Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 532 515

(13)

(51)

МПК

C07D211/96(2006-01-01)

C07D241/04(2006-01-01)

C07D243/08(2006-01-01)

C07D403/04(2006-01-01)

C07D487/04(2006-01-01)

C07D295/26(2006-01-01)

C07C311/29(2006-01-01)

A61K31/445(2006-01-01)

A61K31/495(2006-01-01)

A61K31/5375(2006-01-01)

A61K31/54(2006-01-01)

A61K31/551(2006-01-01)

A61P25/28(2006-01-01)

A61P11/06(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2011147208/04, 2010-04-21

(24)

Дата начала отсчета патента

2010-04-21

(22)

дата подачи заявки

2010-04-21

(45)

опубликовано

2014-11-10

(72)

авторы

Лай Тай ВэйТран Мари Шанталь Сью-ЙингБааум Эрик Дин

(73)

патентообладатели

Аксикин Фармасьютикалз, Инк.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

WO 2003022277 A1, 20.03.2003RU 2005132616 А, 20.04.2006

2,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ АНТАГОНИСТЫ CCR3 Российский патент 2014 года по МПК C07D211/96 C07D241/04 C07D243/08 C07D403/04 C07D487/04 C07D295/26 C07C311/29 A61K31/445 A61K31/495 A61K31/5375 A61K31/54 A61K31/551 A61P25/28 A61P11/06

Описание патента на изобретение RU2532515C2

2420-181072RU/011

2,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ АНТАГОНИСТЫ CCR3

Описание

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент США №61/171775, поданной 22 апреля 2009 г., которая включена в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В настоящем описании представлены 2,5-дизамещенные арилсульфонамиды, которые являются пригодными для модулирования активности CCR3, и их фармацевтические композиции. Также в настоящем описании обеспечивают способы их применения для лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

CC хемокиновый рецептор 3 (CCR3) представляет собой семитрансмембранный сопряженный с G-белком рецептор, который связан с разнообразием C-C хемокинов, включая эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и RANTES (CCL5). Известно, что CCR3 представляет собой основной хемокиновый рецептор, экспрессированный на аллергических воспалительных клетках, включая эозинофилы, базофилы, тучные клетки и клетки T-хелперы 2-типа CD4⁺ (Combadiere et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494; Post et al., J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305). Эозинофилы были вовлечены в патогенез множества аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма (Durham and Kay, Clin. Allergy 1985, 15, 411-418; Kroegel et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734), аллергический ринит (Durham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16), атопический дерматит (Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108), и эозинофильный гастроэнтерит (Bischoff et al., Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529). Было показано, что активированные эозинофилы высвобождают главный основной белок (MBP), который блокирует ингибирующие M2 мускариновые рецепторы (M2Rs) на нервах, увеличивая высвобождение ацетилхолина и потенциируя вагусную опосредованную бронхоконстрикцию (Evans et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262).

Многочисленные сообщения указывают, что CCR3 играет важные роли при аллергических состояниях. Например, сообщалось, что у пациентов с атопической и неатопической формой астмы происходят увеличения как уровней CCR3 мРНК и белка, так и его лигандов, эотаксина, эотаксина-2, RANTES и MCP-4 (Ying et al., J. Immunol. 1999, 99, 6321-6329). Также было показано, что делеция гена CCR3 нарушает рекрутинг эозинофилов в острой модели экспериментальной астмы (Humbles et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 1479-1484; Ma et al., J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628; Pope et al., J. Immunol. 2005, 175, 5341-5350; Fulkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423). Кроме того, исследования показали, что антагонисты CCR3, такие как анти-CCR3 моноклональные антитела блокируют связывание CCR3-лигандов или с CCR3 трансфектантами, или эозинофилами, таким образом блокируя хемотаксис эозинофилов, вызванный C-C хемокинами, такими как эотаксин, RANTES или MCP-3 (Heath et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184; Grimaldi et al., J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853; Justice et al., Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178). Следовательно, антагонисты CCR3 являются потенциально пригодными для лечения воспалительных заболеваний, таких как аллергический ринит и аллергическая астма. Кроме того, антагонисты CCR3 также являются потенциально пригодными блокирующими инфекцию клеток, экспрессирующих CCR3, с помощью некоторых микроорганизмов, такую как ВИЧ, поскольку известно, что CCR3 является входным cо-рецептором для некоторых микроорганизмов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении обеспечивают 2,5-дизамещенный арилсульфонамид Формулы I:

или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство;

в которой:

R¹ и R² представляют собой каждый независимо (a) галогено, циано, нитро, гидроксил или гуанидин; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R³ представляет собой (a) водород, галогено, циано, нитро или гидроксил; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или тетразолил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R⁴ представляет собой

R⁵ представляет собой (a) галогено, циано, нитро, гидроксил, оксо или гуанидин; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

n представляет собой целое число от 1 до 3;

p представляет собой целое число от 0 до 4;

r представляет собой целое число от 1 до 6; и

каждый R^1a, R^1b, R^1c и R^1d представляет собой независимо (a) водород, фенил или бензил; (b) C_3-7циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный; или (c) С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила; или

каждая пара R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образуют гетероарил или гетероциклил;

при условии, что когда X представляет собой O; Y представляет собой -N(R^1a)-; m и n представляют собой 1; R¹ и R² представляют собой каждый независимо хлор, нитро, метил или изопропил; R³ представляет собой нитро; и p представляет собой 0; тогда R^1a представляет собой не водород.

Также в настоящем описании обеспечивают фармацевтические композиции, содержащие соединение, раскрытое в настоящем описании, например, соединение Формулы I, включающее его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

Дополнительно в настоящем описании обеспечивают способ модулирования активности CCR3, включающий взаимодействие CCR3 с терапевтически эффективным количеством соединения, раскрытого в настоящем описании, например, соединения Формулы I, включающего его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство.

Дополнительно в настоящем описании обеспечивают способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, например, соединения Формулы I, его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров, таутомера или смеси двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Для облегчения понимания раскрытия, изложенного в настоящем описании, несколько терминов определено ниже.

Обычно номенклатура, используемая в настоящем описании, и лабораторные методики по органической химии, медицинской химии и фармакологии, описанные в настоящей заявке, хорошо известны и обычно используются в данной области техники. Если не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же самое значение, как понимается специалистом в данной области техники, которому принадлежит данное раскрытие. В случае, когда существует множество определений для термина, используемого в настоящем описании, определения в этом разделе преобладают, если не заявлено иначе.

Термин «объект» относится к животному, включая, но не ограничиваясь ими, примата (например, человека), корову, свинью, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Термины «объект» и «пациент» используются взаимозаменяемо в настоящем описании в ссылке, например, к объекту млекопитающему, такому как объект человек, в одном варианте осуществления человек.

Термины «лечить», «лечащий» и «лечение» означают облегчение или устранение нарушения, заболевания или состояния или одного или более симптомов, связанных с нарушением, заболеванием или состоянием; или непосредственно облегчение или устранение причин(ы) нарушения, заболевания или состояния.

Термины «предотвращать», «предотвращающий» и «предотвращение» означают способ задерживания и/или предотвращения начала нарушения, заболевания или состояния и/или его сопутствующих симптомов; не допуская развития у субъекта приобретенного нарушения, заболевания или состояния; или уменьшая риск развития у субъекта приобретенного нарушения, заболевания или состояния.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или облегчения в некоторой степени одного или более симптомов нарушения, заболевания или состояния, которое лечат. Термин «терапевтически эффективное количество» также относится к количеству соединения, которое является достаточным для установления биологической или медицинской ответной реакции биологической молекулы (например, белок, фермент, РНК или ДНК), клетки, ткани, системы, животного или человека, которая необходима исследователю, ветеринару, медицинскому доктору или клиницисту.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель», «фармацевтически приемлемый эксципиент», «физиологически приемлемый носитель» или «физиологически приемлемый эксципиент» относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или наполнителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. В одном варианте осуществления каждый ингредиент является «фармацевтически приемлемым» в смысле того, что он совместим с другими ингредиентами фармацевтического состава и подходит для применения при взаимодействии с тканью или органом людей и животных без избыточной токсичности, болезненной чувствительности, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений в соответствии с разумным соотношением преимущество/риск. См., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.

Термин «около» или «приблизительно» означает приемлемую ошибку для определенной величины, как определено специалистом в данной области техники, которая зависит частично от того, как величину измеряют или определяют. В определенных вариантах осуществления термин «около» или «приблизительно» означает в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В определенных вариантах осуществления термин «около» или «приблизительно» означает в пределах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,05% данной величины или диапазона.

Термины «активный ингредиент» и «активное вещество» относятся к соединению, которое вводят отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами субъекту для лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов состояния, нарушения или заболевания. Используемые в настоящем описании «активный ингредиент» и «активное вещество» могут быть оптически активным изомером соединения, описанного в настоящей заявке.

Термины «лекарственное средство», «терапевтический агент» и «химиотерапевтический агент» относятся к соединению или его фармацевтической композиции, которые вводят субъекту для лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов состояния, нарушения или заболевания.

Термин «алкил» относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, в котором алкил может необязательно быть замещенным, как описано в настоящей заявке. В определенных вариантах осуществления алкил представляет собой линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который имеет от 1 до 20 (C_1-20), от 1 до 15 (C_1-15), от 1 до 10 (C_1-10) или от 1 до 6 (C_1-6) атомов углерода или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6) атомов углерода. Используемые в настоящем описании линейные C_1-6 и разветвленные C_3-6алкильные группы также называются как «низшие алкилы». Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы). Например, C_1-6алкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу от 1 до 6 атомов углерода или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу от 3 до 6 атомов углерода.

Термин «алкенил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления от одной до пяти, в другом варианте осуществления одну двойную связь(и) углерод-углерод. Алкенил может быть необязательно замещенным, как описано в настоящей заявке. Термин «алкенил» также охватывает радикалы, имеющие «цис» и «транс» конфигурации или альтернативно «Z» и «E» конфигурации, как оценено специалистом в данной области техники. Используемый в настоящем описании термин «алкенил» охватывает как линейные, так и разветвленные алкенилы, если не указано иначе. Например, C_2-6алкенил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу от 2 до 6 атомов углерода или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу от 3 до 6 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкенил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал от 2 до 20 (C_2-20), от 2 до 15 (C_2-15), от 2 до 10 (C_2-10) или от 2 до 6 (C_2-6) атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил.

Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления от одной до пяти, в другом варианте осуществления одну тройную связь(и) углерод-углерод. Алкинил может быть необязательно замещенным, как описано в настоящей заявке. Термин «алкинил» также охватывает как линейный, так и разветвленный алкинил, если не указано иначе. В определенных вариантах осуществления алкинил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал от 2 до 20 (C_2-20), от 2 до 15 (C_2-15), от 2 до 10 (C_2-10) или от 2 до 6 (C_2-6) атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил (-С≡СН) и пропаргил (-СН₂С≡СН). Например, C_2-6алкинил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу от 2 до 6 атомов углерода или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу от 3 до 6 атомов углерода.

Термин «циклоалкил» относится к циклическому одновалентному углеводородному радикалу, который может быть необязательно замещенным, как описано в настоящей заявке. В одном варианте осуществления циклоалкильные группы могут быть насыщенными, и/или соединенными, и/или несоединенными, и/или конденсированными бициклическими группами. В определенных вариантах осуществления циклоалкил имеет от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 7 (C_3-7) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, декалинил и адамантил.

Термин «арил» относится к одновалентной моноциклической ароматической группе и/или одновалентной полициклической ароматической группе, которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое углеродное кольцо. В определенных вариантах осуществления арил имеет от 6 до 20 (C_6-20), от 6 до 15 (C_6-15) или от 6 до 10 (C_6-10) атомов кольца. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. Арил также относится к бициклическим или трициклическим углеродным кольцам, где одно из колец является ароматическим и другие из которых могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, например, дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). В определенных вариантах осуществления арил может быть необязательно замещенным, как описано в настоящей заявке.

Термин «гетероарил» относится к одновалентной моноциклической ароматической группе и/или полициклической ароматической группе, которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, в которой, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N в кольце. Гетероарильные группы связаны с остатком молекулы через ароматическое кольцо. Каждое кольцо гетероарильной группы может содержать один или два атома O, один или два атома S и/или от одного до четырех атомов N, при условии, что общее количество гетероатомов в каждом кольце представляет собой четыре или менее и каждое кольцо содержит, по меньшей мере, один атом углерода. В определенных вариантах осуществления гетероарил имеет от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 атомов кольца. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил, триазинил и триазолил. Примеры бициклической гетероарильной группы включают, но не ограничиваются ими, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуропиридил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индолизинил, индолил, индазолил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолопиридинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридопиридил, пирролопиридил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиадиазолопиримидил и тиенопиридил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, акридинил, бензиндолил, карбазолил, дибензофуранил, перимидинил, фенантролинил, фенантридинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и ксантенил. В определенных вариантах осуществления гетероарил может также быть необязательно замещенным, как описано в настоящей заявке.

Термин «гетероциклил» или «гетероциклический» относится к одновалентной моноциклической неароматической кольцевой системе и/или полициклической кольцевой системе, которая содержит, по меньшей мере, одно неароматическое кольцо, в которой одно или более неароматических атомов кольца представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из O, S или N; и оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода. В определенных вариантах осуществления гетероциклил или гетероциклическая группа имеет от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 атомов кольца. Гетероциклические группы связаны с остальной частью молекулы через неароматическое кольцо. В определенных вариантах осуществления гетероциклил представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированную или соединенную кольцевую систему и в которой атомы азота или серы могут быть необязательно окислены, атомы азота могут быть необязательно кватернизированы, и некоторые кольца могут быть частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклил может быть присоединен к основной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию устойчивого соединения. Примеры таких гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, азепинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензоксазинил, β-карболинил, хроманил, хромонил, хинолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидроизоиндолил, дигидропиранил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тетрагидрохинолинил и 1,3,5-тритианил. В определенных вариантах осуществления гетероциклическая группа может также быть необязательно замещенной, как описано в настоящей заявке.

Термин «алкокси» относится к -OR радикалу, в котором R представляет собой, например, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый, как определено в настоящем описании. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, н-пропокси, 2-пропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, циклогексилокси, фенокси, бензокси и 2-нафтилокси. В определенных вариантах осуществления алкокси может быть необязательно замещенным, как описано в настоящей заявке. В определенных вариантах осуществления алкокси представляет собой C_1-6алкил-окси.

Термин «галоген», «галид» или «галогено» относится к фтору, хлору, брому и/или иоду.

Термин «необязательно замещенный» означает, что группа, такая как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил или алкоксигруппа может быть замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из, например, (a) алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; и (b) галогено, циано (-CN), нитро (-NO₂), -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c и -S(O)₂NR^bR^c, в котором каждый R^a, R^b, R^c и R^d представляет собой независимо (i) водород; (ii) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; или (iii) R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q. Используемые в настоящем описании все группы, которые могут быть замещены, представляют собой «необязательно замещенные», если не указано иначе.

В одном варианте осуществления каждый Q независимо выбран из группы, состоящей из (a) циано, галогено и нитро; и (b) C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_6-14арила, гетероарила и гетероциклила; и -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g и -S(O)₂NR^fR^g, в котором каждый R^e, R^f, R^g и R^h представляет собой независимо (i) водород; (ii) C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-7циклоалкил, C_6-14арил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R^f и R^g вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления «оптически активный» и «энантиомерно активный» относится к множеству молекул, которое имеет энантиомерный избыток не менее чем приблизительно 50%, не менее чем приблизительно 70%, не менее чем приблизительно 80%, не менее чем приблизительно 90%, не менее чем приблизительно 91%, не менее чем приблизительно 92%, не менее чем приблизительно 93%, не менее чем приблизительно 94%, не менее чем приблизительно 95%, не менее чем приблизительно 96%, не менее чем приблизительно 97%, не менее чем приблизительно 98%, не менее чем приблизительно 99%, не менее чем приблизительно 99,5% или не менее чем приблизительно 99,8%. В определенных вариантах осуществления соединение содержит приблизительно 95% или более одного энантиомера и приблизительно 5% или менее другого энантиомера, основываясь на общем весе рассматриваемого рацемата.

В описании оптически активного соединения префиксы R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). (+) и (-) используют для обозначения оптического вращения соединения, то есть, направления, в котором плоскость поляризованного света вращается оптически активным соединением. Префикс (-) указывает, что соединение является левовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света налево или против часовой стрелки. Префикс (+) указывает, что соединение является правовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света направо или по часовой стрелке. Однако признак оптического вращения (+) и (-) не связан с абсолютной конфигурацией молекулы R и S.

Термин «сольват» относится к соединению, обеспеченному в настоящем описании, или его соли, которая дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного с помощью нековалентных межмолекулярных связей. Если растворитель представляет собой воду, сольват представляет собой гидрат.

Термин «природного происхождения» или «нативный» при использовании в связи с биологическими материалами, такими как молекулы нуклеиновой кислоты, полипептиды, клетки хозяина и подобные относится к материалам, которые обнаружены в природе и не управляются человеком. Точно так же «неприродного происхождения» или «ненативный» относится к материалу, который не обнаружен в природе или который был структурно изменен или синтезирован человеком.

Термин «CCR3» относится к СС хемокиновому рецептору 3 или его варианту, который является способным к опосредованию клеточного ответа к разнообразию хемокинов, включая, но не ограничиваясь ими, эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и RANTES (CCL5). Варианты CCR3 включают протеины по существу гомологичные нативному CCR3, то есть протеины, имеющие одну или более природного происхождения или неприродного происхождения делеций аминокислоты, вставок или замещений (например, производные CCR3, гомологи и фрагменты), по сравнению с аминокислотной последовательностью нативного CCR3. Аминокислотная последовательность варианта CCR3 является, по меньшей мере, приблизительно на 80% идентичной, по меньшей мере, приблизительно на 90% идентичной или, по меньшей мере, приблизительно на 95% идентичной нативной CCR3.

Термин «антагонист CCR3» относится к соединению, которое, например, частично или полностью блокирует, уменьшает, предотвращает, ингибирует или подавляет активность CCR3. Термин «антагонист CCR3» также относится к соединению, которое связывает, задерживает активацию, инактивирует или уменьшает восприимчивость рецептора CCR3. Антагонист CCR3 может действовать с помощью препятствия взаимодействия рецептора CCR3 и его хемокинового лиганда, включая, но не ограничиваясь ими, эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и/или RANTES (CCL5).

Термины «CCR3-опосредованное нарушение или заболевание» и «состояние, нарушение или заболевание, опосредованное CCR3» относятся к состоянию, нарушению или заболеванию, охарактеризованному несоответствующей, например, менее чем или более чем нормальной активностью CCR3. Несоответствующая функциональная активность CCR3 могла бы возникнуть в результате экспрессии CCR3 в клетках, которые обычно не экспрессируют CCR3, увеличивая экспрессию CCR3 или степень внутриклеточной активации, приводя, например, к воспалительным и иммунородственным нарушениям или заболеваниям; или уменьшая экспрессию CCR3. CCR3-опосредованное состояние, нарушение или заболевание может быть полностью или частично опосредовано несоответствующей активностью CCR3. В частности, CCR3-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой состояние, нарушение или заболевание, в котором модуляция рецептора CCR3 приводит к некоторому эффекту на основное состояние или нарушение, например, антагонист CCR3 или агонист приводит к некоторому улучшению, по меньшей мере, у некоторых пациентов, которых лечат.

Соединения

В данном описании обеспечивают 2,5-дизамещенные арилсульфонамиды, которые являются пригодными для модулирования активности CCR3. В данном описании также обеспечивают фармацевтические композиции, которые содержат соединения, и способы применения соединений и композиций для лечения CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивают 2,5-дизамещенный арилсульфонамид Формулы I:

в которой:

R¹ и R² представляют собой каждый независимо (a) галогено, циано, нитро, гидроксил или гуанидин; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R⁴ представляет собой

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

n представляет собой целое число от 1 до 3;

p представляет собой целое число от 0 до 4;

r представляет собой целое число от 1 до 6; и

В одном варианте осуществления в Формуле I

R¹ и R² представляют собой каждый независимо (a) галогено, циано, нитро, гидроксил или гуанидин; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -OC(O)NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)₂R^1a или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R⁴ представляет собой

R⁵ представляет собой (a) галогено, циано, нитро, гидроксил, оксо или гуанидин; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -OC(O)NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)₂R^1a или -S(O)₂NR^1bR^1c;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

n представляет собой целое число от 1 до 3;

p представляет собой целое число от 0 до 4;

r представляет собой целое число от 1 до 6; и

каждый R^1a и R^1d представляет собой независимо (a) водород, фенил или бензил; (b) C_3-7циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный; или (c) С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила; и

каждый R^1b и R^1c представляет собой независимо (a) водород или фенил; или (b) С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила; или

В другом варианте осуществления в Формуле I

R¹ и R² представляют собой каждый независимо галогено или С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогено;

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁴ представляет собой

R⁵ представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогено;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

r представляет собой 2;

каждый R^1a и R^1d представляет собой независимо (a) водород; (b) C_3-7циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный; или (c) С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила; и

каждый R^1b и R^1c представляет собой независимо С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила; или

каждая пара R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образуют гетероциклил; и

В еще другом варианте осуществления в Формуле I

R¹ и R² представляют собой каждый независимо галогено или С_1-6алкил;

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁴ представляет собой

R⁵ представляет собой С_1-6алкил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

r представляет собой 2;

каждый R^1a и R^1d представляет собой независимо водород, C_3-7циклоалкил, гетероциклил или С_1-6алкил; и

каждый R^1b и R^1c представляет собой независимо С_1-6алкил; или каждая пара R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образуют гетероциклил; и

В еще другом варианте осуществления в Формуле I

R¹ и R² представляют собой каждый независимо фтор, хлор, метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил) или бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил);

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁴ представляет собой

R⁵ представляет собой метил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

r представляет собой 2;

каждый R^1a представляет собой водород, метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил), пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил), циклопентил или 3-оксо-1H-имидазо[1,5-c]имидазол-2(3H)-ил;

каждый R^1b и R^1c представляет собой независимо метил или этил; или каждая пара R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образуют пирролидинил или пиперидинил; и

R^1d представляет собой водород;

В еще другом варианте осуществления в Формуле I

R¹ и R² представляют собой каждый независимо фтор, хлор или метил;

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁴ представляет собой

R⁵ представляет собой метил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

r представляет собой 2;

каждый R^1а представляет собой водород, метил, изопропил, 2-пентил, 3-пентил, циклопентил или 5-бутил-7-хлор-3-оксо-1H-имидазо[1,5-c]имидазол-2(3H)-ил;

R^1d представляет собой водород;

В одном варианте осуществления в Формуле I

R¹ и R² представляют собой каждый независимо галогено или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогено;

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁴ представляет собой

R⁵ представляет собой оксо; C_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогено; или -C(O)OR^1a;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

r представляет собой 2;

каждая пара R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образуют гетероциклил; и

В другом варианте осуществления в Формуле I

R¹ и R² представляют собой каждый независимо галогено или C_1-6алкил;

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁴ представляет собой

R⁵ представляет собой оксо; C_1-6алкил или -C(O)OR^1a, в котором R^1a представляет собой C_1-6алкил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

r представляет собой 2;

каждый R^1a и R^1d представляет собой независимо водород, C_3-7циклоалкил, гетероциклил или C_1-6алкил; и

В еще другом варианте осуществления в Формуле I

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁴ представляет собой

R⁵ представляет собой метил, оксо или метоксикарбонил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

r представляет собой 2;

R^1d представляет собой водород;

В еще другом варианте осуществления в Формуле I

R¹ и R² представляют собой каждый независимо фтор, хлор или метил;

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁴ представляет собой

R⁵ представляет собой метил, оксо или метоксикарбонил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

r представляет собой 2;

каждый R^1a представляет собой водород, метил, этил, изопропил, 2-пентил, 3-пентил, циклопентил, циклогексил или 5-бутил-7-хлор-3-оксо-1H-имидазо[1,5-c]имидазол-2(3H)-ил;

R^1d представляет собой водород;

В другом варианте осуществления арилсульфонамид Формулы I имеет структуру Формулы II:

или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство; в которой R¹, R², R³, R⁵, X, Y, m, n и p представляют собой каждый, как определено в настоящем описании.

