образом, чтобы исключать любой необязательный элемент. В связи с этим, это изложение призвано служить предшествующей основой для применения такой исключительной терминологии, как "исключительно", "только" и подобное, в связи с перечислением заявленных элементов или применением "отрицательного" ограничения.
Следует понимать, что, как используется в данном документе, единственное число объекта подразумевает один или более таких объектов. Например, соединение означает одно или несколько соединений. По этой причине, выражения в единственном числе, "один или более" и "по меньшей мере один" могут использоваться взаимозаменяемо. Подобным образом, выражения "содержащий", "включающий" и "имеющий" могут использоваться взаимозаменяемо.
Публикации, обсуждаемые в данном документе, представлены исключительно для раскрытия известного уровня техники до даты подачи данной заявки. Изложенное в данном документе не может быть истолковано как признание того, что данное изобретение не имеет права предшествовать таким публикациям путем преимущества предшествующего изобретения. Кроме того, даты представленной публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые могут потребовать независимого подтверждения.
Если не указано иное, все технические и научные выражения, применяемые в данном документе, имеют то же значение, что обычно понимается специалистом в данной области, к которой относится данное изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, также могут быть применены при осуществлении или тестировании данного изобретения, в данном документе описываются предпочтительные способы и материалы. Все публикации, упомянутые в данном документе, включены в данный документ ссылкой на раскрытые и описанные способы и/или материалы, в связи с которыми публикации цитируются.
Если не указано иное, способы и методики данных вариантов осуществления обычно выполняют согласно общепринятым способам, хорошо известным в данном уровне техники, и как описано в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются во всем данном описании. Смотри, например, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp.360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.
Номенклатура, используемая в данном документе для именования объектов соединений, проиллюстрирована в Примерах в данном документе. В некоторых случаях, эти названия получали с использованием коммерчески доступного программного обеспечения AutoNom (MDL, Сан Леандро, Калифорния).
Следует понимать, что определенные свойства изобретения, которые в целях ясности описаны в отдельных вариантах осуществления, могут также быть представлены в сочетании друг с другом в одном варианте осуществления. И наоборот, различные свойства изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, могут быть также представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации. Все комбинации вариантов осуществления, имеющие отношение к химическим группам, представленным переменными величинами, специально охвачены данным изобретением и раскрыты здесь также, как если бы каждая комбинация была индивидуально и подробно раскрыта до такой степени, что такие комбинации охватывали бы соединения, являющиеся стабильными соединениями (т.е. соединения, которые можно выделить, охарактеризовать и определить их биологическую активность). Кроме того, все подкомбинации химических групп, перечисленных в описывающих такие переменные величины вариантах осуществления, также специально охвачены данным изобретением и раскрыты здесь также, как если бы каждая такая подкомбинация химических групп была индивидуально и подробно раскрыта в данном документе.
Общие методики синтезов
Многие общие ссылки, дающие хорошо известные химические синтетические схемы и условия, используемые для синтеза раскрытых соединений, широко доступны (смотри, например, Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; или Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978).
Описанные здесь соединения могут быть очищены любыми известными на этом уровне техники способом, включая хроматографию, как, например, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), препаративная тонкослойная хроматография, колоночная флэш-хроматография и ионообменная хроматография. Можно использовать любую подходящую стационарную фазу, включая прямую и обратную фазы, а также ионные смолы. Смотри, например, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L.R. Snyder and J.J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; и Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969.
В любом из процессов получения соединений данного раскрытия может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционно-способные группы в любой из молекул, к которой это имеет отношение. Это может быть достигнуто с помощью общепринятых защитных групп как описано в классических трудах, таких, как Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth edition, Wiley, New York 2006. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии, используя известные в данном уровне техники способы.
Соединения, описанные в данном документе, могут включать один или более хиральных центров и/или двойных связей и, следовательно, могут существовать как стереоизомеры, такие как изомеры относительно двойной связи (т.е., геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Соответственно, все возможные энантиомеры и стереоизомеры соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую), энантиомерные и стереоизомерные смеси, включены в описание соединений в данном документе. Энантиомерные и стереоизомерные смеси могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры с использованием техник разделения или техник хирального синтеза, хорошо известных специалисту в данной области. Соединения также могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кето-форму и их смеси. Соответственно, химические структуры, описанные в данном документе, охватывают все возможные таутомерные формы иллюстрированных соединений.
Описанные соединения также включают изотопно-меченые соединения, где один или более атомов имеют атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения, раскрытые в данном документе, включают, но без ограничения, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, и т.д. Соединения могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, соединения могут быть гидратированными или сольватированными. Определенные соединения могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. В основном, все физические формы являются эквивалентными для применений, предполагаемых в данном документе, и предназначены для включения в объем данного раскрытия.
Типичные варианты осуществления
Далее будут сделаны подробные ссылки на различные варианты осуществления изобретения. Следует понимать, что изобретение не ограничено данными вариантами осуществления. Напротив, они предназначены для того, чтобы охватить варианты, модификации и эквиваленты, которые могут охватываться объемом принятой формулы изобретения.
Данное раскрытие предоставляет способ обеспечения пациента активируемым после приема внутрь контролируемым высвобождением действующего вещества, который включает введение пациенту соответствующего соединения, в котором действующее вещество имеет заместитель, представляющее собой спейсерную уходящую группу, содержащую нуклеофильный азот, защищенный расщепляемым ферментом фрагментом, причем конфигурация спейсерной уходящей группы такова, что при ферментативном расщеплении расщепляемого фрагмента нуклеофильный азот способен образовывать циклическую мочевину, освобождая соединение от спейсерной уходящей группы таким образом, чтобы обеспечивать пациенту контролируемое высвобождение действующего вещества.
Соответствующее соединение (пролекарство в соответствии с настоящим раскрытием) обеспечивает активируемое после приема внутрь контролируемое высвобождение действующего вещества, поскольку оно нуждается в ферментативном расщеплении для высвобождения соединения, а также поскольку скорость высвобождения действующего вещества зависит как от скорости ферментативного расщепления, так и от скорости циклизации. Пролекарство сконфигурировано таким образом, что оно не обеспечивает слишком высокое содержание активного вещества в плазме при неправильном приеме и не может легко подвергаться разложению с выделением быть легко подвержено разложению для выделения активного вещества, кроме как путем ферментативного расщепления с последующей контролируемой циклизацией.
Фермент, способный расщеплять расщепляемый ферментом фрагмент, может быть пептидазой, также называемый протеазой, причем расщепляемый ферментом фрагмент связан с нуклеофильным азотом через амидную (например, пептидную: -NHCO-) связь. В некоторых вариантах осуществления, фермент является пищеварительным ферментом, таким, как пищеварительный фермент белка.
Расщепляемый ферментом фрагмент, связанный с нуклеофильным азотом посредством амидной связи, может быть, например, аминокислотным или пептидным остатком, вариантом аминокислотного или пептидного остатка, производным аминокислотного или пептидного остатка или производным варианта аминокислотного остатка или варианта пептидного остатка. Как обсуждается ниже, аминокислотный вариант относится к аминокислоте, отличающейся от любой из 20 наиболее часто встречающихся L-аминокислот, которая пригодна для гидролиза протеазой аналогично с тем, как протеаза способна гидролизовать встречающиеся в природе L-аминокислоты. Производное относится к веществу, которое было изменено по отношению к другому веществу путем модификации, частичным замещением, гомологизацией, усечением или изменением окислительного состояния. Например, N-ацильное производное аминокислоты является примером производного аминокислоты.
В некоторых случаях расщепляемый ферментом фрагмент может быть (альфа) N-ацильным производным аминокислоты или пептида, или (альфа) N-ацильным производным варианта аминокислоты или варианта пептида.
Пептид может содержать, например, вплоть до 100 аминокислотных остатков. Каждая аминокислота может быть предпочтительно аминокислотой природного происхождения, такой, как L-аминокислотой. Примерами аминокислот природного происхождения являюься аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутаминовая кислота, глутамин, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серии, треонин, триптофан, тирозин и валин. Соответственно, примеры расщепляемых ферментами фрагментов включают остатки L-аминокислот, перечисленных здесь, и их N-ацильные производные, а также пептиды, образованные из по меньшей мере двух L-аминокислот, перечисленных здесь, и их N-ацильных производных. Дополнительные примеры включают остатки вариантов L-аминокислот и их N-ацильных производных, а также пептиды, образованные из по меньшей мере двух L-аминокислот, перечисленных выше, и/или их вариантов, и их N-ацильных производных. Также включены производные таких аминокислот или вариантов аминокислот и их пептидов.
Варианты осуществления представляют пролекарство с заместителем, который является спейсерной уходящей группой, содержащей нуклеофильный азот, который защищен расщепляемым ферментом фрагментом. При ферментативном расщеплении расщепляемого ферментом фрагмента нуклеофильный азот способен образовывать циклическую мочевину. Характерная схема циклизации спейсерной группы показана ниже, где X представляет собой действующее вещество.
Скорость циклизации циклической мочевины может быть изменена путем включения гетероциклического кольца в спейсерную группу. В определенных вариантах осуществления включение гетероциклического кольца в спейсерную группу приводит к образованию конденсированной циклической мочевины и к более быстрой реакции циклизации.
Циклическая группа, образующаяся при высвобождении действующего вещества, является подходящим образом фармацевтически приемлемой, в частности фармацевтически приемлемой циклической мочевиной. Следует понимать, что циклические мочевины в основном являются очень стабильными и обладают низкой токсичностью.
Согласно одному аспекту, варианты осуществления включают фармацевтические композиции, которые включают расщепляемое ЖК ферментом пролекарство действующего вещества и, необязательно, ингибитор ЖК фермента. Примеры пролекарства действующего вещества и ингибиторов ферментов описаны ниже.
Пролекарства действующего вещества
Выражение "действующее вещество" относится к химическому веществу, которое вызывает фармакологическое действие. Примеры действующих веществ включают, но ими не ограничиваются, действующие вещества, которые подвержены неправильному использованию, злоупотреблению или передозировке. Определенные примеры действующих веществ включают, но ими не ограничиваются, опиоиды, НПВП, другие анвльгетики, агонисты ГАМК, антагонисты ГАМК и психостимуляторы.
Данное раскрытие предоставляет пролекарство, которое обеспечивает ферментативно-контролируемое высвобождение действующего вещества. Данное раскрытие предоставляет фрагмент-предшественник, который присоединен к действующему веществу посредством любого пригодного структурного фрагмента в лекарстве, где структурный фрагмент содержит реакционно-способную группу. Примеры реакционно-способных групп в действующем веществе включают, но не ограничиваясь ими, кетон, фенол и амид.
Формула I
Соединения настоящего раскрытия включают соединения формулы I, показанной ниже. Композиции настоящего раскрытия также включают соединения формулы I, показанной ниже. Фармацевтические композиции и способы настоящего раскрытия также имеют ввиду соединения формулы I.
Настоящие вариантах осуществления изобретения предоставляют соединение формулы I:
где:
X выбран из остатка кетонсодержащего действующего вещества, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; остатка фенольного действующего вещества, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; и остатка амидсодержащего действующего вещества, где -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим действующим веществом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100; и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Опиоидное пролекарство
"Опиоид" относится к химическому веществу, которое оказывает свое фармакологическое действие путем взаимодействия с опиоидным рецептором. Опиоид может быть выделенным натуральным продуктом, синтетическим соединением или полусинтетическим соединением. В определенных вариантах осуществления опиоид представляет собой соединение с фармакофором, который предъявляет опиоидному рецептору ароматическую группу и алифатическую аминогруппу архитектурно обособленным образом. Смотри, например, Foye's Principles of Medicinal Chemistry, 6-e издание, ред. T.L. Lemke и D.A. Williams, Lippincott Williams & Wilkins, 2008, в особенности Главу 24, стр.653-678.
Данное раскрытие предоставляет опиоидное пролекарство, которое обеспечивает контролируемое высвобождение опиоида. Данное раскрытие предоставляет фрагмент-предшественник, который присоединен к опиоиду посредством любого структурного фрагмента в опиоиде, где структурный фрагмент содержит реакционно-способную группу. Примеры реакционно-способных групп в опиоиде включают, но не ограничиваясь ими, кетон, фенол и амид.
Предполагается, что будут обнаружены опиоиды, несущие в себе по меньшей мере некоторые из описанных здесь функциональностей; такие опиоиды включены как часть данного раскрытия.
Формула II
Соединения настоящего раскрытия включают соединения формулы II, показанной ниже. Композиции настоящего раскрытия также включают соединения формулы II, показанной ниже. Фармацевтические композиции и способы настоящего раскрытия также имеют ввиду соединения формулы II.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы II:
где:
X выбран из остатка кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; остатка фенольного опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; и остатка амидсодержащего опиоида, где -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100; и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
В формуле II X можно выбирать из остатка кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; остатка фенольного опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; и остатка амидсодержащего опиоида, где -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер.
В определенных случаях X представляет собой кетонсодержащий опиоид, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7.
В определенных случаях, X представляет собой кетонсодержащий опиоид, где опиоид выбран из ацетилморфона, гидрокодона, гидроморфона, кетобемидона, матадона, налоксона, налтрексона, N-метилналоксона, N-метилналтрексона, оксикодона, оксиморфона и пентаморфона.
В некоторых случаях X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7.
В некоторых случаях X представляет собой бупренорфин, дигидроэторфин, дипренорфин, эторфин, гидроморфон, леворфанол, морфин, налбуфин, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, N-менилдипренорфин, N-метилналоксон, N-метилналтрексон, орипавин, оксиморфон, буторфанол, дезоцин, кетобемидон, мептазинол, o-десметилтрамадол, пентазоцин, феназоцин и тапентадол.
В некоторых случаях X представляет собой остаток амидсодержащего опиоида, где -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер.
В определенных случаях X представляет собой амидсодержащий опиоид, где опиоид выбран из алфентанила, карфентанила, фентанила, лофентанила, лопепамида, олмефентанила, ремифентанила и суфентанила.
Пролекарства модифицированного кетоном действующего вещества
Данное раскрытие предоставляет пролекарство модифицированного кетоном действующего вещества, которое предоставляет регулируемое высвобождение кетонсодержащего действующего вещества. В пролекарстве модифицированного кетоном действующего вещества фрагмент-предшественник присоединен к кетонсодержащему действующему веществу по енольному атому кислорода кетонного фрагмента. В пролекарстве модифицированного кетоном действующего вещества атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетонсодержащего действующего вещества замещен ковалентной связью с фрагментом-предшественником.
Как раскрыто в данном документе, расщепляемое ферментом пролекарство модифицированного кетоном действующего вещества представляет собой пролекарство модифицированного кетоном действующего вещества, содержащее фрагмент-предшественник, содержащий расщепляемый ферментом фрагмент, т.е. фрагмент, имеющий поддающийся расщеплению ферментом участок. В одном варианте осуществления расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый ЖК ферментом фрагмент, такой, как расщепляемый трипсином фрагмент. Такое пролекарство содержит кетонсодержащее действующее вещество, ковалентно связанное с фрагментом-предшественником, содержащим расщепляемый ферментом фрагмент, где расщепление расщепляемого ферментом фрагмента способствует высвобождению лекарственного средства.
Формулы III-VI
Соединения настоящего раскрытия включают соединения формул III-VI, показанных ниже. Композиции настоящего раскрытия также включают соединения формул III-VI, показанных ниже. Фармацевтические композиции и способы настоящего раскрытия также имеют ввиду соединения формул III-VI. Ссылки на номер формулы предназначены включать соединения как варианты "a", так и варианты "b" номера формулы.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы IIIa:
где:
X представляет собой остаток кетонсодержащего действующего вещества, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100; и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы IIIb:
где:
X представляет собой остаток кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100; и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы IV:
где:
Ra представляет собой водород или гидроксил;
Rb представляет собой водород или алкил;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
с является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100; и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы Va:
где:
X представляет собой остаток кетонсодержащего действующего вещества, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, гомоаргинина, гомолизина, орнитина, имитатора аргинина, гомолога аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными степенями окисления, имитатора лизина, гомолога лизина, усеченного лизина и лизина с различными степенями окисления;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы Vb:
где:
X представляет собой остаток кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, гомоаргинина, гомолизина, орнитина, имитатора аргинина, гомолога аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными степенями окисления, имитатора лизина, гомолога лизина, усеченного лизина и лизина с различными степенями окисления;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы VIa:
где:
X представляет собой остаток кетонсодержащего действующего вещества, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, боковую цепь варианта аминокислоты, производное боковой цепи аминокислоты или производное боковой цепи варианта аминокислоты, с помощью которого -C(O)-CH(R5)-N(R3)- становится расщепляемым ЖК ферментом фрагментом;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы VIb:
где:
X представляет собой остаток кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, боковую цепь варианта аминокислоты, производное боковой цепи аминокислоты или производное боковой цепи варианта аминокислоты, с помощью которого -C(O)-CH(R5)-N(R3)- становится расщепляемым ЖК ферментом фрагментом;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
В формулах III и V-VI, X может представлять собой остаток кетонсодержащего действующего вещества или кетонсодержащего опиоида.
В определенных вариантах осуществления кетонсодержащее действующее вещество является кетонсодержащим опиоидом. "Кетонсодержащий опиоид" относится к подгруппе опиоидов, которые содержат группу кетона. Как используется в данном документе, кетонсодержащий опиоид является опиоидом, содержащим енолизируемую кетонную группу. Кетонсодержащий опиоид представляет собой соединение с фармакофором, который предоставляет опиоидному рецептору ароматическую группу и алифатическую аминогруппу архитектурно обособленным образом. Смотри, например, Foye's Principles of Medicinal Chemistry, 6-е издание, ред. T.L. Lemke и D.A. Williams, Lippincott Williams & Wilkins, 2008, в особенности Главу 24, стр.653-678.
Например, кетонсодержащие опиоиды включают, но без ограничения, ацетилморфон, гидрокодон, гидроморфон, кетобемидон, метадон, налоксон, налтрексон, N-метилналоксон, N-метилналтрексон, оксикодон, оксиморфон и пентаморфон.
В определенных вариантах осуществления кетонсодержащий опиоид представляет собой гидрокодон, гидроморфон, оксикодон или оксиморфон.
В определенных вариантах осуществления кетонсодержащий опиоид представляет собой налоксон, налтрексон, N-метилналоксон или N-метилналтрексон.
В определенных вариантах осуществления кетонсодержащий опиоид представляет собой гидрокодон или оксикодон. В определенных вариантах осуществления кетонсодержащий опиоид представляет собой гидрокодон. В определенных вариантах осуществления кетонсодержащий опиоид представляет собой оксикодон.
Предполагается, что будут разработаны опиоиды, несущие в себе по меньшей мере некоторые из описанных здесь функциональностей; такие опиоиды включены как часть данного раскрытия.
В формуле IV Ra может быть водородом или гидроксилом. В определенных случаях Ra представляет собой водород. В других случаях Ra представляет собой гидроксил.
В формуле IV Rb представляет собой водород или алкил. В определенных случаях Rb представляет собой водород. В других случаях Rb представляет собой алкил.
Конкретные интересующие соединения и их соли, или сольваты, или стереоизомеры включают:
N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малонат (Соединение KC-17):
;
N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-малонат (Соединение KC-12):
;
N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-L-аланин-ацетат (Соединение KC-13):
;
N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-глицин-ацетат (Соединение KC-14):
;
N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-L-аланин-малонат (Соединение KC-15):
;
N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-глицин-малонат (Соединение KC-16):
; и
N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малонат (Соединение KC-31):
.
Конкретные интересующие соединения и их соли, или сольваты, или стереоизомеры включают: Соединение KC-32:
;
Соединение KC-35:
;
Соединение KC-36
Соединение KC-37:
;
Соединение KC-38:
Соединение KC-39:
;
Соединени KC-40
;
Соединение KC-41:
;
Соединение KC-42:
;
Соединение KC-43:
;
Соединение KC-44
;
Соединение KC-45:
;
Соединение KC-46:
;
Соединение KC-47:
;
Соединение KC-48
;
Соединение KC-49:
;
Соединение KC-50:
;
Соединение KC-51:
;
Соединение KC-52:
;
Соединение KC-53:
; и
Соединение KC-55:
.
Пролекарства фенольного действующего вещества
Данное раскрытие предоставляет пролекарство фенольного действующего вещества, которое предоставляет регулируемое высвобождение фенольного действующего вещества. В пролекарстве фенольного действующего вещества фрагмент-предшественник присоединен к фенольному действующему веществу по фенольному атому кислорода. В пролекарстве фенольного действующего вещества атом кислорода фенольной группы фенольного действующего вещества замещен ковалентной связью с фрагментом-предшественником.
Как раскрыто в данном документе, расщепляемое ферментом пролекарство фенольного действующего вещества представляет собой пролекарство фенольного действующего вещества, содержащее фрагмент-предшественник, содержащий расщепляемый ферментом фрагмент, т.е. фрагмент, имеющий поддающийся расщеплению ферментом участок. В одном варианте осуществления расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый ЖК ферментом фрагмент, такой, как расщепляемый трипсином фрагмент. Такое пролекарство содержит фенольное действующее вещество, ковалентно связанное с фрагментом-предшественником, содержащим расщепляемый ферментом фрагмент, где расщепление расщепляемого ферментом фрагмента способствует высвобождению лекарственного средства.
Формулы VII-X
Соединения настоящего раскрытия включают соединения формул VII-X, показанных ниже. Композиции настоящего раскрытия также включают соединения формул VII-X, показанных ниже. Фармацевтические композиции и способы настоящего раскрытия также имеют ввиду соединения формул VII-X. Ссылки на номер формулы предназначены включать соединения как варианты "a", так и варианты "b" номера формулы.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы VIIa:
где:
X представляет собой остаток фенольного действующего вещества, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы VIIb:
где:
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы VIII:
где:
Ra представляет собой водород или гидроксил;
Rb представляет собой водород или алкил;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы и цианогруппы;
с является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы IXa:
где:
X представляет собой остаток фенольного действующего вещества, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, гомоаргинина, гомолизина, орнитина, имитатора аргинина, гомолога аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными степенями окисления, имитатора лизина, гомолога лизина, усеченного лизина и лизина с различными степенями окисления;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы IXb:
где:
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
с является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, гомоаргинина, гомолизина, орнитина, имитатора аргинина, гомолога аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными степенями окисления, имитатора лизина, гомолога лизина, усеченного лизина и лизина с различными степенями окисления;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы Xa:
где:
X представляет собой остаток фенольного действующего вещества, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, боковую цепь варианта аминокислоты, производное боковой цепи аминокислоты или производное боковой цепи варианта аминокислоты, с помощью которого -C(O)-CH(R5)-N(R3)- становится расщепляемым ЖК ферментом фрагментом;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы Xb:
где:
X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, боковую цепь варианта аминокислоты, производное боковой цепи аминокислоты или производное боковой цепи варианта аминокислоты, с помощью которого -C(O)-CH(R5)-N(R3)- становится расщепляемым ЖК ферментом фрагментом;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
В формулах VII и IX-X X может представлять собой остаток фенольного действующего вещества или фенольного опиоида.
В определенных вариантах осуществления фенольное действующее вещество является фенольным опиоидом. "Фенольный опиоид" относится к подгруппе опиоидов, которые содержат фенольную группу. Фенольный опиоид представляет собой соединение с фармакофором, который предоставляет опиоидному рецептору ароматическую группу и алифатическую аминогруппу архитектурно обособленным образом. Смотри, например, Foye's Principles of Medicinal Chemistry, 6-е издание, ред. T.L. Lemke и D.A. Williams, Lippincott Williams & Wilkins, 2008, в особенности Главу 24, стр.653-678.
Например, следующие опиоиды содержат фенольную группу, которая может быть местом, по которому идет присоединение фрагмента-предшественника: бупренорфин, дигидроэторфин, дипренорфин, эторфин, гидроморфон, леворфанол, морфин, налбуфин, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, N-менилдипренорфин, N-метилналоксон, N-метилналтрексон, орипавин, оксиморфон, буторфанол, дезоцин, кетобемидон, мептазинол, o-десметилтрамадол, пентазоцин, феназоцин и тапентадол.
В определенных вариантах осуществления фенольный опиоид представляет собой гидроморфон, морфин, оксиморфон или тапентадол.
В определенных вариантах осуществления фенольный опиоид представляет собой налоксон, налтрексон, N-метилналоксон или N-метилналтрексон. В определенных вариантах осуществления фенольный опиоид представляет собой дипренорфин или N-метилдипренорфин.
В определенных вариантах осуществления фенольный опиоид представляет собой гидроморфон. В определенных вариантах осуществления фенольный опиоид представляет собой морфин. В определенных вариантах осуществления фенольный опиоид представляет собой оксиморфон. В определенных вариантах осуществления фенольный опиоид представляет собой тапентадол.
Предполагается, что будут разработаны опиоиды, несущие в себе по меньшей мере некоторые из описанных здесь функциональностей; такие опиоиды включены как часть данного раскрытия.
В формуле VIII Ra может быть водородом или гидроксилом. В определенных случаях Ra представляет собой водород. В других случаях Ra представляет собой гидроксил.
В формуле VIII Rb представляет собой водород или алкил. В определенных случаях Rb представляет собой водород. В других случаях Rb представляет собой алкил.
Конкретное интересующее соединение и его соли, или сольваты, или стереоизомеры включает:
N-(тапентадол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-малонат (Соединение TP-5):
.
Пролекарства модифицированного амидом действующего вещества
Данное раскрытие предоставляет пролекарство модифицированного амидом действующего вещества, которое предоставляет регулируемое высвобождение содержащего амид действующего вещества. Как показано ниже, в пролекарстве модифицированного амидом действующего вещества фрагмент-предшественник присоединен к содержащему амид действующему веществу по енольному атому кислорода амидо-енольного фрагмента или по кислороду иминного таутомера. В пролекарстве модифицированного амидом действующего вещества атом водорода соответствующей енольной группы амидо-енола или иминного таутомера содержащего амид действующего вещества замещен ковалентной связью с фрагментом-предшественником. В некоторых вариантах осуществления фрагмент-предшественник, который замещает атом водорода соответствующей енольной группы амидо-енола или иминного таутомера содержащего амид действующего вещества, содержит ацильную группу в качестве места, по которому идет присоединение.
Как раскрыто в данном документе, расщепляемое ферментом пролекарство модифицированного амидом действующего вещества представляет собой пролекарство модифицированного амидом действующего вещества, содержащее фрагмент-предшественник, содержащий расщепляемый ферментом фрагмент, т.е. фрагмент, имеющий поддающийся расщеплению ферментом участок. Высвобождение действующего вещества происходит путем ферментативного расщепления фрагмента-предшественника из содержащего амид действующего вещества. В одном варианте осуществления расщепляемый фрагмент представляет собой расщепляемый ЖК ферментом фрагмент, такой, как расщепляемый трипсином фрагмент.
Формулы XI-XIII
Соединения настоящего раскрытия включают соединения формул XI-XIII, показанных ниже. Композиции настоящего раскрытия также включают соединения формул XI-XIII, показанных ниже. Фармацевтические композиции и способы настоящего раскрытия также имеют ввиду соединения формул XI-XIII. Ссылки на номер формулы предназначены включать соединения как варианты "a", так и варианты "b" номера формулы.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы XIa:
где:
X представляет собой остаток амидсодержащего действующего вещества, где -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим действующим веществом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при а равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы IXb:
где:
X представляет собой остаток амидсодержащего опиоида, где -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим действующим веществом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
с является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы XIIa:
где:
X представляет собой остаток амидсодержащего действующего вещества, где -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим действующим веществом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при а равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то а является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, гомоаргинина, гемолизина, орнитина, имитатора аргинина, гомолога аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными степенями окисления, имитатора лизина, гомолога лизина, усеченного лизина и лизина с различными степенями окисления;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы XIIb:
где:
X представляет собой остаток амидсодержащего опиоида, где -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим действующим веществом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, гомоаргинина, гемолизина, орнитина, имитатора аргинина, гомолога аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными степенями окисления, имитатора лизина, гомолога лизина, усеченного лизина и лизина с различными степенями окисления;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы XIIIa:
где:
X представляет собой остаток амидсодержащего действующего вещества, где -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим действующим веществом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при а равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, боковую цепь варианта аминокислоты, производное боковой цепи аминокислоты или производное боковой цепи варианта аминокислоты, с помощью которого -C(O)-CH(R5)-N(R3)- становится расщепляемым ЖК ферментом фрагментом;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы XIIIb:
где:
X представляет собой остаток амидсодержащего опиоида, где -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим действующим веществом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
с является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
а является целым числом от одного до 8;
при условии, что при а равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то а является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, боковую цепь варианта аминокислоты, производное боковой цепи аминокислоты или производное боковой цепи варианта аминокислоты, с помощью которого -C(O)-CH(R5)-N(R3)- становится расщепляемым ЖК ферментом фрагментом;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
В формулах XI-XIII X может представлять собой остаток содержащего амид действующего вещества, где содержащее амид действующее вещество связано через атом кислорода амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер содержащего амид опиоида, где содержащее амид действующее вещество связано через атом кислорода амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер.
В определенных вариантах осуществления содержащее амид действующее вещество является содержащим амид опиоидом. "Содержащий амид опиоид" относится к подгруппе опиоидов, которые содержат амидную группу. Как используется в данном документе, содержащий амид опиоид является опиоидом, содержащим енолизируемую амидную группу. Содержащий амид опиоид представляет собой соединение с фармакофором, который предоставляет опиоидному рецептору ароматическую группу и алифатическую аминогруппу архитектурно обособленным образом. Смотри, например, Foye's Principles of Medicinal Chemistry, 6-е издание, ред. T.L. Lemke и D.A. Williams, Lippincott Williams & Wilkins, 2008, в особенности Главу 24, стр.653-678.
Например, следующие опиоиды содержат амидную группу, которая может быть местом, по которому идет присоединение фрагмента-предшественника: алфентанил, карфентанил, фентанил, лофентанил, лоперамид, олмефентанил, ремифентанил и суфентанил.
Предполагается, что будут разработаны опиоиды, несущие в себе по меньшей мере некоторые из описанных здесь функциональностей; такие опиоиды включены как часть данного раскрытия.
Пролекарства ацетаминофена
"Ацетаминофен" (т.е. «пара-ацетиламинофенол, парацетамол или APAP) относится к химическому веществу, фармакологическое действие которого вызвано ингибированием циклооксигеназы (COX), такой, как СОХ-2. Ацетаминофен может быть синтетическим соединением или полусинтетическим соединением. В определенных вариантах осуществления ацетаминофен представляет собой соединение с фармакофором, который ингибирует СОХ (например, COX-2) и обладает анальгезирующим и жаропонижающим действиями. Смотри, например, Foye's Principles of Medicinal Chemistry, 6-е издание, ред. T.L. Lemke и D.A. Williams, Lippincott Williams & Wilkins, 2008, в особенности Главу 36, стр.959-965.
Данное раскрытие предоставляет пролекарство ацетаминофена, где ацетаминофен имеет необязательно замещенную структуру ацетаминофена:
.
Данное раскрытие предоставляет пролекарство ацетаминофена, которое обеспечивает контролируемое высвобождение ацетаминофена. В пролекарстве ацетаминофена фрагмент-предшественник присоединен к ацетаминофену по фенольному атому кислорода, где атом водорода фенольной гидроксильной группы ацетаминофена замещен ковалентной связью с фрагментом-предшественником, или по кислороду амидной группы ацетаминофена, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер.
Предполагается, что будут разработаны ацетаминофены, несущие в себе по меньшей мере некоторые из описанных здесь функциональностей; такие ацетаминофены включены как часть данного раскрытия.
Формула XIV
Соединения настоящего раскрытия включают соединения формулы XIV, показанной ниже. Композиции настоящего раскрытия также включают соединения формулы XIV, показанной ниже. Фармацевтические композиции и способы настоящего раскрытия также имеют ввиду соединения формулы XIV.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы XIV:
где:
X представляет собой ацетаминофен, где атом водорода фенольной гидроксильной группы ацетаминофена замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; или где -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с ацетаминофеном через кислород амидной группы ацетаминофена, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
c является числом от нуля до 3;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
при условии, что при a равном единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
В формуле XIV X представляет собой ацетаминофен, где атом водорода фенольной гидроксильной группы ацетаминофена замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; или где -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с ацетаминофеном через кислород амидной группы ацетаминофена, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер.
В некоторых случаях X представляет собой ацетаминофен, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы ацетаминофена замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7.
В некоторых случаях X представляет собой ацетаминофен, где -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с ацетаминофеном через кислород амидной группы ацетаминофена, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер. В некоторых случаях X представляет собой ацетаминофен, где -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с ацетаминофеном через кислород амидной группы ацетаминофена, где амидная группа преобразована в амидо-енол. В некоторых случаях X представляет собой ацетаминофен, где -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с ацетаминофеном через кислород амидной группы ацетаминофена, где амидная группа преобразована в иминный таутомер.
Соединения с определенными циклами A
Формулы XV-XVII
Соединения настоящего раскрытия включают соединения формул XV-XVII, показанных ниже. Композиции настоящего раскрытия также включают соединения формул XV-XVII, показанных ниже. Фармацевтические композиции и способы настоящего раскрытия также имеют ввиду соединения формул XV-XVII.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы XVa:
где:
X выбран из остатка кетонсодержащего действующего вещества, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; остатка фенольного действующего вещества, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; и остатка амидсодержащего действующего вещества, где -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
A1, A2, A4 и A5 независимо выбраны из углерода, азота, кислорода и серы;
А3 представляет собой углерод или азот;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100; и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы XVb:
где:
X выбран из остатка кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; остатка фенольного опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; и остатка амидсодержащего опиоида, где -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
A1, A2, A4 и A5 независимо выбраны из углерода, азота, кислорода и серы;
A3 представляет собой углерод или азот;
каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;
b является числом от нуля до 100; и
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы XVIa:
где:
X выбран из остатка кетонсодержащего действующего вещества, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; остатка фенольного действующего вещества, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; и остатка амидсодержащего действующего вещества, где -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
A1, A2, А4 и А5 независимо выбраны из углерода, азота, кислорода и серы;
A3 представляет собой углерод или азот;
Y выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, гомоаргинина, гомолизина, орнитина, имитатора аргинина, гомолога аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными степенями окисления, имитатора лизина, гомолога лизина, усеченного лизина и лизина с различными степенями окисления;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы XVIb:
где:
X выбран из остатка кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; остатка фенольного опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; и остатка амидсодержащего опиоида, где -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
A1, А2, А4 и А5 независимо выбраны из углерода, азота, кислорода и серы;
A3 представляет собой углерод или азот;
Y выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, гомоаргинина, гомолизина, орнитина, имитатора аргинина, гомолога аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными степенями окисления, имитатора лизина, гомолога лизина, усеченного лизина и лизина с различными степенями окисления;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы XVIIa:
где:
X выбран из остатка кетонсодержащего действующего вещества, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; остатка фенольного действующего вещества, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; и остатка амидсодержащего действующего вещества, где -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
A1, А2, А4 и А5 независимо выбраны из углерода, азота, кислорода и серы;
A3 представляет собой углерод или азот;
Y выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
a является целым числом от одного до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, боковую цепь варианта аминокислоты, производное боковой цепи аминокислоты или производное боковой цепи варианта аминокислоты, с помощью которого -C(O)-CH(R5)-N(R3)- становится расщепляемым ЖК ферментом фрагментом;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
Настоящие варианты осуществления изобретения предоставляют соединение формулы XVII:
где:
X выбран из остатка кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; остатка фенольного опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; и остатка амидсодержащего опиоида, где -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
A1, A2, А4 и А5 независимо выбраны из углерода, азота, кислорода и серы;
А3 представляет собой углерод или азот;
Y выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксиарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы;
каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы; или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;
а является целым числом от одного до 8;
каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, боковую цепь варианта аминокислоты, производное боковой цепи аминокислоты или производное боковой цепи варианта аминокислоты, с помощью которого -C(O)-CH(R5)-N(R3)- становится расщепляемым ЖК ферментом фрагментом;
каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
b является числом от нуля до 100;
R7 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;
или его соль, гидрат или сольват.
В формулах XV-XVII X выбран из остатка кетонсодержащего действующего вещества или опиоида, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; остатка фенольного действующего вещества или опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; и остатка амидсодержащего действующего вещества или опиоида, где -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер.
В определенных случаях X представляет собой кетонсодержащий опиоид, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7.
В определенных случаях, X представляет собой кетонсодержащий опиоид, где опиоид выбран из ацетилморфона, гидрокодона, гидроморфона, кетобемидона, матадона, налоксона, налтрексона, N-метилналоксона, N-метилналтрексона, оксикодона, оксиморфона и пентаморфона.
В некоторых случаях X представляет собой остаток фенольного опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7.
В некоторых случаях X представляет собой бупренорфин, дигидроэторфин, дипренорфин, эторфин, гидроморфон, леворфанол, морфин, налбуфин, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, N-менилдипренорфин, N-метилналоксон, N-метилналтрексон, орипавин, оксиморфон, буторфанол, дезоцин, кетобемидон, мептазинол, о-десметилтрамадол, пентазоцин, феназоцин и тапентадол.
В некоторых случаях X представляет собой остаток амидсодержащего опиоида, где -C(O)-N[(цикл A)-Y]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим опиоидом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер.
В определенных случаях X представляет собой амидсодержащий опиоид, где опиоид выбран из алфентанила, карфентанила, фентанила, лофентанила, лопепамида, олмефентанила, ремифентанила и суфентанила.
В формулах XV-XVII A1, A2, A4 и A5 независимо выбраны из углерода, азота, кислорода и серы. В определенных случаях A1, A2, A4 и A5 независимо выбраны из углерода и азота. В определенных случаях A1, A2, A4 и A5 независимо выбраны из углерода и кислорода. В определенных случаях A1, A2, A4 и A5 независимо выбраны из углерода и серы. В определенных случаях A1, A2, A4 и A5 представляют собой углерод.
В формулах XV-XVII А3 представляет собой азот. В определенных случаях А3 представляет собой углерод. В определенных случаях А3 представляет собой азот.
В определенных случаях -(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 присоединен к A1. В определенных случаях -(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 присоединен к A2. В определенных случаях -(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 присоединен к A4. В определенных случаях -(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 присоединен к A5.
Некоторые варианты осуществления Формул I-XVII
В формулах I-XIV цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-12 членами.
В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-11 членами. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-10 членами. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-9 членами. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-8 членами. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5-7 членами. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо.
В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-11 членами. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-10 членами. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-9 членами. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-8 членами. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6 или 7 членами. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое 6-членное кольцо. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое 7-членное кольцо. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое 8-членное кольцо.
В формулах I-XVII c может быть числом от нуля до 3. В определенных случаях c равно нулю. В определенных случаях c равно 1. В определенных случаях c равно 2. В определенных случаях c равно 3.
В формулах I-XVII каждый Y независимо выбран из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы.
В формулах I-XVII Y может быть карбоксильной группой или аминогруппой. В определенных случаях Y представляет собой карбоксильную группу. В определенных случаях Y представляет собой аминогруппу.
В определенных случаях Y представляет собой алкил или замещенный алкил. В определенных случаях Y представляет собой алкил. В определенных случаях Y представляет собой замещенный алкил. В определенных случаях Y представляет собой алкенил или замещенный алкенил. В определенных случаях Y представляет собой алкенил. В определенных случаях Y представляет собой замещенный алкенил. В определенных случаях Y представляет собой алкинил или замещенный алкинил. В определенных случаях Y представляет собой алкинил. В определенных случаях Y представляет собой замещенный алкинил. В определенных случаях Y представляет собой арил или замещенный арил. В определенных случаях Y представляет собой арил. В определенных случаях Y представляет собой замещенный арил.
В определенных случаях Y представляет собой ацил или замещенный ацил. В определенных случаях Y представляет собой ацил. В определенных случаях Y представляет собой замещенный ацил. В определенных случаях Y представляет собой карбоксильную группу. В определенных случаях Y представляет собой алкоксикарбонил или замещенный алкоксикарбонил. В определенных случаях Y представляет собой алкоксикарбонил. В определенных случаях Y представляет собой замещенный алкоксикарбонил. В определенных случаях Y представляет собой аминоацил или замещенный аминоацил. В определенных случаях Y представляет собой аминоацил. В определенных случаях Y представляет собой замещенный аминоацил. В определенных случаях Y представляет собой аминогруппу или замещенную аминогруппу. В определенных случаях Y представляет собой аминогруппу. В определенных случаях Y представляет собой замещенную аминогруппу. В определенных случаях Y представляет собой ациламиногруппу или замещенную ациламиногруппу. В определенных случаях Y представляет собой ациламиногруппу. В определенных случаях Y представляет собой замещенную ациламиногруппу. В определенных случаях Y представляет собой цианогруппу.
В определенных случаях Y представляет собой замещенный алкил. В определенных случаях Y представляет собой алкильную группу, замещенную карбоксильной группой такой, как карбоновая кислота, алкоксикарбонил или аминоацил. В определенных случаях Y представляет собой -(CH2)q(С6Н4)-СООН, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3 или -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3, где q является целым числом от одного до 10. В определенных случаях Y представляет собой аминоацил. В определенных случаях Y представляет собой алкильную группу, замещенную аминогруппой, замещенной аминогруппой или ациламиногруппой.
В определенных случаях Y представляет собой аминоацил или замещенный аминоацил.
В определенных случаях Y представляет собой аминоацил, содержащий фенилендиамин. В определенных случаях Y представляет собой 
; где каждый R10 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила и ацила, и R11 представляет собой алкил или замещенный алкил. В определенных случаях, по меньшей мере, один из R10 представляет собой ацил. В определенных случаях, по меньшей мере, один из R10 представляет собой алкил или замещенный алкил. В определенных случаях, по меньшей мере, один из R10 представляет собой водород. В определенных случаях оба R10 представляют собой водород.
В определенных случаях Y представляет собой 
; где R10 представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или ацил. В определенных случаях R10 представляет собой ацил. В определенных случаях R10 представляет собой алкил или замещенный алкил. В определенных случаях R10 представляет собой водород.
В определенных случаях Y представляет собой 
; где каждый R10 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или ацил, a b является числом от 1 до 5. В определенных случаях Y представляет собой 
; где каждый R10 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или ацил.
В определенных случаях Y представляет собой 
; где R10a представляет собой алкил, а каждый R10 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или ацил.
В определенных случаях Y представляет собой 
; где R10 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или ацил, a b является числом от 1 до 5. В определенных случаях Y представляет собой 
; где R10 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или ацил.
В определенных случаях Y представляет собой аминоацильную группу, такую, как -C(O)NR10aR10b, где каждый R10a и R10b независимо выбраны из водорода, алкила, замещенного алкила и ацила. В определенных случаях Y представляет собой аминоацильную группу, такую, как -C(O)NR10aR10b, где R10a представляет собой алкил и R10b представляет собой замещенный алкил. В определенных случаях Y представляет собой аминоацильную группу, такую, как -C(O)NR10aR10b, где R10a представляет собой алкил, a R10b представляет собой алкил, замещенный карбоновой кислотой или алкоксикарбонилом. В определенных случаях Y представляет собой аминоацильную группу, такую, как -C(O)NR10aR10b, где R10a представляет собой метил, a R10b представляет собой алкил, замещенный карбоновой кислотой или алкоксикарбонилом.
В определенных случаях Y представляет собой карбоксильную группу.
В определенных случаях Y представляет собой ацил или замещенный ацил.
В определенных случаях Y представляет собой алкоксикарбонил или замещенный алкоксикарбонил.
В определенных случаях Y представляет собой аминогруппу или замещенную аминогруппу.
В определенных случаях Y представляет собой ациламиногруппу или замещенную ациламиногруппу.
В формулах I-XVII а может быть целым числом от одного до 8. В определенных случаях a равно единице. В определенных случаях a равно 2. В определенных случаях a равно 3. В определенных случаях a равно 4. В определенных случаях a равно 5. В определенных случаях a равно 6. В определенных случаях a равно 7. В определенных случаях a равно 8.
В формулах I-XVII каждый R1 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы.
В определенных случаях R1 представляет собой водород. В определенных случаях R1 представляет собой алкил или замещенный алкил. В определенных случаях R1 представляет собой алкил. В определенных случаях R1 представляет собой замещенный алкил. В определенных случаях R1 представляет собой алкенил или замещенный алкенил. В определенных случаях R1 представляет собой алкенил. В определенных случаях R1 представляет собой замещенный алкенил. В определенных случаях R1 представляет собой алкинил или замещенный алкинил. В определенных случаях R1 представляет собой алкинил. В определенных случаях R1 представляет собой замещенный алкинил. В определенных случаях R1 представляет собой арил или замещенный арил. В определенных случаях R1 представляет собой арил. В определенных случаях R1 представляет собой замещенный арил. В определенных случаях R1 представляет собой ацил или замещенный ацил. В определенных случаях R1 представляет собой ацил. В определенных случаях R1 представляет собой замещенный ацил. В определенных случаях R1 представляет собой карбоксильную группу. В определенных случаях R1 представляет собой алкоксикарбонил или замещенный алкоксикарбонил. В определенных случаях R1 представляет собой алкоксикарбонил. В определенных случаях R1 представляет собой замещенный алкоксикарбонил. В определенных случаях R1 представляет собой аминоацил или замещенный аминоацил. В определенных случаях R1 представляет собой аминоацил. В определенных случаях R1 представляет собой замещенный аминоацил. В определенных случаях R1 представляет собой аминогруппу или замещенную аминогруппу. В определенных случаях R1 представляет собой аминогруппу. В определенных случаях R1 представляет собой замещенную аминогруппу. В определенных случаях R1 представляет собой ациламиногруппу или замещенную ациламиногруппу. В определенных случаях R1 представляет собой ациламиногруппу. В определенных случаях R1 представляет собой замещенную ациламиногруппу. В определенных случаях R1 представляет собой цианогруппу.
В формулах I-XVII каждый R2 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, ацила, замещенного ацила, карбоксила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, аминоацила, замещенного аминоацила, аминогруппы, замещенной аминогруппы, ациламиногруппы, замещенной ациламиногруппы и цианогруппы.
В определенных случаях R2 представляет собой водород. В определенных случаях R2 представляет собой алкил или замещенный алкил. В определенных случаях R2 представляет собой алкил. В определенных случаях R2 представляет собой замещенный алкил. В определенных случаях R2 представляет собой алкенил или замещенный алкенил. В определенных случаях R2 представляет собой алкенил. В определенных случаях R представляет собой замещенный алкенил. В определенных случаях R2 представляет собой алкинил или замещенный алкинил. В определенных случаях R2 представляет собой алкинил. В определенных случаях R2 представляет собой замещенный алкинил. В определенных случаях R2 представляет собой арил или замещенный арил. В определенных случаях R2 представляет собой арил. В определенных случаях R2 представляет собой замещенный арил. В определенных случаях R2 представляет собой ацил или замещенный ацил. В определенных случаях R2 представляет собой ацил. В определенных случаях R2 представляет собой замещенный ацил. В определенных случаях R2 представляет собой карбоксильную группу. В определенных случаях R2 представляет собой алкоксикарбонил или замещенный алкоксикарбонил. В определенных случаях R2 представляет собой алкоксикарбонил. В определенных случаях R2 представляет собой замещенный алкоксикарбонил. В определенных случаях R2 представляет собой аминоацил или замещенный аминоацил. В определенных случаях R2 представляет собой аминоацил. В определенных случаях R2 представляет собой замещенный аминоацил. В определенных случаях R2 представляет собой аминогруппу или замещенную аминогруппу. В определенных случаях R2 представляет собой аминогруппу. В определенных случаях R2 представляет собой замещенную аминогруппу. В определенных случаях R2 представляет собой ациламиногруппу или замещенную ациламиногруппу. В определенных случаях R2 представляет собой ациламиногруппу. В определенных случаях R2 представляет собой замещенную ациламиногруппу. В определенных случаях R2 представляет собой цианогруппу.
В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой водород. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой алкил. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой замещенный алкил. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой алкенил или замещенный алкенил. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой алкинил или замещенный алкинил. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой арил или замещенный арил. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой ацил или замещенный ацил. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой карбоксильную группу. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой алкоксикарбонил или замещенный алкоксикарбонил. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой аминоацил или замещенный аминоацил. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой аминогруппу или замещенную аминогруппу. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой ациламиногруппу или замещенную ациламиногруппу. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой цианогруппу.
В определенных случаях R1 и R2 являются водородом. В определенных случаях R1 и R2 на одном и том же углероде оба являются алкилом. В определенных случаях R1 и R2 на одном и том же углероде представляют собой метил. В определенных случаях R1 и R2 на одном и том же углероде представляют собой этил.
В определенных случаях, когда R1 и R1 являются соседними группами, они представляют собой алкил, и когда R2 и R2 являются соседними группами, они представляют собой водород. В определенных случаях, когда R1 и R1 являются соседними группами, они представляют собой этил, и когда R2 и R2 являются соседними группами, они представляют собой водород. В определенных случаях, когда R1 и R2 являются соседними группами, они представляют собой метил, и когда R1 и R2 являются соседними группами, они представляют собой водород.
В определенных случаях в цепочке -[C(R1)(R2)]a- замещены не все атомы углерода. В определенных случаях в цепи -[C(R1)(R2)]a- присутствует комбинация различных алкильных заместителей таких, как метил или этил.
В определенных случаях один или оба R1 и R2 представляют собой замещенный алкил. В определенных случаях один или оба R1 и R2 представляют собой алкильную группу, замещенную карбоксильной группой, такой, как карбоновая кислота, алкоксикарбонил или аминоацил. В определенных случаях один или оба R1 и R2 представляют собой -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, or -(CH2)q(C6H4)-СООСН2СН3, где q является целым числом от одного до 10. В определенных случаях один или оба R1 и R2 представляют собой аминоацил.
В формулах I-XVII R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу. В определенных случаях R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкильную группу. Таким образом, в определенных случаях R1 и R2 на одном и том же углероде образуют спироцикл. В определенных случаях R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, могут образовывать замещенную циклоалкильную группу. В определенных случаях две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкильную группу. В определенных случаях две R1 или R2 группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать замещенную циклоалкильную группу.
В определенных случаях один из R1 и R2 представляют собой аминоацил.
В определенных случаях один из R1 и R2 представляют собой фенилендиамин. В определенных случаях один или оба R1 и R2 представляют собой ; где каждый R10 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила и ацила, а R11 представляет собой алкил или замещенный алкил. В определенных случаях, по меньшей мере один из R10 представляет собой ацил. В определенных случаях, по меньшей мере, один из R10 представляет собой алкил или замещенный алкил. В определенных случаях, по меньшей мере, один из R10 представляет собой водород. В определенных случаях оба R10 представляют собой водород.
В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой ; где R10 представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или ацил. В определенных случаях R10 представляет собой ацил. В определенных случаях R10 представляет собой алкил или замещенный алкил. В определенных случаях R10 представляет собой водород.
В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой ; где каждый R10 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или ацил, a b является числом от одного до 5. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой ; где R10 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или ацил. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой 
; где R10a является алкилом, а каждый R10 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или ацил.
В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой ; где R10 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или ацил, a b является числом от одного до 5. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой ; где R10 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или ацил.
В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой аминоацильную группу, такую, как -C(O)NR10aR10b, где каждый R10a и R10b независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила или ацила. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой аминоацильную группу, такую, как -C(O)NR10aR10b, где R10a представляет собой алкил, a R10b представляет собой замещенный алкил. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой аминоацильную группу, такую, как -C(O)NR10aR10b, где R10a представляет собой алкил, a R10b представляет собой алкил, замещенный карбоновой кислотой или алкоксикарбонилом. В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой аминоацильную группу, такую, как -C(O)NR10aR10b, где R10a представляет собой метил, a R10b представляет собой алкил, замещенный карбоновой кислотой или алкоксикарбонилом.
В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой карбоксильную группу.
В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой ацил или замещенный ацил.
В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой алкоксикарбонил или замещенный алкоксикарбонил.
В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой аминогруппу или замещенную аминогруппу.
В определенных случаях один из R1 и R2 представляет собой ациламиногруппу или замещенную ациламиногруппу.
В определенных случаях R1 или R2 могут модулировать скорость внутримолекулярной циклизации. R1 или R2 могут повышать скорость внутримолекулярной циклизации по сравнению с соответствующей молекулой, где R1 и R2 оба являются водородом. В определенных случаях R1 или R2 содержат электроноакцепторную группу или электронодонорную группу. В определенных случаях R1 или R2 содержат электроноакцепторную группу. В определенных случаях R1 или R2 содержат электронодонорную группу.
Атомы и группы, способные функционировать как электроноакцепторные заместители, хорошо известны в области органической химии. Они включают электроотрицательные атомы и группы, содержащие электроотрицательные атомы. Такие группы функционируют для понижения основности или состояния протонирования нуклеофильного азота в бета-положении через индуктивное оттягивание электронной плотности. Такие группы также могут быть расположены в других положениях вдоль алкиленовой цепи. Примеры включают атомы галогена (например, атом фтора), ацильные группы (например, алканоильная группа, ароильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, арилоксикарбонильная группа или аминокарбонильная группа (такая как карбамоильная, алкиламинокарбонильная, диалкиламинокарбонильная или ариламинокарбонильная группа)), оксо- (=O) заместитель, нитрильную группу, нитрогруппу, группы простого эфира (например, алкокси-группа) и фенильные группы, несущие заместитель в орто-положении, пара-положении или и в орто-, и в пара-положениях, каждый заместитель является независимо выбранным из атома галогена, фторалкильной группы (такой как трифторметил), нитрогруппы, цианогруппы и карбоксильной группы. Каждый из электроноакцепторных заместителей может быть независимо выбран из них.
В определенных случаях -[C(R1)(R2)]a- выбран из -CH(CH2F)CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH(CF3)-; -CH2CH(CF3)-; -CH2CH(CHF2)-; -CH2CH(CH2F)-; -CH2CH(F)CH2-; -CH2C(F2)CH2-; -CH2CH(C(O)NR20R21)-; -CH2CH(C(O)OR22)-; -CH2CH(C(O)OH)-; -CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CHF2)-; -CH2CH2CH(CH2F)-; -CH2CH2CH(C(O)NR23R24)-; -CH2CH2CH(C(O)OR25)- и -CH2CH2CH(C(O)OH)-, в которых R20, R21, R22 и R23 каждый независимо представляет собой водород или (1-6C)алкил, a R24 и R25 каждый независимо представляет (1-6C)алкил.
В формулах I-XIV, если a равно единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-12 членами; и если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 8;
В определенных случаях, если a равно единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-11 членами. В определенных случаях, если a равно единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-10 членами. В определенных случаях, если a равно единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-9 членами. В определенных случаях, если a равно единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-8 членами. В определенных случаях, если a равно единице, цикл A представляет собой гетероциклическое кольцо с 6-7 членами. В определенных случаях, если a равно единице, цикл A представляет собой гетероциклическое 6-членное кольцо.
В определенных случаях, если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 7. В определенных случаях, если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 6. В определенных случаях, если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 5. В определенных случаях, если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 4. В определенных случаях, если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a является целым числом от 2 до 3. В определенных случаях, если цикл A представляет собой гетероциклическое 5-членное кольцо, то a равно 2.
В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое 7-членное или 8-членное кольцо, и a равно 1 или 2. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое 7-членное кольцо, и a равно 1. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое 7-членное кольцо, и а равно 2. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое 8-членное кольцо, и а равно 1. В определенных случаях цикл A представляет собой гетероциклическое 8-членное кольцо, и а равно 2.
В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XIV, где цикл A представляет собой 5-членное кольцо, и а равно 2. Определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XIV, где цикл A представляет собой 6-членное кольцо, и а равно единице.
В формулах I-XVII каждый R3 независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил.
В определенных случаях по меньшей мере один R3 представляет собой водород. В определенных случаях по меньшей мере один R3 представляет собой алкил. В определенных случаях по меньшей мере один R3 представляет собой замещенный алкил. В определенных случаях по меньшей мере один R3 представляет собой арил. В определенных случаях по меньшей мере один R3 представляет собой замещенный арил.
В определенных случаях каждый из R3 представляет собой водород или алкил. В определенных случаях все R3 представляют собой водород. В определенных случаях все R3 представляют собой алкил. В определенных случаях R3 в N-R3, которая является соседней с C-R5, представляет собой водород или алкил. В определенных случаях R3 в N-R3, которая является соседней с C-R5, представляет собой водород. В определенных случаях R3 в N-R3, которая является соседней с C-R5, представляет собой алкил.
В формулах I-IV, VII-VIII, XI, XIV и XV R5 может быть выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила.
В определенных случаях в формулах I-IV, VII-VIII, XI, XIV и XV R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила. В определенных случаях R5 выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила. В определенных случаях R5 представляет собой водород. В определенных случаях R5 представляет собой алкил. В определенных случаях R5 представляет собой замещенный алкил. В определенных случаях R5 представляет собой арилалкил или замещенный арилалкил. В определенных случаях R5 представляет собой гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.
В определенных случаях в формулах I-IV, VII-VIII, XI, XIV и XV R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, боковую цепь варианта аминокислоты, производное боковой цепи аминокислоты или производное боковой цепи варианта аминокислоты.
В формулах V, IX, XII и XVI R5 может быть боковой цепью аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, гомоаргинина, гомолизина, орнитина, имитатора аргинина, гомолога аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными степенями окисления, имитатора лизина, гомолога лизина, усеченного лизина и лизина с различными степенями окисления.
В определенных случаях R5 может быть боковой цепью аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина.
В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь L-аминокислоты, выбранной из L-аланина, L-аргинина, L-аспарагина, L-аспарагиновой кислоты, L-цистеина, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, глицина, L-гистидина, L-изолейцина, L-лейцина, L-лизина, L-метионина, L-фенилаланина, L-пролина, L-серина, L-треонина, L-триптофана, L-тирозина, L-валина, L-гомоаргинина, L-гомолизина, L-орнитина, имитатора L-аргинина, гомолога L-аргинина, усеченного L-аргинина, L-аргинина с различными степенями окисления, имитатора L-лизина, гомолога L-лизина, усеченного L-лизина и L-лизина с различными степенями окисления.
В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь L-аминокислоты, выбранной из L-аланина, L-аргинина, L-аспарагина, L-аспарагиновой кислоты, L-цистеина, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, L-глицина, L-гистидина, L-изолейцина, L-лейцина, L-лизина, L-метионина, L-фенилаланина, L-пролина, L-серина, L-треонина, L-триптофана, L-тирозина и L-валина.
В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аргинина, лизина, гомоаргинина, гомолизина, орнитина, имитатора аргинина, гомолога аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными степенями окисления, имитатора лизина, гомолога лизина, усеченного лизина и лизина с различными степенями окисления. Примеры имитаторов аргинина и лизина включают арилгуанидины, ариламидины (замещенные бензамидины), бензамины и (бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанамин, цитруллин, гомоцитруллин и их производные. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аргинина, лизина, гомоаргинина, гомолизина и орнитина. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аргинина или лизина. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь аргинина. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь лизина.
В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь L-аминокислоты, выбранной из L-аргинина, L-лизина, L-гомоаргинина, L-гомолизина, L-орнитина, имитатора L-аргинина, гомолога L-аргинина, усеченного L-аргинина, L-аргинина с различными степенями окисления, имитатора L-лизина, гомолога L-лизина, усеченного L-лизина и L-лизина с различными степенями окисления. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь L-аминокислоты, выбранной из L-аргинина, L-лизина, L-гомоаргинина, L-гомолизина и L-орнитина. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь L-аминокислоты, выбранной из L-аргинина или L-лизина. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь L-аргинина. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь L-лизина.
В определенных случаях R5 представляет -CH2CH2CH2NH(C(=NH)(NH2)) или -CH2CH2CH2CH2NH2, конфигурация атома углерода, к которому присоединен R5, отвечает таковой у L-аминокислоты.
В формулах VI, X, XIII и XVII R5 может быть боковой цепью аминокислоты, боковой цепью варианта аминокислоты, производным боковой цепи аминокислоты или производным боковой цепи вариана аминокислоты, который делает -C(O)-C(R5)-N(R3)- способным к расщеплению ЖК ферментом фрагментом, таким, как расщепляемый трипсином фрагмент. Расщепляемый ЖК ферментом фрагмент - это фрагмент структуры, поддающийся расщеплению ЖК ферментом. Расщепляемый трипсином фрагмент - это фрагмент структуры, поддающийся расщеплению трипсином. В определенных случаях расщепляемый ЖК ферментом фрагмент содержит фрагмент, имеющий заряд, который может разместиться в активном сайте ЖК фермента и способен ориентировать пролекарство для расщепления по расщепляемой связи. В определенных случаях расщепляемый трипсином фрагмент содержит заряженный фрагмент, который может разместиться в активном сайте трипсина и способен ориентировать пролекарство для расщепления по расщепляемой связи. Например, фрагмент, имеющий заряд, расщепляемого ЖК ферментом фрагмента, такого, как расщепляемый трипсином фрагмент, может быть фрагментом основания, которое существует в виде фрагмента, имеющего заряд, при физиологическом pH. Производное аминокислоты или варианта аминокислоты относится к веществу, которое было преобразовано из другого вещества путем модификации, частичного замещения, омологации, усечения или изменения окислительного состояния при сохранении способности к расщеплению ЖК ферментом.
Например, для образования расщепляемого трипсином фрагмента R5 может включать, но без ограничения, боковую цепь лизина (например, L-лизина), аргинина (например, L-аргинина), гомолизина, гомоаргинина и орнитина. Другие значения для R5 включают, но без ограничения, боковую цепь имитатора аргинина, гомолога аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными окислительными состояниями (например, метаболиты), имитатора лизина, гомолога лизина, усеченного лизина и лизина с различными окислительными состояниями (например, метаболиты). Примеры имитаторов аргинина и лизина включают арилгуанидины, ариламидины (замещенные бензамидины), бензамины, (бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанамин, цитруллин, гомоцитруллин и их производные.
В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, которая делает -C(O)-C(R5)-N(R3)- способным к расщеплению ЖК ферментом фрагментом, таким, как расщепляемый трипсином фрагмент. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь варианта аминокислоты, которая делает -C(O)-C(R5)-N(R3)- способным к расщеплению ЖК ферментом фрагментом, таким, как расщепляемый трипсином фрагмент. В определенных случаях R5 представляет собой производное боковой цепи аминокислоты, которое делает -C(O)-C(R5)-N(R3)- способным к расщеплению ЖК ферментом фрагментом, таким, как расщепляемый трипсином фрагмент. В определенных случаях R5 представляет собой производное боковой цепи варианта аминокислоты, которое делает -C(O)-C(R5)-N(R3)- способным к расщеплению ЖК ферментом фрагментом, таким, как расщепляемый трипсином фрагмент.
В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аргинина, лизина, гомоаргинина, гомолизина, орнитина, имитатора аргинина, гомолога аргинина, усеченного аргинина, аргинина с различными степенями окисления, имитатора лизина, гомолога лизина, усеченного лизина и лизина с различными степенями окисления. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аргинина, лизина, гомоаргинина, гомолизина и орнитина. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аргинина или лизина. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь аргинина. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь лизина.
В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь L-аминокислоты, выбранной из L-аргинина, L-лизина, L-гомоаргинина, L-гомолизина, L-орнитина, имитатора L-аргинина, гомолога L-аргинина, усеченного L-аргинина, L-аргинина с различными степенями окисления, имитатора L-лизина, гомолога L-лизина, усеченного L-лизина и L-лизина с различными степенями окисления. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь L-аминокислоты, выбранной из L-аргинина, L-лизина, L-гомоаргинина, L-гомолизина и L-орнитина. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь L-аминокислоты, выбранной из L-аргинина и L-лизина. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь L-аргинина. В определенных случаях R5 представляет собой боковую цепь L-лизина.
В определенных случаях R5 представляет -CH2CH2CH2NH(C(=NH)(NH2)) или -CH2CH2CH2CH2NH2, конфигурация атома углерода, к которому присоединен R5, отвечает таковой у L-аминокислоты.
В формулах I-XVII b может быть числом от нуля до 100. В определенных случаях b равно от нуля до 50. В определенных случаях b равно от нуля до 1 до 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 или 10. В определенных случаях b равно 100. В определенных случаях b равно 75. В определенных случаях b равно 50. В определенных случаях b равно 25. В определенных случаях b равно 20. В определенных случаях b равно 15. В определенных случаях b равно 10. В определенных случаях b равно 9. В определенных случаях b равно 8. В определенных случаях b равно 7. В определенных случаях b равно 6. В определенных случаях b равно 5. В определенных случаях b равно 4. В определенных случаях b равно 3. В определенных случаях b равно 2. В определенных случаях b равно единице. В определенных случаях b равно нулю. В определенных случаях b равно нулю или единице. В определенных случаях b равно нулю, или единице, или двум.
В формулах I-IV, VII-VIII, XI, XIV и XV каждый R6 может быть независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила.
В определенных случаях в формулах I-IV, VII-VIII, XI, XIV и XV каждый R6 независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила. В определенных случаях R6 представляет собой водород. В определенных случаях R6 представляет собой алкил. В определенных случаях R6 представляет собой замещенный алкил. В определенных случаях R6 представляет собой арилалкил или замещенный арилалкил. В определенных случаях R6 представляет собой гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.
В определенных случаях в формулах I-IV, VII-VIII, XI, XIV и XV R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, боковую цепь варианта аминокислоты, производное боковой цепи аминокислоты или производное боковой цепи варианта аминокислоты. В определенных случаях R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты. В определенных случаях R6 представляет собой боковую цепь варианта аминокислоты. В определенных случаях R6 представляет собой производное боковой цепи аминокислоты. В определенных случаях R6 представляет собой производное боковой цепи варианта аминокислоты.
В формулах V, VI, IX, X, XII, XIII, XVI и XVI каждый R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, независимо выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина.
В определенных случаях R6 представляет собой боковую цепь L-аминокислоты, выбранной из L-аланина, L-аргинина, L-аспарагина, L-аспарагиновой кислоты, L-цистеина, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, L-глицина, L-гистидина, L-изолейцина, L-лейцина, L-лизина, L-метионина, L-фенилаланина, L-пролина, L-серина, L-треонина, L-триптофана, L-тирозина и L-валина.
В определенных случаях R6, который расположен непосредственно рядом с R5, представляет собой -H или -CH3, причем конфигурация атома углерода, к которому присоединен R6, соответствует таковой у L-аминокислоты. В определенных случаях R6, который расположен непосредственно рядом с R5, представляет собой -H. В определенных случаях R6, который расположен непосредственно рядом с R5, представляет собой -CH3, причем конфигурация атома углерода, к которому присоединен R6, соответствует таковой у L-аминокислоты.
В определенных случаях R6, который расположен непосредственно рядом с R5, представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из L-аланина и глицина. В определенных случаях R6, который расположен непосредственно рядом с R5, представляет собой боковую цепь L-аланина. В определенных случаях R6, который расположен непосредственно рядом с R5, представляет собой боковую цепь глицина.
В формулах I-XVII R7 может быть выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила.