В одном варианте осуществления в Формуле II

R¹ и R² представляют собой каждый независимо (a) галогено, циано, нитро, гидроксил или гуанидин; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -OC(O)NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)₂R^1a или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R⁵ представляет собой (a) галогено, циано, нитро, гидроксил, оксо или гуанидин; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -OC(O)NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)₂R^1a или -S(O)₂NR^1bR^1c;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

n представляет собой целое число от 1 до 3;

p представляет собой целое число от 0 до 4;

В другом варианте осуществления в Формуле II

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁵ представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогено;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

каждый R^1b и R^1c представляют собой независимо С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила; или

R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;

при условии, что когда X представляет собой O; Y представляет собой -N(R^1a)-; m и n представляют собой 1; R¹ и R² представляют собой каждый независимо хлор, нитро, метил или изопропил; R³ представляет собой нитро; и p представляет собой 0; R^1a представляет собой не водород.

В еще другом варианте осуществления в Формуле II

R¹ и R² представляют собой каждый независимо галогено или С_1-6алкил;

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁵ представляет собой С_1-6алкил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

каждый R^1a и R^1d представляет собой независимо водород, C_3-7циклоалкил или С_1-6алкил; и

R^1b и R^1c представляют собой каждый независимо С_1-6алкил; или

R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;

при условии, что когда X представляет собой O; Y представляет собой -N(R^1a)-; m и n представляют собой 1; R¹ и R² представляют собой каждый независимо хлор, нитро, метил или изопропил; R³ представляет собой нитро; и p представляет собой 0; R^1a представляет собой не водород.

В еще другом варианте осуществления в Формуле II

R¹ и R² представляют собой каждый независимо фтор, хлор или метил;

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁵ представляет собой метил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

R^1d представляет собой водород;

при условии, что когда X представляет собой O; Y представляет собой -N(R^1a)-; m и n представляют собой 1; R¹ и R² представляют собой каждый независимо хлор, нитро, метил или изопропил; R³ представляет собой нитро; и p представляет собой 0; R^1a представляет собой не водород.

В еще другом варианте осуществления в Формуле II

R¹ и R² представляют собой каждый независимо фтор, хлор или метил;

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁵ представляет собой метил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

каждый R^1a представляет собой водород, метил, изопропил, 2-пентил, 3-пентил, циклопентил или 5-бутил-7-хлор-3-оксо-1H-имидазо[1,5-c]имидазол-2(3H)-ил;

R^1d представляет собой водород;

при условии, что когда X представляет собой O; Y представляет собой -N(R^1a)-; m и n представляют собой 1; R¹ и R² представляют собой каждый независимо хлор, нитро, метил или изопропил; R³ представляет собой нитро; и p представляет собой 0; R^1a представляет собой не водород.

В одном варианте осуществления в Формуле II

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁵ представляет собой оксо; C_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогено; или -C(O)OR^1a;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

R^1b и R^1c представляют собой каждый независимо С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила; или

R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;

при условии, что когда X представляет собой O; Y представляет собой -N(R^1a)-; m и n представляют собой 1; R¹ и R² представляют собой каждый независимо хлор, нитро, метил или изопропил; R³ представляет собой нитро; и p представляет собой 0; R^1a представляет собой не водород.

В другом варианте осуществления в Формуле II

R¹ и R² представляют собой каждый независимо галогено или С_1-6алкил;

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁵ представляет собой оксо; C_1-6алкил или -C(O)OR^1a, в котором R^1a представляет собой C_1-6алкил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

каждый R^1a и R^1d представляет собой независимо водород, C_3-7циклоалкил, гетероциклил или C_1-6алкил; и

R^1b и R^1c представляют собой каждый независимо С_1-6алкил; или

R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;

при условии, что когда X представляет собой O; Y представляет собой -N(R^1a)-; m и n представляют собой 1; R¹ и R² представляют собой каждый независимо хлор, нитро, метил или изопропил; R³ представляет собой нитро; и p представляет собой 0; R^1a представляет собой не водород.

В еще другом варианте осуществления в Формуле II

R¹ и R² представляют собой каждый независимо фтор, хлор или метил;

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁵ представляет собой метил, оксо или метоксикарбонил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

R^1d представляет собой водород;

при условии, что когда X представляет собой O; Y представляет собой -N(R^1a)-; m и n представляют собой 1; R¹ и R² представляют собой каждый независимо хлор, нитро, метил или изопропил; R³ представляет собой нитро; и p представляет собой 0; R^1a представляет собой не водород.

В еще другом варианте осуществления в Формуле II

R¹ и R² представляют собой каждый независимо фтор, хлор или метил;

R³ представляет собой циано или нитро;

R⁵ представляет собой метил, оксо или метоксикарбонил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(O)₂-, -N(R^1a)-, -C(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;

m представляет собой 1;

n представляет собой 1 или 2;

p представляет собой 0, 1 или 2;

R^1d представляет собой водород;

при условии, что когда X представляет собой O; Y представляет собой -N(R^1a)-; m и n представляют собой 1; R¹ и R² представляют собой каждый независимо хлор, нитро, метил или изопропил; R³ представляет собой нитро; и p представляет собой 0; R^1a представляет собой не водород.

В еще другом варианте осуществления арилсульфонамид Формулы I имеет структуру Формулы III:

или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство; в которой R¹, R², R³, R^1a, R^1b, R^1c, X и r представляют собой каждый, как определено в настоящем описании.

В одном варианте осуществления в Формуле III

R¹ и R² представляют собой каждый независимо (a) галогено, циано, нитро, гидроксил или гуанидин; (b) С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено; (c) С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил; или (d) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -OC(O)NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)₂R^1a или -S(O)₂NR^1bR^1c;

X представляет собой O или S;

r представляет собой целое число от 1 до 6;

каждый R^1a и R^1d представляет собой независимо (a) водород, фенил или бензил; (b) C_3-7циклоалкил; или (c) С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила; и

каждая пара R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образуют гетероарил или гетероциклил.

В другом варианте осуществления в Формуле III

R³ представляет собой циано или нитро;

X представляет собой O или S;

r представляет собой 2;

R^1a представляет собой (a) водород; или (b) С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила; и

R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.

В еще другом варианте осуществления в Формуле III

R¹ и R² представляют собой каждый независимо галогено или С_1-6алкил;

R³ представляет собой циано или нитро;

X представляет собой O или S;

r представляет собой 2;

R^1a представляет собой водород; и

R^1b и R^1c представляют собой каждый независимо С_1-6алкил; или

R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.

В еще другом варианте осуществления в Формуле III

R¹ и R² представляют собой каждый независимо фтор или метил;

R³ представляет собой циано;

X представляет собой O или S;

r представляет собой 2;

R^1a представляет собой водород; и

R^1b и R^1c представляют собой этил; или

R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образуют пирролидинил или пиперидинил.

Группы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, X, Y, m, n, p и r в Формуле I, II или III дополнительно определены в вариантах осуществления, описанных в настоящей заявке. Все комбинации вариантов осуществления, обеспеченные в настоящей заявке для таких групп, находятся в рамках этого раскрытия.

В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой галогено, циано, нитро, гидроксил или гуанидин. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой галогено. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой фтор или хлор. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогено. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c; в котором R^1a, R^1b, R^1c и R^1d представляют собой каждый, как определено в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -OC(O)NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)₂R^1a или -S(O)₂NR^1bR^1c; в котором R^1a, R^1b, R^1c и R^1d представляют собой каждый, как определено в настоящем описании.

В определенных вариантах осуществления R² представляет собой галогено, циано, нитро, гидроксил или гуанидин. В определенных вариантах осуществления R² представляет собой галогено. В определенных вариантах осуществления R² представляет собой фтор или хлор. В определенных вариантах осуществления R² представляет собой С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено. В определенных вариантах осуществления R² представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогено. В определенных вариантах осуществления R² представляет собой метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В определенных вариантах осуществления R² представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления R² представляет собой С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил. В определенных вариантах осуществления R² представляет собой -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c; в котором R^1a, R^1b, R^1c и R^1d представляют собой каждый, как определено в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления R² представляет собой -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -OC(O)NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)₂R^1a или -S(O)₂NR^1bR^1c; в котором R^1a, R^1b, R^1c и R^1d представляют собой каждый, как определено в настоящем описании.

В определенных вариантах осуществления R¹ и R² являются одинаковыми. В определенных вариантах осуществления R¹ и R² представляют собой фтор. В определенных вариантах осуществления R¹ и R² представляют собой хлор. В определенных вариантах осуществления R¹ и R² представляют собой метил.

В определенных вариантах осуществления R¹ и R² являются различными. В определенных вариантах осуществления R¹ представляет собой фтор, хлор или метил. В определенных вариантах осуществления R² представляет собой фтор, хлор или метил.

В определенных вариантах осуществления R³ представляет собой водород, галогено, циано, нитро или гидроксил. В определенных вариантах осуществления R³ представляет собой циано или нитро. В определенных вариантах осуществления R³ представляет собой С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено. В определенных вариантах осуществления R³ представляет собой C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или тетразолил. В определенных вариантах осуществления R³ представляет собой -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c; в котором R^1a, R^1b, R^1c и R^1d представляют собой каждый, как определено в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления R³ представляет собой -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -OC(O)NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d или -NR^1aC(O)OR^1d; в котором R^1a, R^1b, R^1c и R^1d представляют собой каждый, как определено в настоящем описании.

В определенных вариантах осуществления R⁴ представляет собой , в которой R⁵, Y, m, n и p представляют собой каждый, как определено в настоящем описании; и R⁵ не присоединен к Y. В определенных вариантах осуществления R⁴ представляет собой , в которой R^1a, R^1b, R^1c и r представляют собой каждый, как определено в настоящем описании.

В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой галогено, циано, нитро, гидроксил, оксо или гуанидин. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой оксо. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилтио, в котором алкил, алкокси и алкилтио каждый независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя галогено. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой С_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, бензил, фенокси, бензокси или гетероциклил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c; в котором R^1a, R^1b, R^1c и R^1d представляют собой каждый, как определено в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -OC(O)NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d или -NR^1aC(O)OR^1d; в котором R^1a, R^1b, R^1c и R^1d представляют собой каждый, как определено в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -C(O)OR^1a, в котором R^1a представляет собой, как определено в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -C(O)О-С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -C(O)О-С_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой метоксикарбонил.

В определенных вариантах осуществления X представляет собой O. В определенных вариантах осуществления X представляет собой S.

В определенных вариантах осуществления Y представляет собой -O-. В определенных вариантах осуществления Y представляет собой -S-. В определенных вариантах осуществления Y представляет собой -S(O)-. В определенных вариантах осуществления Y представляет собой -S(O)₂-. В определенных вариантах осуществления Y представляет собой -NR^1a-, в котором R^1a представляет собой, как определено в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления Y представляет собой -C(R^1a)(R^1d)-, в котором R^1a и R^1d, представляют собой каждый, как определено в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления Y представляет собой -CR^1aNR^1bR^1c-, в котором R^1a, R^1b и R^1c представляют собой каждый, как определено в настоящем описании.

В определенных вариантах осуществления m представляет собой 0. В определенных вариантах осуществления m представляет собой 1. В определенных вариантах осуществления m представляет собой 2. В определенных вариантах осуществления m представляет собой 3.

В определенных вариантах осуществления n представляет собой 1. В определенных вариантах осуществления n представляет собой 2. В определенных вариантах осуществления n представляет собой 3.

В определенных вариантах осуществления m представляет собой 1 и n представляет собой 1. В определенных вариантах осуществления m представляет собой 1 и n представляет собой 2.

В определенных вариантах осуществления p представляет собой 0. В определенных вариантах осуществления p представляет собой 1. В определенных вариантах осуществления p представляет собой 2. В определенных вариантах осуществления p представляет собой 3. В определенных вариантах осуществления p представляет собой 4.

В определенных вариантах осуществления r представляет собой 1. В определенных вариантах осуществления r представляет собой 2. В определенных вариантах осуществления r представляет собой 3. В определенных вариантах осуществления r представляет собой 4. В определенных вариантах осуществления r представляет собой 5. В определенных вариантах осуществления r представляет собой 6.

В определенных вариантах осуществления R^1a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R^1a представляет собой фенил или бензил. В определенных вариантах осуществления R^1a представляет собой C_3-7циклоалкил. В определенных вариантах осуществления R^1a представляет собой циклопентил или циклогексил. В определенных вариантах осуществления R^1a представляет собой гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный. В определенных вариантах осуществления R^1a представляет собой 3-оксо-1H-имидазо[1,5-c]имидазол-2(3H)-ил. В определенных вариантах осуществления R^1a представляет собой 5-бутил-7-хлор-3-оксо-1H-имидазо[1,5-c]имидазол-2(3H)-ил. В определенных вариантах осуществления R^1a представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила. В определенных вариантах осуществления R^1a представляет собой С_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R^1a представляет собой метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В определенных вариантах осуществления R^1a представляет собой метил, метил, изопропил или 3-пентил.

В определенных вариантах осуществления R^1b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R^1b представляет собой фенил. В определенных вариантах осуществления R^1b представляет собой бензил. В определенных вариантах осуществления R^1b представляет собой C_3-7циклоалкил. В определенных вариантах осуществления R^1b представляет собой циклопентил. В определенных вариантах осуществления R^1b представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила. В определенных вариантах осуществления R^1b представляет собой С_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R^1b представляет собой метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В определенных вариантах осуществления R^1b представляет собой метил или этил.

В определенных вариантах осуществления R^1с представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R^1с представляет собой фенил. В определенных вариантах осуществления R^1с представляет собой бензил. В определенных вариантах осуществления R^1с представляет собой C_3-7циклоалкил. В определенных вариантах осуществления R^1с представляет собой циклопентил. В определенных вариантах осуществления R^1с представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила. В определенных вариантах осуществления R^1с представляет собой С_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R^1с представляет собой метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В определенных вариантах осуществления R^1с представляет собой метил или этил.

В определенных вариантах осуществления R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями Q, как описано в настоящей заявке. В определенных вариантах осуществления R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями Q, как описано в настоящей заявке. В определенных вариантах осуществления R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пирролидинил. В определенных вариантах осуществления R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперидинил.

В определенных вариантах осуществления R^1d представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R^1d представляет собой фенил или бензил. В определенных вариантах осуществления R^1d представляет собой C_3-7циклоалкил. В определенных вариантах осуществления R^1d представляет собой циклопентил. В определенных вариантах осуществления R^1d представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из галогено, гидроксила, карбокси, алкокси, карбамоила, C_6-14арила, С_1-6алкилкарбамоила, ди(С_1-6алкил)карбамоила, C_3-7циклоалкилкарбамоила и C_3-7гетероциклилкарбамоила. В определенных вариантах осуществления R^1d представляет собой С_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R^1d представляет собой метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В определенных вариантах осуществления R^1d представляет собой метил, изопропил или 3-пентил. В определенных вариантах осуществления R^1d представляет собой 1-гидроксилизопропил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивают соединение, выбранное из группы, состоящей из:

и его энантиомеры, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров, таутомеры и смеси двух или более таутомеров; и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты и пролекарства.

Обеспеченные в настоящем описании соединения охватывают все возможные стереоизомеры, если не определена специфическая стереохимия. Если полученное в настоящем описании соединение содержит алкенильную или алкениленовую группу, соединение может существовать в виде одного или смеси геометрических цис/транс (или Z/E) изомеров. Если структурные изомеры являются взаимопревращаемыми, соединение может существовать в виде единичного таутомера или смеси таутомеров. Это может иметь форму протонного таутомеризма в соединении, которое содержит, например, имино, кето или оксимную группу; или так называемого валентного таутомеризма в соединении, которое содержит ароматическую группу. Из этого следует, что единичное соединение может показать более чем один тип изомерии.

Обеспеченные в настоящем описании соединения могут быть энантиомерно чистыми, такими как единичный энантиомер или единичный диастереомер, или быть стереоизомерными смесями, такими как смеси энантиомеров, например, рацемическая смесь двух энантиомеров; или смесь двух или более диастереомеров. Также, специалист в данной области техники признает, что введение соединения в его (R)форме является эквивалентным для соединений, которые подвергаются эпимеризации in vivo, введению соединения в (S)форме. Стандартные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают синтез из подходящего оптически чистого прекурсора, асимметричный синтез из ахиральных исходных материалов или повторное растворение энантиомерной смеси, например, хиральная хроматография, перекристаллизация, повторное растворение, образование диастереомерной соли или дериватизация в диастереомерные аддукты с последующим разделением.

Если обеспеченное в настоящем описании соединение содержит кислотную или основную часть, его могут также получить в виде фармацевтически приемлемой соли (См., Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; и «Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use», Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).

Пригодные кислоты для применения при получении фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, борную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, циклогексансульфаминовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкуроновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, перхлорную кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглютаминовую кислоту, сахарную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-L-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту и валериановую кислоту.

В одном варианте осуществления соединение, полученное в настоящем описании, представляет собой соль гидрохлорида.

Пригодные основания для применения при получении фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, неорганические основания, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид калия, гидроксид цинка или гидроксид натрия; и органические основания, такие как первичные, вторичные, третичные и четвертичные алифатические и ароматические амины, включая L-аргинин, бенетамин, бензатин, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, диметиламин, дипропиламин, диизопропиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этиламин, этилендиамин, изопропиламин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, морфолин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, метиламин, пиперидин, пиперазин, пропиламин, пирролидин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, пиридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, вторичные амины, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, Ν-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и трометамин.

Соединение, обеспеченное в настоящем описании, могут также получить в виде пролекарства, которое является функциональной производной соединения, например, Формулы I и легко превращается в исходное соединение in vivo. Пролекарства часто пригодные, потому что в некоторых ситуациях их могут легче вводить чем исходное соединение. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении в отличие от исходного соединения. Пролекарство может также увеличить растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным соединением. Пролекарство могут превратить в исходное соединение с помощью различных механизмов, включая ферментативные процессы и метаболический гидролиз. См. Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in «Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs», Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; «Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application», Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; «Design of Prodrugs», Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in «Transport Processes in Pharmaceutical Systems», Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; и Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.

Способы синтеза

Соединение, представленное в настоящем описании, могут обеспечить, выделить или получить с помощью любого способа, известного специалисту в данной области техники. Например, соединение Формулы I могут получить, как показано на Схеме 1. Нитробензол 1 взаимодействует с соединением 2 с помощью реакции ароматического замещения в присутствии основания, такого как карбонат калия для получения нитробиарила 3. В дальнейшем нитробиарил 3 восстанавливают восстанавливающим агентом, таким как TiCl₂ или гидросульфит натрия до аминобиарила 4, который затем превращают в сульфонилхлорид 5 с помощью реакции Зандмейера. Соединение Формулы I получают при взаимодействии сульфонилхлорида 5 с R⁴H в присутствии основания, такого как триэтиламин.

Схема 1

Соединение Формулы I могут также получить, как показано на Схеме 2. Анилин 6 сначала превращают в сульфонилхлорид 7 с помощью реакции Зандмейера. В дальнейшем сульфонилхлорид 7 взаимодействует с R⁴H в присутствии основания, такого как триэтиламин для получения хлорбензола 8, который затем взаимодействует с соединением 2 с помощью реакции ароматического замещения в присутствии основания, такого как карбонат калия для получения соединения Формулы I.

Схема 2

Фармацевтические композиции

В настоящем изобретении обеспечивают фармацевтические композиции, содержащие полученное в настоящем изобретении соединение, например, соединение Формулы I в качестве активного ингредиента, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, носителем, разбавителем или эксципиентом или их смесью.

Полученное в настоящем изобретении соединение могут вводить отдельно или в комбинации с одним или более другими соединениями, полученными в настоящем изобретении. Фармацевтические композиции, которые содержат полученное в настоящем изобретении соединение, например, соединение Формулы I, могут получить в различных формах дозировки для перорального, парентерального и местного введения. Фармацевтические композиции могут также быть получены в виде форм дозировки с модифицированным высвобождением, включая отложенное, расширенное, продленное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, ускоренное, быстрое, направленное, программируемое высвобождение и формы дозировки с задерживанием в желудке. Эти формы дозировки могут получить согласно стандартным методам и методикам, известным специалисту в данной области техники (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd Edition, Rathbone et al., Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008).

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции обеспечивают в форме дозировки для перорального введения, которые содержат полученное в настоящем изобретении соединение, например, соединение Формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции обеспечивают в форме дозировки для парентерального введения, которые содержат полученное в настоящем изобретении соединение, например, соединение Формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.

В еще другом варианте осуществления фармацевтические композиции обеспечивают в форме дозировки для местного введения, которые содержат полученное в настоящем изобретении соединение, например, соединение Формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.

Фармацевтические композиции, полученные в настоящем изобретении, могут обеспечить в форме единичной дозировки или в форме многократной дозировки. Форма единичной дозировки, используемая в настоящем описании, относится к физически дискретной единице, подходящей для введения субъекту человеку и животному и упакованной индивидуально, как известно в данной области техники. Каждая единица дозы содержит предварительно определенное количество активного ингредиента(ов), достаточное для получения желательного терапевтического эффекта совместно с необходимыми фармацевтическими носителями или эксципиентами. Примеры формы единичной дозировки включают ампулу, шприц и индивидуально упакованную таблетку и капсулу. Форму единичной дозировки могут вводить ее дробными частями или в многократных количествах. Форма многократной дозировки представляет собой множество идентичных форм единичной дозировки, упакованных в единичном контейнере, который вводят в отдельной форме единичной дозировки. Примеры формы многократной дозировки включают виалу, упаковку таблеток или капсул или сосуд пинт или галлонов.

Фармацевтические композиции, полученные в настоящем изобретении, могут вводить сразу или многократно с интервалами во времени. Следует понимать, что точная дозировка и продолжительность лечения может изменяться в зависимости от возраста, веса и состояния пациента, которого лечат, и может быть определена эмпирически, используя известные протоколы испытаний или с помощью экстраполяции исследований in vivo или in vitro или диагностических данных. Дополнительно следует понимать, что для любого определенного объекта должны быть установлены определенные режимы дозировки в течение времени согласно индивидуальной потребности и профессиональным навыкам человека, вводящего или наблюдающего введение составов.