В определенных случаях R7 представляет собой водород, алкил, ацил или замещенный ацил. В определенных случаях R7 представляет собой водород, ацил или замещенный ацил. В определенных случаях R7 представляет собой водород. В определенных случаях R7 представляет собой алкил. В определенных случаях R7 представляет собой ацил или замещенный ацил. В определенных случаях R7 представляет собой ацил. В определенных случаях R7 представляет собой замещенный ацил. В определенных случаях R7 может быть ацетилом, бензоилом, малонилом, пиперонилом или сукцинилом. В определенных случаях R7 может быть ацетилом. В определенных случаях R7 может быть малонилом.
В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аргинина и лизина, а b равно единице. В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аргинина и лизина; R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аланина и глицина; и b равно единице. В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из L-аргинина и L-лизина, а b равно единице. В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из L-аргинина и L-лизина; R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из L-аланина и глицина; и b равно единице. В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь L-аргинина; R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из L-аланина и глицина; и b равно единице. В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь L-лизина; R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из L-аланина и глицина; и b равно единице.
В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R6 представляет собой боковую цепь глицина, а b равно единице. В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аргинина и лизина; R6 представляет собой боковую цепь глицина; и b равно единице. В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из L-аргинина и L-лизина; R6 представляет собой боковую цепь глицина; и b равно единице.
В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R6 представляет собой боковую цепь аланина, a b равно единице. В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R6 представляет собой боковую цепь L-аланина, а b равно единице. В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аргинина и лизина; R6 представляет собой боковую цепь аланина; и b равно единице. В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из L-аргинина и L-лизина; R6 представляет собой боковую цепь аланина; и b равно единице.
В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь L-аргинина; R6 представляет собой боковую цепь L-аланина; и b равно единице. В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь L-аргинина; R6 представляет собой глицина; и b равно единице. В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь L-лизина; R6 представляет собой боковую L-аланина; и b равно единице. В определенных случаях определенная группа соединений представляет собой соединения формул I-XVII, где R5 представляет собой боковую цепь L-лизина; R6 представляет собой боковую глицина; и b равно единице.
Аминокислоты, которые присутствуют в пролекарствах
"Аминокислота" означает структурную единицу полипептида. Как используется в данном документе, "аминокислота" включает 20 распространенных L-аминокислот природного происхождения и все варианты аминокислот.В некоторых вариантах осуществления аминокислота представляет собой расщепляемый субстрат для желудочно-кишечного фермента.
"Аминокислоты природного происхождения" означают 20 распространенных L-аминокислот природного происхождения, т.е. аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутаминовая кислота, глутамин, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серии, треонин, триптофан, тирозин и валин.
"Вариант аминокислоты" означает аминокислоту, отличающуюся от любой из 20 распространенных L-аминокислот природного происхождения, которая пригодна для гидролиза протеазой аналогично с тем, как протеаза способна гидролизовать L-аминокислоту природного происхождения. Варианты аминокислот, таким образом, включают аминокислоты или аналоги аминокислот, отличающиеся от 20 распространенных аминокислот природного происхождения. Варианты аминокислот включают синтетические аминокислоты.
Варианты осуществления включают производные аминокислот и варианты аминокислот. Производное аминокислоты или варианта аминокислоты относится к веществу, которое было преобразовано из другого вещества путем модификации, частичного замещения, омологации, усечения или изменения окислительного состояния при сохранении способности к расщеплению ЖК ферментом.
Определенные примеры вариантов аминокислот включают, но не ограничиваются ими: 2-амноиндан-2-карбоновую кислоту, 2-аминоизомасляную кислоту, 4-амино-фенилаланин, 5-гидроксилизин, бифенилаланин, цитруллин, циклогексилаланин, циклогексилглицин, диэтилглицин, дипропилглицин, гомоаргинин, гомоцитруллин, гомофенилаланин, гомопролин, гомосерин, гомотирозин, гидроксипролин, лантионин, нафтилаланин, норлейцин, орнитин, фенилаланин(4-фтор), фенилаланин(4-нитро), фенилглицин, пипеколиновую кислоту, трет-бутилаланин, трет-бутилглицин, трет-лейцин, тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, α-аминомасляную кислоту, γ-аминомасляную кислоту, 2,3-диаминопропионовую кислоту, фенилаланин(2,3,4,5,6 пентафтор), аминогексановую кислоту и их производные.
Определенные примеры вариантов аминокислот включают, но не ограничиваются ими, N-метиламинокислоты. Например, N-метилаланин, N-метиласпарагиновая кислота, N-метилглутаминовая кислота, N-метилглицин (саркозин) являются N-метил аминокислотами.
Определенные примеры вариантов аминокислот включают, но не ограничиваются ими: дегидроаланин, этионин, гипузин, лантионин, пирролизин, α-аминоизомасляную кислоту, селенометионин и их производные.
Определенные примеры вариантов аминокислот включают, но не ограничиваются ими: (3,2-аминобензойную кислоту, 2-аминометилбензойную кислоту, 2-амино-3-гуанидинопропионовую кислоту, 2-амино-3-метоксибензойную кислоту, 2-амино-3-уреидо пропионовую кислоту, 3-аминобензойную кислоту, 4-аминобензойную кислоту, 4-аминометилбензойную кислоту, 4-нитроантраниловую кислоту, 5-ацетамидо-2-аминобензойную кислоту, бутановую кислоту (НМВ), глутатион, гомоцистеин, статин, таурин, β-аланин, 2-гидрокси-4-(метилтио), (3,4)-диамино бензойную кислоту, (3,5)-диамино бензойную кислоту и их производные.
Определенные примеры вариантов аминокислот включают, но не ограничиваются ими: (2 аминоэтил) цистеин, 2-амигл-3-этилоксимасляную кислоту, бутионин, цистатион, цистеиновую кислоту, этионин, этокситеорин, метилсерин, N-ε-ε-диметил-лизин, N-ω-нитро-аргинин, сахаропин, изосерин, их производные и их комбинации.
Определенные примеры вариантов аминокислот включают, но не ограничиваются ими: l-карнитин, селеноцистеин, l-саркозин, l-лизинол, бензойную кислоту, лимонную крслоту, холин, EDTA или янтарную кислоту и их производные.
Некоторые примеры вариантов аминокислот представляют собой аминоспирты. Примеры аминоспиртов включают, но не ограничиваются ими: аланинол, индано, норэфедрин, аспарагинол, аспартимол, глутамол, лейцинол, метионинол, фенилаланинол, пролинол, триптофанол, валинол, изолейцинол, аргининол, серинол, тирозинол, треонинол, цистеинол, гистидинол и их производные.
Общие методики синтеза для формул I-XVII
Типичные схемы синтезов соединений, раскрытых в данном документе, показаны ниже. Соединения формул I-XVII могут быть синтезированы, используя раскрытые способы.
Типичные схемы синтеза
Типичный синтез Соединения S1-104 показан на Схеме 1. X, цикл A, Y и с на Схеме 1 определены в данном документе. PG1 представляет собой защитную группу аминогруппы.
Схема 1
В схеме 1, Соединение S1-102 представляет собой действующее вещество, где действующее вещество содержит функциональную группу, которая присоединена к -C(O)-LG. Для образования Соединения S1-102 действующее вещество X содержит функциональную группу, такую, как кетон, фенольный спирт или амид, которая реагирует с образованием связи с -C(O)-LG.
По-прежнему, в соответствии со Схемой 1, LG в Соединении S1-102 представляет собой уходящую группу. В определенных случаях, если X присоединен по кислороду енольной группы, LG представляет собой уходящую группу, такую, как 4-нитрофенолят.
По-прежнему, в соответствии со Схемой 1, Соединение S1-102 реагирует с Соединением S1-103 с образованием Соединения S1-104. В Схеме 1 Соединение S1-103 представляет собой имеющееся в продаже исходное вещество. Альтернативно Соединение S1-103 можно синтезировать путем различных путей синтеза, используя находящиеся в продаже исходные вещества и/или исходные вещества, полученные традиционными способами синтеза.
Типичный синтез Соединения S1-203 показан на Схеме 2. Цикл A, Y, c, и R5 на Схеме 2 определены в данном документе. PG1 и PG2 представляют собой защитные группы аминогруппы.
Схема 2
На Схеме 2 защитную группу PG1 удаляют из Соединения S1-104 с образованием Соединения S1-201. Условия для удаления аминогрупп можно найти в монографии Greene and Wuts. Если PG1 представляет собой группу Boc, защитную группу можно удалить в кислых условиях, например, обработкой соляной кислотой или трифторуксусной кислотой.
Согласно Схеме 2 Соединение S1-201 реагирует с Соединением S1-202 с образованием Соединения S1-203 в реакции пептидного сочетания. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, необязательно защищенную. Защитные группы для боковых цепей аминокислот известны специалистам в данной области техники и могут быть найдены в монографии Greene and Wuts. В определенных случаях защитная группа для боковой цепи аргинина представляет собой защитную группу сульфонильного типа, такую, как 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран (Pbf). Другие защитные группы включают 2,2,5,7,8-пентаметилхроман (Pmc) и 1,2-диметилиндол-3-сульфонил (MIS).
В реакции пептидного сочетания обычно участвует традиционный реагент пептидного сочетания, и ее проводят в традиционных для реакции сочетания условиях, обычно в присутствии триалкиламина, такого, как триэтиламин или диизопропилэтиламин (DIEA). Подходящими реагентами сочетания для использования являются, в качестве примера, карбодиимиды, такие, как этил-3-(3-диметиламино)пропилкарбодиимид (EDC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC) и подобные, а также другие хорошо известные реагенты сочетания, такие, как N,N'-карбонилдиимидазол, 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониум гексафторфосфат (BOP), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурониум гексафторфосфат (HATU) и подобные им. Необязательно в данной реакции можно применять такие хорошо известные промоторы сочетания, такие, как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол (HOBT), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT), N,N-диметиламинопиридин (DMAP) и подобные им. Обычно эту реакцию сочетания проводят при температуре в интервале от примерно 0°C до примерно 60°C в течение примерно 1-72 часов в инертном растворителе, таком, как ТГФ или ДМФА. В некоторых случаях Соединение S1-201 реагирует с Соединением S1-202 с образованием Соединения S1-203 в присутствии HATU.
Типичный синтез Соединения S1-303 показан на Схеме 3. Ra, цикл A, Y, c, R5, R6 и R7 на Схеме 3 определены в данном документе. PG2 представляет собой защитную группу аминогруппы.
Схема 3
На Схеме 3 защитную группу PG2 удаляют из Соединения S1-203 с образованием Соединения S1-301. Условия для удаления аминогрупп можно найти в монографии Greene and Wuts. Если PG2 представляет собой группу Boc, защитную группу можно удалить в кислых условиях, например, обработкой соляной кислотой или трифторуксусной кислотой.
Согласно Схеме 3 Соединение S1-301 реагирует с Соединением S1-302 с образованием Соединения S1-303 в реакции пептидного сочетания. В реакции пептидного сочетания обычно участвует традиционный реагент пептидного сочетания, и ее проводят в традиционных для реакции сочетания условиях, обычно в присутствии триалкиламина, такого, как триэтиламин или диизопропилэтиламин (DIEA). Подходящими реагентами сочетания для использования являются, в качестве примера, карбодиимиды, такие, как этил-3-(3-диметиламино)пропилкарбодиимид (EDC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC) и подобные, а также другие хорошо известные реагенты сочетания, такие, как N,N'-карбонилдиимидазол, 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониум гексафторфосфат (BOP), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,N',N'-тетраметилурониум гексафторфосфат (HATU) и подобные им. Необязательно в данной реакции можно применять такие хорошо известные промоторы сочетания, такие, как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол (НОВТ), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (НОАТ), N,N-диметиламинопиридин (DMAP) и подобные им. Обычно эту реакцию сочетания проводят при температуре в интервале от примерно 0°C до примерно 60°C в течение примерно 1-72 часов в инертном растворителе, таком, как ТГФ или ДМФА. В некоторых случаях Соединение S1-301 реагирует с Соединением S1-302 с образованием Соединения S1-303 в присутствии HATU.
В определенных случаях в Схеме 3, Соединение S1-301 реагирует с Соединением S1-302 с R7 в качестве защитной группы для аминогруппы. В этих случаях защитную группу можно удалить, а группу R7 можно присоединить в качестве N-производной группы. Условия для удаления других защитных групп зависят от природы защитной группы и известны специалистам в данной области. Эти условия можно найти в монографии Greene and Wuts. Например, группа малонила может быть присоединена путем реакции с моно-трет-бутилмалонатом. Реакции с использованием моно-трет-бутилмалоната может способствовать использование активирующих агентов, таких, как симметричные ангидриды, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурониум гексафторфосфат (HBTU), дициклогексилкарбодиимид (DCC) диизопропилкарбодиимид (DIC/1-гидроксибезотриазол (HOBt), и бензотриазол-1-ил-окситрис(диметиламино)фосфониум гексафторфосфат (BOP). В другом примере группа алканоила, такую, как группу ацетила, может быть присоединена путем реакции с алканоил ангидридом или алканоил галогенидом.
Дополнительные аминокислоты могут быть присоединены к соединению путем реакций пептидного сочетания, как обсуждается в данном документе. Удаление других защитных групп может быть проведено, если были использованы другие защитные группы такие, как защитные группы во фрагменте R5 или R6. Условия для удаления других защитных групп зависят от природы защитной группы и известны специалистам в данной области. Эти условия можно найти в монографии Greene and Wuts.
Дополнительные типичные схемы синтеза
Типичный синтез Соединения S2-104 показан на Схеме 4. Ra, цикл A, Y и c на Схеме 4 определены в данном документе. PG1 представляет собой защитную группу аминогруппы. Несмотря на то, что схемы в данном документе показывают структуру морфинана для X в формулах I-XVII, предполагается весь набор значений X как действующего вещества, которые применимы к формулам I-XVII.
Схема 4
В Схеме 4 Соединение S2-100 представляет собой имеющееся в продаже исходное вещество. Альтернативно Соединение S2-100 можно получить полусинтетическим путем из природных веществ или синтезировать путем различных путей синтеза, используя находящиеся в продаже исходные вещества и/или исходные вещества, полученные традиционными способами синтеза.
По-прежнему, в соответствии со Схемой 4, Соединение S2-100 подвергают енолизации. Енолизацию кетона можно проводить путем реакции с сильным основанием, таким, как гексаметилдисилазид калия (KHMDS). Енолят Соединения S2-100 затем приводят во взаимодействие с активирующим агентом, таким, как Соединение S2-101, с образованием промежуточного Соединения S2-102. Подходящие активирующие агенты включают образующие карбонаты реагенты, такие, как хлорформиаты. В Схеме 4 активирующий агент Соединение S2-101 представляет собой 4-нитрофенил хлорформиат. Другие пригодные активирующие агенты могут быть использованы до реакции с Соединением S2-103.
По-прежнему, в соответствии со Схемой 4, Соединение S2-102 реагирует с Соединением S2-103 с образованием Соединения S2-104. В Схеме 4 Соединение S2-103 представляет собой имеющееся в продаже исходное вещество. Альтернативно Соединение S2-103 можно синтезировать путем различных путей синтеза, используя находящиеся в продаже исходные вещества и/или исходные вещества, полученные традиционными способами синтеза.
Типичный синтез Соединения S2-203 показан на Схеме 5. Ra, цикл A, Y, c, и R5 на Схеме 5 определены в данном документе. PG1 и PG2 представляют собой защитные группы аминогруппы.
Схема 5
На Схеме 5 защитную группу PG1 удаляют из Соединения S2-104 с образованием Соединения S-201. Условия для удаления аминогрупп можно найти в монографии Greene and Wuts. Если PG1 представляет собой группу Boc, защитную группу можно удалить в кислых условиях, например, обработкой соляной кислотой или трифторуксусной кислотой.
Согласно Схеме 5 Соединение S2-201 реагирует с Соединением S2-202 с образованием Соединения S2-203 в реакции пептидного сочетания. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, необязательно защищенную. Защитные группы для боковых цепей аминокислот известны специалистам в данной области техники и могут быть найдены в монографии Greene and Wuts. В определенных случаях защитная группа для боковой цепи аргинина представляет собой защитную группу сульфонильного типа, такую, как 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран (Pbf). Другие защитные группы включают 2,2,5,7,8-пентаметилхроман (Pmc) и 1,2-диметилиндол-3-сульфонил (MIS).
В реакции пептидного сочетания обычно участвует традиционный реагент пептидного сочетания, и ее проводят в традиционных для реакции сочетания условиях, обычно в присутствии триал кил амина, такого, как триэтиламин или диизопропилэтиламин (DIEA). Подходящими реагентами сочетания для использования являются, в качестве примера, карбодиимиды, такие, как этил-3-(3-диметиламино)пропилкарбодиимид (EDC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC) и подобные, а также другие хорошо известные реагенты сочетания, такие, как N,N'-карбонилдиимидазол, 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониум гексафторфосфат (ВОР), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,N',N'-тетраметилурониум гексафторфосфат (HATU) и подобные им. Необязательно в данной реакции можно применять такие хорошо известные промоторы сочетания, такие, как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол (НОВТ), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT), N,N-диметиламинопиридин (DMAP) и подобные им. Обычно эту реакцию сочетания проводят при температуре в интервале от примерно 0°C до примерно 60°C в течение примерно 1-72 часов в инертном растворителе, таком, как ТГФ или ДМФА. В некоторых случаях Соединение S2-201 реагирует с Соединением S2-202 с образованием Соединения S2-203 в присутствии HATU.
Типичный синтез Соединения S2-303 показан на Схеме 6. Ra, цикл A, Y, c, R5, R6 и R7 на Схеме 6 определены в данном документе. PG2 представляет собой защитную группу аминогруппы.
Схема 6
На Схеме 6 защитную группу PG2 удаляют из Соединения S2-203 с образованием Соединения S2-301. Условия для удаления аминогрупп можно найти в монографии Greene and Wuts. Если PG2 представляет собой группу Boc, защитную группу можно удалить в кислых условиях, например, обработкой соляной кислотой или трифторуксусной кислотой.
Согласно Схеме 6 Соединение S2-301 реагирует с Соединением S2-302 с образованием Соединения S2-303 в реакции пептидного сочетания. В реакции пептидного сочетания обычно участвует традиционный реагент пептидного сочетания, и ее проводят в традиционных для реакции сочетания условиях, обычно в присутствии триалкиламина, такого, как триэтиламин или диизопропилэтиламин (DIEA). Подходящими реагентами сочетания для использования являются, в качестве примера, карбодиимиды, такие, как этил-3-(3-диметиламино)пропилкарбодиимид (EDC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC) и подобные, а также другие хорошо известные реагенты сочетания, такие, как N,N'-карбонилдиимидазол, 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониум гексафторфосфат (ВОР), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,N',N'-тетраметилурониум гексафторфосфат (HATU) и подобные им. Необязательно в данной реакции можно применять такие хорошо известные промоторы сочетания, такие, как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол (НОВТ), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (НОАТ), N,N-диметиламинопиридин (DMAP) и подобные им. Обычно эту реакцию сочетания проводят при температуре в интервале от примерно 0°C до примерно 60°C в течение примерно 1-72 часов в инертном растворителе, таком, как ТГФ или ДМФА. В некоторых случаях Соединение S2-301 реагирует с Соединением S2-302 с образованием Соединения S2-303 в присутствии HATU.
В определенных случаях в Схеме 6, Соединение S2-301 реагирует с Соединением S2-302 с R7 в качестве защитной группы для аминогруппы. В этих случаях защитную группу можно удалить, а группу R7 можно присоединить в качестве N-производной группы. Условия для удаления других защитных групп зависят от природы защитной группы и известны специалистам в данной области. Эти условия можно найти в монографии Greene and Wuts. Например, группа малонила может быть присоединена путем реакции с моно-трет-бутилмалонатом. Реакции с использованием моно-трет-бутилмалоната может способствовать использование активирующих агентов, таких, как симметричные ангидриды, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурониум гексафторфосфат (HBTU), дициклогексилкарбодиимид (DCC) диизопропилкарбодиимид (DIC)/I-гидроксибезотриазол (HOBt), и бензотриазол-1-ил-окситрис(диметиламино)фосфониум гексафторфосфат (ВОР). В другом примере группа алканоила, такую, как группу ацетила, может быть присоединена путем реакции с алканоил ангидридом или алканоил галогенидом.
Дополнительные аминокислоты могут быть присоединены к соединению путем реакций пептидного сочетания, как обсуждается в данном документе. Удаление других защитных групп может быть проведено, если были использованы другие защитные группы такие, как защитные группы во фрагменте R5 или R6. Условия для удаления других защитных групп зависят от природы защитной группы и известны специалистам в данной области. Эти условия можно найти в монографии Greene and Wuts.
Дополнительные типичные схемы синтеза
Типичный синтез Соединения S-404 показан на Схеме 7. Цикл A, Y, с, и R5 на Схеме 7 определены в данном документе. PG1 и PG2 представляют собой защитные группы аминогруппы. Несмотря на то что схемы в данном документе показывают R1 и R2 как водород и а равное единице, предполагается весь набор значений R1, R2 и а, которые применимы к формулам I-XVII.
Схема 7
В Схеме 7 Соединение S-401 представляет собой имеющееся в продаже исходное вещество. Альтернативно Соединение S-401 можно получить полусинтетическим путем из природных веществ или синтезировать путем различных путей синтеза, используя находящиеся в продаже исходные вещества и/или исходные вещества, полученные традиционными способами синтеза.
По-прежнему в соответствии со Схемой 7, защитную группу PG1 удаляют из Соединения S-401 с образованием Соединения S-402. Условия для удаления аминогрупп можно найти в монографии Greene and Wuts. Если PG1 представляет собой группу Boc, защитную группу можно удалить в кислых условиях, например, обработкой соляной кислотой или трифторуксусной кислотой.
По-прежнему в соответствии со Схемой 7, Соединение S-402 реагирует с Соединением S-403 с образованием Соединения S-404 в реакции пептидного сочетания. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, необязательно защищенную. Защитные группы для боковых цепей аминокислот известны специалистам в данной области техники и могут быть найдены в монографии Greene and Wuts. В определенных случаях защитная группа для боковой цепи аргинина представляет собой защитную группу сульфонильного типа, такую, как 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран (Pbf). Другие защитные группы включают 2,2,5,7,8-пентаметилхроман (Pmc) и 1,2-диметилиндол-3-сульфонил (MIS).
В реакции пептидного сочетания обычно участвует традиционный реагент пептидного сочетания, и ее проводят в традиционных для реакции сочетания условиях, обычно в присутствии триалкиламина, такого, как триэтиламин или диизопропилэтиламин (DIEA). Подходящими реагентами сочетания для использования являются, в качестве примера, карбодиимиды, такие, как этил-3-(3-диметиламино)пропилкарбодиимид (EDC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC) и подобные, а также другие хорошо известные реагенты сочетания, такие, как N,N'-карбонилдиимидазол, 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониум гексафторфосфат (ВОР), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,N',N'-тетраметилурониум гексафторфосфат (HATU) и подобные им. Необязательно в данной реакции можно применять такие хорошо известные промоторы сочетания, такие, как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол (НОВТ), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (НОАТ), N,N-диметиламинопиридин (DMAP) и подобные им. Обычно эту реакцию сочетания проводят при температуре в интервале от примерно 0°C до примерно 60°C в течение примерно 1-72 часов в инертном растворителе, таком, как ТГФ или ДМФА. В некоторых случаях Соединение S-402 реагирует с Соединением S-403 с образованием Соединения S-404 в присутствии HATU.
Типичный синтез Соединения S-503 показан на Схеме 8. Цикл A, Y, c, и R5 на Схеме 8 определены в данном документе. PG2 представляет собой защитную группу аминогруппы.
Схема 8
В Схеме 8 Соединение S-501 приводят во взаимодействие с активирующим агентом, таким, как Соединение S-501. Подходящие активирующие агенты включают образующие карбонаты реагенты, такие, как хлорформиаты. В Схеме 8 активирующий агент Соединение S-502 представляет собой 4-нитрофенил хлорформиат. Другие пригодные активирующие агенты могут быть использованы до реакции с Соединением S-404.
По-прежнему в соответствии со Схемой 8, Соединение S-501 реагирует с Соединением S-404 с образованием Соединения S-503. В Схеме 8 Соединение S-501 представляет собой имеющееся в продаже исходное вещество. Альтернативно Соединение S-501 можно синтезировать путем различных путей синтеза, используя находящиеся в продаже исходные вещества и/или исходные вещества, полученные традиционными способами синтеза.
Схема 9
Дополнительные аминокислоты могут быть присоединены к соединению путем реакций пептидного сочетания, как обсуждается в данном документе. Например, дополнительные аминокислоты могут быть присоединены к Соединению S-503 при удалении защитной группы PG2 и присоединении аминокислот путем стандартной реакции пептидного сочетания. Дополнительные аминокислоты могут быть также присоединены к Соединению S-404 до реакции с Соединением S-501 при удалении защитной группы PG2 и присоединении аминокислот путем стандартной реакции пептидного сочетания.
В Схеме 9 Соединение S-503 преобразуют в Соединение S-601 с помощью R7 в качестве N-производной группы. Условия для удаления защитных групп зависят от природы защитной группы и известны специалистам в данном уровне техники. Эти условия можно найти в монографии Greene and Wuts. В некоторых случаях, например, группа малонила может быть присоединена путем реакции с моно-трет-бутилмалонатом. Реакции с использованием моно-трет-бутилмалоната может способствовать использование активирующих агентов, таких, как симметричные ангидриды, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурониум гексафторфосфат (HBTU), дициклогексилкарбодиимид (DCC) диизопропилкарбодиимид (DIC/1-гидроксибезотриазол (HOBt), и бензотриазол-1-ил-окситрис(диметиламино)фосфониум гексафторфосфат (ВОР). В другом примере группа алканоила, такую, как группу ацетила, может быть присоединена путем реакции с алканоил ангидридом или алканоил галогенидом.
Удаление других защитных групп может быть проведено, если были использованы другие защитные группы такие, как защитные группы во фрагменте R5 или R6. Условия для удаления других защитных групп зависят от природы защитной группы и известны специалистам в данной области. Эти условия можно найти в монографии Greene and Wuts.
Ингибиторы ферментов
Фермент, способный расщеплять расщепляемый ферментом фрагмент пролекарства действующего вещества, также называют протеазой. В определенных вариантах осуществления фермент является ферментом, локализованном в желудочно-кишечном (ЖК) тракте, т.е. желудочно-кишечным ферментом или ЖК ферментом. Фермент может быть пищеварительным ферментом таким, как фермент желудка, кишечника, поджелудочной железы или щеточной каймы, или ЖК микробной флорой такой, которая участвует в гидролизе пептидов. Примеры включают пепсин такой, как пепсин A или пепсин B; трипсин; химотрипсин; эластаза; карбоксипептидаза такая, как карбоксипептидаза A и карбоксипептидаза B; аминопептидаза (такая, как аминопептидаза N или аминопептидаза A; эндопептидаза; экзопептидаза; дипептидиламинопетидаза такая, как дипептидиламинопетидаза IV; дипептидаза; трипептидаза; или энтеропептидаза. В определенных вариантах осуществления фермент представляет собой цитоплазматическую протеазу, локализованную на или в ЖК щеточной кайме. В определенных вариантах осуществления фермент представляет собой трипсин. Соответственно, в определенных осуществлениях соответствующая композиция вводится пациенту перорально.
Это раскрытие предоставляет композицию, содержащую ингибитор ЖК фермента. Такой ингибитор может ингибировать по меньшей мере один из любых ЖК ферментов, раскрытых здесь. Примером ингибитора ЖК фермента является ингибитор протеазы такой, как трипсиновый ингибитор.
Как используется в данном документе, выражение "ингибитор ЖК фермента" относится к любому средству, способному к ингибированию действия ЖК фермента на субстрат. Способность агента ингибировать ЖК фермент может быть измерена, используя методы количественного анализа, известные в данном уровне техники.
В некоторых вариантах осуществления ЖК фермент, способный к расщеплению расщепляемого ферментом фрагмента может представлять собой протеазу. Данное раскрытие предоставляет ингибиторы протеаз.
Протеазы могут быть классифицированы как экзопептидазы или эндопептидазы. Примеры экзопептидаз включают аминопептидазу и карбоксипептидазу (А, B или Y). Примеры эндопептидаз включают трипсин, химотрипсин, эластазу, пепсин и папаин. Данное раскрытие предоставляет ингибиторы экзопептидазу.и эндопептидазу.
В некоторых вариантах осуществления, фермент является пищеварительным ферментом белка. Данное раскрытие предоставляет ингибиторы пищеварительных ферментов. В желудочной фазе участвуют желудочные ферменты, такие, как пепсин. В кишечной фазе участвуют ферменты в малой двенадцатиперстной кишке кишечника, такие, как трипсин, химотрипсин, эластаза, карбоксипептидаза A и карбоксипептидаза В. В фазе кишечной щеточной каймы участвуют ферменты в малой кишке щеточной каймы, такие, как аминопептидаза N, аминопептидаза A, эндопептидазы, дипептидазы, дипептидиламинопептидаза и дипептидиламинопептидаза IV. В кишечной межмолекулярной фазе участвуют межмолекулярные пептидазы, такие, как дипептидазы (а.и. иминопептидаза) и аминопептидаза.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор фермента в раскрываемых композициях является ингибитором пептидазы или ингибитором протеазы. В некоторых вариантах осуществления ферменты представляют собой пищеварительные ферменты, такие, как фермент желудка, поджелудочной железы или щеточной каймы, такие, которые участвуют в гидролизе пептидов. Примеры включают пепсин, трипсин, химотрипсин, колипазу, эластазу, аминопептидазу N, аминопептидазу A, дипептидиламинопептидазу IV, типептидазу или энтеропептидазу.
Пептидазы можно ингибировать пептидами природного происхождения или белковыми ингибиторами, или малыми молекулами природного происхождения или синтетическими ингибиторами. Примеры белковых или пептидных ингибиторов, которые являются ингибиторами протеазы, включают, но не ограничиваются ими, а 1-антитрипсин из человеческой плазны, апротинин, трипсиновый ингибитор из сои (SBTI), ингибитор Баумана-Бирка из сои (BBSI), трипсиновый ингибитор из яичного белка (овомукоид), хромостатин и полученный из картофеля ингибитор карбоксипептидазы. Примеры необратимых ингибиторов малых молекул, которые являются ингибиторами протеазы включают, но не ограничиваются ими, ТРСК (1-хлор-3-тозиламидо-4-фенил-2-бутанон), TLCK (1-хлор-3-тозиламидо-7-амино-2-гептон), и PMSF (фенилметил сульфонил фторид). Примеры необратимых ингибиторов малых молекул, которые являются ингибиторами протеаз, включают, но не ограничиваются ими, бензамидин, апиксабан, камостат, 3,4-дихлоризокумарин, ε-аминокапроновую кислоту, амастатин, лизанадиовую кислоту, 1,10-фенантролин, цистеамин и бестатин. Другими примерами ингибиторов малых молекул являются Соединение 101, Соединение 102, Соединение 103, Соединение 104, Соединение 105, Соединение 106, Соединение 107, Соединение 108, Соединение 109 и Соединение 110.
Следующая таблица содержит примеры желудочно-кишечных (ЖК) протеаз, примеры соответствующих им субстратов и примеры соответствующих ингибиторов.
Трипсиновые ингибиторы
Как используется в данном документе, термин "трипсиновый ингибитор " относится к любому средству, способному ингибировать действие трипсина на субстрат. Термин "трипсиновый ингибитор" также включает соли трипсинового ингибитора. Способность агента ингибировать трипсин может быть измерена, используя методы количественного анализа, известные в данном уровне техники. Например, в типичном количественном анализе одна единица соответствует количеству ингибитора, которое снижает активность трипсина на одну единицу этилового эфира бензоил-L-аргинина (BAEE-U). Одна BAEE-U представляет собой количество фермента, которое увеличивает поглощение при 253 нм на 0,001 в минуту при pH 7,6 и 25°C. Смотри, например, К. Ozawa, М. Laskowski, 1966, J. Biol. Chem. 241, 3955 и Y. Birk, 1976, Meth. Enzymol. 45, 700. В определенных случаях трипсиновый ингибитор может взаимодействовать с активным сайтом трипсина таким, как S1 карман и S3/4 карман. S1 карман содержит остаток аспартата, который обладает сродством к положительно заряженному фрагменту. S3/4 карман является гидрофобным карманом. Раскрытие обеспечивает специфические трипсиновые ингибиторы и неспецифические ингибиторы серин-протеазы.
Существует много трипсиновых ингибиторов, известных в данном уровне техники как специфичных к трипсину, так и таких, которые ингибируют трипсин и другие протеазы, например, химотрипсин. Раскрытие обеспечивает трипсиновые ингибиторы, которые представляют собой белки, пептиды и малые молекулы. Раскрытие обеспечивает трипсиновые ингибиторы, которые представляют собой необратимые или обратимые ингибиторы. Раскрытие обеспечивает трипсиновые ингибиторы, которые представляют собой конкурентные ингибиторы, неконкурентные ингибиторы или неконкурирующие ингибиторы. Раскрытие обеспечивает натуральные, синтетические или полусинтетические трипсиновые ингибиторы.
Трипсиновые ингибиторы могут быть получены из различных животных или растительных источников, таких как соя, кукуруза, фасоль лимская и другие бобовые, тыква, подсолнечник, из поджелудочных желез и легкого коровы и других животных, белка куриных и индюшиных яиц, детской смеси на основе сои и крови млекопитающих. Трипсиновые ингибиторы также могут быть микробного происхождения: например, антипаин; смотри, например, Н. Umezawa, 1976, Meth. Enzymol. 45, 678.
В одном осуществлении трипсиновый ингибитор получают из соевых бобов. Трипсиновые ингибиторы, полученные из соевых бобов (Glycine max) легко доступны и считаются безопасными для потребления человеком. Они включают, но без ограничения, SBTI, который ингибирует трипсин, и ингибитор Баумана-Бирка, который ингибирует трипсин и химотрипсин. Такие трипсиновые ингибиторы можно приобрести, например, у компании Sigma-Aldrich, St. Louis, МО, USA.
Трипсиновый инигибитор может представлять собой имитатор агринина или имитатор лизина, как натуральные, так и синтетическое соединение. В определенных вариантах осуществления трипсиновый ингибитор представляет собой имитатор аргинина или имитатор лизина, где имитатором аргинина или имитатором лизина является синтетическое соединение. Как используется в данном документе, имитатор аргинина или лизина является соединением, которое способно связываться с Р1 карманом трипсина и/или мешать функционированию активного центра трипсина. Имитатор аргинина или лизина может быть расщепляемым или нерасщепляемым фрагментом.
Примеры трипсиновых ингибиторов, относящихся к имитаторам аргинина и/или имитаторам лизина, включают, но без ограничения, арилгуанидин, бензамидин, 3,4-дихлороизокумарин, диизопропилфторфосфат, габексата мезилат и фенилметинсульфонил фторид или их замещенные варианты или аналоги. В определенных вариантах осуществления трипсиновые ингибиторы содержат ковалентно модифицируемые группы, как, например, хлоркетоновый фрагмент, альдегидный фрагмент или эпоксидный фрагмент. Другими примерами трипсиновых ингибиторов являются апротинин, камостат и пентамидин.
Другие примеры трипсиновых ингибиторов включают соединения формулы:
,
где:
Q1 выбран из -O-Q4 или -Q4-COOH, где Q4 является C1-С4алкилом;
Q2 представляет собой N или СН; и
Q3 представляет собой арил или замещенный арил.
Некоторые инигибиторы трипсина включают соединения формулы:
,
где:
Q5 представляет собой -C(O)-СООН или -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5, где
Q6 представляет собой -(CH2)р-СООН;
Q7 представляет собой -(CH2)r-C6H5;
Q8 представляет собой NH;
n является числом от 1 до 3;
o равно нулю или единице;
p является целым числом от одного до трех; и
r является целым числом от одного до трех.
Другие примеры трипсиновых ингибиторов включают соединения формулы:
,
где:
Q5 представляет собой -C(O)-СООН или -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5, где
Q6 представляет собой -(CH2)p-СООН;
Q7 представляет собой -(CH2)r-С6Р5; и
p является целым числом от одного до трех; и
r является целым числом от одного до трех.
Некоторые трипсиновые ингибиторы включают следующее:
Описание способов получения Соединения 101, Соединения 102, Соединения 103, Соединения 104, Соединения 105, Соединения 107 и Соединения 108 предоставлено в международной публикации PCT под номером WO 2010/045599 A1, опубликованной 22 апреля 2010, которая включена во всей своей полноте в данный документ путем ссылки. Соединение 106, Соединение 109, и Соединение ПО можно приобрести (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA).
В определенных вариантах осуществления трипсиновым ингибитором является SBTI, BBSI, Соединение 101, Соединение 106, Соединение 108, Соединение 109 или Соединение 110. В определенных вариантах осуществления трипсиновый ингибитор представляет собой камостат.
В определенных вариантах осуществления трипсиновый ингибитор представляет собой соединение формулы T-I:
где:
A представляет собой группу следующей формулы:
,
Rt9 и Rt10 каждый независимо представляет собой атом водорода или группу C1-4 алкила,
Rt8 представляет собой группу, выбранную из следующих формул:
, 
, или 
где Rt11, Rt12 и Rt13 каждый независимо представляет
(1) атом водорода,
(2) фенильную группу,
(3) группу C1-4 алкила, замещенного фенильной группой,
(4) группу C1-10 алкила,
(5) группу C1-10 алкоксила,
(6) группу C2-10 алкенила, имеющую от 1 до 3 двойных связей,
(7) группу C2-10 алкинила, имеющую от 1 до 2 тройных связей,
(8) группу формулы: Rt15-C(O)XRt16,
где Rt15 представляет собой одинарную связь или группу C1-8 алкилена,
X представляет собой атом кислорода или NH-группу, и
Rt16 представляет собой атом водорода, группу C1-4 алкила, фенильную группу или группу C1-4 алкила, замещенного фенильной группой, или
(9) группу C3-7 циклоалкила;
структура 
представляет собой моноциклическое гетероатомное кольцо с 4-7 членами, содержащее от 1 до 2 атомов азота или кислорода,
Rt14 представляет собой атом водорода, группу C1-4 алкила, замещенного фенильной группой или группу формулы: COORt17, где Rt17 представляет собой атом водорода, группу C1-4 алкила или группу C1-4 алкила, замещенного фенильной группой;
при условии, что Rt11, Rt12 и Rt13 одновременно не являются атомами водорода;
или нетоксичные соли, соли кислотного присоединения или их гидраты.
В определенных вариантах осуществления трипсиновый ингибитор представляет собой соединение, выбранное из следующего:
,
,
, или
.
В определенных вариантах осуществления трипсиновый ингибитор представляет собой соединение формулы T-II:
где:
X является NH;
n равно нулю или единице; и
Rt1 выбран из водорода, галогена, нитро-группы, алкила, замещенного алкила, алкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, ацила, аминоацила, гуанидина, амидино-группы, карбамида, амино-группы, замещенной амино-группы, гидроксила, циано-группы и -(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, где каждый m независимо равен числу от 0 до 2; и Rn1 и Rn2 независимо выбраны из водорода и C1-4 алкила.
В некоторых осуществлениях в формуле T-II Rt1 представляет собой гуанидино-или амидино-группу.
В некоторых осуществлениях в формуле T-II Rt1 представляет собой -(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, где m равно единице и Rn1 и Rn2 представляют собой метил.
В определенных вариантах осуществления трипсиновый ингибитор представляет собой соединение формулы T-III:
где:
X является NH;
n равно нулю или единице;
Lt1 выбран из -C(O)-O-; -О-C(O)-; -O-(CH2)m-O-; -OCH2-Art2-CH2O-; -C(O)-NRt3-; и -NRt3-C(O)-;
Rt3 выбран из водорода, C1-6 алкила и замещенного C1-6 алкила;
Art1 и Art2 а независимо представляют собой замещенную или незамещенную группу арила;
m является числом от 1 до 3; и
Rt2 выбран из водорода, галогена, нитро-группы, алкила, замещенного алкила, алкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, ацила, аминоацила, гуанидина, амидино-группы, карбамида, амино-группы, замещенной амино-группы, гидроксила, циано-группы и -(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, где каждый m независимо равен числу от 0 до 2; и Rn1 и Rn2 независимо выбраны из водорода и C1-4 алкила.
В некоторых осуществлениях в формуле T-III Rt2 представляет собой гуанидино-или амидино-группу.
В некоторых осуществлениях в формуле T-III Rt2 представляет собой -(CH2)m-C(O)-O-(CH2)m-C(O)-N-Rn1Rn2, где m равно единице и Rn1 и Rn2 представляют собой метил.
В определенных вариантах осуществления трипсиновый ингибитор представляет собой соединение формулы T-IV:
где:
каждый X представляет собой NH;
каждое n независимо равно нулю или единице;
Lt1 выбран из -C(O)-O-; -О-С(O)-; -O-(CH2)m-O-; -OCH2-Art2-CH2O-; -C(O)-NRt3-; и -NRt3-C(O)-;
Rt3 выбран из водорода, С1-6 алкила и замещенного С1-6 алкила;
Art1 и Art2 независимо представляют собой замещенную или незамещенную группу арила; и
m является числом от 1 до 3.
В некоторых осуществлениях в формуле T-IV Art1 или Art2 является фенилом.
В некоторых осуществлениях в формуле T-IV Art1 или Art2 является нафтилом.
В определенных вариантах осуществления трипсиновый ингибитор представляет собой Соединение 109.
В определенных вариантах осуществления трипсиновый ингибитор представляет собой
В определенных вариантах осуществления трипсиновый ингибитор представляет собой Соединение ПО или его бис-ариламидиновый вариант; см., например, J.D. Geratz, M.C.-F. Cheng и R.R. Tidwell (1976) J Med. Chem. 19, 634-639.
Следует иметь ввиду, что фармацевтические композиции согласно вариантам осуществления могут, кроме того, включать один или более дополнительных трипсиновых ингибиторов.
Следует иметь ввиду, что данное изобретение также включает ингибиторы других ферментов, вовлеченных в ассимиляцию белка, которые могут быть использованы в комбинации с пролекарством, раскрытым здесь, содержащим аминокислоту аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серии, треонин, триптофан, тирозин или валин или их аминокислотные варианты.
Комбинации пролекарства и трипсинового ингибитора
Как описано выше, настоящее раскрытие также предоставляет фармацевтические композиции и способы их применения, где фармацевтические композиции содержат пролекарство действующего вещества, которое обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества и трипсиновый ингибитор, который взаимодействует с трипсином, который является посредником в ферментативном высвобождении действующего вещества из пролекарства таким образом, чтобы ослаблять ферментативное расщепление пролекарства.
Варианты осуществления представляют фармацевтическую композицию, которая содержит ингибитор трипсина и соединение общих формул I-XIV или его фармацевтически приемлемую соль. Варианты осуществления представляют фармацевтическую композицию, которая содержит ингибитор трипсина и соединение общих формул XV-XVII или его фармацевтически приемлемую соль.
Варианты осуществлений предоставляют фармацевтическую композицию, которая включает соединение формул T-I - T-IV и соединение в соответствии с общими формулами I-XIV или их фармацевтически приемлемые соли. Варианты осуществлений предоставляют фармацевтическую композицию, которая включает соединение формул T-I - T-IV и соединение в соответствии с общими формулами XV-XVII или их фармацевтически приемлемые соли. Варианты осуществления представляют фармацевтическую композицию, которая содержит Соединение 109 и соединение общих формул I-XIV или его фармацевтически приемлемую соль. Варианты осуществления представляют фармацевтическую композицию, которая содержит Соединение 109 и соединение общих формул XV-XVII или его фармацевтически приемлемую соль.
Определенные варианты осуществления предоставляют комбинацию соединения Формулы I и трипсинового ингибитора показаны в таблице ниже. Определенные варианты осуществления предоставляют комбинацию соединения Формулы II и трипсинового ингибитора показаны в таблице ниже. Определенные варианты осуществления предоставляют комбинацию соединения Формул III-VI и трипсинового ингибитора показаны в таблице ниже. Определенные варианты осуществления предоставляют комбинацию соединения Формул VII-X и трипсинового ингибитора показаны в таблице ниже. Определенные варианты осуществления предоставляют комбинацию соединения Формул XI-XIII и трипсинового ингибитора показаны в таблице ниже. Определенные варианты осуществления предоставляют комбинацию соединения Формулы XIV и трипсинового ингибитора показаны в таблице ниже. Определенные варианты осуществления предоставляют комбинацию соединения Формул XV-XVII и трипсинового ингибитора показаны в таблице ниже. Определенные варианты осуществления предоставляют комбинацию соединения Формулы XIV и трипсинового ингибитора показаны в таблице ниже.
Комбинации пролекарства действующего вещества и других лекарственных средств
Раскрытие предоставляет пролекарство действующего вещества вариантов осуществления изобретения и дополнительные пролекарства или лекарственные средства, включенные в фармацевтическую композицию.
Например, такое пролекарство или лекарственное средство обеспечивают дополнительное обезболивание, например, синергический эффект, или другие преимущества. Примеры включают опиоиды, опиоидные пролекарства, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и другие анальгетики. В одном варианте осуществления, один или несколько опиоидных агонистов пролекарств и/или лекарственных средств (например, пролекарство или лекарственное средство морфина и пролекарство оксикодона вариантов осуществления), каждый в дозе, ниже обезболивающей дозы, объединяют для обеспечения синергического ответа, приводящего к эффективному обезболиванию со сниженными побочными явлениями. В одном варианте осуществления пролекарство опиоидного агониста или лекарственного средства могут быть объединены с пролекарством опиоидного антагониста или лекарственным средством. Другие примеры включают лекарственные средства или пролекарства, которые оказывают благоприятное воздействие, отличное от болеутоляющего или дополнительное к нему. Варианты осуществления предоставляют фармацевтическую композицию, которая содержит опиоидное пролекарство и ацетаминофен и необязательно содержит трипсиновый ингибитор. Также включены его фармацевтически приемлемые соли.
В определенных вариантах осуществления ингибитор фермента выбирают из SBTI, BBSI, Соединения 101, Соединения 106, Соединения 108, Соединения 109 или Соединения 110. В определенных вариантах осуществления ингибитор фермента представляет собой камостат.
В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция может содержать пролекарство действующего вещества, неопиоидное лекарственное средство и по меньшей мере один опиоид или опиоидное пролекарство.
Фармацевтические композиции и способы их применения
Данное раскрытие обеспечивает композицию, такую, как фармацевтическая композиция, которая включает соединение Формулы I-XVII. Такая фармацевтическая композиция согласно вариантам осуществления может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель. Композиция составлена в удобной форме, подходящей для перорального (включая буккальное и подъязычное) введения, например, в виде таблетки, капсулы, тонкой пленки, порошка, суспензии, раствора, сиропа, дисперсии или эмульсии. Композиция может содержать компоненты, общепринятые в фармацевтических препаратах, например, один или более носителей, связующих веществ, смазочных средств, наполнителей (например, для обеспечения характеристик контролируемого высвобождения), модификаторов pH, подсластителей, объемообразующих средств, красящих веществ или других активных средств.
Пациентами могут быть люди, а также другие млекопитающие, такие, как домашние животные, животные в зоопарке и животные-компаньоны, такие, как кошка, собака или лошадь.
В другом аспекте варианты осуществления предоставляют фармацевтическую композицию, как описано в данном документе, для применения в лечении боли. Фармацевтическая композиция согласно вариантам осуществления применима, например, в лечении пациента, страдающего от или с риском страдания от боли. Соответственно, настоящее раскрытие предоставляет способы лечения или предупреждения боли в субъектах, способы, включающие введение субъекту раскрываемой композиции. Настоящее раскрытие предоставляет раскрываемую композицию для использования в лечении или предупреждении, или как лекарственный препарат. Настоящее раскрытие также предоставляет использование раскрываемой композиции в производстве лекарственных препаратов, особенно в производстве лекарственных препаратов для лечения или предупреждения боли.
Композиции данного раскрытия могут быть использованы в лечении или предупреждении боли, включая, но без ограничения, острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, острую травматическую боль, боль в суставах, боль при остеоартрите, ревматоидно-артритную боль, мышечно-скелетную боль, боль после стоматологических операций, зубную боль, миофасциальную боль, боль при раке, висцеральную боль, боль при диабете, мышечную боль, невралгическую боль после герпеса, хроническую тазовую боль, боль при эндометриозе, боль при воспалении органов таза и боль при родах. Острая боль включает, но без ограничения, острую травматическую боль или послеоперационную боль. Хроническая боль включает, но без ограничения, невропатическую боль, артритную боль, боль при остеоартрите, ревматоидно-артритную боль, мышечно-скелетную боль, зубную боль, миофасциальную боль, боль при раке, боль при диабете, висцеральную боль, мышечную боль, невралгическую боль после герпеса, хроническую тазовую боль, боль при эндометриозе, боль при воспалении органов таза и боль в спине.
Данное раскрытие представляет применение соединения Формул I-XVII в лечении боли. Данное раскрытие представляет применение соединения Формул I-XVII в предотвращении боли.
Данное раскрытие представляет применение соединения Формул I-XVII в изготовлении лекарственного препарата для лечения боли. Данное раскрытие представляет применение соединения Формул I-XVII в изготовлении лекарственного препарата для предотвращения боли.
В другом аспекте варианты осуществления предоставляют способ лечения боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение такому пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, как описано в данном документе. В другом аспекте варианты осуществления предоставляют способ предотвращения боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение такому пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, как описано в данном документе.
Эффективное количество раскрываемой здесь композиции, подлежащей введению пациенту (т.е. количество, достаточное для обеспечения уровня действующего вещества в крови, достаточного для эффективного лечения или профилактики боли), будет зависеть от биодоступности конкретной композиции, чувствительности конкретной композиции к ферментной активации в кишечнике, а также других факторов, таких как вид, возраст, вес, пол и состояние пациента, путь введения и суждение лечащего врача. Если композиция также включает трипсиновый ингибитор, то количество раскрытой здесь композиции, подлежащее введению пациенту, также будет зависеть от количества и действенности трипсинового ингибитора, находящегося в композиции. Обычно доза пролекарства действующего вещества может быть такой, чтобы находиться в диапазоне от 0,01 до 20 миллиграмм на килограмм (мг/кг) веса тела. Например, пролекарство действующего вещества может быть введено в дозе, эквивалентной введению свободного действующего вещества в интервале от 0,02-мг/кг до 0,5-мг/кг веса тела или от 0,01-мг/кг до 10-мг/кг веса тела или от 0,01-мг/кг до 2-мг/кг веса тела. В одном варианте осуществления композиция может быть введена в такой дозе, чтобы достигаемый в крови уровень действующего вещества находился в пределах от 0,5 нг/мл до 200 нг/мл. В одном варианте осуществления композиция может быть введена в такой дозе, чтобы достигаемый в крови уровень действующего вещества находился в пределах от 0,5 нг/мл до 20 нг/мл. В одном варианте осуществления композиция может быть введена в такой дозе, чтобы достигаемый в крови уровень действующего вещества находился в пределах от 0,5 нг/мл до 10 нг/мл.
Как раскрыто выше, настоящее раскрытие также предоставляет фармацевтическую композицию, которая содержит пролекарство активного вещества Формул I-XVII и трипсиновый ингибитор. Такое пролекарство действующего вещества содержит фрагмент-предшественник, содержащий расщепляемый трипсином фрагмент таким образом, что при расщеплении происходит высвобождение действующего вещества.
Данное раскрытие представляет применение соединения Формул I-XVII и трипсинового ингибитора в лечении боли. Данное раскрытие представляет применение соединения Формул I-XVII и трипсинового ингибитора для предотвращения боли.
Данное раскрытие представляет применение соединения Формул I-XVII и трипсинового ингибитора в изготовлении лекарственного препарата в лечении боли. Данное раскрытие представляет применение соединения Формул I-XVII и трипсинового ингибитора в изготовлении лекарственного препарата для предотвращения боли.
В другом аспекте варианты осуществления предоставляют способ лечения боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение такому пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение Формул I-XVII и трипсиновый ингибитор. В другом аспекте варианты осуществления предоставляют способ предотвращения боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение такому пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащий соединение Формул I-XVII и трипсиновый ингибитор.
В таких фармацевтических композициях эффективное количество трипсинового ингибитора, подлежащего введению пациенту (т.е. для снижения высвобождения действующего вещества, если введение одного раскрытого здесь соединения приведет к повышенному действию действующего вещества), будет зависеть от эффективной дозы конкретного пролекарства и действенности конкретного ингибитора, а также других факторов, таких как вид, возраст, вес, пол и состояние пациента, путь введения и назначение, прописанное лечащим врачом. В основном, доза ингибитора может быть в интервале от 0,05 до 50 мг на мг пролекарства, раскрытого здесь. В определенном варианте осуществления доза ингибитора может быть в интервале от 0,001 до 50 мг на мг пролекарства, раскрытого здесь. В одном варианте осуществления, доза ингибитора может быть в интервале от 0,01 наномолей до 100 микромолей на микромоль пролекарства, раскрытого здесь.
Типичные варианты осуществления стандартных доз пролекарства и ингибитора ЖК фермента, имеющих желаемую фармакокинетическую кривую
Варианты осуществления включают композицию, которая включает (a) пролекарство действующего вещества Формул I-XVII, которое содержит действующее вещество, ковалентно связанное с ферментом-предшественником, содержащим расщепляемый ЖК ферментом фермент, где расщепление расщепляемого ЖК ферментом фрагмента ЖК ферментом способствует высвобождению действующего вещества, и (b) ингибитор ЖК фермента, который взаимодействует с ЖК ферментом, который является посредником в ферментативно-контролируемом высвобождении действующего вещества из пролекарства после приема композиции внутрь. В одном варианте осуществления ЖК фермент представляет собой трипсин, и где расщепляемый ЖК ферментом фрагмент представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент, а ингибитор ЖК фермента представляет собой трипсиновый ингибитор.
Варианты осуществления включают стандартную дозу, содержащую композицию, например, фармацевтическую композицию, включающую пролекарство действующего вещества Формул I-XVII и ингибитор ЖК фермента, где пролекарство действующего вещества Формул I-XVII и ингибитор ЖК фермента присутствуют в стандартной дозе в количестве, эффективном для обеспечения предварительно выбранной фармакокинетической (ФК) кривой после приема композиции внутрь. В следующих вариантах осуществления предварительно выбранная ФК кривая содержит по меньшей мере одно значение ФК параметра действующего вещества, высвобождаемого после принятия внутрь эквивалентной дозы действующего вещества в отсутствие ингибитора. В дополнительных вариантах осуществления значение ФК параметра выбрано из значения Cmax действующего вещества, значения воздействия действующего вещества и значения (1/Tmax действующего вещества).
В определенных вариантах осуществления изобретения стандартная доза обеспечивает выбранную заранее ФК кривую после приема внутрь по меньшей мере двух стандартных доз. В родственных вариантах осуществления изобретения определенная заранее ФК кривая таких стандартных доз модифицирована по отношению к ФК кривой после принятия внутрь эквивалентной дозы пролекарства действующего вещества Формул I-XVII без ингибитора. В родственных вариантах осуществления изобретения такая стандартная доза обеспечивает линейную ФК кривую при приеме внутрь увеличивающегося числа стандартных доз. В родственных вариантах осуществления изобретения такая стандартная доза обеспечивает нелинейную ФК кривую при приеме внутрь увеличивающегося числа стандартных доз. В родственных вариантах осуществления значение ФК параметра ФК кривой такой стандартной дозы выбирают из значения Cmax действующего вещества, значения (1/Tmax действующего вещества) и значения воздействия действующего вещества.
Варианты осуществления включают способы лечения пациента, включающие введение любых композиций, например, фармацевтических композиций, включающих пролекарства действующего вещества Формул I-XVII и ингибитор ЖК фермента, или стандартных доз, описанных в данном документе, нуждающемуся в них пациенту. Варианты осуществления включают способы уменьшения побочных эффектов лечения, включающие введение любых таких композиций, например, фармацевтических композиций, или стандартных доз, описанных в данном документе, нуждающемуся в них пациенту. Варианты осуществления включают способы улучшения соблюдения пациентом лечения, предписанного врачом, включающие руководство введением любых таких композиций, например, фармацевтических композиций, или стандартных доз, описанных в данном документе, нуждающемуся в них пациенту. Такие варианты осуществления могут обеспечить улучшение соблюдения пациентом предписанного лечения пролекарством с ингибитором по сравнению с соблюдением пациентом предписанного лечения с использованием лекарственного средства и/или пролекарства без ингибитора.
Варианты осуществления включают способы уменьшения риска непреднамеренной передозировки действующего вещества, включающие руководство введением любых таких композиций, например, фармацевтических композиций, или стандартных доз, описанных в данном документе, нуждающемуся в них пациенту.
Варианты осуществления изобретения включают способы изготовления стандартной дозы, включающие объединение пролекарства действующего вещества Формул I-XVII и ингибитора ЖК фермента в стандартной дозе, где пролекарства действующего вещества Формул I-XVII и ингибитор ЖК фермента присутствуют в стандартной дозе в количестве достаточном для снижения высвобождения действующего вещества из пролекарства действующего вещества Формул I-XV.
Варианты осуществления изобретения включают способы удерживания от злоупотребления и неправильного использования многократных стандартных доз пролекарства действующего вещества Формул I-XVII, включающие объединение пролекарства действующего вещества Формул I-XVII и ингибитора ЖК фермента в стандартной дозе, где пролекарства действующего вещества Формул I-XVII и ингибитор ЖК фермента присутствуют в стандартной дозе в количестве, достаточном для снижения высвобождения действующего вещества из пролекарства действующего вещества Формул I-XVII таким образом, что введение внутрь многократных стандартных доз пациентом не приводит к пропорциональному высвобождению действующего вещества. В дополнительных вариантах осуществления высвобождение лекарственного препарата уменьшено по сравнению с высвобождением лекарственного препарата из эквивалентной дозы в отсутствие ингибитора.
Один вариант осуществления изобретения представляет собой способ определения ингибитора ЖК фермента и пролекарства действующего вещества Формул I-XVII, пригодных для составления стандартной дозы. Такой способ может быть проведен, например, как in vitro количественный анализ, in vivo количественный анализ, или ex vivo количественный анализ. В одном варианте осуществления ингибитор ЖК фермента является трипсиновым игибитором.
Варианты осуществления данного изобретения включают способы определения ингибитора ЖК фермента и пролекарства Формул I-XVII, пригодных для составления стандартной дозы, включающие объединение пролекарства Формул I-XVII, ингибитора ЖК фермента и ЖК фермента в реакционной смеси, и определение конверсии пролекарства, где снижение конверсии пролекарства в присутствии ингибитора ЖК фермента по сравнению с конверсией пролекарства в отсутствие ингибитора ЖК фермента указывает на то, что ингибитор ЖК фермента и пролекарство Формул I-XVII пригодны для составления стандартной дозы.
Варианты осуществления данного изобретения включают способы определения ингибитора ЖК фермента и пролекарства Формул I-XVII, пригодных для составления стандартной дозы, включающие введение животному ингибитора ЖК фермента и пролекарства Формул I-XVII и определение конверсии пролекарства, где снижение конверсии действующего вещества в присутствии ингибитора ЖК фермента по сравнению с конверсией действующего вещества в отсутствие ингибитора ЖК фермента указывает на то, что ингибитор ЖК фермента и пролекарство Формул I-XVII пригодны для составления стандартной дозы. В конкретных вариантах осуществления введение лекарства включает введение животному увеличивающихся доз ингибитора совместно с выбранной фиксированной дозой пролекарства. Определение конверсии пролекарства может способствовать идентификации дозы ингибитора и дозы пролекарства, которые обеспечивают предварительно выбранную фармакокинетическую (ФК) кривую. Такие способы могут быть проведены как, например, in vivo количественный анализ или ex vivo количественный анализ.
Варианты осуществления данного изобретения включают способы определения ингибитора ЖК фермента и пролекарства Формул I-XVII, пригодных для составления стандартной дозы, включающие введение в ткани животного ингибитора ЖК фермента и пролекарства Формул I-XVII и определение конверсии пролекарства, где снижение конверсии пролекарства в присутствии ингибитора ЖК фермента по сравнению с конверсией пролекарства в отсутствие ингибитора ЖК фермента указывает на то, что ингибитор ЖК фермента и пролекарство Формул I-XVII пригодны для составления стандартной дозы.
Стандартные дозы пролекарства и ингибитора, имеющие желаемую фармакокинетическую кривую
Настоящее раскрытие предоставляет стандартные дозы пролекарства и ингибитора, которые могут обеспечить желаемую фармакокинетическую (ФК) кривую. Стандартные дозы могут обеспечить модифицированную ФК кривую по сравнению с исходной ФК кривой, как описано здесь. Следует понимать, что модифицированная ФК кривая может обеспечить модифицированную фармакодинамическую (ФД) кривую. Многократный прием внутрь такой стандартной дозы также может обеспечить желаемую ФК кривую.
Если специально не указано другое, "стандартная доза", как употребляется в данном документе, относится к комбинации расщепляемого ЖК ферментами пролекарства (например, расщепляемого трипсином пролекарства) и ингибитора ЖК фермента (например, трипсинового ингибитора). "Однократная стандартная доза" - это одна единица комбинации расщепляемого ЖК ферментом пролекарства (например, расщепляемого трипсином пролекарства) и ингибитора ЖК фермента (например, трипсинового ингибитора), где однократная стандартная доза предоставляет терапевтически эффективное количество лекарственного средства (т.е. достаточное количество лекарства, чтобы вызвать терапевтический эффект, например, доза в пределах соответствующего лекарству терапевтического окна или терапевтического диапазона). "Многократные стандартные дозы", или "кратные стандартные дозы", или "множество стандартных доз" относится к по меньшей мере двум однократным стандартным дозам.
Как используется в данном документе, "ФК кривая" относится к кривой концентрации лекарственного средства в крови или в плазме. Такая кривая может быть функцией концентрации лекарства от времени (т.е. "ФК кривая концентрация-время") или функция концентрации лекарственного средства от количества введенных доз (т.е. "ФК кривая концентрация-доза"). ФК кривая характеризуется ФК параметрами.
Как используется в данном документе, "ФК параметр" относится к уровню концентрации лекарственного средства в крови или в плазме, например: 1) "Cmax лекарственного средства" - максимальная концентрация лекарственного средства, достигнутая в крови или плазме; 2) "Tmax лекарственного средства" - время, необходимое с момента приема внутрь для достижения Cmax; и 3) "воздействие лекарственного средства" - общая концентрация лекарственного средства в крови или плазме в течение выбранного периода времени, которое может быть измерено в течение выбранного промежутка времени (t), используя площадь под кривой (ППК) в ходе высвобождения лекарственного средства. Изменение одного или более ФК параметров обусловливает изменение ФК кривой.
В целях описания особенностей стандартных доз в настоящем раскрытии "значения ФК параметра", которые определяют ФК кривую, включают Cmax лекарственного средства (например, Cmax действующего вещества), общее действие лекарственного средства (например, площадь под кривой) (например, воздействие действующего вещества) и 1/(Cmax лекарственного средства) (таким образом, что уменьшенный 1/Tmax говорит о задержке Cmax по отношению к Cmax сравнения) (например, 1/Cmax действующего вещества). Так уменьшение значения ФК параметра относительно значения ФК параметра сравнения может означать, например, снижение в Cmax лекарственного средства, снижение воздействия лекарственного средства и/или задержку Cmax.
Стандартные дозы настоящего раскрытия могут быть приспособлены для обеспечения модифицированной ФК кривой, например, ФК кривой, которая отличается от таковой, полученной введением данной дозы пролекарства в отсутствие ингибитора (т.е. без ингибитора). Например, стандартные дозы могут обеспечить по меньшей мере одно из сниженного Cmax лекарственного средства, замедленного Cmax и/или пониженного воздействия лекарственного средства по сравнению с приемом внутрь дозы пролекарства в том же количестве, но в отсутствие ингибитора. Такая модификация происходит благодаря включению ингибитора в стандартную дозу.
Как используется в данном документе, "фармакодинамическая (ФД) кривая" относится к кривой эффективности лекарственного средства в пациенте (или субъекте, или потребителе), которая может быть охарактеризована ФД параметрами. "ФД параметры" включают "Emax лекарственного средства" (максимальная эффективность лекарственного средства), "EC50 лекарственного средства" (концентрация лекарственного средства при 50% Emax) и побочные действия.
Фигура 1 представляет схематическую иллюстрацию примера влияния увеличения концентраций ингибитора на ФК параметр Cmax лекарственного средства при фиксированной дозе пролекарства. При низких концентрациях ингибитора может не наблюдаться заметного влияния на высвобождение лекарственного средства, о чем свидетельствует плоский участок графика Cmax лекарственного средства (ось Y) относительно концентрации ингибитора (ось X). По мере увеличения концентрации ингибитора достигается концентрация, при которой высвобождение лекарственного средства из пролекарства истощается, вызывая снижение или подавление Cmax лекарственного средства. Так влияние ингибитора на ФК параметр пролекарства для стандартной дозы данного изобретения может меняться от неопределяемого, через умеренное и до полного ингибирования (т.е. нет обнаруживаемого высвобождения лекарственного средства).
Стандартная доза может быть приспособлена для обеспечения желаемой ФК кривой (например, ФК кривой концентрация-время) после приема внутрь однократной дозы. Стандартная доза может быть приспособлена для обеспечения желаемой ФК кривой (например, ФК кривой концентрация-время) после приема внутрь многократных стандартных доз (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4 или более стандартных доз).
Стандартные дозы, обеспечивающие модифицированную ФК кривую
Комбинация пролекарства и ингибитора в стандартной дозе может обеспечить желаемую (или "заранее выбранную") ФК кривую (например, ФК кривую концентрация-время) после приема внутрь однократной дозы. ФК кривая такой стандартной дозы может быть охарактеризована одной или более заранее выбранной Cmax лекарственного средства, заранее выбранным Cmax или заранее выбранным воздействием лекарственного средства. ФК кривая стандартной дозы может быть модифицирована относительно ФК кривой, полученной от эквивалентной дозы пролекарства в отсутствие ингибитора (т.е. дозы, такой же, как стандартная доза, за исключением того, что в ней нет ингибитора).
Модифицированная ФК кривая может иметь сниженное значение ФК параметра по отношению к значению ФК параметра сравнения (т.е. значение ФК параметра ФК кривой после приема внутрь дозы пролекарства, которая эквивалентна стандартной дозе за исключением отсутствия ингибитора). Например, стандартная доза может обеспечить сниженную Cmax лекарственного средства, сниженное воздействие лекарственного средства и/или замедленное Cmax лекарственного средства.
Фигура 2 представляет схематические графики, показывающие примеры модифицированных ФК кривых концентрация-время однократной стандартной дозы. Секция A представляет собой диаграмму концентрации лекарственного средства в крови или плазме (ось Y) за период времени (ось X) после приема внутрь пролекарства в отсутствие или в присутствии ингибитора. Сплошная верхняя линия Секции A представляет пример концентрации лекарственного средства после приема внутрь пролекарства без ингибитора. Пунктирная нижняя линия Секции A представляет концентрацию лекарственного средства после приема внутрь такой же дозы пролекарства с ингибитором. Прием внутрь ингибитора вместе в пролекарством обеспечивает сниженную Cmax лекарственного средства по сравнению с Cmax лекарственного средства, которая является результатом приема внутрь такого же количества пролекарства в отсутствие ингибитора. Секция A также показывает, что полное воздействие лекарственного средства после приема внутрь пролекарства с ингибитором также снижается по отношению к приему внутрь такого же количества пролекарства без ингибитора.