A. Пероральное введение

Фармацевтические композиции, полученные в настоящем изобретении, для перорального введения могут обеспечить в твердой, полутвердой или жидкой формах дозировки для перорального введения. Используемое в настоящем описании пероральное введение также включает буккальное, лингвальное и сублингвальное введение. Подходящие пероральные формы дозировки включают, но не ограничиваются ими, таблетки, быстро таящие таблетки, жевательные таблетки, капсулы, пилюли, узкие отделяемые пластины, пастилки, таблетки для рассасывания, пастилки, капсулы, шарики, лекарственную жевательную резинку, порошкообразные вещества, шипучие или нешипучие порошки или гранулы, пероральные аэрозоли, растворы, эмульсии, суспензии, капсулы, спреи, эликсиры и сиропы. В дополнение к активному ингредиенту(ам) фармацевтические композиции могут содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, включая, но не ограничиваясь ими, связывающие вещества, наполнители, разбавители, дезинтегрирующие вещества, смачивающие агенты, смазывающие вещества, глиданты, красящие агенты, ингибиторы подвижности краски, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие и диспергирующие агенты, консерванты, растворители, неводные жидкости, органические кислоты и источники диоксида углерода.

Связывающие вещества или грануляторы придают когезионную способность таблетке для гарантии, что таблетка останется неповрежденной после сжатия. Подходящие связывающие вещества или грануляторы включают, но не ограничиваются ими, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно клейстеризованный крахмал (например, STARCH 1500); желатин; сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, патока и лактоза; природные и синтетические камеди, такие как акация, альгиновая кислота, альгинаты, экстракт Ирландского мха, панвар камедь, гхатти камедь, смесь растворов камедей оболочки семян подорожника, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон (PVP), вигум, лиственница арабогалактан, порошкообразный трагант и гуаровая камедь; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ); микрокристаллические целлюлозы, такие как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); и их смеси. Подходящие наполнители включают, но не ограничиваются ими, тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал и их смеси. Количество связывающего вещества или наполнителя в фармацевтических композициях, обеспеченных в настоящем изобретении, изменяется в зависимости от типа состава и очевидно специалисту в данной области техники. Связывающее вещество или наполнитель может присутствовать от приблизительно 50 до приблизительно 99 вес.% в фармацевтических композициях, обеспеченных в настоящем изобретении.

Подходящие разбавители включают, но не ограничиваются ими, фосфат дикальция, сульфат кальция, лактозу, сорбит, сахарозу, инозит, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал и порошковый сахар. Определенные разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и инозит, когда присутствуют в достаточном количестве, могут придать свойства некоторым прессованным таблеткам, что обеспечивает дезинтеграцию во рту при жевании. Такие прессованные таблетки могут использовать в качестве жевательных таблеток. Количество разбавителя в фармацевтических композициях, обеспеченных в настоящем изобретении, изменяется в зависимости от типа состава и очевидно специалисту в данной области техники.

Подходящие дезинтегрирующие вещества включают, но не ограничиваются ими, агар; бентонит; целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; древесные продукты; натуральную губку; катионообменные смолы; альгиновую кислоту; камеди, такие как гуаровая камедь и вигум HV; цитрусовую пульпу; поперечно-сшитые целлюлозы, такие как кроскармеллоза; поперечно-сшитые полимеры, такие как кросповидон; поперечно-сшитые крахмалы; карбонат кальция; микрокристаллическую целлюлозу, такую как натрия крахмал гликолят; полакрилин калия; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маниоковый крахмал и предварительно клейстеризованный крахмал; глины; выравниватели; и их смеси. Количество дезинтегрирующего вещества в фармацевтических композициях, обеспеченных в настоящем изобретении, изменяется в зависимости от типа состава и очевидно специалисту в данной области техники. Количество дезинтегрирующего вещества в фармацевтических композициях, обеспеченных в настоящем изобретении, изменяется в зависимости от типа состава и очевидно специалисту в данной области техники. Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем изобретении, могут содержать от приблизительно 0,5 до приблизительно 15% или от приблизительно 1 до приблизительно 5 вес.% дезинтегрирующего вещества.

Подходящие смазывающие вещества включают, но не ограничиваются ими, стеарат кальция; стеарат магния; минеральное масло; светлое минеральное масло; глицерин; сорбит; маннит; гликоли, такие как бегенат глицерина и полиэтиленгликоль (ПЭГ); стеариновую кислоту; лаурилсульфат натрия; тальк; гидрогенизированное растительное масло, включая арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; стеарат цинка; этилолеат; этиллауреат; агар; крахмал; ликоподий; диоксид кремния или силикагели, такие как AEROSIL^® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) и CAB-O-SIL^® (Cabot Co. of Boston, MA); и их смеси. Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем изобретении, могут содержать от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 вес.% смазывающего вещества.

Подходящие глиданты включают, но не ограничиваются ими, коллоидный диоксид кремния, CAB-O-SIL^® (Cabot Co. of Boston, MA) и тальк, не содержащий асбеста. Подходящие красители включают, но не ограничиваются ими, любой из одобренных, сертифицированных, растворимых в воде FD&C красителей и нерастворимых в воде FD&C красителей, суспендированных в гидрате алюминия, и красящие лаки и их смеси. Красящий лак представляет собой комбинацию с помощью адсорбции растворимого в воде красителя с гидроксидом тяжелого металла, приводя к нерастворимой форме красителя. Подходящие ароматизаторы включают, но не ограничиваются ими, натуральные ароматические добавки, экстрагированные из растений, таких как фрукты и синтетические смеси соединений, которые производят приятное чувство вкуса, такие как перечная мята и метилсалицилат. Подходящие подсластители включают, но не ограничиваются ими, сахарозу, лактозу, маннит, сиропы, глицерин и синтетические подсластители, такие как сахарин и аспартам. Подходящие эмульгирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, желатин, акацию, трагант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат (TWEEN^® 20), полиоксиэтилен сорбитан моноолеат 80 (TWEEN^® 80) и триэтаноламина олеат. Подходящие суспендирующие и диспергирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, натрий карбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагант, вигум, акацию, натрий карбометилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, глицерин, метил и пропилпарабен, бензойную добавку, бензоат натрия и спирт. Подходящие смачивающие агенты включают, но не ограничиваются ими, пропиленгликоля моностеарат, сорбитан моноолеат, диэтиленгликоля монолаурат и полиоксиэтилен лауриловый эфир. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Подходящие неводные жидкости, используемые в эмульсиях, включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло и хлопковое масло. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются ими, лимонную и винную кислоту. Подходящие источники диоксида углерода включают, но не ограничиваются ими, бикарбонат натрия и карбонат натрия.

Следует понимать, что многие носители и эксципиенты могут выполнять несколько функций даже в пределах одного и того же состава.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем изобретении, для перорального введения могут получить в виде прессованных таблеток, измельченных в порошок таблеток, жевательных пастилок, быстрорастворимых таблеток, многократно прессованных таблеток или таблеток с энтеросолюбильным покрытием, покрытых сахаром или покрытых пленкой таблеток. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием представляют собой прессованные таблетки, покрытые веществами, которые устойчивы к действию желудочной кислоты, но растворяются или распадаются в кишечнике, таким образом защищая активные ингредиенты от кислой среды желудка. Энтеросолюбильные покрытия включают, но не ограничиваются ими, жирные кислоты, жиры, фенилсалицилат, воски, шеллак, насыщенный аммиаком шеллак и фталаты ацетата целлюлозы. Покрытые сахаром таблетки представляют собой прессованные таблетки, окруженные покрытием из сахара, которое может быть предпочтительным при маскировании нежелательных вкусов или ароматов и при защите таблеток от окисления. Покрытые пленкой таблетки представляют собой прессованные таблетки, которые покрыты тонким слоем или пленкой растворимого в воде материала. Покрытия пленкой включают, но не ограничиваются ими, гидроксиэтилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и фталат ацетата целлюлозы. Покрытие пленкой придает те же самые общие характерные особенности, как и покрытие сахаром. Многократно прессованные таблетки представляют собой прессованные таблетки, полученные с помощью более чем одним циклом сжатия, включая слоеные таблетки и с выдавливанием или высушенные таблетки.

Формы дозировки таблетки могут получить из активного ингредиента в порошковых, кристаллических или гранулированных формах отдельно или в комбинации с одним или более носителями или эксципиентами, описанными в настоящем изобретении, включая связывающие вещества, дезинтегрирующие вещества, полимеры, контролирующие высвобождение, смазывающие вещества, разбавители и/или красители. Ароматизаторы и подсластители наиболее пригодны при получении жевательных таблеток и пастилок.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем изобретении, для перорального введения могут получить в виде мягких или твердых капсул, которые могут получить из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердая желатиновая капсула, также известная как твердая желатиновая капсула (сухо-заполненная капсула) (DFC), состоит из двух секций, одна скользит по другой, таким образом полностью закрывая активный ингредиент. Мягкая эластичная капсула (SEC) представляет собой мягкую, шаровую обоолочку, такую как желатиновая оболочка, которая придает пластичность с помощью добавления глицерина, сорбита или подобного полиола. Мягкие желатиновые оболочки могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Подходящие консерванты представляют собой консерванты, описанные в настоящем изобретении, включая метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Жидкие, полутвердые и твердые формы дозировки, полученные в настоящем изобретении, могут быть инкапсулированы в капсуле. Подходящие жидкие и полутвердые формы дозировки включают растворы и суспензии в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах. Капсулы, содержащие такие растворы, могут получить, как описано в патенте США № 4328245; 4409239; и 4410545. Капсулы могут также быть покрыты, как известно специалисту в данной области техники, для изменения или поддержания растворения активного ингредиента.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем изобретении, для перорального введения могут получить в жидких и полутвердых формах дозировки, включая эмульсии, растворы, суспензии, эликсиры и сиропы. Эмульсия представляет собой систему с двумя фазами, в которой одна жидкость диспергирована в форме маленьких капель по всей другой жидкости, которая может быть «масло-в-воде» или «вода-в-масле». Эмульсии могут включать фармацевтически приемлемую неводную жидкость или растворитель, эмульгирующий агент и консервант. Суспензии могут включать фармацевтически приемлемый суспендирующий агент и консервант. Водные спиртовые растворы могут включать фармацевтически приемлемый ацеталь, такой как как ди(низший алкил)ацеталь низшего алкила альдегида, например, ацетальдегид диэтил ацеталя; и смешивающийся с водой растворитель, имеющий одну или более гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль и этанол. Эликсиры представляют собой прозрачные, подслащенные и водно-спиртовые растворы. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например, сахарозы и могут также содержать консервант. Жидкую форму дозировки, например, раствор в полиэтиленгликоле могут разбавить достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, воды, которую измеряют стандартно для введения.

Другие пригодные жидкие и полутвердые формы дозировки включают, но не ограничиваются ими, формы дозировки, содержащие активный ингредиент(ы), полученный в настоящем изобретении, и диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включая, 1,2-диметоксиметан, диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим), триглим, тетраглим, полиэтиленгликоль-350-диметиловый эфир, полиэтиленгликоль-550-диметиловый эфир, полиэтиленгликоль-750-диметиловый эфир, в котором 350, 550 и 750 относится к приблизительной средней молекулярной массе полиэтиленгликоля. Эти составы могут дополнительно содержать один или более антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHА), пропилгаллат, витамин Е, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, бисульфит, метабисульфит натрия, тиодипропионовая кислота и ее сложные эфиры и дитиокарбаматы.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем изобретении, для перорального введения могут также получить в формах липосом, мицелл, микросфер или наносистем. Мицеллярные формы дозировки могут получить, как описано в патенте США № 6350458.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем изобретении, для перорального введения могут получить в виде нешипучих или шипучих гранул и порошков, которые преобразовываются в жидкую форму дозировки. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, используемые в нешипучих гранулах или порошках, могут включать разбавители, подслащивающие вещества и смачивающие агенты. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, используемые в шипучих гранулах или порошках, могут включать органические кислоты и источник диоксида углерода.

Красители и ароматизаторы могут использовать во всех вышеупомянутых формах дозировки.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем изобретении, для перорального введения могут получить в форме дозировки быстрого или замедленного высвобождения, включая формы отсроченного, замедленного, прерывистого, контролируемого, направленного и программируемого высвобождения.

B. Парентеральное введение

Фармацевтические композиции, полученные в настоящем описании, могут вводить парентерально с помощью инъекции, инфузии или имплантации для местного или системного введения. Парентеральное введение, используемое в настоящем описании, включает внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, интракраниальное, внутримышечное, внутрисуставное, интравезикальное и подкожное введение.

Фармацевтические композиции, полученные в настоящем описании, для парентерального введения могут получить в любых формах дозировки, которые являются подходящими для парентерального введения, включая растворы, суспензии, эмульсии, мицеллы, липосомы, микросферы, наносистемы и твердые формы, подходящие для растворов или суспензий в жидкости до инъекции. Такие формы дозировки могут получить согласно стандартным методам, известным специалисту в области фармацевтической науки (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше).

Фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального введения могут включать один или более фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, включая, но не ограничиваясь ими, водные наполнители, смешивающиеся с водой наполнители, неводные наполнители, антибактериальные агенты или консерванты в отношении роста микроорганизмов, стабилизаторы, усиливающие растворимость агенты, изотонические агенты, буферные агенты, антиоксиданты, местные анастезирующие средства, суспендирующие и диспергирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, комплексообразующие агенты, секвестрирующие или хелатообразующие агенты, криозащитные вещества, лиозащитные вещества, загущающие агенты, регулирующие pH агенты и инертные газы.

Подходящие водные наполнители включают, но не ограничиваются ими, воду, солевой раствор, физиологический солевой раствор или фосфатно-солевой буфер (ФСБ), физиологический раствор для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотоническую инъекцию декстрозы, стерильную водную инъекцию, декстрозу и лактатный раствор Рингера для инъекций. Подходящие неводные наполнители включают, но не ограничиваются ими, нелетучие масла растительного происхождения, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, масло перечной мяты, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрогенизированные растительные масла, гидрогенизированное соевое масло и триглицериды со средней длиной цепи кокосового масла и масло из семян пальмы. Подходящие смешивающиеся с водой наполнители включают, но не ограничиваются ими, этанол, 1,3-бутандиол, жидкий полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400), пропиленгликоль, глицерин, N-метил-2-пирролидон, N,N-диметилацетамид и диметилсульфоксид.

Подходящие антибактериальные агенты или консерванты включают, но не ограничиваются ими, фенолы, крезолы, содержащие ртуть соединения, бензиловый спирт, хлорбутанол, метил и пропил п-гидроксибензоаты, тимеросал, бензалкония хлорид (например, бензетония хлорид), метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Подходящие изотонические агенты включают, но не ограничиваются ими, хлорид натрия, глицерин и декстрозу. Подходящие буферные агенты включают, но не ограничиваются ими, фосфат и цитрат. Подходящие антиоксиданты представляют собой антиоксиданты, описанные в настоящем изобретении, включая бисульфит и метабисульфит натрия. Подходящие местные анестезирующие средства включают, но не ограничиваются ими, прокаина гидрохлорид. Подходящие суспендирующие и диспергирующие агенты представляют собой агенты, описанные в настоящем изобретении, включая натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Подходящие эмульгирующие агенты представляют собой агенты, описанные в настоящем изобретении, включая полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат 80 и триэтаноламина олеат. Подходящие секвестрирующие или хелатообразующие агенты включают, но не ограничиваются ими, ЭДТА. Подходящие регулирующие pH агенты включают, но не ограничиваются ими, гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. Подходящие комплексообразующие агенты включают, но не ограничиваются ими, циклодекстрины, включая α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина и сульфобутиловый эфир-7-β-циклодекстрина (CAPTISOL^®, CyDex, Lenexa, KS).

Когда фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, получены для многократного введения дозировки, многократная дозировка парентеральных составов должна содержать антибактериальный агент в бактериостатических или фунгистатических концентрациях. Все парентеральные составы должны быть стерильными, как известно и осуществлено в данной области техники.

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции для парентерального введения обеспечивают в виде готовых к применению стерильных растворов. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции обеспечивают в виде стерильных сухих растворимых продуктов, включая лиофилизованные порошки и таблетки, применяемые для подкожных впрыскиваний, которые преобразуются с помощью наполнителя до использования. В еще другом варианте осуществления фармацевтические композиции обеспечивают в виде готовых к применению стерильных суспензий. В еще другом варианте осуществления фармацевтические композиции обеспечивают в виде стерильных сухих нерастворимых продуктов, которые преобразуются с помощью наполнителя до использования. В еще другом варианте осуществления фармацевтические композиции обеспечивают в виде готовых к применению стерильных эмульсий.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, для парентерального введения могут получить в форме дозировки быстрого или замедленного высвобождения, включая формы отсроченного, замедленного, прерывистого, контролируемого, направленного и программируемого высвобождения.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, для парентерального введения могут получить в виде суспензии, твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в качестве имплантированного депо. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, диспергированы в твердой внутренней матрице, которая окружена внешней полимерной мембраной, которая является нерастворимой в жидкостях тела, но позволяет активному ингредиенту в фармацевтических композициях диффундировать через мембрану.

Подходящие внутренние матрицы включают, но не ограничиваются ими, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, пластифицированный или непластифицированный поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, природный каучук, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиэтилен, сополимеры этилен-винилацетата, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, сополимеры кремниевого карбоната, гидрофильные полимеры, такие как гидрогели сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллаген, поперечно-сшитый поливиниловый спирт и поперечно-сшитый частично гидролизованный поливинилацетат.

Подходящие внешние полимерные мембраны включают, но не ограничиваются ими, полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена/пропилена, сополимеры этилена/этилакрилата, сополимеры этилена/винилацетата, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, неопреновый каучук, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлорид, этилен и пропилен, иономер полиэтилентерефталата, бутилкаучук эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилена/винилового спирта, терполимер этилена/винилацетата/винилового спирта и сополимер этилена/винилоксиэтанола.

C. Местное введение

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, могут вводить местно на кожу, отверстия или слизистую оболочку. Местное введение, используемое в настоящем описании, включает (интра)дермальное, конъюнктивальное, внутрироговичное, интраокулярное, офтальмологическое, аурикулярное, трансдермальное, назальное, вагинальное, уретральное, респираторное и ректальное введение.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, могут получить в любых формах дозировки, которые являются подходящими для местного введения для локального или системного эффекта, включая эмульсии, растворы, суспензии, кремы, гели, гидрогели, мази, присыпки, повязки, эликсиры, лосьоны, суспензии, настойки, пасты, пены, пленки, аэрозоли, промыватели, спреи, суппозитории, бандажи и дермальные пластыри. Местный состав фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящем описании, может также включать липосомы, мицеллы, микросферы, наносистемы и их смеси.

Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, подходящие для применения в местных составах, обеспеченных в настоящем описании, включают, но не ограничиваются ими, водные наполнители, смешивающиеся с водой наполнители, неводные наполнители, антибактериальные агенты или консерванты в отношении роста микроорганизмов, стабилизаторы, усиливающие растворимость агенты, изотонические агенты, буферные агенты, антиоксиданты, местные анестезирующие средства, суспендирующие и диспергирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, комплексообразующие агенты, секвестрирующие или хелатообразующие агенты, способствующие проникновению агенты, криозащитные вещества, лиозащитные вещества, загущающие агенты и инертные газы.

Фармацевтические композиции могут также вводить местно с помощью электропорации, ионтофореза, ультрафонофореза, сонофореза, или микроиглы, или инъекции без иглы, такой как POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) и BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, могут получить в формах мазей, кремов и гелей. Подходящие наполнители мази включают масляные или углеводородные наполнители, включая свиной жир, бензойный свиной жир, оливковое масло, хлопковое масло и другие масла, белый петролатум; эмульгирующие или абсорбционные наполнители, такие как гидрофильный петролатум, гидроксистеарин сульфат и безводный ланолин; удаляемые водой наполнители, такие как гидрофильная мазь; растворимые в воде наполнители мази, включая полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой; наполнители эмульсии или эмульсии вода-в-масле (W/O) или эмульсии масло-в-воде (O/W), включая цетиловый спирт, глицерил моностеарат, ланолин и стеариновую кислоту (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше). Эти наполнители представляют собой смягчающие вещества, но обычно требуют добавления антиоксидантов и консервантов.

Подходящей основой крема может быть масло-в-воде или вода-в-масле. Подходящие наполнители крема могут быть смываемыми водой и содержать масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляную фазу также называют «внутренней фазой», которая обычно состоит из петролатума и жирного спирта, такого как цетиловый или стеариловый спирт. Водная фаза обычно, хотя не обязательно, превышает масляную фазу в объеме и обычно содержит увлажняющее вещество. Эмульгатор в составе крема может быть неионным, анионным, катионным или амфотерным поверхностно-активным веществом.

Гели представляют собой полутвердые, типа суспензии системы. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные по существу однородно по всему жидкому носителю. Подходящие гелеобразующие агенты включают, но не ограничиваются ими, поперечно-сшитые полимеры акриловой кислоты, такие как карбомеры, карбоксиполиалкилены и CARBOPOL^®; гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленоксиды, сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена и поливиниловый спирт; целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат и метилцеллюлоза; камеди, такие как трагант и ксантановая камедь; альгинат натрия; и желатин. Для получения однородного геля могут добавить диспергирующие агенты, такие как спирт или глицерин или гелеобразующий агент могут диспергировать с помощью растирания в порошок, механического смешивания и/или перемешивания.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, могут вводить ректально, уретрально, вагинально или первагинально в формах суппозиторий, пессариев, зондов, горячих примочек или горячих компрессов, паст, порошков, повязок, кремов, пластырей, противозачаточных средств, мазей, растворов, эмульсий, суспензий, тампонов, гелей, пен, спреев или клизм. Эти формы дозировки могут получить, используя стандартные методы, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше.

Ректальные, уретральные и вагинальные суппозитории представляют собой твердые тела для вставки в отверстия тела, которые являются твердыми при обычных температурах, но плавятся или смягчаются при температуре тела для высвобождения активного ингредиента(ов) в отверстия. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в ректальных и вагинальных суппозиториях, включают основания или наполнители, такие как вещества, повышающие жесткость, которые имеют температуру плавления в близости температуры тела при получении фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящем описании; и антиоксиданты, как описано в настоящем изобретении, включая бисульфит и метабисульфит натрия. Подходящие наполнители включают, но не ограничиваются ими, масло какао (theobroma oil), глицерин-желатин, карбовакс (полиоксиэтиленгликоль), спермацет, парафин, белый и желтый воск, и соответствующие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот, и гидрогели, такие как поливиниловый спирт, гидроксиэтилметакрилат и полиакриловая кислота. Могут также использовать комбинации различных наполнителей. Ректальные и вагинальные суппозитории могут получить с помощью сжатия или формования. Типичный вес ректальной и вагинальной суппозитории представляет собой от приблизительно 2 до приблизительно 3 г.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, могут вводить офтальмологически в формах растворов, суспензий, мазей, эмульсий, образующих гель растворов, порошков для растворов, гелей, глазных вставок и имплантов.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, могут вводить интраназально или с помощью ингаляции в дыхательные пути. Фармацевтические композиции могут получить в форме аэрозоля или раствора для доставки, используя аэрозольную тару, насос, спрей, распылитель, такой как распылитель, использующий электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана или небулайзер отдельно или в комбинации с подходящим пропеллентом, таким как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Фармацевтические композиции могут также получить в виде сухого порошка для вдувания отдельно или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза или фосфолипиды; и назальных капель. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, включая хитозан или циклодекстрин.

Растворы или суспензии для использования в аэрозольной таре, насосе, спрее, распылителе или небулайзере могут содержать этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, растворения или улучшения высвобождения активного ингредиента, обеспеченного в настоящем описании; пропеллент в качестве растворителя; и/или поверхностно-активное вещество, такое как сорбитан триолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, могут быть тонко измельчены до размера, подходящего для доставки с помощью ингаляции, такого как приблизительно 50 микрометров или менее или приблизительно 10 микрометров или менее. Частицы таких размеров могут получить, используя метод измельчения, известный специалисту в данной области техники, такой как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, обработка надкритической жидкости для получения наночастиц, гомогенизация при высоком давлении или сушка распылением.

Капсулы, блистеры и катриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать порошковую смесь фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящем описании; подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал; и модификатор производительности, такой как l-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата. Другие подходящие эксципиенты или носители включают, но не ограничиваются ими, декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, для ингалируемого/интраназального введения могут дополнительно включать подходящий ароматизатор, такой как ментол и левоментол; и/или подсластители, такие как сахарин и натрия сахарин.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, для местного введения могут получить в форме быстрого или замедленного высвобождения, включая формы отсроченного, замедленного, прерывистого, контролируемого, направленного и программируемого высвобождения.

D. Модифицированное высвобождение

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, могут получить в форме дозировки с модифицированным высвобождением. Используемый в настоящем описании термин «модифицированное высвобождение» относится к форме дозировки, в которой скорость или место высвобождения активного ингредиента(ов) отличается от скорости формы дозировки с немедленным высвобождением при введении тем же путем. Формы дозировки с модифицированным высвобождением включают, но не ограничиваются ими, отложенное, расширенное, продленное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, ускоренное, быстрое, направленное, программируемое высвобождение и формы дозировки с задерживанием в желудке. Фармацевтические композиции с формой дозировки с модифицированным высвобождением могут получить, используя разнообразие устройств с модифицированным высвобождением и способы, известные специалисту в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, системы матрицы с контролируемым высвобождением, осмотические системы с контролируемым высвобождением, многочастичные системы с контролируемым высвобождением, ионообменные смолы, энтеросолюбильные покрытия, многослойные покрытия, микросферы, липосомы и их комбинации. Скорость высвобождения активного ингредиента(ов) могут также модифицировать, изменяя размеры частицы и полиморфизм активного ингредиента(ов).

Примеры модифицированного высвобождения включают, но не ограничиваются ими, описанные в патентах США №: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358; и 6699500.

1. Системы матрицы с контролируемым высвобождением

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, с формой дозировки с модифицированным высвобождением могут получить, используя систему матрицы с контролируемым высвобождением, известную специалисту в данной области техники (см., Takada et al. in «Encyclopedia of Controlled Drug Delivery», Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999).

В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, с формой дозировки с модифицированным высвобождением получают, используя эродируемую матричную систему, которая является набухаемой в воде, подверженной эрозии или растворимой полимерами, включая, но не ограничиваясь ими, синтетические полимеры и встречающиеся в природе полимеры и производные, такие как полисахариды и протеины.

Материалы, пригодные при получении эродируемой матрицы, включают, но не ограничиваются ими, хитин, хитозан, декстран и пуллулан; агаровую камедь, аравийскую камедь, камедь карайи, камедь бобов рожкового дерева, трагакантовую камедь, каррагинаны, камедь гхатти, гуаровую камедь, ксантановую камедь и склероглюкан; крахмалы, такие как декстрин и мальтодекстрин; гидрофильные коллоиды, такие как пектин; фосфатиды, такие как лецитин; альгинаты; альгинат пропиленгликоля; желатин; коллаген; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (ЭЦ), метилэтилцеллюлоза (МЭЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), КМЭЦ, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), ацетат целлюлозы (АЦ), пропионат целлюлозы (ПЦ), бутират целлюлозы (БЦ), бутират ацетата целлюлозы (БАЦ), CAP, CAT, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), HPMCP, HPMCAS, тримеллитат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAT) и этилгидроксиэтилцеллюлоза (ЭГЭЦ); поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; поливинилацетат; сложные эфиры жирных кислот и глицерина; полиакриламид; полиакриловую кислоту; сополимеры этакриловой кислоты или метакриловой кислоты (EUDRAGIT^®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); поли(2-гидроксиэтил-метакрилат); полилактиды; сополимеры L-глутаминовой кислоты и этил-L-глутамата; разлагаемые сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты; поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту; и другие производные акриловой кислоты, такие как гомополимеры и сополимеры бутилметакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, этилакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и хлорида (триметиламиноэтил)метакрилата.

В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, получают с неэродируемой матричной системой. Активный ингредиент(ы) растворяют или диспергируют в инертной матрице и высвобождают главным образом с помощью диффузии через инертную матрицу сразу при введении. Материалы, подходящие для использования в качестве неэродируемой матричной системы, включают, но не ограничиваются ими, нерастворимые пластмассы, такие как полиэтилен, полипропилен, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры метилакрилата-метилметакрилата, сополимеры этилена-винилацетата, сополимеры этилена/пропилена, сополимеры этилена/этилакрилата, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлорид, этилен и пропилен, иономер полиэтилентерефталата, бутилкаучуки, эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилена/винилового спирта, терполимер этилена/винилацетата/винилового спирта, сополимер этилена/винилоксиэтанола, поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, природный каучук, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны и сополимеры кремниевого карбоната; гидрофильные полимеры, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кросповидон и поперечно-сшитый частично гидролизованный поливинилацетат; и соединения жирного ряда, такие как карнаубский воск, микрокристаллический воск и триглицериды.

В системе матрицы с контролируемым высвобождением желательную кинетику высвобождения могут контролировать, например, с помощью применяемого типа полимера, вязкости полимера, размеров частиц полимера и/или активного ингредиента(ов), отношения активного ингредиента(ов) по сравнению с полимером, и других эксципиентов или носителей в композициях.

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, с формой дозировки с модифицированным высвобождением могут получить с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, включая прямое прессование, сухое или влажное гранулирование с последующим прессованием и гранулирование из расплава с последующим прессованием.

2. Осмотические системы с контролируемым высвобождением

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, с формой дозировки с модифицированным высвобождением могут получить, используя осмотическую систему с контролируемым высвобождением, включая, но не ограничиваясь ими, систему с одной камерой, систему с двумя камерами, асимметричную мембранную технологию (АМТ) и экструдирующую базовую систему (ECS). Обычно такие устройства имеют, по меньшей мере, два ингредиента: (a) ядро, которое содержит активный ингредиент; и (b) полупроницаемую мембрану, по меньшей мере, с одним входным отверстием, которая инкапсулирует ядро. Полупроницаемая мембрана контролирует приток воды к ядру из водной окружающей среды использования, чтобы вызвать высвобождение лекарственного средства с помощью экструзии через входное отверстие(я).

В дополнение к активному ингредиенту(ам) ядро осмотической системы необязательно включает осмотический агент, который создает движущую силу для переноса воды из окружающей среды использования в ядро системы. Один класс осмотических агентов представляет собой набухаемые в воде гидрофильные полимеры, которые также называются как «осмополимеры» и «гидрогели». Подходящие набухаемые в воде гидрофильные полимеры как осмотические агенты включают, но не ограничиваются ими, гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (ПЭО), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ), поли(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловую) кислоту, поли(метакриловую) кислоту, поливинилпирролидон (ПВП), поперечно-сшитый ПВП, поливиниловый спирт (ПВС), сополимеры ПВС/ПВП, сополимеры ПВС/ПВП с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат и винилацетат, гидрофильные полиуретаны, содержащие большие блоки ПЭО, натрий кроскармеллозу, каррагинан, гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) и карбоксиэтилцеллюлозу (КЭЦ), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановую камедь и натрия крахмал гликолят.

Другой класс осмотических агентов представляет собой осмогены, которые являются способными к впитыванию воды для воздействия на градиент осмотического давления через барьер окружающего покрытия. Подходящие осмогены включают, но не ограничиваются ими, неорганические соли, такие как сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, фосфаты калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия и сульфат натрия; сахара, такие как декстроза, фруктоза, глюкоза, инозит, лактоза, мальтоза, маннит, раффиноза, сорбит, сахароза, трегалоза и ксилит; органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, себациновая кислота, сорбиновая кислота, адипиновая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, глутаминовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, янтарная кислота и винная кислота; мочевину; и их смеси.

Осмотические агенты с различными скоростями растворения могут применять для влияния, как быстро активный ингредиент(ы) первоначально высвободится из формы дозировки. Например, аморфные сахара, такие как MANNOGEM^ТМ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) могут использовать для обеспечения более быстрой доставки в течение первых двух часов, чтобы быстро получить желательный терапевтический эффект и постепенно и непрерывно высвобождать оставшееся количество для поддержания желательного уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение расширенного промежутка времени. В этом случае активный ингредиент(ы) высвобождают при такой скорости, чтобы заменить количество активного ингредиента, метаболизированного и выделенного.

Ядро может также включать широкое разнообразие других эксципиентов и носителей, как описано в настоящей заявке, для увеличения производительности формы дозировки или обеспечения стабильности или обработки.

Материалы, пригодные при образовании полупроницаемой мембраны, включают различные сорта акрилов, винилов, эфиров, полиамидов, полиэфиров и производных целлюлозы, которые являются водопроницаемыми и водонерастворимыми при физиологически уместных pH или подвержены стать водонерастворимыми с помощью химических изменений, таких как поперечное связывание. Примеры подходящих полимеров, пригодных при образовании покрытия, включают пластифицированный, непластифицированный и упрочненный ацетат целлюлозы (АЦ), диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, пропионат АЦ, нитрат целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы (БАЦ), этилкарбамат АЦ, CAP, метилкарбамат АЦ, сукцинат АЦ, тримеллитат ацетата целлюлозы (ТАЦ), диметиламиноацетат АЦ, этилкарбонат АЦ, хлорацетат АЦ, этилоксалат АЦ, метилсульфонат АЦ, бутилсульфонат АЦ, п-толуолсульфонат АЦ, ацетат агара, триацетат амилозы, бета-глюкан ацетат, бета-глюкан триацетат, ацетальдегид диметилацетат, триацетат камеди бобов рожкового дерева, гидроксилированный этилен-винилацетат, EC, PEG, PPG, сополимеры PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, поли(акриловые) кислоты и сложные эфиры и поли(метакриловые) кислоты и сложные эфиры и их сополимеры, крахмал, декстран, декстрин, хитозан, коллаген, желатин, полиалкены, полиэфиры, полисульфоны полиэфирсульфоны, полистиролы, поливиниловые галиды, поливиниловые сложные эфиры и простые эфиры, природные воски и синтетические воски.

Полупроницаемая мембрана может также быть гидрофобной микропористой мембраной, в которой поры по существу заполнены газом и не смачиваются водной средой, но проницаемы к водному пару, как раскрыто в патенте США №5798119. Такую гидрофобную, но проницаемую к водному пару мембрану обычно составляют из гидрофобных полимеров, таких как полиалкены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, производные полиакриловых кислот, полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливиниловые галогениды, поливинилиден фторид, поливиниловые сложные эфиры и простые эфиры, природные воски и синтетические воски.

Входные отверстия на полупроницаемой мембране могут получить постпокрытием с помощью механического или лазерного сверления. Входные отверстия могут также получить in situ с помощью эрозии пробки растворимого в воде материала или с помощью разрыва более тонкой части мембраны по углублению в ядре. Кроме того, входные отверстия могут получить в течение процесса покрытия, как в случае асимметричных мембранных покрытий, таких как раскрытые в патентах США 5612059 и 5698220.

Общее количество активного высвобождаемого ингредиента(ов) и скорость высвобождения могут по существу модулировать с помощью толщины и пористости полупроницаемой мембраны, композиции ядра и числа, размера и положения входных отверстий.

Фармацевтические композиции в форме дозировки с осмотическим контролируемым высвобождением могут дополнительно включать дополнительные стандартные эксципиенты или носители, как описано в настоящей заявке, для обеспечения производительности или обработки состава.

Формы дозировки с осмотическим контролируемым высвобождением могут получить согласно стандартным методам и методикам, известным специалисту в данной области техники (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).

В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, получают как форму дозировки с АМТ контролируемым высвобождением, которая содержит асимметричную осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, содержащее активный ингредиент(ы) и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты или носители. См., патент США №5612059 и WO 2002/17918. Формы дозировки с АМТ контролируемым высвобождением могут получить согласно стандартным методам и методикам, известным специалисту в данной области техники, включая прямое прессование, сухое гранулирование, влажное гранулирование и нанесение покрытий методом погружения.

В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, получают как форму дозировки с ESC контролируемым высвобождением, которая содержит осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, включающее активный ингредиент(ы), гидроксилэтилцеллюлозу и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты или носители.

3. Системы со множеством частиц с контролируемым высвобождением

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, с формой дозировки с модифицированным высвобождением могут получить как систему со множеством частиц с контролируемым высвобождением, которая включает разнообразие частиц, гранул или шариков, в пределах от приблизительно 10 мкм до приблизительно 3 мм, от приблизительно 50 мкм до приблизительно 2,5 мм или от приблизительно 100 мкм до приблизительно 1 мм в диаметре. Такие множества частиц могут получить с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, включая влажное и сухое гранулирование, экструдирование/сферонизацию, вальцевание, сгущение расплава и нанесение покрытия методом распыления на ядра зародышей. См., например, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; и Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.

В настоящей заявке описано, что другие эксципиенты или носители могут смешать с фармацевтическими композициями для помощи при обработке и образовании множества частиц. Результирующие частицы могут самостоятельно составлять систему со множеством частиц или могут быть покрыты с помощью различных материалов, образующих пленку, таких как кишечнорастворимые полимеры, набухаемые в воде и растворимые в воде полимеры. Множества частиц могут дополнительно обработать в виде капсулы или таблетки.

4. Направленная доставка

Фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящем описании, могут также получить в качестве направленных к определенной ткани, рецептору или другой области тела субъекта, которого будут лечить, включая липосому, уплотненные эритроциты и системы доставки на основе антитела. Примеры включают, но не ограничиваются ими, раскрытые в патентах США № 6316652; 6274552; 6271359; 6253872; 6139865; 6131570; 6120751; 6071495; 6060082; 6048736; 6039975; 6004534; 5985307; 5972366; 5900252; 5840674; 5759542; и 5709874.

Способы применения

В одном варианте осуществления обеспечивают способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов, связанного с CCR3 нарушения, заболевания или состояния у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, например, соединения Формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство. В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее. В другом варианте осуществления субъект является человеком.

В других вариантах осуществления обеспечивают способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов нарушения, заболевания или состояния, восприимчивого к изменению активности CCR3 у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, например, соединения Формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство. В одном варианте осуществления объект представляет собой млекопитающее. В другом варианте осуществления объект является человеком.

В еще другом варианте осуществления обеспечивают способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов опосредованного CCR3 рецептором нарушения, заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, например, соединения Формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство. В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее. В другом варианте осуществления субъект является человеком.

В еще другом варианте осуществления обеспечивают способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов связанного с эозинофилами нарушения, заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, например, соединения Формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство. В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее. В другом варианте осуществления субъект является человеком.

В еще другом варианте осуществления обеспечивают способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов связанного с базофилами нарушения, заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, например, соединения Формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство. В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее. В другом варианте осуществления субъект является человеком.

В еще другом варианте осуществления обеспечивают способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов связанного с тучными клетками нарушения, заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, например, соединения Формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство. В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее. В другом варианте осуществления субъект является человеком.

В еще другом варианте осуществления обеспечивают способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов воспалительного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем описании, например, соединения Формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство. В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее. В другом варианте осуществления субъект является человеком.

Нарушения, заболевания или состояния, которые лечат с помощью соединения, раскрытого в настоящем описании, например, соединения Формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство, включают, но не ограничиваются ими (1) воспалительные или аллергические заболевания, включая общую анафилактическую реакцию и нарушения повышенной чувствительности, атопический дерматит, крапивницу, лекарственные аллергии, аллергические реакции на укус насекомого, пищевые аллергии (включая глютеновую болезнь и подобные) и мастоцитоз; (2) воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона, язвенный колит, илеит и энтерит; (3) васкулит и синдром Бехчета; (4) псориаз и воспалительные дерматозы, включая дерматит, экзему, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивницу, вирусные кожные патологии, включая полученные от вируса папилломы человека, ВИЧ или RLV инфекции, бактериальные, грибковые и другие паразитические кожные патологии и кожную красную волчанку; (5) астму и респираторные аллергические заболевания, включая аллергическую астму, бронхиальную астму физического напряжения, аллергический ринит, отит среднего уха, аллергический конъюнктивит, заболевания повышенной чувствительности легких и хроническую обструктивную болезнь легких; (6) аутоиммунные заболевания, включая артрит (включая ревматоидный и псориазный), системную красную волчанку, диабет I типа, миастению гравис, рассеянный склероз, диффузный токсический зоб и гломерулонефрит; (7) отторжение трансплантата (включая отторжение аллотрансплантата и реакцию трансплантат против хозяина), например, отторжение кожного трансплантата, отторжение трансплантата цельного органа, отторжение трансплантата костного мозга; (8) лихорадку; (9) сердечно-сосудистые нарушения, включая острую сердечную недостаточность, гипотензию, гипертензию, стенокардию, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, заболевание коронарной артерии, рестеноз и сосудистый стеноз; (10) церебрально-васкулярные нарушения, включая черепно-мозговую травму, нарушение мозгового кровообращения, ишемическое реперфузионное повреждение и аневризму; (11) рак груди, кожи, простаты, шейки, матки, яичника, яичек, мочевого пузыря, легкого, печени, гортани, полости рта, толстой кишки и желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, поджелудочной железы), мозга, щитовидной железы, крови и лимфатической системы; (12) фиброз, заболевание соединительной ткани и саркоидоз, (13) генитальные и репродуктивные состояния, включая эректильную дисфункцию; (14) нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастрит, язвы, тошноту, панкреатит и рвоту; (15) неврологические нарушения, включая болезнь Альцгеймера; (16) нарушения сна, включая бессоницу, нарколепсию, синдром апноэ во сне и синдром Пиквика; (17) боль; (18) нарушения функции почек; (19) глазные нарушения, включая глаукому; и (20) инфекционные заболевания, включая ВИЧ.

В определенных вариантах осуществления нарушение, заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, бронхиальной астмы физического напряжения, аллергического ринита, хронического аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности, контактного дерматита, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, эозинофильного бронхита, пищевых аллергий, эозинофильного гастроэнтерита, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, гипер IgE синдрома, системной эритематозной волчанки, псориаза, акне, рассеянного склероза, отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения, хронической обструктивной болезни легких, синдрома Черджа-Стросса, синусита, базофильного лейкоза, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, псориаза, экземы, ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких), артрита, ревматоидного артрита, псориазного артрита и остеоартрита.

В определенных вариантах осуществления нарушение, заболевание или состояние представляет собой астму, астму физического напряжения, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническую обструктивную болезнь легких или аллергический конъюнктивит.

В зависимости от нарушения, заболевания или состояния, которое будут лечить, и состояния субъекта могут вводить соединения или фармацевтические композиции, полученные в настоящем описании, с помощью перорального, парентерального (например, внутримышечного, внутрибрюшинного, внутривенного, ICV, интрасистемной инъекции или инфузии, подкожной инъекции, или имплантата), ингаляции, назального, вагинального, ректального, сублингвального или местного (например, трансдермального или локального) пути введения и могут получить отдельно или вместе в подходящей единице дозировки с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями, адъювантами и наполнителями, соответствующими для каждого пути введения. Также обеспечивают введение соединений или фармацевтических композиций, полученных в настоящем описании, в составе депо, в котором активный ингредиент высвобождают через предварительно определенный период времени.

При лечении, предотвращении или улучшении одного или более симптомов астмы, аллергического ринита, экземы, псориаза, атопического дерматита, лихорадки, сепсиса, системной эритематозной волчанки, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, атеросклероза, отторжения трансплантата, воспалительного заболевания кишечника, рака или других состояний, нарушений или заболеваний, связанных с рецептором CCR3, соответствующий уровень дозировки находится обычно в пределах от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг массы тела субъекта в сутки (мг/кг в сутки), от приблизительно 0,01 до приблизительно 75 мг/кг в сутки, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг в сутки, от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мг/кг в сутки или от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг/кг в сутки, который могут вводить в единичной или многократных дозировках. В пределах этого диапазона дозировка может находиться в пределах от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,05, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0, от приблизительно 1 до приблизительно 15, от приблизительно 1 до приблизительно 20 или от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг в сутки. В определенных вариантах осуществления уровень дозировки находится в пределах от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг в сутки. В определенных вариантах осуществления уровень дозировки находится в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 75 мг/кг в сутки. В определенных вариантах осуществления уровень дозировки находится в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг в сутки. В определенных вариантах осуществления уровень дозировки находится в пределах от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мг/кг в сутки. В определенных вариантах осуществления уровень дозировки находится в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг/кг в сутки.

Для перорального введения фармацевтические композиции, полученные в настоящем описании, могут получить в форме таблеток, содержащих от приблизительно 1,0 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента, в одном варианте осуществления приблизительно 1, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 50, приблизительно 75, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 400, приблизительно 500, приблизительно 600, приблизительно 750, приблизительно 800, приблизительно 900 и приблизительно 1000 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования дозировки для пациента, которого лечат. Фармацевтические композиции могут вводить при режиме 1-4 раза в сутки, включая один, два, три и четыре раза в сутки.

Следует понимать, однако, что определенный уровень дозы и частота дозировки для любого определенного пациента могут различаться и будут зависеть от разнообразия факторов, включая активность определенного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия такого соединения, возраст, массу тела, общее состояния здоровья, пол, режим питания, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственного средства, тяжесть определенного состояния и объект, подвергающийся терапии.

Также в настоящем изобретении обеспечивают способы модулирования активности CCR3, включающие взаимодействие рецептора CCR3 с соединением, раскрытым в настоящем описании, например, соединением Формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство. В одном варианте осуществления рецептор CCR3 экспрессирован клеткой.

Соединения, раскрытые в настоящем описании, например, соединение Формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство, могут также объединить или использовать в комбинации с другими агентами, пригодными для лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов нарушений, заболеваний или состояний, для которых соединения, полученные в настоящем описании, являются пригодными, включая астму, аллергический ринит, экзему, псориаз, атопический дерматит, лихорадку, сепсис, системную эритематозную волчанку, диабет, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, атеросклероз, отторжение трансплантата, воспалительные заболевания кишечника, рак, инфекционные заболевания и патологии, отмеченные выше.

В определенных вариантах осуществления соединения, полученные в настоящем описании, могут объединить с одним или более стероидными лекарственными средствами, известными в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, группу, включающую альдостерон, беклометазон, бетаметазон, дезоксикортикостерона ацетат, флудрокортизон, гидрокортизон (кортизол), преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, дексаметазон и триамцинолон.

В определенных вариантах осуществления соединения, полученные в настоящем описании, могут объединить с одним или более антибактериальными агентами, известными в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, группу, включающую амикацин, амоксициллин, ампициллин, арсфенамин, азитромицин, азтреонам, азлоциллин, бацитрацин, карбенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолин, цефалексин, цефдинир, цефдиторин, цефепим, цефиксим, цефоперазон, цефотаксим, цефокситин, цефподоксим, цефпрозил, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, хлорамфеникол, циластин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клиндамицин, клоксациллин, колистин, далфопристин, демеклоциклин, диклоксациллин, диритромицин, доксициклин, эритомицин, энрофлоксацин, эртепенем, этамбутол, флуклоксациллин, фосфомицин, фуразолидон, гатифлоксацин, гелданамицин, гентамицин, гербимицин, имипенем, изониазид, канамицин, левофлоксацин, линезолид, ломефлоксацин, лоракарбеф, мафенид, моксифлоксацин, меропенем, метронидазол, мезлоциллин, миноциклин, мупироцин, нафциллин, неомицин, нетилмицин, нитрофурантоин, норфлоксацин, офлоксацин, окситетрациклин, пенициллин, пиперациллин, платенсимицин, полимиксин B, пронтоцил, пиразинамид, квинупристин, рифампин, рокситромицин, спектиномицин, стрептомицин, сульфацетамид, сульфаметизол, сульфаметоксазол, тейкопланин, телитромицин, тетрациклин, тикарциллин, тобрамицин, триметоприм, тролеандомицин, тровафлоксацин и ванкомицин.