Секция B Фигуры 2 приводит другой пример стандартной дозы, имеющей модифицированную ФК кривую концентрация-время. Как и в Секции A, сплошная верхняя линия представляет собой концентрацию лекарственного средства от времени в крови или плазме после приема внутрь пролекарства без ингибитора, в то время как пунктирная нижняя линия представляет собой концентрацию лекарственного средства после приема такого же количества пролекарства с ингибитором. В этом примере стандартная доза обеспечивает ФК кривую, имеющую сниженную Cmax лекарственного средства, сниженное воздействие лекарственного средства и замедленное Tmax лекарственного средства (т.е. сниженное (1/Tmax лекарственного средства)) по отношению к введению внутрь такой же дозы пролекарства без ингибитора.
Секция C Фигуры 2 приводит другой пример стандартной дозы, имеющей модифицированную ФК кривую концентрация-время. Как и в Секции A, сплошная линия представляет собой концентрацию лекарственного средства от времени в крови или плазме после приема внутрь пролекарства без ингибитора, в то время как пунктирная линия представляет собой концентрацию лекарственного средства после приема такого же количества пролекарства с ингибитором. В этом примере стандартная доза обеспечивает ФК кривую, имеющую замедленное Тшах лекарственного средства (т.е. сниженное (1/Tmax лекарственного средства)) по отношению к введению внутрь такой же дозы пролекарства без ингибитора.
Стандартные дозы, которые обеспечивают модифицированную ФК кривую (т.е. сниженную Cmax лекарственного средства и/или замедленное Tmax лекарственного средства по сравнению с ФК кривой лекарственного средства или ФК кривой пролекарства без ингибитора), находят применение при индивидуальном подборе дозы согласно потребностям пациента (например, путем выбора определенной стандартной дозы и/или выбора режима приема), в уменьшении побочного действия и/или для улучшения соблюдения пациентом предписанного лечения (по сравнению с побочным действием или соблюдением пациентом предписанного лечения с использованием лекарственного средства или пролекарства без ингибитора). Как используется в данном документе, "соблюдение пациентом предписанного лечения" относится к тому, соблюдает ли пациент предписания врача (например, терапевта), включая прием дозы, которая значительно не отличается ни в сторону увеличения, ни в сторону уменьшения от предписанной. Такие стандартные дозы также снижают риск неправильного использования, злоупотребления или передозировки пациентом по сравнению с аналогичным риском(ами), связанным с лекарственным средством или пролекарством без ингибитора. Например, стандартные дозы со сниженной Cmax лекарственного средства обеспечивают меньший эффект на прием, чем доза такого же количества лекарственного средства и/или такого же количества пролекарства без ингибитора.
Стандартные дозы, обеспечивающие модифицированные ФК кривые при приеме многократных стандартных доз
Стандартная доза данного раскрытия может быть приспособлена для обеспечения желаемой ФК кривой (например, ФК кривой концентрация-время или ФК кривой концентрация-доза) после приема внутрь кратной стандартной дозы (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4 или более стандартных доз). ФК кривая концентрация-доза относится к отношению между выбранным ФК параметром и числом принятых внутрь однократных стандартных доз. Такая кривая может быть пропорциональна дозе, и быть линейной (линейная ФК кривая) или нелинейной (нелинейная ФК кривая). Модифицированная ФК кривая концентрация-доза может быть обеспечена путем подбора относительных количеств пролекарства и ингибитора, содержащихся в однократной стандартной дозе и/или путем использования другого пролекарства и/или ингибитора.
На Фигуре 3 представлены диаграммы примеров ФК кривых концентрация-доза (проиллюстрированных Cmax лекарственного средства, ось Y), которые могут быть результатом приема многократной стандартной дозы (ось X) данного раскрытия. Каждую кривую можно сравнить с ФК кривой концентрация-доза, полученной путем увеличения доз только одного лекарственного средства, где количество лекарственного средства в крови или плазме от одной дозы представляет терапевтически эффективное количество, эквивалентное количеству лекарственного средства, высвобожденного в кровь или плазму одной стандартной дозой данного раскрытия. Такая ФК кривая "только одного лекарственного средства" обычно пропорциональна дозе, при этом она имеет положительный наклон под углом сорок пять градусов. Также следует понимать, что ФК кривую концентрация-доза, полученную при приеме кратной стандартной дозы данного изобретения, также можно сравнивать с другими эталонами, как, например, ФК кривой концентрация-доза, полученной при приеме увеличивающегося числа доз пролекарства без ингибитора, где количество лекарственного средства, высвобожденного в кровь или плазму однократной дозой пролекарства в отсутствие ингибитора, представляет собой терапевтически эффективное количество, эквивалентное количеству лекарственного средства, выделенного в кровь или плазму одной стандартной дозой данного изобретения.
Как проиллюстрировано отношением между концентрацией пролекарства и ингибитора на Фигуре 2, стандартная доза может содержать ингибитор в количестве, влияние которого на высвобождение лекарственного средства после приема внутрь невозможно обнаружить. Прием такой кратной стандартной дозы может произвести ФК кривую концентрация-доза, где соотношение между числом принятых стандартных доз и значением ФК параметра является линейным и имеет положительный наклон, сходный, например, с ФК кривой, пропорциональной дозе увеличивающегося количества только одного пролекарства. Секция А Фигуры 3 представляет такую кривую. Стандартные дозы, которые обеспечивают ФК кривую концентрация-доза с таким необнаруживаемым по сравнению с кривой одного только пролекарства изменением в Cmax лекарственного средства in vivo, могут найти применение в пресечении ферментативной конверсии пролекарства из стандартной дозы, которая содержит достаточно ингибитора для снижения или предотвращения расщепления in vitro расщепляемого ферментом пролекарства соответствующим ферментом.
Секция B Фигуры 3 представляет ФК кривую концентрация-доза, в которой соотношение между числом принятых внутрь стандартных доз и значением ФК параметра является линейным и имеет положительный наклон, где кривая демонстрирует меньший наклон по сравнению с Секцией A. Такая стандартная доза обеспечивает кривую, имеющую сниженное значение ФК параметра (например, Cmax лекарственного средства) по отношению к значению ФК параметра сравнения, демонстрирующего пропорциональность дозе.
ФК кривые концентрация-доза после приема кратной стандартной дозы могут быть нелинейными. Секция С Фигуры 3 представляет пример нелинейной двухфазной ФК кривой концентрация-доза. В этом примере двухфазная ФК кривая концентрация-доза содержит первую фазу, в которой ФК кривая концентрация-доза имеет положительный подъем, а затем вторую фазу, в которой зависимость между числом принятых внутрь стандартных доз и значением ФК параметра (например, Cmax лекарственного средства) остается практически неизменяемой (в основном линейной с нулевым наклоном). Для такой стандартной дозы, например, Cmax лекарственного средства может быть увеличена для выбранного числа стандартных доз (например, 2, 3, или 4 стандартных доз). Однако, прием дополнительных стандартных доз не приводит к существенному повышению Cmax лекарственного средства.
Секция D Фигуры 3 представляет другой пример нелинейной двухфазной ФК кривой концентрация-доз а. В этом примере двухфазная ФК кривая концентрация-доза характеризуется первой фазой, в которой ФК кривая концентрация-доза имеет положительный подъем, и второй фазой, в которой зависимость между числом принятых внутрь стандартных доз и значением ФК параметра (например, Cmax лекарственного средства) является убывающей. Стандартные дозы, которые обеспечивают такую ФК кривую концентрация-доза, обеспечивают увеличение Cmax лекарственного средства для выбранного числа принятых внутрь стандартных доз (например, 2, 3 или 4 стандартных доз). Однако прием последующих дополнительных стандартных доз не приводит к существенному повышению Cmax лекарственного средства, а, напротив, обеспечивает понижение Cmax лекарственного средства.
Секция Е Фигуры 3 представляет ФК кривую концентрация-доза, в которой зависимость между числом принятых внутрь стандартных доз и ФК параметром (например, Cmax лекарственного средства) является линейной с нулевым наклоном. Такие стандартные дозы не производят значительного увеличения или снижения Cmax лекарственного средства при приеме кратных стандартных доз.
Секция E Фигуры 3 представляет ФК кривую концентрация-доза, в которой зависимость между числом принятых внутрь стандартных доз и значением ФК параметра (например, Cmax лекарственного средства) является линейной с отрицательным наклоном. Так Cmax лекарственного средства уменьшается при увеличении принятых внутрь стандартных доз.
Стандартные дозы, которые обеспечивают кривые ФК концентрация-доза в случаях приема внутрь кратной стандартной дозы, находят применение при индивидуальном подборе режима дозирования для обеспечения терапевтического уровня высвобождаемого лекарственного средства при одновременном снижении риска передозировки, неправильного применения и злоупотребления. Такое снижение риска можно сравнивать с эталоном, например, с приемом только одного лекарственного средства или только одного пролекарства. В одном варианте осуществления риск снижен по сравнению с приемом лекарственного средства или пролекарства, который обеспечивает пропорциональную ФК кривую концентрация-доза. Стандартная доза, которая обеспечивает ФК кривую концентрация-доза, может снизить риск передозировки пациентом из-за небрежного приема стандартных доз сверх предписанной дозировки. Такая стандартная доза может снизить риск неправильного использования пациентом (например, в результате самолечения). Такая стандартная доза может препятствовать злоупотреблению в результате преднамеренного приема многократных стандартных доз. Например, стандартная доза, обеспечивающая двухфазную ФК кривую концентрация-доза, может позволить увеличить высвобождение лекарственного средства для ограниченного числа принятых внутрь стандартных доз, после чего увеличение высвобождения лекарственного средства с приемом дополнительных стандартных доз не наступает. В другом примере стандартная доза, обеспечивающая ФК кривую концентрация-доза с нулевым наклоном, может позволить сохранять одинаковую кривую высвобождения лекарственного средства независимо от числа принятых стандартных доз.
Прием внутрь кратной стандартной дозы может обеспечить корректировку значения ФК параметра относительно приема многократного количества одной и той же дозы (либо в виде только одного лекарственного средства, либо в виде пролекарства) в отсутствие ингибитора таким образом, что, например, прием выбранного числа (например, 2, 3, 4 или более) однократных стандартных доз приведет к уменьшению значения ФК параметра по сравнению с приемом такого же числа доз в отсутствие ингибитора.
Фармацевтические композиции включают такие, которые содержат ингибитор, для обеспечения защиты лечащего вещества от разложения в ЖК тракте. Ингибитор может быть совмещен с лекарственным средством (т.е. не пролекарством) для обеспечения защиты лекарственного средства от разложения в ЖК системе. В этом примере композиция ингибитора и лекарственного средства обеспечивает модифицированную ФК кривую путем увеличения ФК параметра. Ингибитор может также быть совмещен с пролекарством, склонным к разложению ЖК ферментами, и имеющим зону действия вне ЖК тракта. В этой композиции ингибитор защищает принятое внутрь пролекарство в ЖК тракте до его доставки за пределы ЖК тракта и расщепления в предназначенной зоне действия.
Способы, используемые для определения относительных количеств пролекарства и ингибитора в стандартной дозе.
Стандартные дозы, обеспечивающие желаемую ФК кривую, такую, как желаемая ФК кривая концентрация-время и/или желаемая ФК кривая концентрация-доза, могут быть получены путем объединения пролекарства и ингибитора в стандартной дозе в относительных количествах, эффективных для обеспечения высвобождения лекарственного средства, которые обеспечивают желаемую ФК кривую лекарственного средства после приема внутрь пациентом.
Пролекарство может быть выбрано как пригодное для использования в единице дозы путем определения способности пролекарства высвобождать лекарственное средство под действием ЖК фермента. Это может быть выполнено in vitro, in vivo или ex vivo.
Количественный анализ in vitro может быть проведен путем объединения пролекарства с ЖК ферментом (например, трипсином) в реакционной смеси. ЖК фермент может быть обеспечен в реакционной смеси в количестве, достаточном для каталитического расщепления пролекарства. Количественный анализ проводят в подходящих условиях и необязательно в условиях, которые имитируют таковые в ЖК тракте субъекта, например, человека. "Конверсия пролекарства" относится к высвобождению лекарственного средства из пролекарства. Конверсия пролекарства может быть оценена путем определения уровня продукта конверсии пролекарства (например, высвобожденного лекарственного средства) и/или путем определения уровня пролекарства, которое поддерживается в присутствии ЖК фермента. Конверсия пролекарства может также быть оценена путем определения скорости образования продукта конверсии пролекарства или скорости, с которой расходуется пролекарство. Увеличение содержания высвобожденного лекарственного средства или уменьшение содержания пролекарства свидетельствуют о том, что произошла конверсия пролекарства. Пролекарства, демонстрирующие приемлемый уровень конверсии пролекарства в присутствии ЖК фермента в течение приемлемого периода времени, являются пригодными для использования в единице дозы в сочетании с ингибитором ЖК фермента, который способен регулировать конверсию пролекарства.
Количественный анализ in vivo оценивает пригодность пролекарства для использования в стандартной дозе путем введения пролекарства животному (например, человеку или животному, например, крысе, собаке, свинье и т.д.). Такое введение может быть энтеральным (например, пероральным введением). Конверсия пролекарства может быть определена путем, например, определения продукта конверсии пролекарства (например, высвобождаемого лекарственного средства или метаболита высвобождаемого лекарственного средства) или определения пролекарства в крови или плазме животного в желаемый момент(ы) времени после введения.
Количественный анализ ex vivo такой, как анализ в петле кишки или обратный анализ в петле кишки, может оценить пригодность пролекарства для использования в стандартной дозе путем, например, введения пролекарства в замкнутую петлю кишки животного. Конверсия пролекарства может быть определена путем, например, определения продукта конверсии пролекарства (например, высвобождаемого лекарственного средства или метаболита высвобождаемого лекарственного средства) или определения пролекарства в замкнутой петле кишки животного в желаемый момент(ы) времени после введения.
Ингибиторы в общем выбирают на основании, например, активности взаимодействия с ЖК ферментом(ами), который является посредником в высвобождении лекарственного средства из пролекарства, совместно с которым дозируют ингибитор. Такие количественные определения могут быть проведены в присутствии фермента с пролекарством или без него. Ингибиторы также могут быть выбраны согласно их свойствам таким, как период полужизни в ЖК системе, активность, авидность, сродство, молекулярный размер и/или кривая ингибирования фермента (например, крутизна кривой ингибирования в анализе активности фермента, скорость инициирования ингибирования). Ингибиторы для использования в комбинации пролекарство-ингибитор могут быть выбраны путем количественных определений in vitro, in vivo и/или ex vivo.
Один вариант осуществления - это способ определения пролекарства и ингибитора ЖК фермента, подходящих для препарата в единице дозы, где способ включает объединение пролекарства (например, опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном), ингибитора ЖК фермента (например, трипсинового ингибитора) и ЖК фермента (например, трипсина) в реакционной смеси и определения конверсии пролекарства. Такую комбинацию исследуют на взаимодействие между пролекарством, ингибитором и ферментом, т.е. исследуют с целью определить, как ингибитор будет взаимодействовать с ферментом, который выступает посредником в ферментативно-контролируемом высвобождении лекарственного средства из пролекарства. В одном примере осуществления, снижение конверсии пролекарства в присутствии ингибитора ЖК фермента по сравнению конверсией пролекарства в отсутствие ингибитора ЖК фермента указывает на то, что пролекарство и ингибитор ЖК фермента пригодны для составления стандартной дозы. Такой способ может быть количественным анализом in vitro.
Один вариант осуществления - это способ определения пролекарства и ингибитора ЖК фермента, подходящих для препарата в единице дозы, где способ включает ввод животному пролекарства и ингибитора ЖК фермента и определения конверсии пролекарства. В одном примере осуществления, снижение конверсии пролекарства в присутствии ингибитора ЖК фермента по сравнению конверсией пролекарства в отсутствие ингибитора ЖК фермента указывает на то, что пролекарство и ингибитор ЖК фермента пригодны для составления стандартной дозы. Такой способ может быть in vivo анализом; например, пролекарство и ингибитор ЖК фермента могут быть введены перорально. Такой способ может также быть ex vivo анализом; например, пролекарство и ингибитор ЖК фермента могут быть введены перорально или в ткани такие, как кишка, которую по меньшей мере временно подвергают воздействию. Определение может происходить в крови или плазме или в соответствующих тканях. Как используется здесь, термин "ткани" относится как к самим тканям, так и к содержимому тканей.
Один вариант осуществления - это способ определения пролекарства и ингибитора ЖК фермента, подходящих для препарата в единице дозы, где способ включает ввод пролекарства и ингибитора желудочно-кишечного (ЖК) фермента в ткани животного, которые были удалены из животного, и определения конверсии пролекарства. В одном примере осуществления, снижение конверсии пролекарства в присутствии ингибитора ЖК фермента по сравнению конверсией пролекарства в отсутствие ингибитора ЖК фермента указывает на то, что пролекарство и ингибитор ЖК фермента пригодны для составления стандартной дозы.
Количественный анализ in vitro может быть проведен путем объединения пролекарства с ингибитором и ЖК ферментом в реакционной смеси. ЖК фермент может быть обеспечен в реакционной смеси в количестве, достаточном для каталитического расщепления пролекарства, и анализы следует проводить в подходящих условиях, по выбору - в условиях, имитирующих условия в ЖК тракте субъекта, например, человека. Конверсия пролекарства может быть оценена путем определения уровня продукта конверсии пролекарства (например, высвобожденного лекарственного средства) и/или путем определения уровня пролекарства, поддерживаемое в присутствии ЖК фермента. Конверсия пролекарства может также быть оценена путем определения скорости образования продукта конверсии пролекарства или скорости, с которой расходуется пролекарство. Конверсия пролекарства, модифицированная присутствием ингибитора, по сравнению с уровнем конверсии пролекарства в отсутствие ингибитора, указывает на пригодность ингибитора для ослабления конверсии пролекарства и для использования в стандартной дозе. Реакционные смеси, имеющие постоянное количество пролекарства и увеличивающиеся количества ингибитора или постоянное количество ингибитора и увеличивающиеся количества пролекарства, могут быть использованы для определения относительных количеств пролекарства и ингибитора, которые обеспечивают желаемую модификацию конверсии пролекарства.
In vivo анализ может определить комбинации пролекарства и ингибитора путем совместного дозирования пролекарства и ингибитора животному. Такое совместное дозирование может быть энтеральным. "Совместное дозирование" относится к введению пролекарства и ингибитора в виде отдельных доз или в виде комбинированных доз (т.е. в одном препарате). Конверсия пролекарства может быть определена путем, например, определения продукта конверсии пролекарства (например, высвобождаемого лекарственного средства или метаболита лекарственного средства) или определения пролекарства в крови или плазме животного в желаемый момент(ы) времени после введения. Можно определить комбинации пролекарства и ингибитора, которые обеспечивают уровень конверсии пролекарства, дающий желаемую ФК кривую по сравнению, например, с пролекарством без ингибитора.
Комбинации относительных количеств пролекарства и ингибитора, которые обеспечивают желаемую ФК кривую, могут быть идентифицированы путем дозирования животным постоянного количества пролекарства и увеличиваемых количеств ингибитора или постоянного количества ингибитора и увеличиваемых количеств пролекарства. Затем можно определять один или более ФК параметров, например, Cmax лекарственного средства, Cmax лекарственного средства и воздействие лекарственного средства. Относительные количества пролекарства и ингибитора, которые обеспечивают желаемую ФК кривую, могут быть идентифицированы в виде количеств пролекарства и ингибитора для использования в стандартной дозе. ФК кривую комбинации пролекарства и ингибитора можно, например, охарактеризовать сниженным значением ФК параметра по сравнению с пролекарством без ингибитора. Снижение значения ФК параметра комбинации ингибитор-пролекарство (например, снижение Cmax лекарственного средства, снижение 1/(Tmax) лекарственного средства) (т.е. замедление Tmax лекарственного средства) или снижение воздействия лекарственного средства) по сравнению с соответствующим значением ФК параметра после введения пролекарства без ингибитора может говорить о том, что комбинация ингибитор-пролекарство может обеспечить желаемую ФК кривую. Количественную оценку можно проводить с различными количествами ингибитора и пролекарства.
Количественный анализ in vivo можно использовать для определения комбинаций пролекарства и ингибитора, которые обеспечивают стандартные дозы, обеспечивающие желаемые ФК кривые концентрация-доза после приема многократной стандартной дозы (например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4 или более). Количественный анализ ex vivo можно использовать при прямом введении пролекарства и ингибитора в ткани и/или содержимое тканей животного, как, например, кишечник, включая введение путем инъекции в полость замкнутого кишечника (например, количественный анализ в петле кишки или в петле кишечника или количественный анализ в перевернутой кишке). Ex vivo анализ также можно проводить путем иссечения ткани и/или их содержимого из животного и введения пролекарства и ингибитора в эти ткани и/или их содержимое.
Например, выбирают дозу пролекарства, которая необходима для однократной стандартной дозы (например, количество, которое обеспечивает эффективный уровень лекарственного средства в плазме). Затем выбирают множество однократных стандартных доз, для которого необходимо протестировать взаимосвязь между этим множеством и ФК параметром. Например, если необходимо получить ФК кривую концентрация-доза для приема внутрь 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 стандартных доз, то определяют количество пролекарства, эквивалентное приему внутрь такого же числа стандартных доз (далее - "высокая доза"). Множество стандартных доз можно выбрать на основании числа принятых внутрь таблеток, при котором Cmax лекарственного средства модифицирована по отношению к приему однократной стандартной дозы. Если, например, кривая должна обеспечить предотвращение злоупотребления, то можно выбрать множество равное, например, 10. Можно протестировать разнообразие различных ингибиторов (например, из перечня ингибиторов), используя различные относительные количества ингибитора и пролекарства. Можно использовать количественные анализы для определения подходящей комбинации(й) ингибитора и пролекарства для того, чтобы получить терапевтически эффективную однократную стандартную дозу, где такая комбинация при приеме в виде множества стандартных доз обеспечивает модифицированный ФК параметр по сравнению с приемом внутрь такого же количества одного только лекарственного средства или пролекарства (где однократная доза как одного только лекарственного средства, так и пролекарства, высвобождает в кровь или плазму такое же количество лекарственного средства, как и высвобождаемое однократной стандартной дозой).
Затем животным дозируют одновременно увеличиваемые количества ингибитора с высокой дозой пролекарства. Определяют уровень дозы ингибитора, который обеспечивает желаемую Cmax лекарственного средства после приема внутрь высокой дозы пролекарства, и устанавливают получающееся в результате отношение ингибитора к пролекарству.
Затем дозируют одновременно пролекарство и ингибитор в количествах, эквивалентных отношению ингибитора к пролекарству, которое обеспечило желаемый результат при высокой дозе пролекарства. Затем оценивают значение интересующего ФК параметра (например, Cmax лекарственного средства). Если результатом является желаемое значение ФК параметра после приема эквивалента однократной стандартной дозы, то однократные стандартные дозы, обеспечивающие желаемую ФК кривую концентрация-доза, считают установленными. Например, в случаях, где нужна нулевая линейная кривая, Cmax лекарственного средства после приема однократной стандартной дозы значительно не увеличивается после приема кратного числа однократных стандартных доз.
Способы производства, составления и упаковки стандартных доз.
Стандартные дозы настоящего раскрытия могут быть изготовлены, используя способы производства, доступные в данном уровне техники, и могут представлять собой различные формы, пригодные для энтерального (включая перороальное, буккальное и подъязычное) введение, например, в виде таблетки, капсулы, тонкой пленки, порошка, суспензии, раствора, сиропа, дисперсии или эмульсии. Стандартная доза может содержать компоненты, общепринятые в фармацевтических препаратах, например, один или несколько носителей, связующих веществ, смазочных средств, наполнителей (например, для обеспечения характеристик контролируемого высвобождения), модификаторов pH, вкусовых добавок (например, подсластителей), объемообразующих средств, красящих веществ или других активных средств. Стандартные дозы настоящего раскрытия могут включать энтеросолюбильное покрытие или иной компонент(ы) для обеспечения защиты от кислоты в желудке, если необходимо.
Стандартные дозы могут быть любого размера или формы. Стандартная доза может быть любой формы, пригодной для энтерального введения, например, эллипсоидной, линзообразной, круглой, прямоугольной, цилиндрической и подобной.
Стандартные дозы, обеспеченные в виде сухих стандартных доз, могут иметь общий вес от примерно 1 микрограмма до примерно 1 грамма, и могут быть от примерно 5 микрограммов до 1,5 грамма, от примерно 50 микрограммов до примерно 1 грамма, от примерно 100 микрограммов до примерно 1 грамма, от примерно 50 микрограммов до примерно 750 миллиграммов и могут быть от примерно 1 микрограмма до 2 граммов.
Стандартные дозы могут включать компоненты в любых относительных количествах. Например, стандартные дозы могут содержать от примерно 0,1% (вес.) до 99% (вес.) активных ингредиентов (например, пролекарства и ингибитора) от общего веса стандартной дозы (0,1% до 99% объединенного веса пролекарства и ингибитора от общего веса однократной стандартной дозы). В некоторых вариантах осуществления стандартные дозы могут содержать от 10% до 50%, от 20% до 40% или примерно 30% (вес.) активных ингредиентов от общего веса стандартной дозы.
Стандартные дозы могут быть обеспечены в разнообразных формах и по выбору обеспечены в пригодном для хранения виде. Например, стандартные дозы могут быть помещены в контейнер, пригодный для содержания фармацевтической композиции. Контейнер может быть, например, бутылкой (например, с закрывающим устройством таким, как крышка), блистерной упаковкой (например, которая может обеспечить одну или более стандартных доз в упаковке), пузырьком, мягкой упаковкой (например, запечатанные мешки из майлара или пластика), ампулой (для однократных стандартных доз в растворе), капельницей, тонкой пленкой, трубкой и подобным.
Контейнеры могут включать съемную крышку (например, навинчивающуюся крышку), которая присоединена к контейнеру по открытому концу, через который стандартные дозы помещают внутрь контейнера и через который можно получить доступ к ним.
Контейнеры могут включать уплотнение с контролем вскрытия и/или устойчивый к взлому элемент, уплотнение которого нарушается при получении доступа к стандартной дозе, размещенной в контейнере. Такой запечатывающий элемент может быть, например, хрупким элементом, который ломается или изменяется любым другим образом при получении доступа к стандартной дозе, размещенной в контейнере. Примеры такого хрупкого запечатывающего элемента включают запечатывающий элемент, расположенный над открытым концом контейнера таким образом, что доступ к стандартной дозе в контейнере требует нарушения запечатывающего элемента (например, путем отрывания и/или прокалывания запечатывающего элемента). Примеры хрупкого запечатывающего элемента включают хрупкое кольцо, размещенное вокруг открытого конца контейнера и связанное с крышкой таким образом, чтобы это кольцо ломалось при открывании крышки для получения доступа к стандартным дозам в контейнере.
Сухие и жидкие стандартные дозы могут быть размещены в контейнере (например, бутылке или упаковке, например, мягком мешке) размером и конфигурацией приспособленном для поддержания стабильности стандартных доз в течение времени, необходимого для отпуска стандартных доз согласно предписанию. Например, контейнеры могут иметь размер и конфигурацию для размещения 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или более однократных сухих или жидких стандартных доз. Контейнеры могут быть запечатанными или допускать повторное запечатывание. Контейнеры могут быть упакованы в тару (например, для перевозки от производителя в аптеку или другой пункт распределения). Такая тара может быть коробкой, тубусом или иметь другую конфигурацию и может быть изготовлена из любого материала (например, картона, пластика и подобное). Упаковочная система и/или размещенные в ней контейнеры могут иметь одну или более наклеенных этикеток (например, для предоставления информации такой, как номер партии, тип стандартной дозы, производитель и подобное).
Контейнер может включать защищающий от влаги вкладыш и/или светозащитный барьер, например, для обеспечения поддержания стабильности активных ингредиентов в стандартных дозах, содержащихся в нем. В случае, если стандартная доза является сухой стандартной дозой, контейнер может включать пакет с осушителем, размещенным внутри контейнера. Контейнер может быть приспособлен для содержания однократной стандартной дозы или кратных стандартных доз. Контейнер может включать контролирующий раздачу механизм такой, как закрывающий механизм, который обеспечивает поддержание режима дозирования.
Стандартные дозы могут быть представлены в твердой или полутвердой форме и могут быть сухой стандартной дозой. "Сухая стандартная доза" относится к стандартной дозе, которая находится в форме, отличающейся от полностью жидкой формы. Примеры сухих стандартных доз включают, например, таблетки, капсулы (например, твердые капсулы, капсулы, содержащие жидкость), тонкую пленку, микрочастицы, гранулы, порошок и подобное. Стандартные дозы могут быть предоставлены как жидкие стандартные дозы, когда стандартные дозы могут быть обеспечены как однократные или многократные дозы препарата, содержащего пролекарство и ингибитор в жидкой форме. Однократные дозы сухой или жидкой стандартной дозы могут быть размещены внутри запечатанного контейнера, а запечатанные контейнеры, по выбору, предоставлены в упаковочной системе, например, для обеспечения предписанного числа доз, для обеспечения перевозки стандартных доз и подобного.
Стандартные дозы могут быть сформулированы таким образом, чтобы пролекарство и ингибитор были представлены в одном носителе, например, солюбилизированы или суспендированы в одной и той же матрице. Альтернативно, стандартные дозы могут состоять из двух или более частей, где пролекарство и ингибитор могут быть обеспечены в одной или разных частях, и могут быть обеспечены в соседних или разделенных частях.
Можно обеспечить стандартные дозы в контейнере, в котором они размещены, и представить их как часть упаковочной системы (необязательно с инструкцией по пользованию). Например, стандартные дозы, содержащие различные количества пролекарства, можно предусмотреть в различных контейнерах, которые можно разместить в более крупных контейнерах (например, для обеспечения защиты стандартных доз во время перевозки). Например, одна или несколько стандартных доз, как описаны здесь, могут быть предусмотрены в разных контейнерах, где стандартные дозы различного состава находятся в разных контейнерах, а разные контейнеры размещены в упаковке для раздачи.
В другом примере, стандартные дозы могут быть обеспечены в двухкамерных диспенсерах, где первая камера содержит препарат пролекарства, а вторая камера содержит препарат ингибитора. Диспенсер можно приспособить для обеспечения перемешивания препарата пролекарства и препарата ингибитора перед приемом внутрь. Например, две камеры диспенсера могут быть разделены удаляемой перегородкой (например, хрупкой перегородкой), которую ломают или удаляют перед вводом, чтобы осуществить смешивание препаратов двух камер. Первая и вторая камеры могут иметь выход в диспенсирующий выход, необязательно через общую камеру. Препараты могут быть обеспечены в сухой или жидкой форме, или их комбинации. Например, препарат в первой камере может быть жидким, и препарат во второй камере может быть сухим, оба могут быть сухими или оба могут быть жидкими.
В данном раскрытии рассмотрены стандартные дозы, обеспечивающие контролируемое высвобождение пролекарства, ингибитора или как пролекарства, так и ингибитора, где под "контролируемым высвобождением" понимают высвобождение как пролекарства, так и ингибитора из стандартной дозы за выбранный промежуток времени и/или предварительно определенным способом.
Способы применения стандартных доз
Стандартные дозы предпочтительны, поскольку они находят использование в способах уменьшения побочных эффектов и/или улучшают переносимость лекарственных средств пациентами, нуждающимися в них, например, ограничивая ФК параметр, как описано здесь. Настоящее раскрытие обеспечивает способы уменьшения побочных эффектов путем введения стандартной дозы настоящего раскрытия пациенту, нуждающемуся в ней, таким образом, чтобы обеспечить уменьшение побочных эффектов по сравнению с таковыми, вызванными введением лекарственного средства и/или по сравнению с введением пролекарства без ингибитора. Настоящее раскрытие также обеспечивает способы улучшения переносимости лекарственного средства путем введения стандартной дозы настоящего раскрытия пациенту, нуждающемуся в нем, таким образом, чтобы обеспечить улучшение переносимости по сравнению с введением лекарственного средства и/или по сравнению с введением пролекарства без ингибитора.
Стандартные дозы находят применение в способах улучшения соблюдения пациентом лечения, предписанного врачом, где такие способы включают управление введением описанной здесь стандартной дозы пациенту, нуждающемуся в лечении, таким образом, чтобы обеспечить улучшенное соблюдение лечения пациентом по сравнению с лечением, включающем в себя введение лекарственного средства и/или по сравнению с введением пролекарства без ингибитора. Такие способы могут помочь увеличению вероятности того, что определенное доктором лечение проходит согласно предписанию.
Стандартные дозы могут обеспечить повышенное соблюдение пациентом лечения и клинический контроль. Например, путем ограничения ФК параметра (например, такого, как Cmax лекарственного средства или воздействия лекарственного средства) в случае приема многократных (например, двух или более, трех или более или четырех или более) стандартных доз пациент, нуждающийся в высокой дозе лекарственного средства, должен обратиться к врачу. Стандартные дозы могут обеспечить контроль уровня, до которого пациент может легко проводить "самолечение", и далее может помочь пациенту регулировать дозу в пределах разрешенного диапазона. Стандартные дозы могут обеспечить уменьшение побочных эффектов путем, например, обеспечения доставки лекарственного препарата в эффективной дозе, но с модифицированной ФК кривой за период лечения, например, как определено сниженными ФК параметрами (например, сниженной Cmax лекарственного средства, сниженным воздействием лекарственного средства).