В определенных вариантах осуществления соединения, полученные в настоящем описании, могут объединить с одним или более противогрибковыми агентами, известными в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, группу, включающую аморолфин, амфотерицин B, анидулафунгин, бифоназол, бутенафин, бутоконазол, каспофунгин, циклопирокс, клотримазол, эконазол, фентиконазол, филипин, флуконазол, изоконазол, итраконазол, кетоконазол, микафунгин, миконазол, нафтифин, натамицин, нистатин, оксиконазол, равуконазол, посаконазол, римоцидин, сертаконазол, сулконазол, тербинафин, терконазол, тиоконазол и вориконазол.

В определенных вариантах осуществления соединения, полученные в настоящем описании, могут объединить с одним или более антикоагулянтами, известными в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, группу, включающую аценокумарол, аргатробан, бивалирудин, лепирудин, фондапаринукс, гепарин, фениндион, варфарин и ксимелагатран.

В определенных вариантах осуществления соединения, полученные в настоящем описании, могут объединить с одним или более тромболитиками, известными в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, группу, включающую анистреплазу, ретеплазу, t-PA (альтеплаза активаза), стрептокиназу, тенектеплазу и урокиназу.

В определенных вариантах осуществления соединения, полученные в настоящем описании, могут объединить с одним или более нестероидными противовоспалительными агентами, известными в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, ацеклофенак, ацеметацин, амоксиприн, аспирин, азапропазон, бенорилат, бромфенак, карпрофен, целекоксиб, холинсалицилат магния, диклофенак, дифлунизал, этодолак, эторикоксиб, фаисламин, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, лумиракоксиб, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, мелоксикам, метамизол, метилсалицилат, салицилат магния, набуметон, напроксен, нимесульфид, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, пироксикам, салицилсалицилат, сулиндак, сулфинпиразон, супрофен, теноксикам, тиапрофеновую кислоту и толметин.

В определенных вариантах осуществления соединения, полученные в настоящем описании, могут объединить с одним или более антитромбоцитарными средствами, известными в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, абциксимаб, цилостазол, клопидогрель, дипиридамол, тиклопидин и тирофибин.

Соединения, полученные в настоящем описании, могут также вводить в комбинации с другими классами соединений, включая, но не ограничиваясь ими, ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ECE), такие как фосфорамидон; антагонисты тромбоксанового рецептора, такие как ифетробан; вещества, открывающие калиевые каналы; ингибиторы тромбина, такие как гирудин; ингибиторы фактора роста, такие как модуляторы активности ТРФ; антагонисты фактора активации тромбоцитов (ФАТ); антитромбоцитарные агенты, такие как блокаторы GPIIb/IIIa (например, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан), P2Y (АС) антагонисты (например, клопидогрель, тиклопидин и CS-747), и аспирин; антикоагулянты, такие как варфарин; низкомолекулярные гепарины, такие как эноксапарин; ингибиторы фактора VIIa и ингибиторы фактора Xa; ингибиторы ренина; ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП); ингибиторы вазопептидазы (двойные ингибиторы NEP-ACE), такие как омапатрилат и гемопатрилат; ингибиторы HMG CoA редуктазы, такие как правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, NK-104 (известный также под названием итавастатин, нисвастатин или нисбастатин) и ZD-4522 (также известный как росувастатин, атавастатин или визастатин); ингибиторы скваленсинтазы; фибраты; секвестранты желчных кислот, такие как квестран; ниацин; антиатеросклеротические агенты, такие как ингибиторы ACAT; ингибиторы MTP; блокаторы кальциевых канальцев, такие как амлодипина безилат; активаторы калиевых каналов; альфа-адренергические агенты; бета-адренергические агенты, такие как карведилол и метопролол; антиаритмические агенты; диуретические средства, такие как хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензотиазид, этакриновую кислоту, тикринафен, хлорталидон, фуросенид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон; тромболитические агенты, такие как тканевый активатор плазминогена (tPA), рекомбинантный tPA, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и анизоилированный плазминоген-стрептокиназный активированный комплекс (АПСАК); антидиабетические агенты, такие как бигуаниды (например, метформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза), инсулины, меглитиниды (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид и глипизид), тиазолидиндионы (например, троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон) и PPAR-гамма агонисты; антагонисты рецепторов минералокортикоидов, такие как спиронолактон и эплеренон; секретанты гормонов роста; ингибиторы aP2; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибиторы PDE III (например, цилостазол) и ингибиторы PDE V (например, силденафил, тадалафил и варденафил); ингибиторы протеин-тирозинкиназы; противовоспалительные средства; антипролиферативные средства, такие как метотрексат, FK506 (такролимус), мофетила микофенолат; химиотерапевтические агенты; иммунодепрессанты; противораковые агенты и цитотоксические агенты (например, алкилирующие агенты, такие как нитроиприт, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, этиленимины и триазены); антиметаболиты, такие как антагонисты фолата, аналоги пурина и аналоги пиримидина; антибиотики, такие как антрациклины, блеомицины, митомицин, дактиномицин и пликамицин; ферменты, такие как L-аспарагиназа; ингибиторы фарнезил-протеин трансферазы; гормональные агенты, такие как глюкокортикоиды (например, кортизон), эстрогены/антиэстрогены, андрогены/антиандрогены, прогестины и антагонисты рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона и октреотида ацетат; агенты дезинтегратора микроканальца, такие как эктеинасцидины; агенты, стабилизирующие микроканальцы, такие как паклитаксел, доцетаксел и эпотилоны A-F; продукты, полученные из растений, такие как алкалоиды барвинка, эпиподофиллотоксины и таксаны; и ингибиторы топоизомеразы; ингибиторы пренил-протеин трансферазы; и циклоспорины; стероиды, такие как преднизон и дексаметазон; цитотоксические лекарственные средства, такие как азатиоприн и циклофосфамид; ингибиторы TNF-α, такие как тенидап; анти-TNF антитела или растворимый TNF-рецептор, такой как этанерцепт, рапамицин и лефлунимид; и ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), такие как целекоксиб и рофекоксиб; и разные агенты, такие как гидроксимочевина, прокарбазин, митотан, гексаметилмеламин, соединения золота, платиновые координационные комплексы, такие как цисплатин, сатраплатин и карбоплатин.

Такие другие агенты или лекарственные средства могут вводить с помощью пути введения и в количестве, стандартно используемом для этого, одновременно или последовательно с соединениями, полученными в настоящем описании, например, соединением Формулы I, включая его единичный энантиомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство. При использовании соединения, полученного в настоящем описании, одновременно с одним или более другими лекарственными средствами могут использовать фармацевтическую композицию, содержащую такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению, полученному в настоящем описании, но не обязательно. Соответственно, фармацевтические композиции, полученные в настоящем описании, включают композиции, которые также содержат один или более других активных ингредиентов или терапевтических агентов в дополнение к соединению, полученному в настоящем описании.

Отношение веса соединения, полученного в настоящем описании, ко второму активному ингредиенту может быть различно и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно будут использовать эффективную дозу каждого. Таким образом, например, когда соединение, полученное в настоящем описании, объединяют с НПВП, отношение веса соединения к НПВП может располагаться от приблизительно 1000:1 до приблизительно 1:1000 или от 200:1 до приблизительно 1:200. Комбинации соединения, полученного в настоящем описании, и других активных ингредиентов обычно также будут в пределах вышеупомянутого диапазона, но в каждом случае должны применять эффективную дозу каждого активного ингредиента.

Соединения, обеспеченные в настоящем описании, могут также получить как предмет изготовления использования упаковочных материалов, хорошо известный специалисту в данной области техники. См., например, патенты США № 5323907; 5052558; и 5033252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничиваются ими, блистерные упаковки, бутылки, трубки, ингаляторы, насосы, пакеты, виалы, контейнеры, шприцы и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного сотава и намеченного способа введения и лечения.

В настоящем изобретении также обеспечивают наборы, которые при использовании медицинским работником могут упростить введение субъекту соответствующих количеств активных ингредиентов. В определенных вариантах осуществления набор, полученный в настоящем описании, включает контейнер и форму дозировки соединения, полученного в настоящем описании, включая его единичный энантиомер или смесь диастереомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления набор включает контейнер, содержащий форму дозировки соединения, полученного в настоящем описании, включая его единичный энантиомер или смесь диастереомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, в контейнере, содержащем один или более других терапевтических агентов(ов), описанных в настоящем изобретении.

Наборы, полученные в настоящем описании, могут дополнительно включать устройства, которые используют для введения активных ингредиентов. Примеры таких устройств включают, но не ограничиваются ими, шприцы, капельные пакеты с безыгольными инъекторами, пластыри и ингаляторы. Наборы, полученные в настоящем описании, могут также включать кондомы для введения активных ингредиентов.

Наборы, полученные в настоящем описании, могут дополнительно включать фармацевтически приемлемые наполнители, которые могут использовать для введения одного или более активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент обеспечивают в твердой форме, которая должна быть преобразована для парентерального введения, набор может включать запечатанный контейнер подходящего наполнителя, в котором активный ингредиент может быть растворен для образования стерильного раствора без макрочастиц, который является подходящим для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают, но не ограничиваются ими: водные наполнители, включая, но не ограничиваясь ими, воду для инъекции USP, инъекцию хлорида натрия, раствор Рингера, инъекцию декстрозы, инъекцию декстрозы и хлорида натрия и лактатный раствор Рингера; смешивающиеся с водой наполнители, включая, но не ограничиваясь ими, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные наполнители, включая, но не ограничиваясь ими, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.

Раскрытие будет дополнительно описано с помощью следующих неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Используемые в настоящем описании символы и условные обозначения, применяемые в этих способах, схемах и примерах, независимо от того, определено ли конкретное сокращение точно, являются совместимыми с используемыми в современной научной литературе, например, the Journal of the American Chemical Society или the Journal of Biological Chemistry. Определенно, но без ограничения, следующие сокращения могут использовать в примерах и по всей спецификации: г (граммы); мг (миллиграммы); мл (миллилитры); мкл (микролитры); мМ (миллимолярный); мкM (микромолярный); экв. (эквивалент); Гц (Герц); МГц (мегагерц); ммоль (миллимоль); ч (часы); мин (минуты); MS (массовая спектрометрия); ESI (ионизация распылением в электрическом поле); ТСХ (тонкослойная хроматография); R_t (время удерживания); SiO₂ (диоксид кремния); ТГФ (тетрагидрофуран); ДХМ (дихлорметан); ДМСО (диметилсульфоксид); ДМСО-d ₆ (дейтерированный диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); EtOH (этанол); Et₂O, (диэтиловый эфир); HCl (хлористоводородная кислота); K₂CO₃ (карбонат калия); NaOH (гидроксид натрия); Na₂SO₄ (сульфат натрия); NaCl (хлорид натрия); MgSO₄ (сульфат магния); NaH (гидрид натрия); NaHCO₃ (бикарбонат натрия); ТЭА (триэтиламин); NaNO₂ (нитрит натрия); CuCl₂ (хлорид меди (II)); SO₂ (диоксид серы); Me (метил); Et (этил); tBu (трет-бутил); и Boc (трет-бутоксикарбонил).

Для всех следующих примеров могут использовать стандартные исследования и способы очистки, известные специалисту в данной области техники. Если не указано иначе, все температуры выражают в ºC (градусы по Цельсию). Все реакции проводят при комнатной температуре, если не указано иначе. Синтетические методологии, представленные в настоящем описании, иллюстрируют применимую химию с помощью применения определенных примеров и не являются показательными из объема раскрытия.

Пример 1

Получение 4-(2,5-дифторфенокси)-3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-илсульфонил)бензонитрила

Соединение 59 синтезировали, как показано на Схеме 3.

Схема 3

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-нитробензонитрил 21. Раствор 4-хлор-3-нитробензонитрила (5 г) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре обрабатывали K₂CO₃ (19 г) с последующим 2,5-дифторфенолом (3,7 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов твердое вещество отфильтровывали и промывали обильными количествами EtOAc. Фильтрат промывали последовательно насыщенным водным раствором NaHСО₃, водой и насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Осадок растирали с гексаном и собирали с помощью всасывания для получения желательного продукта 21, который использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.

3-Амино-4-(2,5-дифторфенокси)бензонитрил 22. Смесь дигидрата хлорида олова (II) (18,238 г, 81,00 ммоль) в EtOH (65,00 мл) и HCl (12 М, 10,00 мл) перемешивали при 70ºC до становления раствора прозрачным. Затем добавляли соединение 21 (5,60 г, 20,28 ммоль) более 10 мин. Раствор выдерживали, немного нагревая с обратным холодильником в течение добавления. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (25% EtOAc в гексане, R_f = 0,65). Реакцию завершали после нагревания с обратным холодильником в течение 1,5 часов, как показано с помощью отсутствия исходного материала (ТСХ). Добавляли воду (80 мл) и результирующий раствор охлаждали до комнатной температуры. Желательный продукт осаждали в виде белого твердого вещества при охлаждении. Смесь дополнительно охлаждали и перемешивали в течение 30 минут при 15ºC. Результирующий осадок собирали с помощью фильтрования под вакуумом, промывали водой и высушивали под вакуумом для получения соединения 22 в виде белого твердого вещества (3,60 г, ВЭЖХ чистота 99,0%, выход 63%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,44 (м, 1H), 7,09 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 6,92 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8 Гц, 1H), 5,65 (с, 2H).

5-Циано-2-(2,5-дифторфенокси)бензол-1-сульфонилхлорид 23. К раствору соединения 22 (4,20 г, 14,86 ммоль) в уксусной кислоте (50,00 мл) добавляли HCl (12 М, 40,00 мл). Раствор перемешивали на ледяной бане. Раствор NaNO₂ (1,230 г, 17,83 ммоль) в воде (5 мл) добавляли по каплям к раствору, содержащему соединение 22, при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали на ледяной ванне в течение дополнительных 2 часов. В отдельной колбе SO₂ барботировали через уксусную кислоту (100 мл) в течение 45 минут для получения насыщенного раствора SO₂. Затем к насыщенному раствору SO₂ добавляли CuCl₂ (1,267 г, 7,43 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Раствор CuCl₂ затем охлаждали на ледяной бане и перемешивали в течение 10 мин. Раствор, содержащий соединение 22, затем добавляли по каплям к раствору CuCl₂. После добавления раствор перемешивали в течение дополнительных 45 минут и затем выливали на воду со льдом и перемешивали в течение 1 часа. Результирующий оранжевый осадок собирали с помощью фильтрования. Твердое вещество (3,5 г) растворяли в минимальном количестве ДХМ и очищали с помощью хроматографии, элюируя ДХМ. Чистые фракции объединяли и испаряли под вакуумом. Результирующее твердое вещество обрабатывали ДХМ и гексаном и отфильтровывали для получения соединения 23 в виде желтого/белого твердого вещества (0,600 г, ВЭЖХ чистота 95%, выход 12,2%). Второе растирание в порошок фильтрата давало 150 мг неочищенного продукта.

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-илсульфонил)бензонитрил 59. К раствору соединения 23 (0,080 г, 0,24 ммоль) в ДХМ (10,00 мл) добавляли 4-диметиламинопиперидин (0,040 г, 0,31 ммоль) и ТЭА (0,043 г, 0,31 ммоль). Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (25% EtOAc в гексане, R_f = 0,0). Реакцию завершали после перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, как показано с помощью отсутствия исходного материала (ТСХ). Затем добавляли воду и экстрагировали дважды ДХМ. Объединенные органические экстракты промывали последовательно водой и солевым раствором, высушивали над MgSO₄, отфильтровывали и испаряли под вакуумом для получения желтого маслянистого вещества. Маслянистое вещество обрабатывали ДХМ и гексаном и отфильтровывали с получением соединения 59 в виде белого порошка (0,85 г, ВЭЖХ чистота 97,4%, выход 84%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 8,08 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,19 (д, J=9 Гц, 1H), 3,71 (д, J=13 Гц, 2H), 2,77 (т, J=13 Гц, 2H), 2,18 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 1,76 (д, J=11 Гц, 2H), 1,35 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=422 (MH⁺); температура плавления: 154-157ºC.

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 59. К раствору нейтрального соединения 59 (25,0 мг, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 моль) добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (60,0 мкл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре перед добавлением 2 мл диэтилового эфира. Образовывался белый осадок и его собирали с помощью фильтрования для получения гидрохлорида соединения 59 в виде белого твердого вещества (25,0 мг, ВЭЖХ чистота 100%, выход 91%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,78 (с, 1H), 8,30 (д, J=2 Гц, 1H), 8,10 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 3,89 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 2,78 (т, J₁=J₂=12 Гц, 2H), 2,68 (с, 6H), 2,11 (м, 2H), 1,64 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=422 (MH⁺); температура плавления: 250-252ºC.

Следующие соединения получали согласно методикам, как описано в этом примере.

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-(пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила дигидрохлорид 52. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,41 (с, 2H), 8,31 (д, J=2 Гц, 1H), 8,13 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,21 (д, J=8 Гц, 1H), 3,50 (м, 4H), 3,16 (м, 4H); MS (ESI, EI⁺): m/z=380 (MH⁺); температура плавления: 125-143ºC.

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-(3,5-диметилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 53. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,24 (м, 2H), 3,55 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,17 (т, J₁=J₂=11 Гц, 3H), 0,91 (д, J=8 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=408 (MH⁺); температура плавления: 157-159ºC.

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-(3,5-диметилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила дигидрохлорид 53. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,50 (м, 1H), 9,26 (м, 1H), 8,31 (д, J=2 Гц, 1H), 8,13 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,23 (д, J=8 Гц, 1H), 3,87 (м, 2H), 2,89 (т, J₁=J₂=12 Гц, 2H), 1,23 (д, J=6 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=408 (MH⁺).

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 54. ВЭЖХ чистота: 99%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,26 (д, J=2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,21 (д, J=8 Гц, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,65 (м, 1H), 2,46 (м, 4H), 0,92 (д, J=7 Гц, 6H); температура плавления: 179-182ºC.

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 54. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,00 (с, 1H), 8,33 (д, J=2 Гц, 1H), 8,12 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 3,88 (м, 2H), 3,48 (м, 3H), 3,40 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 1,26 (д, J=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=422 (MH⁺).

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-(4-(пентан-3-ил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 55. ВЭЖХ чистота: 97%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,26 (д, J=2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,21 (д, J=8 Гц, 1H), 3,16 (м, 4H), 2,50 (м, 4H), 2,13 (м, 1H), 1,37 (м, 2H), 1,22 (м, 2H), 0,81 (т, J₁=J₂=7 Гц, 6H); температура плавления: 107-109ºC.

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-(4-(пентан-3-ил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 55. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,72 (с, 1H), 8,32 (д, J=2 Гц, 1H), 8,13 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,21 (д, J=8 Гц, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,49 (м, 4H), 3,06-3,17 (м, 3H), 1,83 (м, 2H), 1,61 (м, 2H), 0,94 (т, J₁=J₂=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=450 (MH⁺); температура плавления: 206-209ºC.

3-(4-Циклопентилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(2,5-дифторфенокси)бензонитрил 56. ВЭЖХ чистота: 99%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,26 (д, J=2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 3,19 (м, 4H), 2,46 (м, 5H), 1,72 (м, 2H), 1,56 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,26 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=448 (MH⁺); температура плавления: 158-160ºC.

3-(4-Циклопентилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(2,5-дифторфенокси)бензонитрила гидрохлорид 56. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,06 (с, 1H), 8,32 (д, J=2 Гц, 1H), 8,13 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,21 (д, J=8 Гц, 1H), 3,87 (м, 2H), 3,52 (м, 3H), 3,32 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,72 (м, 4H), 1,53 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=448 (MH⁺).

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-(4-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 57. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,68 (с, 1H), 8,30 (д, J=2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,18 (д, J=8 Гц, 1H), 3,88 (, 1H), 3,49-3,59 (м, 4H), 3,36 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,15 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=408 (MH⁺); температура плавления: 238-242ºC.

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-(морфолиносульфонил)бензонитрил 58. ВЭЖХ чистота: 99%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 8,10 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 3,62 (м, 4H), 3,20 (м, 4H); температура плавления: 165-168ºC.

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-илсульфонил)бензонитрил 60. ВЭЖХ чистота: 99%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 8,08 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,20 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 3,60 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 2,44 (м, 4H), 2,10 (с, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,64 (м, 4H), 1,40 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=448 (MH⁺); температура плавления: 189-192ºC.

4-(2,5-Дифторфенокси)-3-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 60. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,92 (м, 1H), 8,30 (д, J=2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,49-7,58 (м, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,78 (т, J₁=J₂=12 Гц, 2H), 2,12 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,70 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=448 (MH⁺); температура плавления: 260-263ºC.

5-Циано-N-(2-(диэтиламино)этил)-2-(2,5-дифторфенокси)бензол-сульфонамида гидрохлорид 62. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,47 (с, 1H), 8,39 (т, J₁=J₂=6 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 8,08 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 3,30 (м, 2H), 3,14 (м, 6H), 1,20 (т, J₁=J₂=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=410 (MH⁺); температура плавления: 180-182ºC.

5-Циано-2-(2,5-дифторфенокси)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензолсульфонамид 63. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,26 (д, J=2 Гц, 1H), 8,02 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,07 (д, J=8 Гц, 1H), 3,06 (т, J₁=J₂=7 Гц, 2H), 2,42 (т, J₁=J₂=7 Гц, 2H), 2,29 (с, 4H), 1,56 (с, 4H); MS (ESI, EI⁺): m/z=408 (MH⁺); температура плавления: 122-125ºC.

5-Циано-2-(2,5-дифторфенокси)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензолсульфонамида гидрохлорид 63. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,46 (с, 1H), 8,38 (м, 1H), 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 8,08 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,12 (д, J=7 Гц, 1H), 3,55 (м, 2H), 3,26 (м, 4H), 3,00 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,86 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=408 (MH⁺); температура плавления: 229-232ºC.

5-Циано-2-(2,5-дифторфенокси)-Ν-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензолсульфонамид 64. ВЭЖХ чистота: 99,5%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,25 (д, J=2 Гц, 1H), 8,03 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,8-7,9 (шир.пик, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,10 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 3,03 (т, J₁=J₂=I Гц, 2H), 2,29 (т, J₁=J₂=7 Гц, 2H), 2,21 (с, 4H), 1,24-1,38 (м, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=422 (MH⁺); температура плавления: 70-80ºC.

5-Циано-2-(2,5-дифторфенокси)-Ν-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензолсульфонамида гидрохлорид 64. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,10 (с, 1H), 8,38 (т, J₁=J₂=6 Гц, 1H), 8,26 (д, J=2 Гц, 1H), 8,08 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,12 (д, J=7 Гц, 1H), 3,42 (м, 2H), 3,32 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 1,66-1,78 (м, 5H), 1,36 (м, 1H); MS (ESI, EI⁺): m/z=422 (MH⁺); температура плавления: 210-213ºC.

Пример 2

Получение 3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-илсульфонил)-4-(2,5-диметилфенилтио)бензонитрила

Соединение 72 синтезировали, как показано на Схеме 4.

Схема 4

4-(2,5-Диметилфенилтио)-3-нитробензонитрил 24. К раствору 4-хлор-3-нитробензонитрила (5,4 г, 29,67 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли 2,5-диметилтиофенол (4,921 г, 35,60 ммоль) и K₂CO₃ (20,45 г, 148,0 ммоль). Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (25% EtOAc в гексане). После нагревания с обратным холодильником в течение 16 часов реакцию завершали. Твердое вещество отфильтровывали и промывали обильными количествами EtOAc. Фильтрат промывали последовательно насыщенным NaHCО₃, водой, насыщенным раствором NaCl, высушивали над MgSO₄, отфильтровывали и испаряли под вакуумом. Результирующее твердое вещество затем обрабатывали ультразвуком в гексане и отфильтровывали для получения соединения 24 в виде желтого/белого твердого вещества (8,00 г, ВЭЖХ чистота 97,8%, выход 95%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,77 (д, J=2 Гц, 1H), 7,94 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,41 (д, J=8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8 Гц, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).

3-Амино-4-(2,5-диметилфенилтио)бензонитрил 25. Смесь дигидрата хлорида олова (II) (25,218 г, 112,0 ммоль) в EtOH (85,0 мл) и конц. HCl (12 М, 15,0 мл) перемешивали при 70ºC, пока раствор не становился прозрачным. Затем добавляли соединение 24 (8,0 г, 28,14 ммоль) более 10 мин. Раствор выдерживали, немного нагревая с обратным холодильником в течение добавления. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (25% EtOAc в гексане, R_f = 0,65). Реакцию завершали после нагревания с обратным холодильником в течение 1,5 часов, как показано с помощью отсутствия исходного материала (ТСХ). Добавляли воду (35 мл) и результирующий раствор охлаждали до комнатной температуры. Осадок выпадал при охлаждении. Смесь дополнительно охлаждали и перемешивали в течение 30 минут при 15ºC. Осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом для получения соединения 25 в виде белого твердого вещества (5,30 г, ВЭЖХ чистота 95%, выход 65%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8 Гц, 1H), 6,90 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 5,72 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).

5-Циано-2-(2,5-диметилфенилтио)бензол-1-сульфонилхлорид 26. К раствору соединения 25 (5,00 г, 17,19 ммоль) в уксусной кислоте (80 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (12 М, 50,0 мл). Смесь перемешивали на ледяной бане. Раствор NaNО₂ (2,97 г, 43,00 ммоль) в воде (7 мл) добавляли по каплям к раствору, содержащему соединение 25, при перемешивании на ледяной бане. После добавления результирующий раствор перемешивали на ледяной бане в течение 1 часа. В отдельной колбе SO₂ барботировали через уксусную кислоту (40 мл) в течение 45 минут при комнатной температуре для получения насыщенного раствора SO₂. Затем к насыщенному раствору SO₂ добавляли дигидрат хлорида меди II (1,47 г, 8,60 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Насыщенный раствор SO₂ затем охлаждали на ледяной бане и перемешивали в течение 10 мин. Раствор, содержащий соединение 25, затем добавляли по каплям в насыщенный раствор SO₂. После добавления раствор перемешивали в течение дополнительных 45 мин. Реакционную смесь затем выливали на воду со льдом и перемешивали в течение 1 часа. Результирующий осадок отфильтровывали для получения соединения 26 в виде оранжевого твердого вещества (2,00 г, ВЭЖХ чистота 65%, выход 35%).

3-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-илсульфонил)-4-(2,5-диметилфенилтио)бензонитрил 72. К раствору соединения 26 (0,200 г, 0,59 ммоль) в ДХМ добавляли ТЭА (0,090 г, 0,89 ммоль) и 4-диметиламинопиперидин (0,114 г, 0,89 ммоль). Протекание реакции контролировали с помощью ВЭЖХ. Реакцию завершали после перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов. ДХМ удаляли под вакуумом, и результирующее твердое вещество растворяли в минимальном количестве ДХМ, и очищали с помощью хроматографии с градиентом 10-30% MeOH в ДХМ. Чистые фракции объединяли и испаряли под вакуумом для получения маслянистого вещества, которое растирали в порошок с ДХМ и гексаном и затем отфильтровывали для получения соединения 72 в виде твердого вещества персикового цвета (0,124 г, выход 49%). ВЭЖХ чистота: 96,5%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,22 (д, J=2 Гц, 1H), 7,84 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=6 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,34 (д, J=8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8 Гц, 1H), 3,8 (д, J=13 Гц, 2H), 2,84 (т, J=12 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,26 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,15 (с, 6H), 1,79 (д, J=12 Гц, 2H), 1,43 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=430 (MH⁺); температура плавления: 136-139ºC.

3-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-илсульфонил)-4-(2,5-диметилфенилтио)бензонитрила гидрохлорид 72. К раствору нейтрального соединения 72 (30,0 мг, 0,07 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 моль) добавляли 4 N HCl в 1,4-диоксане (60,0 мкл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре перед добавлением 2 мл диэтилового эфира. Образовывался белый осадок и его собирали с помощью фильтрования для получения гидрохлорида соединения 72 в виде белого твердого вещества (32,0 мг, ВЭЖХ чистота 97,6%, выход 100%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,62 (м, 1H), 8,24 (д, J=2 Гц, 1H), 7,86 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,40 (д, J=8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8 Гц, 1H), 3,96 (м, 2H), 3,31 (м, 1H), 2,84 (м, 2H), 2,70 (д, J=5 Гц, 2,32 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,13 (м, 2H), 1,68 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=430 (MH⁺); температура плавления: 242-244ºC.

Следующие соединения получали согласно методикам, как описано в этом примере.

4-(2,5-Диметилфенилтио)-3-(пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 65. ВЭЖХ чистота: 98,7%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,19 (с, 1H), 7,85 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,34 (д, J₁=8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8 Гц, 1H), 3,15 (м, 4H), 2,75 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,23 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=388 (MH⁺); температура плавления: 192-195ºC.

Трет-бутил 4-(5-циано-2-(2,5-диметилфенилтио)фенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксилат. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,20 (д, J=2 Гц, 1H), 7,85 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,39 (д, J=8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8 Гц, 1H), 3,42 (м, 4H), 3,26 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,38 (с, 9H); MS (ESI, EI⁺): m/z=430 (MH⁺).

4-(2,5-Диметилфенилтио)-3-(3,5-диметилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 66. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,20 (с, 1H), 7,84 (д, J=8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=9 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8 Гц, 1H), 3,66 (д, J=12 Гц, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,19 (с, 1H), 2,17 (с, 2H), 0,95 (д, J=6 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=416 (MH⁺); температура плавления: 161-164ºC.

4-(2,5-Диметилфенилтио)-3-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 67. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,20 (д, J=2 Гц, 1H), 7,85 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 6,70 (д, J=8 Гц, 1H), 3,24 (с, 4H), 2,68 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 0,94 (д, J=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=430 (MH⁺); температура плавления: 148-151ºC.

4-(2,5-Диметилфенилтио)-3-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 67. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,92 (с, 1H), 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 7,90 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,41 (д, J=8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8 Гц, 1H), 3,99 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,27 (д, J=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=430 (MH⁺).

4-(2,5-Диметилфенилтио)-3-(4-(пентан-3-ил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 68. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,20 (с, 1H), 7,85 (д, J=8 Гц, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, J=7 Гц, 1H), 6,71 (д, J=9 Гц, 1H), 3,23 (м, 4H), 2,54 (м, 3H), 2,46 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,40 (м, 1H), 1,26 (м, 2H), 1,22 (м, 1H), 0,86 (м, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=458 (MH⁺); температура плавления: 94-99ºC.

4-(2,5-Диметилфенилтио)-3-(4-(пентан-3-ил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 68. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,77 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,90 (д, J=8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,41 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8 Гц, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,45 (м, 5H), 3,15 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,80 (м, 1H), 1,38 (м, 2H), 1,24 (д, J=8 Гц, 4H), 0,90 (т, J₁=J₂=8 Гц, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=458 (MH⁺); температура плавления: 200-202ºC.

3-(4-Циклопентилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(2,5-диметилфенилтио)бензонитрил 69. ВЭЖХ чистота: 99%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,19 (д, J=2 Гц, 1H), 7,85 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,39 (д, J=8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8 Гц, 1H), 3,25 (с, 4H), 2,48 (с, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,73 (м, 2H), 1,56 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,29 (2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=456 (MH⁺); температура плавления: 168-170ºC.

3-(4-Циклопентилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(2,5-диметилфенилтио)бензонитрила гидрохлорид 69. ВЭЖХ чистота: 99%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,25 (с, 1H), 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 7,90 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,41 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8 Гц, 1H), 3,97 (м, 2H), 3,53 (м, 3H), 3,37 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,99 (м, 2H), 1,74 (м, 4H), 1,54 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=456 (MH⁺).

4-(2,5-Диметилфенилтио)-3-(4-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)бензонитрил 70. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,23 (с, 1H), 7,82 (д, J=7 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,39 (д, J=8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8 Гц, 1H), 6,72 (д, J=9 Гц, 1H), 3,53 (м, 2H), 3,48 (т, J₁=J₂=6 Гц, 2H), 2,58 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,84 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=416 (MH⁺).

4-(2,5-Диметилфенилтио)-3-(морфолиносульфонил)бензонитрил 71. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,21 (с, 1H), 7,86 (д, J=9 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,40 (д, J=8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8 Гц, 1H), 3,66 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,24 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=343 (MH⁺); температура плавления: 206-209ºC.

5-Циано-N-(2-(диэтиламино)этил)-2-(2,5-диметилфенилтио)бензолсульфонамида гидрохлорид 73. ВЭЖХ чистота: 97,3%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,29 (с, 1H), 8,55 (т, J₁=J₂=6 Гц, 1H), 8,24 (д, J=2 Гц, 1H), 7,86 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,39 (д, J=8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8 Гц, 1H), 3,31 (м, 2H), 3,16 (м, 6H), 2,33 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,21 (т, J₁=J₂=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=418 (MH⁺); температура плавления: 181-184ºC.

4-(2,5-Диметилфенилтио)-3-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-илсульфонил)бензонитрил 74. ВЭЖХ чистота: 98,4%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,21 (д, J=2 Гц, 1H), 7,84 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,40 (д, J=8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8 Гц, 1H), 3,68 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,45 (с, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,88 (м, 2H), 1,65 (с, 4H), 1,47 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=457 (MH⁺); температура плавления: 179-181ºC.

4-(2,5-Диметилфенилтио)-3-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 74. ВЭЖХ чистота: 98,1%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,98 (с, 1H), 8,24 (д, J=2 Гц, 1H), 7,86 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,40 (д, J=8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8 Гц, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,83 (т, J₁=J₂=12 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,15 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,76 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=456 (MH⁺).

4-(2,5-Диметилфенилтио)-3-(тиоморфолиносульфонил)бензонитрил 85. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,24 (д, J=1 Гц, 1H), 7,85 (дд, J₁=7 Гц, J₂=1 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,40 (д, J=8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8 Гц, 1H), 3,58 (м, 4H), 2,70 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,22 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=343 (MH⁺); температура плавления: 196-199ºC.

Соединение 86. ВЭЖХ чистота: 97,8%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,31 (д, J=1 Гц, 1H), 7,88 (дд, J₁=7 Гц, J₂=1 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,40 (д, J=8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8 Гц, 1H), 3,83 (м, 4H), 3,31 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,22 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=500 (MH⁺); температура плавления: 169-173ºC.

Пример 3

Получение 4-(2,5-дихлорфенилтио)-3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-илсульфонил)бензонитрила

Соединение 83 синтезировали, как показано на Схеме 5.

Схема 5

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-нитробензонитрил 27. К раствору 4-хлор-3-нитробензонитрила (10,0 г, 54,77 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли 2,5-дихлорбензолтиол (19,6 г, 12,108 ммоль) и K₂CO₃ (37,8 г, 273,85 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов. Твердое вещество отфильтровывали и промывали обильными количествами EtOAc. Фильтрат промывали последовательно насыщенным NaHCO₃, H₂O и насыщенным раствором NaCl, высушивали над MgSO₄, отфильтровывали и испаряли под вакуумом. Результирующее твердое вещество затем растирали в порошок с ДХМ и гексаном и отфильтровывали для получения соединения 27 в виде желтого твердого вещества (11,823 г, ВЭЖХ чистота 91,0%, выход 66,4%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,82 (д, J=2 Гц, 1H), 8,00 (м, 3H), 7,80 (д, J=9 Гц, 1H), 7,75 (дд, J₁=3 Гц, J₂=9 Гц, 1H), 6,97 (д, J=9 Гц, 2H).

3-Амино-4-(2,5-дихлорфенилтио)бензонитрил 28. Раствор соединения 27 (11,8 г, 36,36 ммоль) в ТГФ (200 мл) объединяли с раствором гидросульфита натрия (37,98 г, 218,16 ммоль) в воде (50 мл). Объединенный раствор энергично перемешивали в течение ночи при 45ºC. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (25% EtOAc в гексане) и реакцию завершали через 16 часов, как показано с помощью отсутствия исходного материала. Реакцию удаляли из тепла и испаряли ТГФ. Водный раствор отфильтровывали для получения белого твердого вещества. Твердое вещество промывали водой и высушивали в вакуумной печи в течение ночи для получения соединения 28 (9,077 г, ВЭЖХ чистота 97%, выход 84,6%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,55 (д, J=8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8 Гц, 1H), 7,28 (дд, J₁=2 Гц, J₂=7 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2 Гц, 1H), 6,99 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=2 Гц, 1H), 6,04 (с, 2H).

5-Циано-2-(2,5-дихлорфенилтио)бензол-1-сульфонилхлорид 29. К раствору соединения 28 (6,00 г, 20,34 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) добавляли HCl (12 М, 40,00 мл). Раствор перемешивали при 85ºC в течение 20 мин. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры. Раствор NaNО₂ (2,807 г, 40,68 ммоль) в воде (5 мл) добавляли по каплям к раствору, содержащему соединение 28, при перемешивании на ледяной бане. После добавления раствор перемешивали на ледяной бане в течение дополнительных 2 часов. В отдельной колбе SO₂ барботировали через уксусную кислоту (100 мл) в течение 45 минут при комнатной температуре для получения насыщенного раствора SO₂. Затем к насыщенному раствору SO₂ добавляли CuCl₂ (1,007 г, 10,17 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 15 мин. для получения раствора CuCl₂. Раствор CuCl₂ затем охлаждали на ледяной бане и перемешивали в течение 10 мин. Раствор, содержащий соединение 28, затем добавляли по каплям к раствору CuCl₂. После добавления раствор перемешивали в течение дополнительных 45 минут и затем выливали на воду со льдом и перемешивали в течение 1 часа. Результирующий осадок затем отфильтровывали для получения соединения 29 в виде оранжевого твердого вещества (1,3 г, ВЭЖХ чистота 80%, выход 17%).

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-илсульфонил)бензонитрил 83. К раствору соединения 29 (0,100 г, 0,26 ммоль) в ДХМ (8,00 мл) добавляли 4-диметиламинопиперидин (0,044 г, 0,34 ммоль) и ТЭА (0,034 г, 0,34 ммоль). Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (25% EtOAc в гексане, R_f = 0,0). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакцию завершали, как показано с помощью отсутствия исходного материала (ТСХ). Добавляли воду и водный слой экстрагировали дважды ДХМ. Объединенные экстракты промывали последовательно водой и солевым раствором, высушивали над MgSO₄, отфильтровывали и испаряли под вакуумом для получения прозрачного маслянистого вещества. Маслянистое вещество растворяли в ДХМ и очищали с помощью хроматографии с градиентом от 0 до 30% MeOH в ДХМ. Чистые фракции объединяли, испаряли под вакуумом, растирали в порошок с ДХМ и гексаном и затем отфильтровывали для получения соединения 83 в виде белого порошка (0,068 г, ВЭЖХ чистота 100%, выход 56%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,26 (д, J=2 Гц, 1H), 7,89 (м, 2H), 7,78 (д, J=9 Гц, 1H), 7,71 (дд, J₁=3 Гц, J₂=9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8 Гц, 1H), 3,79 (д, J=12 Гц, 2H), 2,85 (т, J=13 Гц, 2H), 2,22 (м, 1H), 2,12 (с, 6H), 1,79 (м, 2H), 1,40 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=470 (MH⁺); температура плавления: 140-143ºC.

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 83. К раствору нейтрального соединения 83 (15,0 мг, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) добавляли 4 N HCl в 1,4-диоксане (30,0 мкл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре перед добавлением 2 мл диэтилового эфира. Образовывался белый осадок и его собирали с помощью фильтрования для получения гидрохлорида соединения 83 в виде белого твердого вещества в качестве продукта (15,0 мг, ВЭЖХ чистота 100%, выход 99%). ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,64 (с, 1H), 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2 Гц, 1H), 7,91 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8 Гц, 1H), 3,97 (д, J=12 Гц, 2H), 3,29 (м, 1H), 2,84 (т, J₁=J₂=12 Гц, 2H), 2,68 (д, J=8 Гц, 6H), 2,12 (д, J=12 Гц, 2H), 1,69 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=470 (MH⁺); температура плавления: 267-269ºC.

Следующие соединения получали согласно методикам, как описано в этом примере.

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 76. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,24 (д, J=2 Гц, 1H), 7,89 (м, 2H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8 Гц, 1H), 3,15 (м, 4H), 2,73 (м, 4H); MS (ESI, EI⁺): m/z=429 (MH⁺); температура плавления: 190-194ºC.

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила дигидрохлорид 76. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,30 (с, 2H), 8,32 (д, J=2 Гц, 1H), 7,95 (м, 2H), 7,80 (д, J=8 Гц, 1H), 7,73 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8 Гц, 1H), 3,54 (м, 4H), 3,19 (м, 4H); MS (ESI, EI⁺): m/z=428 (MH⁺); температура плавления: 156-162ºC.

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 77. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,25 (д, J=2 Гц, 1H), 7,91 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8 Гц, 1H), 3,24 (м, 4H), 2,67 (м, 1H), 2,48 (м, 4H), 0,92 (д, J=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=472 (MH⁺); температура плавления: 163-166ºC.

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 77. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,77 (с, 1H), 8,34 (д, J=2 Гц, 1H), 7,95 (м, 2H), 7,80 (д, J=8 Гц, 1H), 7,73 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8 Гц, 1H), 3,99 (д, J=12 Гц, 2H), 3,49 (м, 3H), 3,34 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 1,25 (д, J=8 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=470 (MH⁺); температура плавления: 259-285ºC.

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(4-(пентан-3-ил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 78. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,26 (д, J=2 Гц, 1H), 7,90 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8 Гц, 1H), 3,23 (м, 4H), 2,51 (м, 4H), 2,15 (м, 1H), 1,36 (м, 2H), 1,21 (м, 2H), 0,81 (т, J₁=J₂=7 Гц, 6H); температура плавления: 127-130ºC.

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(4-(пентан-3-ил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 78. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,62 (с, 1H), 8,33 (д, J=2 Гц, 1H), 7,95 (м, 2H), 7,80 (д, J=8 Гц, 1H), 7,73 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8 Гц, 1H), 3,95 (д, J=13 Гц, 2H), 3,48 (м, 4H), 3,07-3,18 (м, 3H), 1,81 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 0,85 (т, J₁=J₂=7 Гц, 6H); температура плавления: 239-248ºC.

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(3,5-диметилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 79. ВЭЖХ чистота: 97,2%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,25 (д, J=2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=7 Гц, 1H), 3,65 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,20 (т, J₁=J₂=11 Гц, 3H); температура плавления: 176-180ºC.

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(3,5-диметилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила дигидрохлорид 79. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,48 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,32 (д, J=2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2 Гц, 1H), 7,93 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8 Гц, 1H), 3,99 (д, J=13 Гц, 2H), 3,37 (м, 2H), 2,89 (т, J=12 Гц, 2H), 1,25 (д, J=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=456 (MH⁺); температура плавления: 160-190ºC.

3-(4-Циклопентилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(2,5-дихлорфенилтио)бензонитрил 80. ВЭЖХ чистота: 99,6%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,24 (д, J=2 Гц, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,78 (д, J=8 Гц, 1H), 7,70 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8 Гц, 1H), 3,25 (м, 4H), 2,47 (м, 4H), 1,72 (м, 2H), 1,56 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,27 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=496 (MH⁺); температура плавления: 198-200ºC.

3-(4-Циклопентилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(2,5-дихлорфенилтио)бензонитрила гидрохлорид 80. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,25 (с, 1H), 8,33 (д, J=2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2 Гц, 1H), 7,95 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,73 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8 Гц, 1H), 3,97 (д, J=13 Гц, 2H), 3,57 (м, 2H), 4,51 (м, 1H), 3,35 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,69-1,78 (м, 4H), 1,53 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=496 (MH⁺); температура плавления: 260-285ºC.

3-(4-Циклопентилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(2,5-дихлорфенилтио)бензонитрил, серная кислота 80. ВЭЖХ чистота: 99%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,48 (с, 1H), 8,34 (д, J=2 Гц, 1H), 7,95 (м, 2H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8 Гц, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,59 (м, 4H), 3,13 (м, 4H), 2,00 (м, 2H), 1,53-1,72 (м, 6H); температура плавления: 230-240ºC.

3-(4-Циклопентилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(2,5-дихлорфенилтио)бензонитрил, этансульфоновая кислота 80. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,65 (с, 1H), 8,34 (д, J=2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8 Гц, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,57 (м, 3H), 3,14 (м, 4H), 2,40 (дд, J₁=J₂=7 Гц, 3H), 1,99 (м, 2H), 1,67 (м, 3H), 1,54 (м, 2H), 1,04 (т, J₁=J₂=7 Гц, 3H); температура плавления: 63-65ºC.

3-(4-Циклопентилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(2,5-дихлорфенилтио)бензонитрил, азотная кислота 80. ВЭЖХ чистота: 97,8%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,44 (с, 1H), 8,34 (д, J=2 Гц, 1H), 7,95 (м, 2H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8 Гц, 1H), 4,01 (д, J=10 Гц, 2H), 3,60 (д, J=10 Гц, 2H), 3,05-3,17 (м, 4H), 2,00 (м, 2H), 1,54-1,69 (м, 7H); температура плавления: 170-190ºC.

3-(4-Циклопентилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(2,5-дихлорфенилтио)бензонитрил, щавелевая кислота 80. ВЭЖХ чистота: 98%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,29 (с, 1H), 7,93 (м, 2H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8 Гц, 1H), 3,42 (с, 4H), 3,01 (м, 1H), 2,91 (с, 4H), 1,85 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,50 (м, 4H).

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(4-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)бензонитрил 81. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,70 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8 Гц, 1H), 3,54 (м, 2H), 3,48 (т, J₁=J₂=6 Гц), 2,58 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,81 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=456 (MH⁺); температура плавления: 101-104ºC.

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(4-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 81. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,68 (с, 1H), 8,31 (д, J=2 Гц, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,78 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8 Гц, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,48-3,59 (м, 4H), 3,23 (м, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,16 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=456 (MH⁺); температура плавления: 241-255ºC.