Стандартные дозы находят применение в способах уменьшения риска непреднамеренной передозировки лекарственного средства после введения многократных доз, которые были приняты одновременно или за короткий период времени. Такие способы настоящего раскрытия могут обеспечить уменьшение риска непреднамеренной передозировки по сравнению с риском непреднамеренной передозировки лекарственного средства и/или по сравнению с риском непреднамеренной передозировки пролекарства без ингибитора. Такие способы включают управление введением описанной здесь дозировки пациенту, нуждающемуся в лекарственном средстве, высвобождаемом путем конверсии пролекарства. Такие способы могут помочь избежать непреднамеренной передозировки из-за преднамеренного или непреднамеренного неправильного использования стандартной дозы.
Настоящее раскрытие обеспечивает способы снижения неправильного использования и злоупотребления лекарственным средством, а также уменьшение риска передозировки, которая может возникнуть при приеме многократных доз лекарственного средства, например, принятых одновременно. Такие способы в общем включают объединение в стандартной дозе пролекарства и ингибитора ЖК фермента, который является посредником высвобождения лекарственного средства из пролекарства, где ингибитор присутствует в стандартной дозе в количестве, эффективном для ослабления высвобождения лекарственного средства из пролекарства, например, после приема внутрь пациентом многократных стандартных доз. Такие способы обеспечивают модифицированную ФК кривую концентрация-доза, при этом обеспечивая терапевтически эффективные уровни однократной стандартной дозы, как предписано лечащим врачом. Такие способы могут обеспечить, например, уменьшение рисков, сопутствующих неправильному использованию и/или злоупотреблению пролекарства, особенно там, где конверсия пролекарсва обеспечивает высвобождение наркотика или другого наркотического лекарственного средства (например, действующего вещества). Например, когда пролекарство обеспечивает высвобождение наркотического лекарственного средства, стандартные дозы могут обеспечить снижение наркотического эффекта, который может последовать за приемом кратных стандартных доз наркотического лекарственного средства.
Стандартные дозы могут обеспечить врачам большую свободу в предписании лекарственного средства. Например, врач может предписать режим приема, включающий дозы с различной силой, которые могут включать две или более различные стандартные дозы пролекарства и ингибитора, имеющие различные относительные количества пролекарства, различные количества ингибитора или различные количества как пролекарства, так и ингибитора. Такие стандартные дозы с различной силой могут обеспечить доставку лекарственного средства согласно различным ФК параметрам (например, воздействию лекарственного средства, Cmax лекарственного средства и подобное, как описано выше). Например, первая стандартная доза может обеспечить доставку первой дозы лекарственного средства после приема внутрь, а вторая стандартная доза может обеспечить доставку второй дозы после приема внутрь. Первая и вторая дозы пролекарства стандартной дозы могут иметь различную силу, например, вторая доза может быть больше, чем первая доза. Доктор может таким образом предписать набор двух или более, трех или более стандартных доз различной силы, что может сопровождаться инструкциями для обеспечения некоторой степени самолечения, например, для увеличения доставки действующего вещества лекарства согласно потребностям пациента для лечения боли.
Препятствование несанкционированному использованию путем использования опосредованного трипсином высвобождения действующего вещества из пролекарства
Раскрытие представляет композицию, содержащую раскрываемое здесь соединение и трипсиновый ингибитор, что снижает потенциальное злоупотребление лекарственным средством. Ингибитор трипсина может препятствовать возможности потребителя применять трипсин для влияния на высвобождение действующего вещества из пролекарства действующего вещества in vitro. Например, если злоупотребляющее лицо пытается выдерживать трипсин с композицией вариантов осуществления, которая включает пролекарство действующего вещества и трипсиновый ингибитор, трипсиновый ингибитор может снизить действие добавленного трипсина, тем самым, препятствуя попыткам высвобождения действующего вещества для целей злоупотребления.
Примеры
Следующие примеры приведены для того, чтобы представить специалистам в данной области полное раскрытие и описание осуществления и применения вариантов осуществления, и не предназначены для ограничения объема того, что изобретатели считают своим изобретением, и не предназначены представлять то, что эксперименты ниже являются всеми возможными или единственными выполненными экспериментами. Предприняты усилия, чтобы обеспечить точность в отношении используемых количественных характеристик (например, количеств, температур и т.д.), но должны быть учтены некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, части являются весовыми частями, молекулярный вес является средневесовым молекулярным весом, температура измеряется в градусах Цельсия, а давление соответствует или приближено к атмосферному. Могут применяться стандартные аббревиатуры.
Синтез опиоидного пролекарства, модифицированного кетоном
Пример 1: Синтез оксикодона 6-(N-метил-N-(2-амино)этилкарбамат (Соединение KC-19)
Получение Соединения A
Бензиловый эфир 2-(аминоэтил)-метил-карбаминовой кислоты (2,0 г, 9,6 ммоль) растворяли в дихлорэтилене (DCE) (20 мл) при комнатной температуре. Добавляли триэтиламин (NEt3) (1,40 мл, 11,5 ммоль), а затем - ди-трет-бутилдикарбонат (BOC2O) (10,5 г, 48 ммолей) и диметиламинопиридин (DMAP) (120 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом (N2) в течение 2 ч, а затем нагревали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь 4/1 гексаны/EtOAc, с получением Соединения A с выходом 86% (3,4 г, 8,3 ммоль). МС: (масса/заряд) рассчит.: 408,2, наблюдаемый пик (M+Na+) 431,9.
Получение Соединения B
Соединение A (1,3 г, 3,18 ммоль) растворяли в смеси метанол/EtOAc (10 мл/3 мл соответственно). Смесь дегазировали и насыщали N2. Добавляли палладий на угле (Pd/C) (330 мг, 5% на угле). Смесь встряхивали в колбе аппарата Парра (50 фунтов на квадратный дюйм H2) в течение 4 ч. Затем смесь фильтровали через подушку целита, и фильтрат концентрировали с образованием Соединения B (1,08 г, выход превысил расчетный). Соединение B применяли без дополнительной очистки.
Получение Соединения C
Соединение B (500 мг, 1,82 ммоль) и NEt3 (0,4 мл, 2,74 ммоль) смешивали в дихлорметане (4 мл). Смесь добавили к предварительно охлажденному до 0°C раствору фосгена (5,5 мл, 0,5 мол. в толуоле). Реакционную смесь затем перемешивали при 0°C в течение 1 ч с последующим разбавлением эфиром (20 мл) и отфильтровывали на фильтровальной бумаге. Фильтрат концентрировали и пропускали через короткую колонку с силикагелем (10 см×3 см), элюировали смесью гексаны/EtOAc 3/1. Фракции концентрировали с получением N,N[-бис(трет-бутил) N'-2-(хлоркарбонил(метил)амино)этилкарбамата (Соединение C) в виде бесцветного твердого вещества с количественным выходом (615 мг, 1,82 ммоль). МС: (масса/заряд) рассчит.: 336,1, наблюдаемый пик (M+Na+) 359,8.
Синтез 6-(N-метил-N-(2-амино)этилкарбамата оксикодона (Соединение KC-19)
Свободное основание оксикодона (6,5 г, 20,6 ммоль) растворили в сухом дегазированном тетрагидрофуране (120 мл), и смесь охладили до -10°C, используя охлаждающую баню с сухим льдом/ацетоном. Бис(триметилсилил)амид калия (KHMDS) (103,0 мл, 51,6 ммоль, 0,5 мол. в толуоле) был добавлен через полую иглу. Смесь перемешивали в атмосфере N2 при температуре ниже -5°C в течение 30 мин. N,N-бис(трет-бутил) N'-2-(хлоркарбонил(метил)амино)этилкарбамат (8,0 г, 23,7 ммоль) (Соединение C) в ТГФ (30 мл) вводили через полую иглу в течение 15 мин. Смесь перемешивали при -5°C в течение 30 мин. Добавили другую порцию карбамоилхлорида (4,0 г, 11,9 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавили бикарбонат натрия (10 мл, насыщ. водн. раствор). Смесь концентрировали под вакуумом до половины первоначального объема. Добавили EtOAc (50 мл), и слои разделили. Далее органическую фазу промывали водой (3×20 мл), солевым раствором (40 мл) и затем концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (градиент от 100/1 до 100/15) с получением белой пены с выходом 55% (7,0 г, 13,4 ммоль). Этот материал растворили в смеси дихлорметан/трифторуксусная кислота (TFA) 1:1 (20 мл/20 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. Раствор затем концентрировали под вакуумом с получением бис-трифторацетата 6-(N-метил-N-(2-амино)этилкарбамата оксикодона (Соединение KC-19) в виде вязкого масла (7,3 г, 11,4 ммоль, чистота 99%). МС: (масса/заряд) рассчит.: 415,2, наблюдаемый пик (М+Н+) 416,5.
Пример 2: Синтез N-1-[2-(оксикодон-6-енол-карбонил-метил-амино)-этиламин]-L-аргинин-малоната (Соединение KC-3) [также называемое: N-{(S)-4-гуанидино-1-[2-(метил-[(5R,9R,13S,14S)-4,5а-эпокси-6,7-дидегидро-14-гидрокси-3-метокси-17-метилморфинан-6-окси]карбонил-амино)-этилкарбамоил]-бутил}-малонат]
Получение Соединения D
Раствор N-метилэтилендиамина (27,0 г, 364,0 ммоль) и этилтрифторацетата (96,6 мл, 838,0 ммоль) в смеси ацетонитрила (350 мл) и воды (7,8 мл, 436 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение ночи с перемешиванием. Растворители выпарили под вакуумом. Остаток повторно испарили с i-PrOH (3×100 мл) с последующей кристаллизацией путем нагрева и охлаждения из дихлорметана (500 мл). Образовавшиеся кристаллы отфильтровали, промыли дихлорметаном и сушили под вакуумом с получением Соединения D (88,3 г, 85%) в виде белого твердого порошка.
Получение Соединения E
Раствор соединения D (88,2 г, 311 ммоль) и ДИПЭА (54,1 мл, 311 ммоль) в ТГФ (350 мл) охладили в ледяной бане с последующим добавлением раствора n-(бензилоксикарбонил)сукцинимида (76,6 г, 307 ммоль) в ТГФ (150 мл) по каплям за 20 минут. Температуру реакционной смеси повысили до комнатной температуры, и перемешивание продолжали еще 30 минут. Растворители выпарили, и остаток растворили в EtOAc (600 мл). Органический слой экстрагировали 5% водн. NaHCO3 (2×150 мл) и солевым раствором (150 мл). Органический слой выпарили с получением Соединения E в виде желтоватого масла. ЖХ-МС [М+Н] 305,1 (C13H15F3N2O3+Н, рассчит.: 305,3). Соединение E использовали сразу в следующей реакции без очистки в виде раствора в метаноле.
Получение Соединения F
К раствору соединения E (~311 ммоль) в метаноле (1,2 л) добавили раствор LiOH (14,9 г, 622 ммоль) в воде (120 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворители выпарили до 75% начального объема с последующим разбавлением водой (400 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Органический слой промыли солевым раствором (200 мл), сушили над MgSO4 и выпарили под вакуумом. Остаток растворили в эфире (200 мл) и обработали 2 н раствором HCl в эфире (200 мл). Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли эфиром и сушили под вакуумом с получением хлористоводородной соли Соединения F (67,8 г, 89%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 209,0 (C11H16N2O2+H, рассчит.: 209,3). Соединение F использовали сразу в следующей реакции без очистки в виде раствора в ДМФА.
Получение Соединения G
Раствор Boc-arg(Pbf)-OH (16,0 г, ~30,4 ммоль), гидрохлорид соединения F (8,2 г, 33,4 ммоль) и ДИПЭА (16,9 мл, 97,2 ммоль) в ДМФА (150 мл) охладили на ледяной бане с последующим добавлением по каплям раствора HATU (13,8 г, 36,4 ммоль) в течение 20 мин. Температуру реакционной смеси повысили до комнатной, и продолжали перемешивание еще 1 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (1 л) и экстрагировали водой (3×200 мл) и солевым раствором (200 мл). Затем органический слой сушили над MgSO4 и выпарили с получением соединения G (24,4 г, выход превысил количественный) в виде желтоватого масла. ЖХ-МС [М+Н] 717,4 (C35H52N6O8S+H, рассчит.: 717,9). Соединение G использовали сразу в следующей реакции без очистки в виде раствора в диоксане.
Получение Соединения H
Соединение G (24,4 г, ~30,4 ммоль) растворили в диоксане (150 мл) и обрабатывали 4 н раствором HCl в диоксане (150 мл, 600 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем растворитель выпарили. Остаток растворили в i-PrOH (100 мл) и выпарили в вакууме (процедуру повторили дважды). Затем остаток высушили под вакуумом с получением Соединения H (21,1 г, выход превысил количественный) в виде желтоватого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 617,5 (C30H44N6O6S+Н, рассчит.: 617,8). Соединение H использовали сразу в следующей реакции без очистки в виде раствора в ДМФА.
Получение Соединения I
Раствор соединения H (21,1 г, ~30,4 ммоль), моно-трет-бутил малоната (5,9 мл, 36,7 ммоль), ВОР (16,2 г, 36,7 ммоль) и ДИПЭА (14,9 мл, 83,5 ммоль) в ДМФА (100 мл) перемешивали при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (1 мл) и экстрагировали водой (500 мл), 5% водн. NaHCO3 (500 мл), водой (3×500 мл) и солевым раствором (500 мл). Органический слой сушили над MgSO4, отфильтровали, а затем выпарили с получением соединения I (24,5 г, 97%) в виде желтоватого аморфного твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 759,6 (C37H54N6O9S+Н, рассчит.: 759,9). Соединение I применяли без дополнительной очистки.
Получение Соединения J
Соединение I (12,3 г, 16,7 ммоль) растворили в метаноле (100 мл) с последующим добавлением суспензии Pd/C (5% (вес), 2,0 г) в воде (2 мл). Реакционную смесь подвергли гидрированию (аппарат Парра, 70 фунтов на квадратный дюйм H2) при комнатной температуре в течение 1 часа. Катализатор затем отфильтровали и промыли метанолом. Фильтрат выпарили в вакууме с получением Соединения J (10,0 г, 99%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 625,5 (C29H48N6O7S+Н, рассчит.: 625,8). Соединение J применяли без дополнительной очистки.
Получение свободного основания оксикодона
Гидрохлорид оксикодона (10,0 г, 28,5 ммоль) растворили в хлороформе (150 мл) и промывали 5% водн. NaHCO3 (50 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и выпарили. Остаток сушили под вакуумом в течение ночи для получения свободного основания оксикодона (8,3 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
Получение Соединения K
Раствор свободного основания оксикодона (6,6 г, 21,0 ммоль) в ТГФ (400 мл) охладили до -20°C, затем добавили 0,5 мол. раствор KHMDS в толуоле (46,3 мл, 23,1 ммоль). Полученный раствор по каплям добавили к раствору 4-нитро-фенилхлорформиата (4,3 г, 21,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) в течение 20 мин при -20°C. Реакционную смесь выдерживали при -20°C в течение еще 1 часа с последующей добавкой раствора соединения J (10,0 г, 16,1 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -20°C. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворители выпарили под вакуумом. Полученный остаток растворили в EtOAc (20 мл) и осадили эфиром (1 л). Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли эфиром и высушили под вакуумом с получением соединения K (13,6 г, 87%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 966,9 (C48H67N7O12S+Н, рассчит.: 966,2).
Синтез N-1-[2-(оксикодон-6-енол-карбонил-метил-амино)-этиламин]-L-аргинин-малоната (Соединение KC-3)
Соединение K (13,6 мг, 14,1 ммоль) растворили в смеси 5% м-крезола в TFA (100 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа с последующим разбавлением этиловым эфиром (1 л). Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли эфиром и гексаном и высушили под вакуумом с получением трифторацетата Соединения KC-3 (11,4 г, 81%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 658,6 (C31H43N7O9+Н, рассчит.: 658,7).
Неочищенный трифторацетат Соединения KC-3 (11,4 г, 11,4 ммоль) растворили в воде (50 мл). Полученный раствор очистили с использованием ВЭЖХ. [колонка Nanosyn-Pack YMC-GEL-ODS A (100-10) С-18 (75×500 мм); скорость потока: 250 мл/мин; объем впрыска 50 мл; подвижная фаза A: 100% вода, 0,1% TFA; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил, 0,1% TFA; изократическое элюирование при 0% B за 4 мин, градиентное элюирование от 0% до 10% B за 20 мин, изократическое элюирование при 10% B за 30 мин, градиентное элюирование от 10% B до 30% B за 41 мин; определение при 254 нм]. Фракции, содержащие Соединение KC-3, объединили и концентрировали под вакуумом. Противоион TFA в последнем соединении заменили противоионом HCl путем лиофилизации с использованием 0,1 н HCl с получением гидрохлорида Соединения KC-3 (4,2 г, выход 41%) в виде белового твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 658,6 (C31H43N7O9+Н, рассчит.: 658,7).
Пример 3 Синтез N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламина (Соединение KC-11) и N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-L-аланин-ацетата (Соединение KC-13)
Получение свободного основания оксикодона (L):
Оксикодон гидрохлорид (21,0 г, 59,7 ммоль) растворили в воде (250 мл). Этот раствор подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 (до pH 8-9) и экстрагировали с помощью DCM (3×250 мл). Объединенный органический сушили над Na2SO4 и фильтровали; удаление растворителей под вакуумом дало Соединение L с выходом 98% (18,5 г, 58,8 ммоль) в виде белого твердого вещества. LC-MS [М+Н] 316,1 (C18H21NO4+H, рассчит.: 316,2). Соединение L сразу использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Получение Соединения N
К раствору Соединения L (14,71 г, 46,7 ммоль) в THF (250 мл) при -60°C по каплям добавляли 0,5 М KHMDS раствора в THF (103 мл). После перемешивания при -60°C в течение 30 мин реакционную смесь добавляли к раствору 4-нитрофенил хлорформиата при -60°C (9,41 г, 46,7 ммоль) в THF (200 мл). Реакционную смесь затем перемешивали 30 мин при -60°C с последующим добавлением трет-бутилового эфира пиперидин-2-ил1-метилкарбаминовой кислоты, также называемого здесь трет-бутиловым эфиром (R,S)-пиперидин-2-ил-метилкарбаминовой кислоты, (5,0 г, 23,3 ммоль) в пропорциях. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали 18 ч. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли EtOAc (500 мл). Далее смесь промывали водой (2×250 мл) и солевым раствором (250 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Удаление растворителей под вакуумом дало неочищенное Соединение N. Неочищенное Соединение N очистили флеш-хроматографией, используя 100% EtOAc. Удаление растворителей под вакуумом дало Соединение N с выходом 50% (6,5 г, 11,7 ммоль) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 556,1 (C30H41N3O7+Н, рассчит.: 555,3).
Приготовление N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидина-2-метиламина) (KC-11)
Раствор Соединения N (6,5 г, 11,7 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) обрабатывали хлористым водородом (4,0М раствором в 1,4-диоксане, 100 мл). Через 1 ч основную часть 1,4-диоксана удаляли под вакуумом до остатка ~20 мл. К этому раствору добавляли Et2O (~750 мл). Продукт затем осадили в виде HCl соли. Осадок отфильтровали, промыли эфиром и высушили под вакуумом с получением Соединения KC-11 с выходом 97% (5,96 г, 11,3 ммоль) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 456,3 (C25H33N3O5+Н, рассчит.: 456,2). Соединение KC-11 сразу использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Получение Соединения O
К раствору Boc-Arg(Pbf)-OH (5,94 г, 11,3 ммоль), Соединения KC-11 (5,95 г, 11,3 ммоль) и DIEA (8,24 мл, 47,4 ммоль) в DMF (100 мл) при ~0°C порциями добавляли HATU (4,28 г, 11,3 ммоль) в течение 10 мин. Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение дополнительного 1 ч. DMF удаляли под вакуумом, реакционную смесь разбавили EtOAc (300 мл), промывали водой (3×150 мл) и солевым раствором (150 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Удаление растворителей под вакуумом дало неочищенное Соединение O. Это соединение очищали пользуясь силикагельной хроматографией, используя CHCl3 и от 0% до 20% MeOH. Удаление растворителей под вакуумом дало Соединение O с выходом 23% (2,5 г, 2,6 ммоль) в виде пенистого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 964,8 (C49H69N7O11S+Н, рассчит.: 964,5).
Получение Соединения P
Раствор Соединения O (2,5 г, 2,6 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) обрабатывали хлористым водородом (4,0М раствором в 1,4-диоксане, 50 мл). Через 1 ч основную часть 1,4-диоксана удаляли под вакуумом до остатка ~10 мл. К этому раствору добавляли Et2O (~500 мл). Продукт затем осадили в виде HCl соли. Осадок отфильтровали, промыли эфиром и сушили под вакуумом с получением Соединения P с выходом 52% (1,25 г, 1,33 ммоль) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 864,6 (C44H61N7O9S+Н, рассчит.: 863,4). Соединение P сразу использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Получение Соединения Q
К раствору Вос-Ala-OH (0,13 г, 0,66 ммоль), Соединения P (0,62 г, 0,66 ммоль) и DIEA (0,48 мл, 2,77 ммоль) в DMF (10 мл) при 5°C порциями добавляли HATU (0,25 г, 0,66 ммоль) в течение 5 мин. Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение дополнительного 1 ч. DMF удаляли под вакуумом. Образованный остаток растворили в EtOAc (100 мл) и промыли водой (3×50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Удаление растворителей под вакуумом дало неочищенное Соединение Q, выход превысил количественный, (0,69 г, 0,66 ммоль) в виде грязно-белого твердого вещества. LC-MS [М+Н] 1035,6 (C52H74H8O12S+H, рассчит.: 1035,5). Соединение Q сразу использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Получение Соединения R
Раствор Соединения Q (0,69 г, 0,66 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали хлористым водородом (4,0М раствором в 1,4-диоксане, 10 мл). Через 1 ч основную часть 1,4-диоксана удаляли под вакуумом до остатка ~2 мл. К этому раствору добавляли Et2O (-100 мл). Продукт затем осадили в виде HCl соли. Осадок промыли эфиром и высушили под вакуумом с получением неочищенного Соединения R выход превысил количественный (0,67 г, 0,66 ммоль) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 935,8 (C47H66N8O10S+Н, рассчит.: 935,5). Соединение R сразу использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Получение Соединения S
К раствору Соединения R (0,69 г, 0,66 ммоль) и DIEA (0,37 мл, 2,1 ммоль) в CHCl3 (50 мл) и охлажденному до ~0°C добавляли уксусный ангидрид (Ac2O) (0,07 мл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 30 мин. Реакционную смесь разбавляли CHCl3 (50 мл) и промывали водой (2×100 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Удаление растворителей под вакуумом дало неочищенное Соединение S, выход превысил количественный (0,65 г, 0,66 ммоль) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 977,4 (C49H68N8O11S+Н, рассчит.: 977,5). Соединение S сразу использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Получение N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-L-аланин-ацетата (Соединение KC-13):
Соединение S (0,65 г, 0,66 ммоль) обрабатывали 5% м-крезолом в TFA (15 мл) в течение 1 ч. Продукт осаждали путем добавления Et2O (100 мл). Осадок промывали Et2O (2×100 мл) и сушили в вакууме с получением неочищенного Соединения KC-13. Этот продукт растворяли в воде (15 мл) и подвергали очистке с помощью ВЭЖХ. [колонка Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) С-18 (50×300 мм); скорость потока: 100 мл/мин; объем впрыска 15 мл; подвижная фаза A: 100% вода, 0,1% TFA; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил, 0,1% TFA; изократическое элюирование при 0% B за 5 мин, градиентное элюирование от 0% до 20% B за 20 мин, изократическое элюирование при 20% B за 20 мин, градиентное элюирование от 20% В до 45% В за 40 мин; определение при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемое соединение, объединили и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ацетонитриле (~2 мл) и 0,1 н соляной кислоте (~8 мл) и лиофилизировали с получением гидрохлорида Соединения KC-13 с выходом 90% (0,65 г, 0,59 ммоль, чистота 93,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 725,8 (C36H52N8O8+Н, рассчит.: 725,4).
Пример 4: Синтез N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пирролидин-2-метиламина (Соединение KC-9)
Соединение KC-9 получали следуя способу, описанному в Примере 3 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламина (Соединение KC-11), но используя трет-бутиловый эфир пирролидин-2-ил-метилкарбаминовой кислоты вместо трет-бутилового эфира пиперидин-2-ил-метилкарбаминовой кислоты. ЖХ-МС [М+Н] 442,1 (C24H31N3O5+Н, рассчит.: 442,3).
Пример 5: Синтез N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пирролидин-2-метиламин-L-аргинин-малоната (Соединение KC-10)
Соединение KC-10 получали следуя способу, описанному в Примере 3 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-L-аланин-ацетата (Соединение KC-13), но используя трет-бутиловый эфир пирролидин-2-ил-метилкарбаминовой кислоты вместо трет-бутилового эфира пиперидин-2-ил-метилкарбаминовой кислоты, и используя моно-трет-бутил малонат вместо Вос-Ala-OH. ЖХ-МС [М+Н] 684,4 (C33H45N7O9+Н, рассчит.: 684,4).
Пример 6: Синтез N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-малоната (Соединение KC-12)
Соединение KC-12 получали следуя способу, описанному в Примере 3 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-L-аланин-ацетата (Соединение KC-13), но используя моно-трет-бутил малонат вместо Boc-Ala-OH. ЖХ-МС [М+Н] 698,4 (C35H47N7O9+Н, рассчит.: 698,7).
Пример 7: Синтез N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-14)
Соединение KC-14 получали следуя способу, описанному в Примере 3 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-L-аланин-ацетата (Соединение KC-13), но используя Boc-Gly-OH вместо Boc-Ala-OH. ЖХ-МС [М+Н] 711,3 (C35H50N8O8+Н, рассчит.: 711,4).
Пример 8: Синтез N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-аланин-малоната (Соединение KC-15)
Соединение KC-15 получали следуя способу, описанному в Примере 3 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-L-аланин-ацетата (Соединение KC-13), но используя моно-трет-бутил малонат вместо уксусного ангидрида. ЖХ-МС [М+Н] 769,6 (C37H52N8O10+Н, рассчит.: 769,4).
Пример 9: Синтез N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-глицин-малоната (Соединение KC-16)
Соединение KC-16 получали следуя способу, описанному в Примере 3 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-L-аланин-ацетата (Соединение KC-13), но используя Boc-Gly-OH вместо Boc-Ala-OH, и используя моно-трет-бутил малонат вместо уксусного ангидрида. ЖХ-МС [М+Н] 755,4 (C36H50N8O10+Н, рассчит.: 755,4).
Пример 10: Синтез N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малоната (Соединение KC-17)
Соединение KC-17 получали следуя способу, описанному в Примере 3 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-L-аланин-ацетата (Соединение KC-13), но используя трет-бутиловый эфир (R)-пиперидин-2-ил-метилкарбаминовой кислоты вместо трет-бутилового эфира (R,S)-пиперидин-2-ил-метилкарбаминовой кислоты, используя Boc-Gly-OH вместо Boc-Ala-OH, и используя моно-трет-бутил малонат вместо уксусного ангидрида. ЖХ-МС [М+Н] 755,5 (C36H50N8O10+Н, рассчит.: 755,4).
Пример 11: Синтез N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-11-(пиперидин-2-метиламина)(Соединение KC-18)
Соединение KC-18 получали следуя способу, описанному в Примере 3 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)пиперидин-2-метиламина (Соединение KC-11), но используя трет-бутиловый эфир (R)-пиперидин-2-ил-метилкарбаминовой кислоты вместо трет-бутилового эфира (R,S)-пиперидин-2-ил-метилкарбаминовой кислоты. ЖХ-МС [М+Н] 456,2 (C25H33N3O8+Н, рассчит.: 456,3).
Пример 12: Синтез N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малоната (Соединение KC-31)
Соединение KC-31 получали следуя способу, описанному в Примере 10 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малоната (Соединение KC-17), кроме того, что гидрокодон использовали вместо оксикодона. ЖХ-МС [М+Н] 739,6 (C36H50N8O9+Н, рассчит.: 739,9).
Пример 13: Синтез N-(тапентадол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-малоната (Соединение TP-5)
Получение Соединения U
Раствор бензилового эфира 2-(трет-бутоксикарбониламино-метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Соединение T) (3,0 г, 8,61 ммоль) обработали н HCl (4,ОМ раствор в 1,4-диоксане, 20 мл) в течение 1 ч. Растворители удаляли под вакуумом до получения остаточного объема ~10 мл, после чего добавляли Et2O (500 мл). Полученный осадок отфильтровывали, промывали этиловым эфиром (2×100 мл) и сушили с получением неочищенного Соединения U с количественным выходом (2,87 г, 8,61 ммоль) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 249,3 (C19H28N2O4+Н, рассчит.: 249,3). Соединение U сразу использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Получение Соединения V
Раствор Boc-Arg(Pbf)-OH (4,54 г, 8,61 ммоль), Соединения U (2,87 г, 8,61 ммоль) и DIEA (3,9 мл, 22,4 ммоль) в DMF (100 мл) охлаждали до ~0°C (в ледяной бане); порциями добавляли HATU (3,5 г, 8,61 ммоль) в течение 15 мин. Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение дополнительных 2 ч. DMF затем удаляли под вакуумом, и остаток разбавляли EtOAc (500 мл), промывали водой (3×100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и фильтровали. Удаление растворителей под вакуумом дало неочищенное Соединение V, которое очистили флеш-хроматографией, используя CHCl3 и МеОН с получением Соединения V с выходом 45% (2,9 г, 3,83 ммоль) в виде пенистого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 757,6 (C38H56N6O8S+Н, рассчит.: 757,4).
Получение Соединения W
Раствор Соединения V (2,7 г, 3,57 ммоль) в МеОН (100 мл) обрабатывали палладием (5% (вес.) на активированном угле, 0,6 г) с последующей гидрогенизацией при давлении 70 фунтов на кв. дюйм в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, используя подушку из целита. Удаление метанола под вакуумом дало Соединение W с выходом 99% (2,19 г, 3,51 ммоль) в виде пенистого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 623,6 (C30H50N6O6S+Н, рассчит.: 623,4). Соединение W сразу использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Получение Соединения X
К раствору тапенадола гидрохлорида (0,5 г, 1,94 ммоль) и DIEA (0,34 мл, 1,94 ммоль) в CHCl3 (15 мл) добавляли 4-нитрофенил хлорформиат (0,38 г, 1,89 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин. К этой реакционной смеси добавляли Соединение W (1,18 г, 1,89 ммоль) в DMF (5 мл) при 5°C. Полученную реакционную смесь нагревали до температуры окружающей температуре и затем перемешивали в течение 2 ч. Растворители затем удаляли под вакуумом и остаток разбавили EtOAc (100 мл) и промывали водой (2×50 мл) и солевым раствором (25 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и фильтровали; удаление растворителей под вакуумом дало Соединение X с количественным выходом (1,7 г, 1,94 ммоль) в виде масла. ЖХ-МС [М+Н] 870,8 (C45H71N7O8S+Н, рассчит.: 870,5). Соединение X сразу использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Получение Соединения Y
Раствор Соединение X (1,7 г, 1,94 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали HCl (4,0 М раствором в 1,4-диоксане, 10 мл) в течение 30 мин. Растворители удаляли до получения объема ~5 мл, после чего добавляли Et2O (250 мл). Полученный осадок фильтровали, промыли Et2O (2×75 мл) и сушили с получением неочищенного Соединения Y. Неочищенное соединение растворяли в воде (15 мл) и раствор подвергли очистке с помощью ВЭЖХ. [Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) C-18 колонка (50×300 мм); скорость потока: 100 мл/мин; объем впрыска 15 мл; подвижная фаза A: 100% вода, 0,1% TFA; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил, 0,1% ТФУК; изократическое элюирование при 0% B за 5 мин, градиентное элюирование от 0% до 30% B за 30 мин, изократическое элюирование при 30% B за 20 мин, градиентное элюирование от 30% B до 50% B за 40 мин; определение при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединили и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeCN (~2 мл) и 0,1 н соляной кислоте (~8 мл) и лиофилизировали в течение ночи с получением Соединения Y с выходом 53% (0,84 г, 1,00 ммоль) в виде белой твердой пены. ЖХ-МС [М+Н] 770,4 (C40H63N7O6S+Н, рассчит.: 770,5).
Получение Соединения Z
К раствору Соединения Y (0,75 г, 0,89 ммоль), моно-трет-бутил малоната (0,13 мл, 1,08 ммоль) и DIEA (0,46 мл, 2,7 ммоль) в DMF (15 мл) при 5°C порциями добавляли BOP (0,39 г, 1,08 ммоль). Полученную реакционную перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. DMF затем удаляли под вакуумом и остаток разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали водой (2×50 мл) и солевым раствором (25 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и фильтровали; удаление растворителей дало Соединение Z с количественным выходом (1,2 г, 0,89 ммоль) в виде масла. ЖХ-МС [М+Н] 912,8 (C47H73N7O9S+Н, рассчит.: 912,5). Соединение Z сразу использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Получение N-(тапентадол-карбонил)пиперидин-2-метиламин-L-аргинин-малоната (Соединение ТР-5)
Раствор Соединения Z (1,2 г, 0,89 ммоль) в TFA (10 мл) обрабатывали 5% м-крезолом в течение 1 ч. Продукт осаждали дополнением Et2O (100 мл). Осадок промывали Et2O (2×100 мл) и сушили под вакуумом. Полученный продукт растворяли в воде (15 мл) и подвергали очистке с помощью ВЭЖХ. [колонка Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) C-18 (50×300 мм); скорость потока: 100 мл/мин; объем впрыска 15 мл; подвижная фаза A: 100% вода, 0,1% TFA; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил, 0,1% TFA; градиентное элюирование от 0% до 20% B за 30 мин, изократическое элюирование при 20% B за 30 мин, градиентное элюирование от 20% B до 45% В за 35 мин; определение при 254 нм]. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединили и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeCN (~2 мл) и 0,1 н соляной кислоте (~8 мл) и лиофилизировали в течение ночи с получением Соединения ТР-5 с выходом 88% (0,56 г, 0,79 ммоль, чистота 95,0%) в виде белой твердой пены. ЖХ-МС [М+Н] 604,5 (C30H49N7O6, рассчит.: 604,4).