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(морфолиносульфонил)бензонитрил 82. ВЭЖХ чистота: 96%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,26 (д, J=2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2 Гц, 1H), 7,91 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8 Гц, 1H), 3,65 (м, 4H), 3,26 (м, 4H); температура плавления: 216-219ºC.

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-илсульфонил)бензонитрил 84. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,26 (д, J=2 Гц, 1H), 7,89 (м, 2H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,70 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8 Гц, 1H), 3,67 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 2,43 (м, 4H), 2,12 (м, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,64 (м, 4H), 1,47 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=496 (MH⁺); температура плавления: 177-180ºC.

4-(2,5-Дихлорфенилтио)-3-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 84. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,88 (с, 1H), 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2 Гц, 1H), 7,91 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8 Гц, 1H), 3,94 (д, J=13 Гц, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,23 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,82 (т, J₁=J₂=12 Гц, 2H), 2,14 (д, J=12 Гц, 2H), 1,93 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,74 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=496 (MH⁺); температура плавления: 285-300ºC.

Метил 4-(5-циано-2-(2,5-дихлорфенилтио)фенилсульфонил)пиперазин-2-карбоксилат 138. ВЭЖХ чистота: 99,3%; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,23 (д, J=2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2 Гц, 1H), 7,55 (дд, J₁=8 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=9 Гц, 1H), 7,47 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8 Гц, 1H), 4,04 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 3,61 (м, 3H), 3,18 (м, 1H), 1,13 (д, J=6 Гц, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=486 (MH⁺); температура плавления: 124-136ºC.

Пример 4

Получение 4-(2,5-диметилфенокси)-3-(пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила

Соединение 51 синтезировали, как показано на Схеме 6.

4-(2,5-Диметилфенокси)-3-нитробензонитрил 30. 2,5-Диметилфенол (6,99 г, 57,20 ммоль) и 4-хлор-3-нитробензонитрил (8,00 г, 43,96 ммоль) объединяли с K₂CO₃ (30,40 г, 220,00 ммоль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов и затем твердое вещество отфильтровывали через слой целита. После промывания осадка обильными количествами EtOAc, фильтрат промывали последовательно NaHCO₃, водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом для получения соединения 30 в виде белого порошка (10,00 г, выход 85,0%, чистота 99,1%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,65 (д, J=2 Гц, 1H), 8,03 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,91 (д, J=9 Гц, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,07 (с, 3H).

3-Амино-4-(2,5-диметилфенокси)бензонитрил 31. Соединенный продукт 30 (12,00 г, 44,73 ммоль) восстанавливали с помощью гидросульфита натрия (30,47 г, 175,00 ммоль) в смеси ТГФ (75 мл), воды (100 мл) и диоксана (45 мл). После заверешения реакции легкоиспаряемые органические растворители удаляли под вакуумом и осадок, оставшийся в воде, собирали с помощью вакуумного фильтрования для получения соединения 31 в виде белого твердого вещества (9,50 г, выход 89,0%, чистота 99,5%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,19 (д, J=8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8 Гц, 1H), 6,86 (дд, J₁=8 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,45 (д, J=8 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,08 (с, 3H).

Схема 6

5-Циано-2-(2,5-диметилфенокси)бензол-1-сульфонилхлорид 32. Для превращения анилина 31 в сульфонилхлорид 32 использовали реакцию Зандмейера. Анилин 31 (9,00 г) растворяли в уксусной кислоте (100 мл). Добавляли HCl (80 мл) (12 M). Отдельно, нитрит натрия (5,33 г, 77,20 ммоль) растворяли в минимальном количестве воды и медленно вливали в раствор соли HCl. Результирующую реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов на ледяной бане.

В другом реакционном сосуде 100 мл уксусной кислоты насыщали газом SO₂. Добавляли хлорид меди (II) (1,91 г, 19,30 ммоль). После того как цвет воды изменился до оливково-зеленого, раствор CuCl₂ охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли раствор нитрита натрия в раствор CuCl₂. После перемешивания в течение еще 45 минут смесь выливали в воду со льдом и перемешивали в течение 1 часа. Результирующий осадок собирали с помощью фильтрования для получения соединения 32 в виде оранжевого твердого вещества (9,50 г, выход 76,0%).

Трет-бутил 4-(5-циано-2-(2,5-диметилфенокси)фенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксилат 33. Раствор сульфонилхлорида 32 (0,160 г, 0,50 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (0,121 г, 0,65 ммоль) и ТЭА (0,066 г, 0,65 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (25% EtOAc в гексане). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и осадок повторно растворяли в минимальном количестве ДХМ и хроматографировали на диоксиде кремния с нормальными фазами для получения соединения 33 в виде белого порошка (0,099 г, выход 42,0%, чистота 100,0%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,24 (д, J=2 Гц, 1H), 8,00 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,78 (д, J=8 Гц, 1H), 3,39 (м, 4H), 3,22 (м, 4H), 2,29 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,37 (с, 9H); MS (ESI, EI⁺): m/z=372 (MH⁺)

4-(2,5-Диметилфенокси)-3-(пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 51. Раствор сульфонилхлорида 32 (1,0 г, 3,1 ммоль) в 20 мл дихлорметана вливали в перемешивающийся раствор пиперазина (5,9 г, 62,2 ммоль) в 20 мл дихлорметана со скоростью 0,2 мл/мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ (25% EtOAc в гексане). Затем добавляли воду и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом для получения коричневого твердого вещества. Продукт хроматографировали на диоксиде кремния с нормальными фазами, используя градиент 0-25% MeOH в дихлорметане. Желательные фракции собирали и концентрировали для получения соединения 51 в виде розового твердого вещества (0,5 г, 1,3 ммоль). ВЭЖХ чистота: 99%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,22 (д, J=2 Гц, 1H), 7,99 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,78 (д, J=8 Гц, 1H), 3,13 (м, 4H), 2,70 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 2,08 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=372 (MH⁺); температура плавления: 60-72ºC.

4-(2,5-Диметилфенокси)-3-(пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила дигидрохлорид 51. К раствору нейтрального соединения 51 (0,1 г 0,27 ммоль) в 3 мл 1,4-диоксана добавляли 4 N HCl в 1,4-диоксане (0,270 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и добавляли диэтиловый эфир (3 мл), и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли другие 2 мл диэтилового эфира. Стало образовываться маслянистое вещество. Растворители удаляли под вакуумом. Добавляли гексан (3 мл) к результирующему осадку и смесь обрабатывали с помощью ультразвука. Добавляли этилацетат (2-3 капли) и начал образовываться осадок в масле. Результирующий бело-желтый порошок собирали для получения дигидрохлорида соединения 51. ВЭЖХ чистота: 99,8%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,23 (с, 2H), 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 8,04 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,78 (д, J=8 Гц, 1H), 3,52 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,08 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=372 (MH⁺); температура плавления: 120-195ºC.

Пример 5

Получение 4-(2,5-дихлорфенокси)-3-(4-метилпиперидин-1-илсульфонил)бензонитрила

Соединение 87 синтезировали, как показано на Схеме 7.

Схема 7

4-(2,5-Дихлорфенокси)-3-нитробензонитрил 34. 2,5-Дихлорфенол (17,86 г, 109,54 ммоль) и 4-хлор-3-нитробензонитрил (10,00 г, 54,77 ммоль) объединяли с K₂CO₃ (37,85 г, 273,85 ммоль) в ТГФ (300 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов и затем твердое вещество отфильтровывали через слой целита. После промывания осадка обильными количествами ДХМ, фильтрат концентрировали для получения желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с минимальным количеством ДХМ и собирали с помощью вакуумного фильтрования для получения соединения 34 (13,84 г, выход 81,7%, чистота 100,0%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,73 (с, 1H), 8,12 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,48 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=9 Гц, 1H).

3-Амино-4-(2,5-дихлорфенокси)бензонитрил 35. Соединенный продукт 34 восстанавливали с помощью гидросульфита натрия (49,76 г, 268,56 ммоль) в смеси ТГФ (200 мл) и воды (100 мл). После завершения реакции ТГФ удаляли под вакуумом. Продукт осаждали из оставшейся реакционной смеси и собирали с помощью вакуумного фильтрования для получения соединения 35 (12,961 г, выход 103,7%, чистота 97,3%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,64 (д, J=9 Гц, 1H), 7,31 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2 Гц, 1H), 6,93 (дд, J₁ =8 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8 Гц, 1H), 5,63 (с, 2H).

5-Циано-2-(2,5-дихлорфенокси)бензол-1-сульфонилхлорид 36. Для превращения анилина 35 в сульфонилхлорид 36 использовали реакцию Зандмейера. Анилин 35 (5,00 г, 17,91 ммоль) суспендировали в смеси воды (20 мл) и конц. HCl (20 мл). Смесь охлаждали до 0ºC на ледяной бане и медленно добавляли водный раствор нитрита натрия (1,85 г, 26,87 ммоль), приводя к оранжево-белой суспензии. После добавления нитрита натрия смесь перемешивали при 0ºC в течение 1 часа. Отдельно, 100 мл уксусной кислоты насыщали газом SO₂. После 45 минут барботирования добавляли дигидрат хлорида меди (II) (1,53 г, 8,96 ммоль) и раствор уксусной кислоты перемешивали, пока яркий сине-зеленый цвет меди не превратился в коричневатый оливково-зеленый цвет. Раствор CuCl₂ охлаждали до 0ºC и затем к нему медленно добавляли раствор нитрита натрия и оставляли перемешиваться в течение другого часа. Колбу Эрленмейера заполняли набивным льдом и достаточным количеством воды для покрытия льда. Ее перемешивали на шейкере и осторожно добавляли объединенные растворы. Твердый продукт осаждался в воду со льдом и суспензию перемешивали, пока лед не растаял. Продукт 36 в виде светло-розового порошка собирали с помощью вакуумного фильтрования (2,363 г, выход 36,4%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,11 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J₁=8 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,64 (д, J=9 Гц, 1H), 7,30 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8 Гц, 1H).

4-(2,5-Дихлорфенокси)-3-(4-метилпиперидин-1-илсульфонил)бензонитрил 87. Сульфонилхлорид 36 (0,20 г, 0,55 ммоль) объединяли с 4-метилпиперидином (0,16 г, 1,65 ммоль) и ТЭА (0,17 г, 1,65 ммоль) в ДХМ (5 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После расходования исходного материала, как определено с помощью ТСХ (75% EtOAc в гексане) реакционную смесь разделяли между ДХМ и водой. После 3 экстракций объединенные органические экстракты промывали последовательно насыщенным водным NaHCО₃, водой и солевым раствором. Неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния с нормальными фазами для получения желательного продукта 87 (0,167 г, выход 71,4%, чистота 97,1%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 8,07 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8 Гц, 1H), 7,46 (дд, J₁=5 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=9 Гц, 1H), 3,70 (д, J=12 Гц, 2H), 2,74 (ддд, J₁=J₂=12 Гц, J3=2 Гц, 2H), 1,65 (дд, J₁=13 Гц, J₂=2 Гц, 2H), 1,44 (м, 1H), 1,09 (ддд, J₁=28 Гц, J₂=13 Гц, J₃=4 Гц, 2H), 0,87 (д, J=7 Гц, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=425,11 (MH⁺); температура плавления: 127-130ºC.

Следующие соединения получали согласно методикам, как описано в этом примере.

4-(2,5-Дихлорфенокси)-3-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 88. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J₁=7 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=9 Гц, 1H), 3,02 (м, 4H), 2,66 (квинтуплет, J=7 Гц, 1H), 2,45 (м, 4H), 0,92 (д, J=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=454,14 (MH⁺); температура плавления: 186-192ºC.

4-(2,5-Дихлорфенокси)-3-(4-(пентан-3-ил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 89. ВЭЖХ чистота: 98,4%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,73 (дд, J₁=5 Гц, J₂=4 Гц, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,14 (д, J=9 Гц, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,47 (м, 4H), 2,15 (квинтуплет, J=7 Гц, 1H), 1,36 (м, 2H), 1,21 (м, 2H), 0,81 (т, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=482,12 (MH⁺); температура плавления: 138-141ºC.

4-(2,5-Дихлорфенокси)-3-(4-(пентан-2-ил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 90. ВЭЖХ чистота: 98,5%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8 Гц, 1H), 7,46 (дд, J₁=4 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9 Гц, 1H), 3,19 (м, 4H), 2,53 (м, 1H), 2,40 (м, 2H), 1,38 (м, 1H), 1,24 (м, 2H), 1,16 (м, 1H), 0,85 (д, J=6 Гц, 3H), 0,82 (д, J=7 Гц, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=482,1 (MH⁺); температура плавления: 140-145ºC.

3-(4-Циклогептилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(2,5-дихлорфенокси)бензонитрил 91. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2 Гц, 1H), 7,44 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9 Гц, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,47 (м, 4H), 1,42 (м, 13H); MS (ESI, EI⁺): m/z=508,15 (MH⁺); температура плавления: 179-183ºC.

4-(2,5-Дихлорфенокси)-3-(4-метил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)бензонитрил 92. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9 Гц, 1H), 3,23 (м, 5H), 2,33 (м, 5H), 2,16 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=426,15 (MH⁺); температура плавления: 169-173ºC.

3-(4-(5-Бутил-7-хлор-3-оксо-1H-имидазо[1,5-c]имидазол-2(3H)-ил)пиперидин-1-илсульфонил)-4-(2,5-дихлорфенокси)бензонитрил 93. ВЭЖХ чистота: 99,8%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,30 (д, J=2 Гц, 1H), 8,08 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2 Гц, 1H), 7,47 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,09 (д, J=9 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 3,91 (м, 1H), 3,84 (д, J=12 Гц, 2H), 2,95 (дд, J₁=12 Гц, J₂=11 Гц, 2H), 2,81 (т, J=8 Гц, 2H), 1,85 (д, J=10 Гц, 2H), 1,78 (ддд, J₁=25 Гц, J₂=12 Гц, J₃=4 Гц, 2H), 1,62 (квинтуплет, J=7 Гц, 2H), 1,31 (квинтуплет, J=7 Гц, 2H), 0,87 (т, J=7 Гц, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=624,08 (MH⁺); температура плавления: 213-218ºC.

4-(2,5-Дихлорфенокси)-3-(пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила дигидрохлорид 94. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,39 (с, 2H), 8,61 (д, J=2 Гц, 1H), 8,45 (дд, J₁=3 Гц, J₂=9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,16 (м, 4H).

5-Циано-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-морфолиноэтил)бензолсульфонамид 95. ВЭЖХ чистота: 98,3%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,26 (д, J=2 Гц, 1H), 8,02 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,87 (т, J=6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=12 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 6,99 (д, J=9 Гц, 1H), 3,46 (т, J=4 Гц, 4H), 3,09 (квадруплет, J=6 Гц, 2H), 2,36 (т, J=6 Гц, 2H), 2,28 (с, 4H); MS (ESI, EI⁺): m/z=456 (MH⁺); температура плавления: 164-167ºC.

4-(2,5-Дихлорфенокси)-3-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил 96. ВЭЖХ чистота: 99,8%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9 Гц, 1H), 3,23 (м, 4H), 2,34 (м, 4H), 2,16 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=467 (MH⁺); температура плавления: 168-172ºC.

4-(2,5-Дихлорфенокси)-3-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-илсульфонил)бензонитрил 97. ВЭЖХ чистота: 99,4%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 8,07 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J₁=8 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=9 Гц, 1H), 4,17 (с, 1H), 3,80 (д, J=12 Гц, 2H), 2,68 (т, J=12 Гц, 2H), 1,75 (д, J=12 Гц, 2H), 1,25 (м, 1H), 1,18 (м, 2H), 0,99 (с, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=451 (MH⁺); температура плавления: 95-100ºC.

4-(2,5-Дихлорфенокси)-3-(4-изопропил-1,4-диазепан-1-илсульфонил)бензонитрила гидрохлорид 98. ВЭЖХ чистота: 99,6%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,74 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=9 Гц, 1H), 7,30 (дд, J1=9 Гц, J2=2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=9 Гц, 1H), 4,02 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 3,55 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,38 (м, 2H), 3,16 (м, 2H), 2,95 (м, 1H), 2,21 (м, 1H), 1,44 (дд, J₁=22 Гц, J₂=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=469 (MH⁺); температура плавления: 221-225ºC.

Пример 6

Получение 1-(2-(2,5-дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазина

Соединение 147 синтезировали, как показано на Схеме 8.

2-Хлор-5-нитробензол-1-сульфонилхлорид 37. К охлаждаемому на ледяной бане раствору конц. HCl (100 мл) частями добавляли 2-хлор-5-нитроанилин (10 г). При достижении полного растворения по каплям добавляли водный раствор нитрита натрия (6,0 г в 50 мл воды) и результирующую реакционную смесь перемешивали при 0ºC в течение 1 часа. Затем аккуратно добавляли вышеупомянутый полученный раствор иона диазония к охлаждаемой на ледяной бане смеси дигидрата хлорида меди (5 г) в уксусной кислоте (500 мл), предварительно насыщенной газом диоксида серы. После перемешивания результирующей реакционной смеси при 0ºC в течение 1 часа ее аккуратно по частям добавляли к водно-ледяной суспензии при интенсивном перемешивании. Отделенные твердые частицы собирали с помощью фильтрования, промывали водой и высушивали под вакуумом для получения желательного продукта 37 в виде кремового порошка (8,2 г, 55%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,61 (д, J=3 Гц, 1H), 8,16 (дд, J₁=9 Гц, J₂=3 Гц 1H), 7,70 (д, J=9 Гц, 1H).

Схема 8

Трет-бутил 4-(2-хлор-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксилат 38. К раствору соединения 37 (0,600 г, 2,34 ммоль) в ДХМ (20,00 мл) добавляли трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат (0,566 г, 3,04 ммоль) и ТЭА (0,422 мл, 3,04 ммоль). Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (25% EtOAc в гексане, R_f = 0,53). Реакцию завершали после перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, как показано с помощью отсутствия исходного материала (ТСХ). Добавляли воду и водный слой экстрагировали дважды ДХМ. Объединенные экстракты последовательно промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO₄, отфильтровывали и испаряли под вакуумом для получения желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с ДХМ и гексаном и затем отфильтровывали для получения соединения 38 в виде желтого твердого вещества (0,789 г, ВЭЖХ чистота 100%, выход 83%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,60 (д, J=3 Гц, 1H), 8,47 (дд, J₁=3 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8 Гц, 1H), 3,37 (м, 4H), 3,23 (м, 4H), 1,37 (с, 9H).

Трет-бутил 4-(2-(2,5-дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксилат 39. К раствору 2,5-дихлорфенола (0,414 г, 2,54 ммоль) в ТГФ (20,00 мл), перемешиваемому на ледяной бане, медленно добавляли NaH (0,101 г, 2,54 ммоль). После добавления смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 38 (0,790 г, 1,95 ммоль) и результирующую реакционную смесь нагревали до 75ºC в течение ночи. Протекание реакции контролировали с помощью ВЭЖХ. Однако реакцию не завершали после 16 часов (ВЭЖХ), таким образом ТГФ испаряли и добавляли 18-краун-6 (1,057 г, 4,00 ммоль), ДМФ (15 мл) и K₂CO₃ (0,553 г, 4,00 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100ºC в течение других 16 часов, при котором ВЭЖХ показало, что реакцию завершали при отсутствии исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (0,250 мл). Реакционную смесь экстрагировали трижды EtOAc. Объединенные экстракты промывали последовательно 1 N NaOH, водой и солевым раствором, высушивали над MgSO₄, отфильтровывали и испаряли под вакуумом. Осадок растворяли в минимальном количестве ДХМ и очищали с помощью хроматографии, используя градиент 5-30% EtOAc в гексане. Чистые фракции объединяли и испаряли под вакуумом. Результирующее твердое вещество растирали в порошок с ДХМ и гексаном и затем отфильтровывали для получения соединения 39 в виде белого/желтого порошка (0,120 г, ВЭЖХ чистота 100%, выход 10,0%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,42 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=3 Гц, 1H), 7,50 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8 Гц, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 1,37 (с, 9H).

1-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин 147. К раствору соединения 39 (0,100 г, 0,19 ммоль) в ДХМ (6,00 мл) добавляли 1 N HCl в 1,4-диоксане (0,570 мл). Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (25% EtOAc в гексане, R_f = 0,0). Реакцию завершали после перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, как показано с помощью отсутствия исходного материала. Реакционную смесь концентрировали, и осадок повторно растворяли в MeOH (2,00 мл). Затем добавляли Et₂O (4,00 мл) и смесь перемешивали до образования осадка (10 минут). Твердое вещество собирали с помощью фильтрования для получения соединения 147 в виде белого твердого вещества (0,080 г, ВЭЖХ чистота 100%, выход 83%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,39 (с, 2H), 8,61 (д, J=2 Гц, 1H), 8,45 (дд, J₁=3 Гц, J₂=9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,16 (м, 4H).

1-(2-(2,5-Хлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазина гидрохлорид 147. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,95 (с, 1H), 8,61 (д, J=2 Гц, 1H), 8,46 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8 Гц, 1H), 3,52 (м, 4H), 3,20 (м, 4H); температура плавления: 224-227ºC.

1-(2-(2,5-Хлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазина дигидрохлорид 147. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,39 (с, 2H), 8,61 (д, J=2 Гц, 1H), 8,45 (дд, J₁=3 Гц, J₂=9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,16 (м, 4H).

Следующие соединения получали согласно методикам, как описано в этом примере.

1-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-4-(пирролидин-1-ил)пиперидин 75. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (д, J=3 Гц, 1H), 8,02 (дд, J₁=9 Гц, J₂=3 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,30 (д, J=8 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 6,78 (д, J=9 Гц, 1H), 3,87 (м, 2H), 3,00 (м, 2H), 2,55 (с, 4H), 2,36 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,16 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,78 (м, 4H), 1,68 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=476 (MH⁺); температура плавления: 184-188ºC.

1-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)-4-этилпиперазин l00. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,58 (д, J=2 Гц, 1H), 8,43 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8 Гц, 1H), 3,26 (м, 4H), 2,40 (м, 4H), 2,33 (м, 2H), 0,95 (т, J₁=J₂=7 Гц, 3H); температура плавления: 152-155ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-4-этилпиперазин l01. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,25 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,41 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8 Гц, 1H), 3,28 (с, 4H), 2,45 (с, 4H), 2,35 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 0,97 (т, J₁=J₂=7 Гц, 3H); температура плавления: 120-123ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)-4-этилпиперазин 102. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,58 (д, J=2 Гц, 1H), 8,40 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,85 (д, J=8 Гц, 1H), 3,27 (с, 4H), 2,41 (с, 4H), 2,36 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 0,96 (т, J₁=J₂=7 Гц, 3H); температура плавления: 105-111ºC.

1-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-3,5-диметилпиперазин 103. ВЭЖХ чистота: 95%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,49 (д, J=2 Гц, 1H), 8,26 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8 Гц, 1H), 7,73 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8 Гц, 1H), 3,63 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,25 (т, J₁=J₂=7 Гц, 3H), 0,94 (д, J=8 Гц, 6H); температура плавления: 169-171ºC.

1-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)-3,5-диметилпиперазин 104. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,58 (д, J=2 Гц, 1H), 8,44 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,18 (д, J=8 Гц, 1H), 3,57 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 2,25 (м, 3H), 0,92 (д, J=8 Гц, 6H); температура плавления: 161-163ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-3,5-диметилпиперазин 105. ВЭЖХ чистота: 99,7%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,49 (д, J=2 Гц, 1H), 8,24 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8 Гц, 1H), 3,63 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,27 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 0,95 (д, J=8 Гц, 6H); температура плавления: 156-159ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)-3,5-диметилпиперазин 106. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,57 (д, J=2 Гц, 1H), 8,40 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,84 (д, J=8 Гц, 1H), 3,58 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,26 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 0,92 (д, J=8 Гц, 6H); температура плавления: 148-151ºC.