Пример 14: Синтез N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-L-аланин-малоната (Соединение KC-35)
Соединение KC-35 получали следуя способу, описанному в Примере 10 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малоната (Соединение KC-17), кроме того, что Boc-Ala-OH использовали вместо Boc-Gly-OH и гидрокодон использовали вместо оксикодона. ЖХ-МС [М+Н] 753,7 (C37H52N8O9+Н, рассчит.: 753,9).
Пример 15: Синтез N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-36)
Соединение KC-36 получали следуя способу, описанному в Примере 10 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малоната (Соединение KC-17), кроме того, что уксусный ангидрид использовали вместо моно-трет-бутил малоната и гидрокодон использовали вместо оксикодона. ЖХ-МС [М+Н] 695,8 (C35H50N8O7+Н, рассчит.: 695,8).
Пример 16: Синтез N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-L-аланин-ацетата (Соединение KC-37)
Соединение KC-37 получали следуя способу, описанному в Примере 10 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малоната (Соединение KC-17), кроме того, что уксусный ангидрид использовали вместо моно-трет-бутил малоната, Boc-Ala-OH использовали вместо Boc-Gly-OH и гидрокодон использовали вместо оксикодона. ЖХ-МС [М+Н] 695,8 (C36H52N8O7+Н, рассчит.: 695,8).
Пример 17: Синтез N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-ацетата (Соединение KC-38)
Соединение KC-38 получали следуя способу, описанному в Примере 10 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малоната (Соединение KC-17), кроме того, что не применяли Boc-Gly-OH, уксусный ангидрид использовали вместо моно-трет-бутил малоната и гидрокодон использовали вместо оксикодона. ЖХ-МС [М+Н] 638,5 (C33H47N7O6+Н, рассчит.: 638,7).
Пример 18: Синтез N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-малоната (Соединение KC-39)
Соединение KC-39 получали следуя способу, описанному в Примере 10 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малоната (Соединение KC-17), кроме того, что не применяли Boc-Gly-OH и гидрокодон использовали вместо оксикодона. ЖХ-МС [М+Н] 682,7 (C34H47N7O8+Н, рассчит.: 682,8).
Пример 19: Синтез N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-R-[этил-(2-метиламин)пиперазин-4-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-42)
Соединение KC-42 получали, следуя способу, описанному в Примере 10 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малоната (Соединения KC-17), кроме того, что применяли этил 3-((трет-бутоксикарбониламин)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Соединение CC, см. синтез в Примере 20) вместо трет-бутилового эфира пиперидин-2-ил-метилкарбаминовой кислоты, используя уксусный ангидрид вместо моно-трет-бутил малоната, и используя гидрокодон вместо оксикодона. ЖХ-МС [М+Н] 768,7 (C37H53N9O9+Н, рассчит.: 768,9).
Пример 20: Синтез этил 3-((трет-бутоксикарбониламин)метил)пиперазин-1-карбоксилата (Соединение CC)
Синтез трет-бутилового эфира пиразин-2-ил-метил-карбаминовой кислоты (Соединение AA).
К раствору 2-аминометил-пиразина (5,0 г, 45,87 ммоль) в изопропаноле (50 мл) добавляли ди-трет-бутил-пирокарбонат (12,0 г, 55,84 ммоль); смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем выпаривали растворитель и остаток растворяли в DCM (30 мл) и подвергали очистке на силикагеле (градиент хлороформ/метанол 0->30% за 100 мин). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединили и выпаривали. Остаток сушили под вакуумом с получением Соединения АА с количественным выходом (10,22 г, чистота 99%) в виде аморфного твердого вещества. ЖХ-МС: наблюдаемое (масса/заряд) [М+Н] 210,5 (C10H15N3O2+Н, рассчит.: 210,3).
Синтез трет-бутилового эфира пиперазин-2-ил-метил-карбаминовой кислоты (Соединение BB). Соединение AA (10,22 г, 45,87 ммоль) растворяли в метаноле (350 мл) с последующим добавлением 1,1,2-трихлорэтана (9,39 мл, 100,91 ммоль), суспензию палладия на активированном угле (10% (вес), 488 мг) и платины на активированном угле (10%, 897 мг) в воде (20 мл). Смесь подвергали действию водорода (при давлении 70 фунтов на кв. дюйм) в аппарате Парра при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через подушку из целита и фильтрат отделяли и выпаривали. Остаток повторно растворяли в изопропаноле и повторно выпаривали.
Полученный твердый продукт сушили под вакуумом при комнатной температуре в течение ночи с получением гидрохлорида Соединения BB с количественным выходом (14,05 г, чистота 99%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС: наблюдаемое (масса/заряд) [М+Н] 216,5 (C10H21N3O2+Н, рассчит.: 216,3). Целевой продукт использовали непосредственно без дальнейшей очистки.
Синтез этил 3-((трет-бутоксикарбониламин)метил)пиперазин-1-карбоксилата (Соединение CC).
К раствору Соединения BB (7,00 г, 22,79 ммоль) в EtOH (абс., 200 мл) порциями (330 мкл×10) добавляли диэтил пирокарбонат (3,35 г, 22,79 ммоль) в течение 5 мин. За реакцией наблюдали с помощью ЖХ-МС до полного расхода исходного материала. По завершении реакции образованный осадок осадок фильтровали и выбрасывали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния и затем сушили под вакуумом с получением гидрохлорида Соединения СС с выходом 94% (6,75 г, чистота 99%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС: наблюдаемое (масса/заряд) [М+Н] 288,2 (C13H25N3O4+Н, рассчит.: 288,4).
Пример 21: Синтез N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-N-[этил-(2-метиламин)пиперазин-4-карбоксилат]-L-аргинин-ацетата (Соединение KC-43)
Соединение KC-43 получали, следуя способу, описанному в Примере 10 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-N-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малоната (Соединения KC-17), кроме того, что использовали этил 3-((трет-бутоксикарбониламин)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Соединение CC, см. синтез в Примере 20) вместо трет-бутилового эфира пиперидин-2-ил-метилкарбаминовой кислоты, не использовали Boc-Gly-OH, используя уксусный ангидрид вместо моно-трет-бутил малоната и используя гидрокодон вместо оксикодона. ЖХ-МС [М+Н] 711,7 (C35H50N8O8+Н, рассчит.: 711,8).
Пример 22: Синтез N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-N-[этил-(2-метиламин)пиперазин-4-карбоксилат]-L-аргинин-малоната (Соединение KC-44)
Соединение KC-44 получали, следуя способу, описанному в Примере 10 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малоната (Соединения KC-17), кроме того, что использовали этил 3-((трет-бутоксикарбониламин)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Соединение СС, см. синтез в Примере 20) вместо трет-бутилового эфира пиперидин-2-ил-метилкарбаминовой кислоты, не использовали Boc-Gly-OH, и используя гидрокодон вместо оксикодона. ЖХ-МС [М+Н] 755,5 (C36H50N8O10+Н, рассчит.: 755,8).
Пример 23: Синтез N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-N-[этил-(2-метиламин)пиперазин-4-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-малоната (Соединение KC-45)
Соединение KC-45 получали, следуя способу, описанному в Примере 10 для получения N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-R-(пиперидин-2-метиламин)-L-аргинин-глицин-малоната (Соединения KC-17), кроме того, что использовали этил 3-((трет-бутоксикарбониламин)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Соединение CC, см. синтез в Примере 20) вместо трет-бутилового эфира пиперидин-2-ил-метилкарбаминовой кислоты, и используя гидрокодон вместо оксикодона. ЖХ-МС [М+Н] 812,8 (C38H53N9O11+Н, рассчит.: 812,9).
Пример 24: Синтез N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-[(2-метиламин)пиперидин-4-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-40)
Получение Соединения DD
2-Бромникотиновую кислоту (20,2 г, 100 ммоль) растворили в DMF (500 мл) при комнатной температуре. Cs2CO3 (32,6 г, 100 ммоль) добавляли порциями с последующим добавлением MeI (6,3 мл, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч с последующим добавлением воды (500 мл). Продукт экстрагировали с EtOAc (500 мл). Органический слой промывали водой (500 мл), солевым раствором (500 мл) и затем сушили над Na2SO4. Органический слой затем фильтровали и концентрували с получением соединения DD в виде белого твердого вещества с выходом 80% (17,4 г, 80,5 ммоль). ЖХ-МС: [М+Н] 217,0 (C7H6NO2+H, рассчит.: 216,1). Соединение DD применяли без дополнительной очистки.
Получение Соединения EE
Соединение DD (17,4 г, 80,5 ммоль) растворяли в DMF (160 мл) с последующим добавлением Zn(CN)2 (5,7 г, 48,53 ммоль) одной порцией. Смесь дегазировали, используя азот, а затем добавляли Pd(PPh3)4 (4,7 г). Смесь снова дегазировали и затем нагревали на масляной бане (120°C). Через 2,5 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавляли воду (200 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем фильтровали через фритту. Выделенное твердое вещество промывали водой (2×100 мл) и затем сушили под вакуумом с получением соединения EE с выходом 84% (11,0 г, 67,9 ммоль). ЖХ-МС: [М+Н] 163,2 (C8H6N2O2+Н, рассчит.: 162,1). Соединение ЕЕ применяли без дополнительной очистки.
Получение Соединения FF
Соединение EE (20,0 г, 123,4 ммоль) растворили в IPA (500 мл). Boc2O (37,7 г, 172,8 ммоль), Pd/5% на сульфате бария (6,0 г) и NEt3 (35 мл, 246,9 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Смесь гидрогенизировали при давлении 55 фунтов на кв. дюйм в течение 4 ч в гидрогенизаторе Парра. Затем смесь отфильтровали на подушке из целита и затем подушку из целита промывали метанолом (3×80 мл). Объединенный фильтрат затем концентрировали и остаток разделяли между EtOAc (300 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывали 10%-ной лимонной кислотой (50 мл) и солевым раствором (50 мл) и затем сушили над Na2SO4. Затем смесь отфильтровали и концентрировали с получением соединения FF с выходом 86% (28,0 г, 106,8 ммоль). ЖХ-МС: [М+Н] 267,4 (C13H18N2O4+Н, рассчит.: 266,5). Соединение FF применяли непосредственно без дополнительной очистки.
Получение Соединения GG
К раствору соединения FF (1,50 г, 5,64 ммоль) в MeOH (25 мл) осторожно в атмосфере азота прибавляли 10% Pd/C (250 мг), 10% Pt/C (200 мг) и 1,1,2-трихлорэтан (630 мл, 6,8 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при давлении 65 фунтов на кв. дюйм в течение ночи. По завершении реакционную смесь фильтровали через наполненную целитом стеклянную фритту и промывали метанолом (3×20 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом до объема ~10 мл и добавляли диэтиловый эфир (100 мл). Полученный мелкий белый осадок фильтровали, промывали эфиром (2×50 мл) и сушили в высоком вакууме. Полученный гидрохлорид растворяли с помощью ультразвука в воде (30 мл) и добавляли 1 н водный раствор NaOH (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали с DCM (3×25 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, растворитель выпаривали под вакуумом и маслянистый продукт сушили в высоком вакууме в течение ночи. В результате получали Соединение GG (1,08 г, 72,5%). ЖХ-МС: [М+Н] 267,2 (C13H18N2O4+Н, рассчит.: 267,1). Время удерживания [Chromolith SpeedRod RP-18e C18 колонка (4,6×50 мм); скорость потока: 1,5 мл/мин; мобильная фаза А: 0,1% ТРА (трифторуксусная кислота)/вода; подвижная фаза B 0,1% TFA/ACN; градиентное элюирование от 5% B до 100% B за 9,6 мин): 2,79 мин.
Получение Соединения HH
Раствор свободного основания оксикодона (1,90 г, 6,35 ммоль) в THF (50 мл) охлаждали до -78°C и затем 0,5М раствор KHMDS в толуоле (12,7 мл, 6,35 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали 30 мин и затем добавляли по каплям к раствору 4-нитрофенил хлорформиата (1,35 н, 6,35 ммоль) в THF (25 мл) в течение 5 в атмосфере азота и охлаждали в смеси лед/ацетон. По завершении к реакционной смеси по каплям добавляли 2М HCl в диэтиловом эфире (25 мл) и диэтиловый эфир (100 мл) с получением мелкого белого осадка. Осадок отфильтровали на стеклянной фритте и промывали эфиром (3×50 мл). Твердое вещество сушили в высоком вакууме с течение ночи, затем растворяли в 5% водном растворе KH2PO4 (200 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2×50 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом до объема ~10 мл. К смеси добавляли 2М раствор HCl в диэтиловом эфире (20 мл) и этиловый эфир (100 мл). Полученный мелкий белый осадок отфильтровали, промывали эфиром (2×50 мл) и сушили в высоком вакууме с получением соединения НН с выходом 66,1% (2,1 г, 4,20 ммоль). ЖХ-МС [М+Н]: 465,3 (C25H24N2O7+Н, рассчит.: 464,2). Время удерживания [Chromolith SpeedRod RP-18e C18 колонка (4,6×50 мм); скорость потока: 1,5 мл/мин; мобильная фаза A: 0,1% ТРА (трифторуксусная кислота)/вода; подвижная фаза B 0,1% TFA/ACN; градиентное элюирование от 5% B до 100% B за 9,6 мин, детектирование 254 нм]: 4,94 мин.
Получение Соединения II
Соединение GG (6,0 г, 22,0 ммоль) и соединение НН (12,5 г, 24,0 ммоль) растворяли в DMF (40 мл) и добавляли DIEA (15,3 мл, 88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение приблизительно 4 ч, до полного расходования исходного амина GG. По завершении реакции выпаривали DMF и полученный маслянистый продукт растворяли в DCM (700 мл). Смесь затем промывали 5%-ным водным раствором фосфата натрия (2×700 мл), 1 н. водн. HCl (500 мл) солевым раствором (750 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 (безводн.), фильтровали и растворитель выпаривали. Маслянистый продукт сушили в высоком вакууме с получением соединения II с выходом 91,2%. (12,2 г, 20,1) ЖХ-МС: [М+Н] 578,6 (C32H43N3O8+Н, рассчит.: 578,7). Время удерживания [Chromolith SpeedRod RP-18e С18 колонка (4,6×50 мм); скорость потока: 1,5 мл/мин; мобильная фаза A: 0,1% TFA/вода; мобильная фаза B 0,1% TFA/ACN; градиентное элюирование от 5% B до 100% B за 9,6 мин, определение при 254 нм): в виде 4 изомеров, 5,90 мин (A1), 5,94 мин (A2), 6,47 мин (В), 6,58 мин (C).
Получение Соединения JJ (основных изомеров)
Раствор Соединения II (12,2 г, 21,2 ммоль) в DCM (100 мл) обрабатывали 4М раствором хлористого водорода в 1,4-диоксане (50 мл). Через 1 ч растворитель удаляли под вакуумом до остаточного объема ~50 мл. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир (~500 мл), в результате чего образовался мелкий белый осадок. Осадок отфильтровали, промыли эфиром (3×150 мл) и высушили под вакуумом с образованием гидрохлорида соединения JJ в виде тонкого белого твердого вещества. Твердый продукт растворяли в воде (70 мл) и уксусной кислоте (10 мл) и раствор очищали с помощью ВЭЖХ, 5 прогонов, [колонка Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) С-18 (50×300 мм); скорость потока: 100 мл/мин; объем впрыска: 4×5 мл; мобильная фаза A: 100% вода, 0,1% TFA; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил, 0,1% TFA; градиентное элюирование от 5% B до 30% B за 60 минут, детектирование при УФ 254 нм. Фракции, содержащие основные изомеры, объединили и концентрировали под вакуумом. Полученный маслянистый остаток испаряли совместно с изопропанолом (3×100 мл). Маслянистый продукт обрабатывали 2М HCl в эфире (20 мл) и эфире (400 мл) с получением мелкого белого осадка. Осадок отфильтровали, промывали эфиром (2×50 мл) и высушили под высоким вакуумом с образованием двух основных изомеров соединения JJ с выходом 69,2% (8,1 г, 14,7 ммоль). ЖХ-МС [М+Н] 498,4 (C27H35N3O6+Н, рассчит.: 498,6). Время удерживания [Chromolith SpeedRod RP-18e C18 колонка (4,6×50 мм); скорость потока: 1,5 мл/мин; мобильная фаза A: 0,1% ТРА (трифторуксусная кислота)/вода; подвижная фаза B 0,1% TFA/ACN; градиентное элюирование от 5% B до 100% B за 9,6 мин, детектирование при 254 нм]: в виде 2 изомеров: 2,81 миг (основной - 1), 2,96 мин (основной - 2).
Получение Соединения KK(основных изомеров)
К раствору Boc-Arg(Pbf)-OH (18,96 г, 36,0 ммоль), Соединения JJ (19,6 г, 34,3 ммоль) и HATU (13,3 г, 37,7 ммоль) в DMF (200 мл) при 5°C по каплям добавляли DIEA (24,0 г, 137 ммоль) в течение 5 мин. Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение дополнительного часа. По завершении реакции DMF удаляли под вакуумом и реакционную смесь разбавляли DCM (300 мл), промывали 2%-ной водн. H2SO4 (500 мл), затем 5%-ным раствором фосфата натрия (500 мл) и солевым раствором (750 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 (безводн.), фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Маслянистый продукт сушили в высоком вакууме в течение ночи с получением соединения KK с выходом 97,2% в виде твердой пены. (34,2 г, 33,3 ммоль) ЖХ-МС: [М+Н] 1007,1 (C51H71N7O12+Н, рассчит.: 1007,2). Время удерживания [Chromolith SpeedRod RP-18e С18 колонка (4,6×50 мм); скорость потока: 1,5 мл/мин; мобильная фаза A: 0,1% TFA/вода; подвижная фаза B 0,1% TFA/ACN; градиентное элюирование от 5% B до 100% B за 9,6 мин, детектирование при 254 нм): 5,43 мин.
Получение Соединения LL (основных изомеров)
К раствору Соединения KK (34,3 г, 34,0 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли 4,0М раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (150 мл). Через 1 ч растворитель выпарили под вакуумом до остаточного объема ~50 мл и к реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир (500 мл) с получением мелкого белого осадка. Осадок отфильтровали, промыли эфиром (3×150 мл) и высушили под вакуумом с образованием гидрохлорида соединения LL с выходом 82,7% (23,9 г, 28,1 ммоль) в виде тонкого белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+Н] 906,6 (C46H63N7O10S+Н, рассчит.: 906,1). Время удерживания [Chromolith SpeedRod RP-18e C18 колонка (4,6×50 мм); скорость потока: 1,5 мл/мин; мобильная фаза A: 0,1% ТРА (трифторуксусная кислота)/вода; подвижная фаза B 0,1% TFA/ACN; градиентное элюирование от 5% B до 100% B за 9,6 мин, детектирование при 254 нм]: 4,46 мин.
Получение Соединения MM (основных изомеров)
К раствору HO-Gly-NAc (3,0 г, 25,5 ммоль), Соединения LL (23,4 г, 24,3 ммоль) и HATU (9,7 г, 25,5 ммоль) в DMF (100 мл) при 5°C по каплям добавляли DIEA (17 г, 100 ммоль) в течение 5 мин. Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение дополнительного часа. По завершении реакции DMF удаляли в высоком вакууме и реакционную смесь разбавляли DCM (300 мл), промывали 2%-ной водн. H2SO4 (500 мл), затем 5%-ным раствором фосфата натрия (500 мл) и солевым раствором (750 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 (безводн.), фильтровали и растворитель выпаривали. Маслянистый продукт сушили в высоком вакууме с получением соединения ММ с выходом 93,8% (22,9 г, 23,9 ммоль) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+Н] 1005,7 (C50H68N8O12+Н, рассчит.: 1005,2). Время удерживания [Chromolith SpeedRod RP-18e C18 колонка (4,6×50 мм); скорость потока: 1,5 мл/мин; мобильная фаза A: 0,1% TFA/вода; подвижная фаза B 0,1% TFA/ACN; градиентное элюирование от 5% B до 100% B за 9,6 мин, детектирование при 254 нм): 4,75 мин.
Получение Соединениями NN (основных изомеров)
К раствору Соединения MM (22,8 г, 22,9 ммоль) в метаноле (120 нл) при 5°C добавили раствор LiOH (1,6 г, 70 ммоль) в воде (50 мл). Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение дополнительных 2 ч. По завершении реакции реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой до pH ~4,0 и метанол выпаривали под вакуумом. Полученный раствор очистили с использованием ВЭЖХ. [колонка Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) С-18 (50×300 мм); скорость потока: 100 мл/мин; объем впрыска: 4×5 мл; мобильная фаза A: 100% вода, 0,1% TFA; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил, 0,1% ТФУК; градиентное элюирование от 5% до 30% B за 20 мин, изократическое элюирование при 30% В за 15 мин, от 30% В до 65% В за 25 мин; определение при УФ 254 нм. Фракции, содержащие чистый продукт, объединили и концентрировали под вакуумом. Полученный маслянистый остаток испаряли совместно с толуолом (3×100 мл). Маслянистый продукт сушили в высоком вакууме с получением соединения NN с выходом 54,9% (12,4 г, 12,6 ммоль). ЖХ-МС [М+Н] 991,7 (C49H66N8O12S+Н, рассчит.: 991,5). Время удерживания [Chromolith SpeedRod RP-18e С18 колонка (4,6×50 мм); скорость потока: 1,5 мл/мин; мобильная фаза A: 0,1% ТРА (трифторуксусная кислота)/вода; подвижная фаза B 0,1% TFA/ACN; градиентное элюирование от 5% B до 100% B за 9,6 мин, детектирование при 254 нм]: 4,59 мин.
Получение N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-[(2-метиламин)пиперидин-4-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-40, основные изомеры)
Соединение NN (7,9 г, 7,9 ммоль) растворяли в TFA (50 мл) и перемешивали 1 ч. Затем TFA выпаривали под вакуумом и полученный маслянистый остаток растворяли в смеси уксусная кислота/DCM (10 мл/10 мл) и обрабатывали смесью 2 М HCl/эфир. Образовавшийся белый осадок отфильтровали и промыли эфиром (2×50 мл). Твердое вещество растворили в воде (60 мл) и подвергли очистке с помощью ВЭЖХ. [колонка Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) С-18 (50×300 мм); скорость потока: 100 мл/мин; объем впрыска: 4×5 мл; мобильная фаза A: 100% вода, 0,1% TFA; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил, 0,1% TFA; градиентное элюирование от 5% B до 30% B за 60 минут, детектирование при УФ 210 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединили и концентрировали под вакуумом. Полученный маслянистый остаток испаряли совместно с толуолом (3×100 мл). Маслянистый продукт сушили под высоким вакуумом с получением твердого вещества. Полученный твердое вещество растворяли в 0,1 М HCl (50 мл) и лиофилизировали с получением Соединения KC-40 с выходом 61,9% (3,2 г, 4,9 ммоль). ЖХ-МС [М+Н] 739,7 (C36H50N8O9+Н, рассчит.: 739,4). Время удерживания [Chromolith SpeedRod RP-18e C18 колонка (4,6×50 мм); скорость потока: 1,5 мл/мин; мобильная фаза А: 0,1% TPA (трифторуксусная кислота)/вода; подвижная фаза B 0,1% TFA/ACN; градиентное элюирование от 5% B до 100% B за 9,6 мин, детектирование при 210 нм]: 3,11 мин.
Пример 25: Синтез N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-(2-метиламин)пиперидин-3-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-32)
Соединение KC-32 получали, следуя способу, описанному в Примере 24, получения N-((гидрокодон-6-енол-карбонил)-(2-метиламин)пиперидин-3-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-40), за исключением того, что метил 6-бромникотинат использовали вместо метил 2-бромизомикотината. ЖХ-МС [М+Н] 739,9 (C36H50N8O9+Н, рассчит.: 739,8).
Пример 26: Синтез N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-[(2-метиламин)-метил пиперидин-4-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-41)
Соединение KC-41 получали, следуя способу, описанному в Примере 24, получения N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-(2-метиламин)пиперидин-3-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-40), за исключением того, что не использовали LiOH (для гидролиза метилового сложного эфира). ЖХ-МС [М+Н] 753,7 (C37H52N8O9+Н, рассчит.: 753,9).
Пример 27: N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-[(2-метиламин)-N,N-диметил пиперидин-4-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетат (Соединение KC-46)
Соединение KC-46 получали, следуя способу, описанному в Примере 24, получения N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-(2-метиламин)пиперидин-3-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-40), за исключением того, что проводили сочетание по амидной связи KC-40 с диметиламином, используя стандартные процедуры сочетания HATU (см. синтез Соединения O в качестве типичного примера). ЖХ-МС [М+Н] 766,6 (C38H55N9O8+Н, рассчит.: 766,9).
Пример 28: N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-[(2-метиламин)-пиперидин-4-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-малонат (Соединение KC-47)
Соединение KC-47 получали, следуя способу, описанному в Примере 24, получения N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-(2-метиламин)пиперидин-3-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-40), за исключением применения Boc-Gly-OH вместо NAc-Gly-OH, с последующим удалением Вое и сочетанием с моно-трет-бутил малонатом (См. методику синтеза соединения KC-13 в качестве типичных примеров таких синтетических преобразований) LC-MS [М+Н] 783,7 (C37H50N8O11+H рассчит.:783,8).
Пример 29: N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-[(2-метиламин)-пиперидин-4-карбоксилат]-L-аргинин-малонат (Соединение KC-48)
Соединение KC-48 получали, следуя способу, описанному в Примере 24, получения N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-(2-метиламин)пиперидин-3-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-40), за исключением того, что использовали моно-трет-бутил малонат вместо NAc-Gly-OH. ЖХ-МС [М+Н] 726,7 (C35H47N7O10+Н, рассчит.: 726,8).
Пример 30: N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-[(2-метиламин)-пиперидин-4-карбоксилат]-L-аргинин-ацетат (Соединение KC-49)
Соединение KC-49 получали, следуя способу, описанному в Примере 24, получения N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-(2-метиламин)пиперидин-3-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-40), за исключением того, что использовали уксусный ангидрид вместо NAc-Gly-OH (см. получение Соединения S для типичного примера синтеза с использованием уксусного ангидрида). ЖХ-МС [М+Н] 682,6 (C37H47N7O8+Н, рассчит.: 682,8).
Пример 31: N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-[(2-метиламин)-пиперидин-4-карбоксилат]-L-лизин-глицин-ацетат (Соединение KC-50)
Соединение KC-50 получали, следуя способу, описанному в Примере 24, получения N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-(2-метиламин)пиперидин-3-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата(Соединение KC-40), за исключением того, что использовали Fmoc-Lys(Boc)-OH вместо Boc-Arg(Pbf)-OH (см. монографию Greene and Wuts для примеров удаления Fmoc). ЖХ-МС [М+Н] 711,7 (C36H50N6O9+Н, рассчит.: 711,8).
Пример 32: N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-[(2-метиламин)-пиперидин-4-карбоксилат]-L-лизин-ацетат (Соединение KC-S1)
Соединение KC-51 получали, следуя способу, описанному в Примере 24, получения N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-(2-метиламин)пиперидин-3-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-40), за исключением того, что использовали Fmoc-Lys(Boc)-OH вместо Boc-Arg(Pbf)-OH (см. монографию Greene and Wuts для примеров удаления Fmoc, а также см. получение Соединения S для типичного примера использования уксусного ангидрида). ЖХ-МС [М+Н] 711,7 (C34H47N5O8+Н, рассчит.: 711,8).
Пример 33: N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-[(2-метиламин)-пиперидин-4-карбоксилат]-L-лизин-млонат (Соединение KC-52)
Соединение KC-52 получали, следуя способу, описанному в Примере 24, получения N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-(2-метиламин)пиперидин-3-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата(Соединение KC-40), за исключением того, что использовали Fmoc-Lys(Boc)-OH вместо Boc-Arg(Pbf)-OH (см. монографию Greene and Wuts для примеров удаления Fmoc) и применяли моно-трет-бутил малонат вместо NAc-Gly-OH. ЖХ-МС [М+Н] 698,5 (C35H47N5O10+Н, рассчит.: 698,8).
Пример 34: N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-[(2-метиламин)-пиперидин-4-карбоксилат]-L-лизин-глицин-млонат (Соединение KC-53)
Соединение KC-53 получали, следуя способу, описанному в Примере 24, получения N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-(2-метиламин)пиперидин-3-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-40), за исключением того, что использовали Fmoc-Lys(Boc)-OH вместо Boc-Arg(Pbf)-OH (см. монографию Greene and Wuts для примеров удаления Fmoc), Boc-Gly-OH вместо NAc-Gly-OH, с последующим удалением Вое и сочетанием с моно-трет-бутил малонатом (См. методику синтеза соединения KC-13 в качестве типичных примеров этих синтетических превращений). ЖХ-МС [М+Н] 755,5 (C37H50N6O11+Н, рассчит.: 755,8,8).
Пример 35: N-(оксикодон-6-енол-карбонил)-[(2-метиламин)-пиперидин-4-карбоксилат]-L-лизин-глицин-ацетат (Соединение KC-55)
Соединение KC-55 получали, следуя способу, описанному в Примере 24, получения N-(гидрокодон-6-енол-карбонил)-(2-метиламин)пиперидин-3-карбоксилат]-L-аргинин-глицин-ацетата (Соединение KC-40), за исключением того, что использовали оксикодон вместо гидрокодона. ЖХ-МС [М+Н] 755,6 (C36H50N8O10+Н, рассчит.: 755,8).
Пример 36: Фармакокинетика после ПО введения модифицированных кетоном опиоидных пролекарств крысам
Этот пример демонстрирует высвобождение опиоида в плазму при пероральном (ПО) введении крысам модифицированных кетоном опиоидных пролекарств вариантов осуществления изобретения.
Растворы Соединения KC-9, Соединения KC-11, Соединения KC-12, Соединения KC-13, Соединения KC-14, Соединения KC-15, Соединения KC-16, Соединения KC-17 (каждое из которых может быть получена как описано в примерах в данном документе) или оксикодона в физиологическом растворе дозировали как указано в Таблице 1 принудительным кормлением через желудочный зонд самцам крысы Спраг-Доули с введенным в яремную вену катетером (4 в группе, кроме группы, в которой вводили Соединение KC-16, которая состояла из 3 крыс), которых не кормили в течение 16-18 до перорального дозирования. Через определенные промежутки времени брали пробы крови, выделяли плазму путем центрифугирования при 5400 об/мин при 4°C в течение 5 мин., и 100 микролитров (μл) плазмы переносили из каждого образца в чистую пробирку, содержащую 2 μл муравьиной кислоты. Пробирки встряхивали на шейкере типа Vortex в течение 5-10 секунд, немедленно помещали на сухой лед, а затем хранили при -80°C до проведения анализа с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс спектрометрии (ВЭЖХ/МС).
В Таблице 1 и на Фигуре 4 представлены результаты воздействия оксикодона на крыс, которым вводили указанные соединения. Результаты в Таблице 1 приведены для каждой группы крыс как (a) максимальное значение концентрации оксикодона (OC) в плазме (Cmax) (среднее ± стандартное отклонение), (b) время после введения соединения, после которого концентрация оксикодона в плазме максимальна (Tmax) (среднее ± стандартное отклонение) и площадь под кривой (AUC) от 0 до 24 часов (среднее + стандартное отклонение (CO)).
На Фигуре 4 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам пролекарства оксикодона в соответствии с вариантами осуществления.
Результаты в Таблице 1 и на Фигуре 4 свидетельствуют о том, что пероральное введение крысам каждого из тестируемых пролекарств приводит к высвобождению оксикодона. Соединение KC-11, Соединение KC-12, Соединение KC-13, Соединение KC-14, Соединение KC-15, Соединение KC-16 и Соединение KC-17 влияют на высвобождение значительно большего количества оксикодона, чем Соединение KC-9.
Пример 37: Фармакокинетика модифицированного кетоном опиоидного пролекарства после ПО введения собакам
Этот пример демонстрирует высвобождение оксикодона в плазму при пероральном (ПО) введении собакам модифицированного кетоном пролекарства оксикодона вариантов осуществления изобретения. Этот пример также служит для сравнения такого высвобождения Соединения KC-3, пролекарства оксикодона, которое, в отличие от пролекарств данных вариантов осуществления, не содержит гетероциклическое кольцо в способной к циклизации уходящей спейсерной группе. Также приведено сравнение уровней оксикодона в плазме у собак, которым введен оксикодон или OxyContin® в таблетках.
Чистокровных молодых взрослых/взрослых самцов гончих не кормили в течение ночи. Растворы в воде Соединения KC-3, Соединения KC-12, Соединения KC-13, Соединения KC-14, Соединения KC-15, Соединения KC-16, Соединения KC-17 (каждое из которых может быть получена как описано в примерах в данном документе) или 2 мг/кл оксикодона (Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, West Deptford, NJ, USA) дозировали принудительным кормлением через желудочный зонд собакам (4 собаки в группе), как указано в Таблице 2. Дополнительно в одной группе из 4-х собак вводили по одной таблетке 20 мг OxyContin® C-II (оксикодона гидрохлорид) с контролируемым высвобождением (NDC 59011-420-10, Purdue Pharma, Stamford, CT, USA). После таблеток вводили примерно 5 мл воды для содействия проглатыванию. Дозы были выбраны с расчетом обеспечить приблизительно эквимолярные количества. Образцы крови брали у каждого животного из яремной вены через различные промежутки времени в течение периода 24 ч, центрифугировали, и 0,8 мл плазмы переносили из каждого образца в чистую пробирку, содержащую 8 μл муравьиной кислоты; образцы встряхивали на шейкере типа Vortex и затем немедленно помещали на сухой лед, а затем хранили в морозильной камере при -80°C до проведения анализа ВЭЖХ/МС.
В Таблице 2A, на Фигуре 5A и на Фигуре 5B представлены результаты воздействия оксикодона для собак, которым вводили указанные соединения. Значения Cmax, Tmax и AUC для оксикодона указаны в Таблице 2 для каждой группы собак, как описано в Примере 36.
На Фигуре 5А приведено сравнение усредненных концентраций оксикодона в плазме относительно времени после ПО введения собакам Соединения KC-12, Соединения KC-13, Соединения KC-14, Соединения KC-15, Соединения KC-16, Соединения KC-17, таблеток® или оксикодона. На Фигуре 5B приведено сравнение усредненных концентраций оксикодона в плазме относительно времени после ПО введения собакам Соединения KC-17, Соединения KC-3, таблеток OxyContin® или оксикодона.
Результаты в Таблице 2 и на Фигуре 5A и Фигуре 5B показывают, что соединения пролекарства вариантов осуществления, введенных ПО собакам, влияют на эффективное высвобождение оксикодона в плазму собак. Результаты также демонстрируют, что соединения вариантов осуществления производят более высокие значения Cmax и более короткие значения Tmax оксикодона в плазме собак, чем Соединение KC-3, пролекарство оксикодона с этилендиаминовой способной к циклизации спейсерной уходящей группой.
Пример 38: Фармакокинетики модифицированных кетоном опиоидных пролекарств после ПО введения увеличивающихся количеств таких пролекарств крысам
Этот пример демонстрирует высвобождение опиоида в плазму при пероральном (ПО) введении крысам модифицированных кетоном опиоидных пролекарств вариантов осуществления изобретения.
Раствор Соединения KC-12 или Соединения KC-17 в физиологическом растворе (каждое из которых может быть получено, как описано в примерах в данном документе) дозировали, как показано в Таблице 3, принудительным кормлением через желудочный зонд самцам крысы Спраг-Доули с введенным в яремную вену катетером (в группе из четырех крыс), которых подвергали голоду за 16-18 часов до перорального дозирования. В определенные моменты времени брали образцы крови, обрабатывали и анализировали таким же образом, как описано в Примере 36.
На Фигуре 6А приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам увеличенных доз Соединения KC-12.
На Фигуре 6B приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам увеличенных доз Соединения KC-17.
Результаты в Таблице 3, на Фигуре 6А и на Фигуре 6B показывают, что концентрация в плазме высвобождаемого оксикодона повышается пропорционально с дозой пролекарств вариантов осуществления, вводимых крысам.
Пример 39: In vitro расщепление пролекарства посредством трипсина и скорость циклизации уходящей спейсерной группы модифицированного кетоном опиоидного пролекарства
Этот пример оценивает способность трипсина расщеплять модифицированное кетоном опиоидное пролекарство оксикодона вариантов осуществления. Этот Пример также оценивает скорости циклизации и высвобождения оксикодона соединениями, которые не содержат расщепляемые трипсином фрагменты, но удерживают оксикодон, присоединенный к соответствующей способной к циклизации уходящей спейсерной группы.
Соединение KC-10, Соединение KC-12, Соединение KC-13, Соединение KC-14, Соединение KC-15, Соединение KC-16 и Соединение KC-17 (каждое из которых может быть получена как описано в примерах в данном документе) каждое инкубировали с трипсином, полученным из бычьей поджелудочной железы (Кат. №T8003, Тип I, ~10,000 ВАЕЕ единиц/мг белка, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA). В частности, реакционные смеси включали 0,761 ммоль соответствующего пролекарства, 22,5 ммоль хлорида кальция, от 40 до 172 ммоль буфера Tris pH 8 и 0,25% ДМСО с препаратом трипсина различной активности. Реакции проводили при 37°C в течение 24 часов. Образцы отбирали в определенные моменты времени, переносили в 0,5% муравьиную кислоту в ацетонитриле для прекращения активности трипсина и хранили при температуре ниже -70°C до анализа с помощью ЖХ-МС/МС.
Скорости высвобождения отмеренной во времени циклизацией измеряли с следуя скорости расходования Соединения KC-9, Соединения KC-12 и Соединения KC-18 (при начальной концентрации 2,18 ммоль) в 50 ммолях фосфатного буфера с pH 7,4 при 20°C.
В Таблице 4 показаны результаты воздействия трипсина на исследуемые пролекарства. Результаты представлены как время полужизни пролекарства, подверженного воздействию трипсина (т.е. Пролекарство трипсин время полужизни) в часах и скорость образования оксикодона в мкмолях в час на ВАЕЕ единицу (μмоль/ч/ВАЕЕ U) трипсина. Таблица 4 указывает скорость циклизации способной к циклизации уходящей спейсерной группы Соединения KC-9, Соединения KC-12 и Соединения KC-18. Результаты выражены как время полужизни расходования соединения. В случае Соединения KC-11, который представляет собой диастереомер, анализировали два пика (A и B).
Результаты в Таблице 4 показывают, что пролекарства вариантов осуществления можно расщеплять трипсином, и что соответствующие спейсерные уходящие группы могут циклизироваться с относительно высокой скоростью.
Пример 40: Пероральное введение модифицированных кетоном опиоидных пролекарств, дозируемых крысам совместно с ингибитором трипсина
Этот Пример демонстрирует способность трипсинового ингибитора влиять на способность модифицированных кетоном опиоидных пролекарств вариантов осуществления высвобождать опиоид в плазму, когда такие модифицированные кетоном опиоидные пролекарства перорально вводят крысам совместно с таким трипсиновым ингибитором.
Растворы в физиологическом растворе пролекарства Соединения KC-12 или пролекарства Соединения KC-17 (каждое из которых может быть получено, как описано в примерах данного документа) дозировали крысам совместно с увеличивающимися концентрациями Соединения 109 (Кат. №3081, Tocris Bioscience, Ellisville, MO, USA или Кат. №WS38665, Waterstone Technology, Carmel, IN, USA), как показано в Таблице 5A и Таблице 5B соответственно, используя способ, сходный со способом, описанным в Примере 36. Методики взятия образцов и анализа были также сходны с таковыми, описанными в Примере 36.
Таблица 5А и Фигура 7А представляют результаты воздействия оксикодона на крыс, которым вводили 5 мг/кг (6,5 μмоль/кг) Соединения KC-12, дозированного совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109. Значения Cmax, Tmax и AUC для оксикодона указаны в Таблице 5А для каждой группы из четырех крыс, как описано в Примере 36.
Таблица 5B, Фигура 7B и Фигура 7C представляют результаты воздействия оксикодона на крыс, которым вводили 5 мг/кг (6 μмоль/кг) или 50 мг/кг (60 μмоль/кг) Соединения KC-17, каждый из которых дозировали совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109. Значения Cmax, Tmax и AUC для оксикодона указаны в Таблице 5B для каждой группы из четырех крыс, как описано в Примере 36.
На Фигуре 7A сравнивают средние концентрации в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после перорального введения крысам 5 мг/кг (6,5 μмоль/кг) пролекарства - Соединения KC-12 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109.
На Фигуре 7B и Фигуре 7С сравнивают средние концентрации в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после перорального введения крысам 5 мг/кг (6 μмоль/кг) и 50 мг/кг (60 μмоль/кг) доз пролекарства - Соединения KC-17 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109.
Результаты в Таблице 5А, Таблице 5B, на Фигуре 7А, на Фигура 7B и на Фигуре 7С показывают способность Соединения 109 снижать высвобождение оксикодона пролекарствами вариантов осуществления.
Пример 41: Влияние ингибирования трипсина на in vitro опосредованное трипсином высвобождение опиоида из фенольного опиоидного пролекарства
Этот пример демонстрирует способность трипсина расщеплять фенольное опиоидное пролекарство вариантов осуществления. Этот Пример дополнительно демонстрирует влияние трипсинового ингибитора вариантов осуществления на такое in vitro опосредованное трипсином высвобождение.
Пролекарство тапентадола - Соединение ТР-5 (которое может быть получено, как описано в Примереах данного документа) инкубировали с трипсином из бычьей поджелудочной железы (Кат. №Т8003, тип I, -10000 ВАЕЕ единиц/мг белка, Sigma-Aldrich) в отсутствие или в присутствии Соединения 109 (Кат. №3081, Tocris Bioscience or Catalog No. WS38665, Waterstone Technology), как показано в Таблице 6. Когда Соединение 109 входило в состав реакционной смеси, Соединение ТР-5 добавляли на 5 мин позже других инкубируемых компонентов. Другие методики реакций, инкубирования, обработки образцов и анализа были сходны с таковыми, описанными в Примере 39.
Таблица 6 содержит результаты воздействия трипсина на Соединение ТР-5 в отсутствие и в присутствии трипсинового ингибитора. Результаты приведены в виде полураспада пролекарства при воздействии трипсина (т.е. полураспад пролекарства под действием трипсина) в часах и скорость образования тапенадола (TP) в μмоль/ч/ВАЕЕ U трипсина.
Результаты в Таблице 6 показывают, что трипсин может действовать на высвобождение тапентадола из фенольного опиоидного пролекарства вариантов осуществления, и что трипсиновый ингибитор вариантов осуществления может снижать такое высвобождение.
Пример 42: Пероральное введение фенольного опиоидного пролекарства, дозируемого крысам совместно с трипсиновым ингибитором
Этот Пример демонстрирует способность трипсинового ингибитора вариантов осуществления влиять на способность фенольного опиоидного пролекарства вариантов осуществления высвобождать такой опиоид в плазму, когда такое пролекарство вводят крысам перорально.
Растворы в физиологическом растворе пролекарства тапентадола - Соединения TP-5 (которое может быть получено, как описано в примерах в данном документе) вводили крысам без трипсинового ингибитора - Соединения 109 - и совместно с ним, как показано в Таблице 7. Методики дозирования, взятия образцов и анализа были сходны с таковыми, описанными в Примере 40.
Таблица 7 и Фигура 8 представляют результаты воздействия тапентадола на крыс, которым ввели Соединение ТР-5 в отсутствие или в присутствии трипсинового ингибитора - Соединения 109. Значения Cmax, Tmax и AUC для тапентадола указаны в Таблице 7 для каждой группы из четырех крыс, как описано в Примере 36.
На Фигуре 8 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения тапентадола после ПО введения крысам Соединения ТР-5 без трипсинового ингибитора или совместно с ним.
Результаты в Таблице 7 и на Фигуре 8 показывают что трипсиновый ингибитор - Соединение 109 ослабляет способность пролекарства - Соединения TP-5 высвобождать тапентадол в крысах.
Пример 43: Фармакокинетики модифицированного кетоном опиоидного пролекарств после ПО введения крысам увеличивающихся количеств такого пролекарства
Этот пример демонстрирует высвобождение опиоида в плазму при пероральном (ПО) введении крысам увеличивающихся доз модифицированного кетоном опиоидного пролекарства вариантов осуществления изобретения.
Увеличивающиеся дозы Соединения KC-31 (которое может быть приготовлено, как описано в примерах в данном документе) в стерильной воде или гидрокодона в стерильной воде дозировали, как показано в Таблице 8, принудительным кормлением через желудочный зонд самцам крысы Спраг-Доули с введенным в яремную вену катетером (в группе из четырех крыс), которых подвергали голоду за 16-18 часов до перорального дозирования. В определенные моменты времени брали образцы крови, обрабатывали и анализировали таким же образом, как описано в Примере 36.
Таблица 8 и Фигура 9 представляют результаты воздействия гидрокодона на крыс, которым вводили Соединение KC-31 или гидрокодон. Результаты в Таблице 8 представлены для каждой группы крыс в виде (a) максимальной концентрации в плазме (Cmax) гидрокодона (HC) (среднее ± стандартное отклонение (CO)) и (b) времени после введения соединения, необходимого для достижения максимальной концентрации гидрокодона (Tmax) (среднее ± стандартное отклонение).
На Фигуре 9 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам увеличивающихся доз Соединения KC-31.
Результаты в Таблице 8 и на Фигуре 9 показывают, что концентрация в плазме высвобождаемого гидрокодона повышается пропорционально с дозой пролекарства вариантов осуществления, вводимой крысам.
Пример 44: In vitro опосредованное трипсином расщепление пролекарства модифицированных кетоном опиоидных пролекарств
Этот пример оценивает способность трипсина расщеплять модифицированные кетоном опиоидные пролекарства вариантов осуществления.
Соединение KC-31, Соединение KC-32, Соединение KC-35, Соединение KC-36, Соединение KC-37, Соединение KC-38, Соединение KC-39 и Соединение KC-40 (каждое из которых может быть получено, как описано в примерах в данном документе) каждое инкубировали с трипсином, а образцы собирали и анализировали, как описано в Примере 39.
В Таблице 9 показаны результаты воздействия трипсина на исследуемые пролекарства. Результаты представлены как время полужизни пролекарства, подверженного воздействию трипсина (т.е. Пролекарство трипсин время полужизни) в часах и скорость образования гидрокодона в μмолях в час на ВАЕЕ единицу (μмоль/ч/ВАЕЕ U) трипсина.
Результаты в Таблице 9 показывают, что пролекарства вариантов осуществления могут расщепляться трипсином.
Пример 45: Фармакокинетика после ПО введения модифицированных кетоном опиоидных пролекарств крысам
Этот пример демонстрирует высвобождение опиоида в плазму при пероральном (ПО) введении крысам модифицированных кетоном опиоидных пролекарств вариантов осуществления изобретения.
Водные растворы Соединения KC-32, Соединения KC-35, Соединения KC-36, Соединения KC-37, Соединения KC-38, Соединения KC-39, Соединения KC-40, Соединения KC-47 и Соединения KC-50 (каждый из которых может быть получен, как описано в примерах данного документа) или гидрокодона (Johnson Matthey, London, UK) дозировали крысам, как указано в Таблице 10, используя способ, сходный со способом, описанным в Примере 36. Методики взятия образцов и анализа были также сходны с таковыми, описанными в Примере 36.
В Таблице 10 представлены результаты воздействия (т.е. вследствие высвобождения из пролекарства) на крыс, которым вводили указанные соединения. Результаты в Таблице 10 представлены для каждой группы крыс в виде (a) максимальной концентрации в плазме (Cmax) гидрокодона (HC) (среднее ± стандартное отклонение (CO)) и (b) времени после введения соединения, необходимого для достижения максимальной концентрации гидрокодона (Tmax) (среднее ± стандартное отклонение).
На Фигуре 10, Фигуре 11 и Фигуре 12 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам пролекарства гидрокодона в соответствии с вариантами осуществления.
Результаты в Таблице 10 и на Фигуре 10, Фигуре 11 и Фигуре 12 показывают, что пероральное введение крысам каждого из исследуемых пролекарств приводит к высвобождению гидрокодона.
Пример 46: Пероральное введение модифицированных кетоном опиоидных пролекарств, дозируемых крысам совместно с ингибитором трипсина
Этот Пример демонстрирует способность трипсинового ингибитора влиять на способность модифицированных кетоном опиоидных пролекарств вариантов осуществления высвобождать опиоид в плазму, когда такие модифицированные кетоном опиоидные пролекарства перорально вводят крысам совместно с таким трипсиновым ингибитором.
Водные растворы пролекарства Соединения KC-40 или пролекарства Соединения KC-50 (каждое из которых может быть получено, как описано в примерах данного документа) совместно с увеличивающимися концентрациями Соединения 109 (Кат. №3081, Tocris Bioscience, Ellisville, МО, USA или Кат. №WS38665, Waterstone Technology, Carmel, IN, USA), как показано в Таблице 11A и Таблице 11B соответственно, или гидрокодон дозировали крысам, используя способ, сходный со способом, описанным в Примере 36. Методики взятия образцов и анализа были также сходны с таковыми, описанными в Примере 36.
Таблица 11A представляет результаты воздействия гидрокодона на крыс, которым вводили гидрокодон или 5 мг/кг (6 μмоль/кг) или 50 мг/кг (62 μмоль/кг) Соединения KC-40, дозированных совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109. Значения Cmax и Tmax в Таблице 11A приведены для каждой группы из трех или четырех крыс, как указано в Таблице 11A, и как описано в Примере 36.
На Фигуре 13A сравнивают средние концентрации в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после перорального введения крысам 5 мг/кг (6 μмоль/кг) дозы пролекарства - Соединения KC-40 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109. Фигура 13B сравнивает средние концентрации в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после перорального введения крысам 50 мг/кг (62 μмоль/кг) дозы пролекарства - Соединения KC-40 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109 с ожидаемыми значениями для гидрокодона от 21,7 мг/кг (62 μмоль/кг) дозы гидрокодона, основанными на концентрациях высвобождаемого гидрокодона в плазме после ПО введения крысам 10 мг/кг гидрокодона.
Таблица 11B представляет результаты воздействия гидрокодона на крыс, которым вводили гидрокодон или 5 мг/кг (6 μмоль/кг) или 50 мг/кг (64 μмоль/кг) Соединения KC-50, каждый из которых дозировали совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109. Значения Cmax, Tmax и AUC для оксикодона указаны в Таблице 11B для каждой группы из четырех крыс, как описано в Примере 36.
На Фигуре 13С сравнивают средние концентрации в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после перорального введения крысам 5 мг/кг (6 μмоль/кг) дозы пролекарства - Соединения KC-50 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109. Фигура 13D сравнивает средние концентрации в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после перорального введения крысам 50 мг/кг (62 μмоль/кг) дозы пролекарства - Соединения KC-50 совместно с увеличивающимися количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109 с ожидаемыми значениями для гидрокодона от 21,7 мг/кг (62 μмоль/кг) дозы гидрокодона, основанными на концентрациях высвобождаемого гидрокодона в плазме после ПО введения крысам 10 мг/кг гидрокодона.
Результаты в Таблице 11A, Таблице 11B, на Фигуре 13А, на Фигура 13B и на Фигуре 13С показывают способность Соединения 109 снижать высвобождение оксикодона пролекарствами вариантов осуществления.
Пример 47: Фармакокинетика модифицированного кетоном опиоидного пролекарства после ПО введения собакам и влияние совместного введения трипсинового ингибитора
Этот пример демонстрирует высвобождение гидрокодона в плазму при пероральном (ПО) введении собакам модифицированного кетоном пролекарства гидрокодона вариантов осуществления изобретения.
Примеры также демонстрируют высвобождение гидрокодона в плазму при ПО введении собакам увеличивающегося количества стандартных доз модифицированного кетоном пролекарства гидрокодона и трипсинового ингибитора.
Чистокровных молодых взрослых/взрослых самцов гончих не кормили в течение ночи. Водные растворы либо Соединения KC-40, либо Соединения KC-50 (каждое из которых можно получить, как описано в примерах в данном документе), как указано в Таблице 12 и Таблице 13 соответственно, или 0,17 мг/кг гидрокодона вводили собакам (4 собаки в группе) принудительным кормлением через желудочный зонд. Исследование также включает (a) собак, которым вводили увеличивающееся число стандартных доз Соединения KC-40 и Соединения 109, как показано в Таблице 12, и (b) собак, которым совместно дозировали Соединение KC-50 и увеличивающиеся дозы Соединения 109, как показано в Таблице 13.
Образцы крови брали у каждого животного из яремной вены через различные промежутки времени в течение периода 24 ч, центрифугировали, и 0,8 мл плазмы переносили из каждого образца в чистую пробирку, содержащую 8 ил муравьиной кислоты; образцы встряхивали на шейкере типа Vortex и затем немедленно помещали на сухой лед, а затем хранили в морозильной камере при -80°C до проведения анализа ВЭЖХ/МС.
В Таблице 12 представлены результаты воздействия гидрокодона (НС) на собак, которым вводили либо гидрокодон, либо увеличивающиеся дозы пролекарства Соединения KC-40. В Таблице 12 также представлены результаты воздействия гидрокодона (НС) при введении собакам увеличивающихся доз пролекарства Соединения KC-40 и трипсинового ингибитора - Соединения 109 (т.е. 1, 4 или 10 стандартных доз). Значения Cmax и Tmax для гидрокодона приведены в Таблице 12 для каждой группы из четырех собак, как описано в Примере 36.
В Таблице 13 представлены результаты воздействия гидрокодона (HC) на собак, которым вводили либо гидрокодон, либо увеличивающиеся количества пролекарства Соединения KC-50, и результаты воздействия при совместном введении увеличивающихся количеств трипсинового ингибитора - Соединения 109. Значения Cmax и Tmax для гидрокодона приведены в Таблице 13 для каждой группы из четырех собак, как описано в Примере 36.
На Фигуре 14А приведено сравнение усредненных концентраций гидрокодона в плазме относительно времени после ПО введения собакам гидрокодона или увеличивающихся количеств Соединения KC-40. В каждой из Фигур 14B, 14C и 14D приведено сравнение усредненных концентраций гидрокодона в плазме относительно времени после ПО введения собакам, соответственно, 1, 4 и 10 стандартных доз, содержащих пролекарство - Соединение KC-40 и трипсиновый ингибитор - Соединения 109, с усредненными концентрациями гидрокодона в плазме после ПО введения собакам 1 эквивалента дозы гидрокодона или с ожидаемыми концентрациями для 4 или 10 эквивалентов дозы гидрокодона, соответственно.
На Фигуре 15А приведено сравнение усредненных концентраций гидрокодона в плазме относительно времени после ПО введения гидрокодона или увеличивающихся количеств Соединения KC-50 собакам. На Фигуре 15B и Фигуре 15С приведены сравнения усредненных концентраций гидрокодона в плазме относительно времени после ПО введения собакам гидрокодона с усредненными концентрациями гидрокодона в плазме относительно времени после ПО введения собакам указанных доз Соединения KC-50 с трипсиновым ингибитором - Соединением 109 или без него.
Результаты в Таблице 12, Таблице 13,Фигуре 14A-D и на Фигуре 15А-С показывают, что соединения пролекарства вариантов осуществления, перорально введенных собакам, влияют на эффективное высвобождение гидрокодона в плазму собак. Результаты также демонстрируют, что высвобождение гидрокодона может быть снижено (а) с увеличением числа стандартных доз, содержащих пролекарство и трипсиновый ингибитор, по сравнению с введением эквивалентных доз одного лекарственного средства, а также (b) совместным дозированием пролекарства и увеличивающихся количеств триписнового ингибитора по сравнению с введением эквивалентных доз одного лекарственного средства.
Пример 48: Фармакокинетика после ПО введения модифицированных кетоном опиоидных пролекарств крысам
Этот пример демонстрирует высвобождение опиоида в плазму при пероральном (ПО) введении крысам модифицированного кетоном опиоидного пролекарства - Соединения KC-55 вариантов осуществления изобретения.
Водные растворы Соединения KC-55 (которое может быть получено, как описано в примерах в данном документе) или растворы оксикодона в физиологическом растворе дозировали, как показано в Таблице 14, принудительным кормлением через желудочный зонд самцам крысы Спраг-Доули с введенным в яремную вену катетером (в группе из четырех крыс), которых подвергали голоду за 16-18 часов до перорального дозирования. В определенные моменты времени брали образцы крови и подготавливали, используя способ, сходный со способом, описанным в Примере 36. Методики взятия образцов и анализа были также сходны с таковыми, описанными в Примере 36.
В Таблице 14 представлены результаты воздействия на крыс, которым вводили оксикодон или Соединение KC-55. Результаты в Таблице 14 представлены для каждой группы крыс в виде (а) максимальной концентрации в плазме (Cmax) оксикодона (ОС) (среднее ± стандартное отклонение (СО)) и (b) времени после введения соединения, необходимого для достижения максимальной концентрации оксикодона (Tmax) (среднее ± стандартное отклонение).
На Фигуре 16 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам пролекарства оксикодона - Соединения KC-55 или оксикодона.
Результаты в Таблице 14 и на Фигуре 16 свидетельствуют о том, что пероральное введение крысам Соединения KC-55 приводит к высвобождению оксикодона.
Пример 49: Пероральное введение модифицированного кетоном опиоидного пролекарства - Соединения KC-55, дозируемое крысам совместно с ингибитором трипсина
Этот Пример демонстрирует способность трипсинового ингибитора влиять на способность модифицированного кетоном опиоидного пролекарства - Соединения KC-55 вариантов осуществления высвобождать опиоид в плазму при пероральном введении крысам пролекарства совместно с таким трипсиновым ингибитором.
Водные растворы пролекарства - Соединения KC-55 (которое может быть получено, как описано в примерах в данном документе), водные растворы увеличивающегося числа стандартных доз, содержащих Соединение KC-55 и Соединение 109 (Кат. №3081, Tocris Bioscience, Ellisville, МО, USA или Кат. №WS38665, Waterstone Technology, Carmel, IN, USA), или раствор оксикодона в физиологическом растворе перорально вводили крысам, как указано в Таблице 15, используя способ, сходный со способом, описанном в Примере 36. Методики взятия образцов и анализа были также сходны с таковыми, описанными в Примере 36.
Таблица 15 представляет результаты воздействия оксикодона на крыс, которым вводили оксикодон, Соединение KC-55 или однократную стандартную дозу или 6 стандартных доз, содержащих Соединение KC-55 и трипсиновый ингибитор - Соединение 109. Значения Cmax и Tmax для оксикодона приведены в Таблице 15 для каждой группы из четырех крыс, как описано в Примере 36.
Фигура 17А представляет результаты воздействия оксикодона на крыс, которым вводили 5 мг/кг (6 μмоль/кг) дозу одного Соединения KC-55 или совместно с 5 мг/кг (0,9 μмоль/кг) дозой трипсинового ингибитора - Соединения 109.
Фигура 17B представляет результаты воздействия оксикодона на крыс, которым вводили 30 мг/кг (36 μмоль/кг) дозу одного Соединения KC-55 или совместно с 3 мг/кг (5 μмоль/кг) дозой трипсинового ингибитора - Соединения 109.
Результаты в Таблице 15 демонстрируют, что высвобождение оксикодона может быть снижено с увеличением числа стандартных доз, содержащих пролекарство и трипсиновый ингибитор, по сравнению с введением эквивалентной дозы одного пролекарства.
Между тем, как данное изобретение описано со ссылкой на его определенные варианты осуществления, специалисту в данном уровне техники понятно, что могут быть сделаны различные изменения, и эквиваленты могут быть взаимозаменяемы без отступления от истинной сущности и объема данного изобретения. К тому же, могут быть сделаны многочисленные модификации для приспосабливания конкретной ситуации, материала, композиции материала, процесса, этапа или этапов процесса к цели, сущности и объему данного изобретения. Все эти модификации предназначены быть включенными в объем приложенной формулы изобретения.
Изобретение относится к пролекарствам опиоидного действующего вещества, которые обеспечивают контролируемое высвобождение действующего вещества путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией. Изобретение также относится к композициям, содержащим пролекарства, и способам их применения. Композиции могут необязательно включать трипсиновый ингибитор, который взаимодействует с ферментом, который является посредником в высвобождении действующего вещества из пролекарства таким образом, чтобы ослаблять ферментативное расщепление пролекарства. 8 н. и 8 з.п. ф-лы, 17 ил., 15 табл., 49 пр.
1. Соединение формулы:
где:
X выбран из:
остатка кетонсодержащего опиоида, где атом водорода соответствующей гидроксильной группы енольного таутомера кетона замещен ковалентной связью с -С(О)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7;
остатка фенольного опиоида, где атом водорода соответствующей фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7; и
остатка амидсодержащего опиоида, где -С(O)-N[(цикл A)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7 связан с амидсодержащим действующим веществом через кислород амидной группы, где амидная группа преобразована в амидо-енол или иминный таутомер;
А1, А2, А4 и А5 независимо выбраны из углерода; и
А3 представляет собой углерод или азот;
каждый Y отсутствует или независимо выбран из карбоксила, С1-С6 алкоксикарбонила, -C(O)-NR10aR10b, где R10aR10b независимо выбраны из С1-С6 алкила;
каждый R1 представляет собой водород;
каждый R2 представляет собой водород; или
а равно 1;
каждый R3 представляет собой водород;
R5 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аргинина и лизина;
R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из аланина и глицина;
b является числом от 0 до 1;
R7 представляет собой ацил, представляющий группу -C(O)R30, где R30 представляет собой С1-С6 алкил, или замещенный ацил, где заместитель представляет
собой группу -C(O)R60, где R60 представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
2. Соединение по п. 1, где:
(A) R5 представляет собой боковую цепь аргинина; и
каждый R6 представляет собой боковую цепь глицина; или
(B) R5 представляет собой боковую цепь аргинина; и
каждый R6 представляет собой боковую цепь аланина.
3. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики боли, содержащая:
терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-2; и
фармацевтически приемлемый носитель.
4. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики боли, содержащая:
трипсиновый ингибитор;
терапевтически эффективное количество соединения по любому и пп. 1-2; и
фармацевтически приемлемый носитель.
5. Способ уменьшения потенциальной возможности злоупотребления композицией, содержащей пролекарство действующего вещества по любому из пп. 1-2, при этом способ включает: объединение соединения по любому из пп. 1-2 с трипсиновым ингибитором, где трипсиновый ингибитор уменьшает возможность потребителя высвобождать действующее вещество из пролекарства действующего вещества путем добавления трипсина.
6. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики боли, содержащая:
(i) терапевтически эффективное количество пролекарства действующего вещества, содержащее действующее вещество, ковалентно связанное с фрагментом-предшественником, содержащим расщепляемый ЖК ферментом фрагмент, где расщепление расщепляемого ЖК ферментом фрагмента с помощью ЖК фермента является посредником в высвобождении действующего вещества;
где пролекарство действующего вещества представляет собой соединение по любому из пп. 1-2; и
(ii) ингибитор ЖК фермента, который взаимодействует с ЖК ферментом, выступающим посредником в ферментативно-контролируемом высвобождении действующего вещества из пролекарства действующего вещества после приема внутрь композиции.
7. Стандартная доза для лечения или профилактики боли, содержащая фармацевтическую композицию по п. 6, где пролекарство действующего вещества и ингибитор присутствуют в стандартной дозе в количестве, эффективном для обеспечения выбранной заранее фармакокинетической (ФК) кривой после приема внутрь.
8. Способ изготовления стандартной дозы, причем способ включает:
объединение в стандартной дозе:
(i) пролекарства действующего вещества, содержащего действующее вещество, ковалентно связанное с фрагментом-предшественником, расщепляемым ЖК ферментом, где расщепление фрагмента-предшественника с помощью ЖК фермента является посредником в высвобождении действующего вещества из пролекарства действующего вещества;
где пролекарство действующего вещества представляет собой соединение по любому из пп. 1-2; и
(ii) ингибитор ЖК фермента, который взаимодействует с ЖК ферментом, выступающим посредником в ферментативно-контролируемом высвобождении действующего вещества из пролекарства действующего вещества;
где пролекарство действующего вещества и трипсиновый ингибитор присутствуют в стандартной дозе в количествах, эффективных для снижения высвобождения действующего вещества из пролекарства действующего вещества таким образом, что прием внутрь пациентом множества стандартных доз не приводит к пропорциональному высвобождению действующего вещества.
9. Способ идентификации пролекарства действующего вещества и ингибитора ЖК фермента, пригодных для составления стандартной дозы, при этом способ включает:
объединение пролекарства действующего вещества, ингибитора ЖК фермента и ЖК фермента в реакционной смеси, или
введение животному пролекарства действующего вещества и ингибитора ЖК фермента,
где пролекарство действующего вещества содержит действующее вещество, ковалентно связанное с фрагментом-предшественником, содержащим расщепляемый ЖК ферментом фрагмент, где расщепление расщепляемого ЖК ферментом фрагмента с помощью ЖК фермента является посредником в высвобождении действующего вещества;
где пролекарство действующего вещества представляет собой соединение по любому из пп. 1-2; и
определение конверсии пролекарства действующего вещества,
где снижение конверсии пролекарства в присутствии ингибитора ЖК фермента по
сравнению с конверсией пролекарства действующего вещества в отсутствие ингибитора ЖК фермента указывает на то, что пролекарство действующего вещества и ингибитор ЖК фермента пригодны для составления стандартной дозы.
10. Фармацевтическая композиция по п. 6, где ЖК фермент представляет собой трипсин, и где расщепляемый ЖК ферментом фрагмент представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент, и где ингибитор ЖК фермента представляет собой трипсиновый ингибитор.
11. Соединение по любому из пп. 1-2 для применения в способе лечения или профилактики боли.
12. Соединение по п. 1, где:
(A) R5 представляет собой боковую цепь лизина; и
каждый R6 представляет собой боковую цепь глицина; или
(B) R5 представляет собой боковую цепь лизина; и
каждый R6 представляет собой боковую цепь аланина.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 3, 4, 6 для применения в способе лечения или профилактики боли.
14. Стандартная доза по п. 7 для применения в способе лечения или профилактики
боли.
15. Стандартная доза по п. 7, где ЖК фермент представляет собой трипсин, и где расщепляемый ЖК ферментом фрагмент представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент, и где ингибитор ЖК фермента представляет собой трипсиновый ингибитор.
16. Способ по п. 8 или 9, где ЖК фермент представляет собой трипсин, и где расщепляемый ЖК ферментом фрагмент представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент, и где ингибитор ЖК фермента представляет собой трипсиновый ингибитор.
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ С УМЕНЬШЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ФЕНОЛЬНЫХ ОПИОИДОВ | 2009 |
|
RU2562583C2 |
| US 20070123468 A1, 31.05.2007 | |||
| WO 2011007247 A1, 20.01.2011. | |||