1-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)-4-изопропилпиперазин 107. ВЭЖХ чистота: 98,8%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,58 (д, J=3 Гц, 1H), 8,43 (дд, J₁=9 Гц, J₂=3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9 Гц, 1H), 7,57 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9 Гц, 1H), 3,23 (т, J=4 Гц, 4H), 2,67 (м, 1H), 2,47 (т, J=5 Гц, 4H), 0,92 (д, J=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=474 (MH⁺); температура плавления: 160-166ºC.

1-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-4-изопропилпиперазин 108. ВЭЖХ чистота: 99,3%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,75 (д, J=2 Гц, 1H), 8,11 (дд, J₁=9 Гц, J₂=3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=9 Гц, 1H), 7,48 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=9 Гц, 1H), 3,39 (м, 4H), 2,73 (м, 1H), 2,63 (м, 4H), 1,03 (д, J=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=490 (MH⁺); температура плавления: 129-134ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)-4-изопропилпиперазин 109. ВЭЖХ чистота: 99,7%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,86 (д, J=3 Гц, 1H), 8,23 (дд, J₁=9 Гц, J₂=3 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,72 (д, J=9 Гц, 1H), 3,41 (т, J=5 Гц, 4H), 2,73 (м, 1H), 2,60 (т, J=5 Гц, 4H), 2,34 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,03 (д, J=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=434 (MH⁺); температура плавления: 128-131ºC.

4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)морфолин 110. ВЭЖХ чистота: 99%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,29 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 3,67 (м, 4H), 3,28 (м, 4H); температура плавления: 182-186ºC.

4-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)морфолин 111. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,44 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8 Гц, 1H), 7,50 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8 Гц, 1H), 3,673 (м, 4H), 3,26 (м, 4H); температура плавления: 168-170ºC.

4-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)морфолин 112. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,27 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,42 (д, J=8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8 Гц, 1H), 3,67 (м, 4H), 3,28 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,25 (с, 3H); температура плавления: 141-143ºC.

4-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)морфолин 113. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,41 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, lH), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=7 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,85 (д, J=8 Гц, 1H), 3,64 (м, 4H), 3,27 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,10 (с, 3H); температура плавления: 124-127ºC.

4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)тиоморфолин 114. ВЭЖХ чистота: 99%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,55 (д, J=2 Гц, 1H), 8,27 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8 Гц, 1H), 7,73 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8 Гц, 1H), 3,59 (м, 4H), 2,70 (м, 4H); температура плавления: 189-191ºC.

4-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)тиоморфолин 115. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,60 (д, J=2 Гц, 1H), 8,42 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8 Гц, 1H), 3,54 (м, 4H), 2,67 (м, 4H); температура плавления: 191-194ºC.

4-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)тиоморфолин 116. ВЭЖХ чистота: 99,5%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,40 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,83 (д, J=8 Гц, 1H), 3,54 (м, 4H), 2,67 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); температура плавления: 130-137ºC.

4-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)тиоморфолин 117. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,53 (д, J=2 Гц, 1H), 8,25 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,41 (д, J=7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8 Гц, 1H), 3,59 (м, 4H), 2,71 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,24 (с, 3H); температура плавления: 144-147ºC.

1-Циклогексил-4-(2-(2,5-дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин 118. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,27 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 3,26 (м, 4H), 2,56 (м, 4H), 2,25 (м, 1H), 1,68 (м, 4H), 1,53 (м, 1H), 1,13 (м, 4H), 1,02 (м, 1H); температура плавления: 153-155ºC.

1-Циклогексил-4-(2-(2,5-дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин 119. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,49 (д, J=2 Гц, 1H), 8,25 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,41 (д, J=7 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8 Гц, 1H), 3,25 (м, 4H), 2,57 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,26 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,69 (м, 4H), 1,54 (м, 1H), 1,16 (м, 4H), 1,05 (м, 1H); температура плавления: 170-172ºC.

1-Циклогексил-4-(2-(2,5-диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин 120. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,57 (д, J=2 Гц, 1H), 8,43 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2 Гц, 1H), 7,48 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8 Гц, 1H), 3,22 (м, 4H), 2,52 (м, 4H), 2,23 (м, 1H), 1,69 (м, 4H), 1,54 (м, 1H), 1,14 (м, 4H), 1,04 (м, 1H); температура плавления: 161-163ºC.

1-Циклогексил-4-(2-(2,5-диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин 121. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,57 (д, J=2 Гц, 1H), 8,40 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,85 (д, J=8 Гц, 1H), 3,23 (м, 4H), 2,52 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 2,26 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,68 (м, 4H), 1,54 (м, 1H), 1,13 (м, 4H), 1,03 (м, 1H); температура плавления: 140-142ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин 122. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,49 (д, J=2 Гц, 1H), 8,25 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,42 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8 Гц, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,76 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,24 (с, 3H); температура плавления: 142-145ºC.

1-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин 123. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,49 (д, J=2 Гц, 1H), 8,27 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8 Гц, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,74 (м, 4H); температура плавления: 150-153ºC.

4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-2-он 124. ВЭЖХ чистота: 99%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,57 (д, J=2 Гц, 1H), 8,29 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,98 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,73 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,24 (м, 2H); температура плавления: 252-255ºC.

4-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-2-он 125. ВЭЖХ чистота: 99%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,56 (д, J=2 Гц, 1H), 8,27 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,42 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8 Гц, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,23 (с, 3H); температура плавления: 196-202ºC.

4-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-2-он 126. ВЭЖХ чистота: 99%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,63 (д, J=2 Гц, 1H), 8,43 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,77 (д, J=8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2 Гц, 1H), 7,52 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8 Гц, 1H), 3,84 (с, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,19 (м, 2H); температура плавления: 249-251ºC.

1-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-1,4-диазепан 127. ВЭЖХ чистота: 99,5%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,56 (д, J=2 Гц, 1H), 8,24 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8 Гц, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 2,81 (м, 5H), 1,73 (м, 2H); температура плавления: 190-193ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-1,4-диазепан 128. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,55 (д, J=2 Гц, 1H), 8,22 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,39 (д, J=8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8 Гц, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 2,83 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,75 (с, 2H); температура плавления: 80-90ºC.

1-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-4-(пирролидин-1-ил)пиперидин 129. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (д, J=3 Гц, 1H), 8,10 (дд, J₁=9 Гц, J₂=3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=9 Гц, 1H), 7,48 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 6,86 (д, J=9 Гц, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,00 (м, 2H), 2,54 (с, 4H), 2,18 (м, 1H), 1,96 (м, 2H), 1,78 (с, 4H), 1,68 (м, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=516 (MH⁺); температура плавления: 184-188ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)-4-(пирролидин-1-ил)пиперидин 130. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,87 (д, J=3 Гц, 1H), 8,22 (дд, J₁=9 Гц, J₂=3 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,70 (д, J=10 Гц, 1H), 3,87 (м, 2H), 2,99 (м, 2H), 2,53 (м, 4H), 2,34 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,93 (м, 2H), 1,77 (м, 4H), 1,65 (м, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=460 (MH⁺); температура плавления: 95-102ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-4-изопропилпиперазин 131. ВЭЖХ чистота: 99,6%; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (д, J=2 Гц, 1H), 8,02 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,30 (д, J=8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=9 Гц, 1H), 3,40 (т, J=4 Гц, 4H), 2,74 (квинтуплет, J=7 Гц, 1H), 2,64 (т, J=5, 4H), 2,35 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,04 (д, J=7 Гц, 6H); MS (ESI, EI⁺): m/z=450 (MH⁺); температура плавления: 120-124ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-4-метилпиперазин 132. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,75 (д, J=2 Гц, 1H), 8,03 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,30 (д, J=8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1 Гц, 1H), 6,77 (д, J=9 Гц, 1H), 3,43 (т, J=4 Гц, 4H), 2,53 (т, J=5 Гц, 4H), 2,36 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,29 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=422 (MH⁺); температура плавления: 136-144ºC.

1-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-4-метилпиперазин 133. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,76 (д, J=2 Гц, 1H), 8,11 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=9 Гц, 1H), 7,48 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 6,86 (д, J=9 Гц, 1H), 3,42 (м, 4H), 2,51 (м, 4H), 2,31 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=461 (MH⁺); температура плавления: 105-115ºC.

1-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-4-метил-1,4-диазепан 134. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,82 (д, J=3 Гц, 1H), 8,10 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=9 Гц, 1H), 7,47 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9 Гц, 1H), 3,66 (м, 2H), 3,57 (т, J=6 Гц, 2H), 2,72 (м, 4H), 2,39 (с, 3H), 1,96 (квинтуплет, J=6 Гц, 2H); MS (ESI, EI⁺): m/z=476 (MH⁺); температура плавления: 116-119ºC.

1-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)-4-метилпиперазин 135. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,59 (д, J=3 Гц, 1H), 8,43 (дд, J₁=9 Гц, J₂=3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9 Гц, 1H), 3,26 (т, J=5 Гц, 4H), 2,35 (т, J=5 Гц, 4H), 2,16 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=446 (MH⁺); температура плавления: 172-176ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)-4-метил-1,4-диазепана гидрохлорид 136. ВЭЖХ чистота: 96,4%; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 12,50 (с, 1H), 8,86 (д, J=3 Гц, 1H), 8,28 (дд, J₁=9 Гц, J₂=3 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,73 (д, J=9 Гц, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,88 (д, J=5 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,11 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=420 (MH⁺); температура плавления: 268-275ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-4-метил-1,4-диазепана гидрохлорид 137. ВЭЖХ чистота: 95,5%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,50 (с, 1H), 8,80 (д, J=2 Гц, 1H), 8,07 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,29 (м, 2H), 6,81 (д, J=9 Гц, 1H), 4,27 (д, J=17 Гц, 1H), 3,98 (дд, J₁=16 Гц, J₂=11 Гц, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,60 (д, J=13 Гц, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 2,91 (д, J=5 Гц, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,24 (м, 1H); MS (ESI, EI⁺): m/z=436 (MH⁺); температура плавления: 247-261ºC.

Метил 4-(2-(2,5-дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-2-карбоксилат 139. ВЭЖХ чистота: 97,5%; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (д, J=2, 1H), 8,13 (дд, J₁=9 Гц, J₂=3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=9 Гц, 1H), 7,49 (дд, J₁=9 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 6,86 (д, J=9 Гц, 1H), 3,95 (дд, J₁=12 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,64 (м, 2H), 3,17 (м, 3H), 2,95 (м, 1H); MS (ESI, EI⁺): m/z=506 (MH⁺); температура плавления: 157-159ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)-4-метилпиперазина гидрохлорид 146. ВЭЖХ чистота: 98,5%; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 13,50 (с, 1H), 8,84 (д, J=3 Гц, 1H), 8,28 (дд, J₁=9 Гц, J₂=3 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,07 (д, J=8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=9 Гц, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,86 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,13 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=406 (MH⁺); температура плавления: 296-305ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазина гидрохлорид 148. ВЭЖХ чистота: 100%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,01 (с, 1H), 8,60 (д, J=2 Гц, 1H), 8,43 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,85 (д, J=8 Гц, 1H), 3,52 (м, 4H), 3,20 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); температура плавления: 80-84ºC.

1-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазина дигидрохлорид 148. ВЭЖХ чистота: 98,4%; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,45 (с, 2H), 8,60 (д, J=2 Гц, 1H), 8,43 (дд, J₁=2 Гц, J₂=8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=9 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8 Гц, 1H), 3,58 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); MS (ESI, EI⁺): m/z=392 (MH⁺); температура плавления: 165ºC.

Пример 7

Исследование связывания рецептором CCR3

Клетки промывали один раз ФСБ и повторно суспендировали в связывающем буфере (25 мМ HEPES pH 7,6, 5 мМ MgCl₂, 1 мМ CaCl₂, 0,5% БСА, 0,1% NaN₃). 100 мл суспензии клеток (2×10⁵ клеток/лунка) и 0,1 нМ [¹²⁵I]-меченый человеческий эотаксин/CCL11 (2000C_i/ммоль определенная активность) смешивали в 96-луночном полипропиленовом планшете с U-основанием и инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре для реакции связывания. Суспензию клеток затем переносили на пластину для фильтрования (#MAFB, Millipore) и промывали 3 раза связывающим буфером, содержащим 0,5 М NaCl, добавляли сцинтиллятор и измеряли радиоактивность на TopCount (Packard). Для определения неспецифического связывания суспензию клеток и [¹²⁵I]-меченый человеческий эотаксин/CCL11 инкубировали в присутствии 500 нМ немеченого человеческого эотаксина/CCL11. См., Iino et al., «Molecular cloning and functional characterization of cynomolgus monkey (Macaca fascicularis) CC chemokine receptor, CCR3», Cytokine 2002, 19, 276-286.

Биологические результаты суммированы в Таблицах 1 и 2, в которых A представляет собой величину не более чем 10 нМ; B представляет собой величину более чем 10 нМ, но не более чем 25 нМ; C представляет собой величину более чем 25 нМ, но не более чем 100 нМ; D представляет собой величину более чем 100 нМ, но не более чем 500 нМ; и E представляет собой величину более чем 5 нМ.

Таблица 1 a. HCl: соль хлористоводородной кислоты соответствующего соединения.

Таблица 2

Примеры, приведенные выше, обеспечивают специалисту в данной области техники полное раскрытие и описание получения и применения заявленных вариантов осуществления и не ограничивают возможности объема, раскрытого в настоящем описании. Модификации, которые являются очевидными специалисту в данной области техники, находятся в объеме следующей формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патент, процитированные в этой спецификации, включены в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки, как будто каждая такая публикация, патент или заявка на патент были определенно и индивидуально обозначены, которые включены в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.

Реферат патента 2014 года 2,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ АНТАГОНИСТЫ CCR3

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим модулирующим действием в отношении СС хемокинового рецептора 3 (CCR3), фармацевтической композиции на их основе, вариантам способов лечения и способу контролирования активности CCR3. В общей формуле I R¹ и R² представляют собой галоген или C_1-6алкил; R³ представляет собой циано или нитро; R⁴ представляет собой или ; R⁵ представляет собой оксо; C_1-6алкил, необязательно замещенный атомами галогена; или C(O)OR^1a; X представляет собой O или S; Y представляет собой -O-, -S-, -N(R^1a)-, -С(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-; m представляет собой целое число от 0 до 2; n представляет 1; p представляет собой целое число от 0 до 2; r представляет собой 1 или 2; и каждый R^1a, R^1b, R^1c и R^1d представляет собой (a) водород; (b) C_3-7циклоалкил; или (c) C_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом; или каждая пара R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют имидазоимидазолил, замещенный оксо, бутилом или хлором, или гетероциклил, содержащий 5 или 6 атомов в цикле. 8 н. и 33 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

Формула изобретения RU 2 532 515 C2

1. Соединение Формулы I:

или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров; или его фармацевтически приемлемая соль; в которой:
R¹ и R² представляют собой каждый независимо галоген или C_1-6алкил;
R³ представляет собой циано или нитро;
R⁴ представляет собой
или ;
R⁵ представляет собой оксо; C_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; или C(O)OR^1a;
X представляет собой O или S;
Y представляет собой -O-, -S-, -N(R^1a)-, -С(R^1a)(R^1d)- или -C(R^1a)(NR^1bR^1c)-;
m представляет собой целое число от 0 до 2;
n представляет собой целое число равное 1;
p представляет собой целое число от 0 до 2;
r представляет собой целое число от 1 до 2; и
каждый R^1a, R^1b, R^1c и R^1d представляет собой независимо (a) водород; (b) C_3-7циклоалкил; или (c) C_1-6алкил, необязательно замещенный одним гидроксилом; или
каждая пара R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образуют имидазоимидазолил, замещенный оксо, бутилом или хлором, или гетероциклил, содержащий 5 или 6 атомов в цикле;
при условии, что когда X представляет собой О; Y представляет собой -N(R^1a)-; m равно 1; R¹ и R² представляют собой каждый независимо хлор, нитро, метил или изопропил; R³ представляет собой нитро; и p представляет собой 0; тогда R^1a представляет собой не водород.

2. Соединение по п.1, имеющее структуру Формулы II:
.

3. Соединение по п.1, в котором R⁵ представляет собой оксо, метил или метоксикарбонил.

4. Соединение по п.1, в котором m представляет собой 1.

5. Соединение по п.1, в котором Y представляет собой -O- или -S-.

6. Соединение по п.1, в котором Y представляет собой -N(R^1a)-.

7. Соединение по п.1, в котором Y представляет собой -C(R^1a)(R^1d)-.

8. Соединение по п.6 или 7, в котором R^1a представляет собой водород, С₁-₆алкил или С₃-₇циклоалкил.

9. Соединение по п.8, в котором R^1a представляет собой водород, метил, этил, пропил, пентил, циклопентил или циклогексил.

10. Соединение по п.7, в котором R^1d представляет собой водород.

11. Соединение по п.1, имеющее структуру Формулы III:
.

12. Соединение по п.1 или 11, в котором R^1a представляет собой водород или C_1-6алкил.

13. Соединение по п.1 или 11, в котором R^1b представляет собой водород или C_1-6алкил.

14. Соединение по п.12, в котором R^1b представляет собой этил.

15. Соединение по п.1 или 11, в котором R^1c представляет собой водород или C_1-6алкил.

16. Соединение по п.15, в котором R^1c представляет собой этил.

17. Соединение по п.1 или 11, в котором R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют имидазоимидазолил, замещенный оксо, бутилом или хлором, или гетероциклил, содержащий 5 или 6 атомов в цикле.

18. Соединение по п.17, в котором R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил.

19. Соединение по п.18, в котором гетероциклил представляет собой пирролидинил или пиперидинил.

20. Соединение по п.1 или 11, в котором R¹ представляет собой фтор, хлор или метил.

21. Соединение по п.1 или 11, в котором R² представляет собой фтор, хлор или метил.

22. Соединение по п.21, в котором R¹ и R² представляют собой фтор.

23. Соединение по п.21, в котором R¹ и R² представляют собой хлор.

24. Соединение по п.21, в котором R¹ и R² представляют собой метил.

25. Соединение по п.1 или 11, в котором X представляет собой O.

26. Соединение по п.1 или 11, в котором X представляет собой S.

27. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

и ;
и его энантиомеры, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров; и его фармацевтически приемлемые соли.

28. Соединение по п.1, в котором соединение представляет собой соль гидрохлорида.

29. Фармацевтическая композиция для лечения, профилактики или улучшения одного или более симптомов CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-28 или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер; и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.

30. Фармацевтическая композиция по п.29, в которой композицию получают для введения единичной дозировки.

31. Фармацевтическая композиция по п.30, в которой композицию получают в пероральной, парентеральной или внутривенной форме дозировки.

32. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой пероральная форма дозировки представляет собой таблетку или капсулу.

33. Способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-28.

34. Способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов связанного с эозинофилами нарушения, заболевания или состояния у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-28.

35. Способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов связанного с базофилами нарушения, заболевания или состояния у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-28.

36. Способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов связанного с тучными клетками нарушения, заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-28.

37. Способ лечения, предотвращения или улучшения одного или более симптомов воспалительного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-28.

38. Способ по любому из пп.33-37, в котором нарушение, заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, астмы физического напряжения, аллергического ринита, хронического аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности, контактного дерматита, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, эозинофильного бронхита, пищевых аллергий, эозинофильного гастроэнтерита, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, гипер IgE синдрома, системной эритематозной волчанки, акне, рассеянного склероза, отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения, хронической обструктивной болезни легких, синдрома Черджа-Стросса, синусита, базофильного лейкоза, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, псориаза, экземы, артрита, ревматоидного артрита, псориазного артрита, остеоартрита и сердечно-сосудистых нарушений.

39. Способ по п.38, в котором нарушение, заболевание или состояние представляет собой астму, астму физического напряжения, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническую обструктивную болезнь легких или аллергический конъюнктивит.

40. Способ по п.33, в котором соединение вводят перорально, парентерально или местно.

41. Способ контролирования активности CCR3, включающий взаимодействие рецептора CCR3 с соединением по любому из пп.1-28.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2532515C2

WO 2003022277 A1, 20.03.2003
RU 2005132616 А, 20.04.2006
N-ПИРАЗИНИЛФЕНИЛСУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОПОСРЕДОВАННЫХ ХЕМОКИНАМИ ЗАБОЛЕВАНИЙ	2003	Бакстер Эндрю Джонсон Тимоти Киндон Николас Робертс Брайан Стокс Майкл	RU2312105C9

RU 2 532 515 C2

Авторы

Лай Тай Вэй

Тран Мари Шанталь Сью-Йинг

Бааум Эрик Дин

Даты

2014-11-10—Публикация

2010-04-21—Подача

название	год	авторы	номер документа
АНТАГОНИСТЫ АРИЛСУЛЬФОНАМИДА CCR3	2010	Лай Тай Вэй Форрестер Джаред Эндрю	RU2539591C2
(АЛЬФА-ЗАМЕЩЕННЫЕ АРАЛКИЛАМИНО- И ГЕТЕРОАРИЛАЛКИЛАМИНО)ПИРИМИДИНИЛ- И 1, 3, 5-ТРИАЗИНИЛБЕНЗИМИДАЗОЛЫ, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ	2012	Браун С. Дэвид Мэттьюз Дэвид Дж.	RU2608742C2
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗ ERBB ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА	2015	Лун Юнь	RU2741914C2
НОВОЕ ИМИДАЗООКСАЗИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ	2012	Накамура Масаюки Ниияма Кендзи Камидзо Каори Охкубо Мицуру Симомура Тосиясу	RU2578608C2
5,5-КОНДЕНСИРОВАННЫЕ АРИЛЕНОВЫЕ ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛЕНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С	2010	Дуссон Сирил Б. Дюкан Давид Парси Кристоф Клод Пьерра Клер Александр Франсуа-Рене Бранд Гийом Да Коста Даниель Раали Усин Папарэн Жан-Лоран Дерок Мишель Конвар Тьерри Сюрлеро Доминик	RU2554087C2
N1-(4-(5-(ЦИКЛОПРОПИЛМЕТИЛ)-1-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-4-ИЛ)ПИРИДИН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКСАН-1,4-ДИАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СK1 И/ИЛИ IRAK1 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА	2018	Ли, Даньсу Снир-Алкалай, Ирит Вакка, Йозеф Бен Нериах, Йинон Венкатак-Иалам, Авантика	RU2761457C2
ИНГИБИТОРЫ ГЛИКОЛАТОКСИДАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ	2018	Ван, Бин Чао, Ци	RU2805308C2
ПИРИМИДИНЦИКЛОГЕКСИЛЬНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ	2012	Кларк Робин Хинд Джордж Рэй Николас Саджад Мохаммед	RU2599253C2
УСИЛИТЕЛЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА, СОДЕРЖАЩИЙ ИМИДАЗООКСАЗИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ	2013	Итикава Кодзи Окада Мегуму	RU2618423C2
2, 5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ АНТАГОНИСТЫ ССR3	2010	Лай Тай Вэй Поттер Гарретт Томас	RU2527165C2

Описание патента на изобретение RU2532515C2

Похожие патенты RU2532515C2

Реферат патента 2014 года 2,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ АНТАГОНИСТЫ CCR3

Формула изобретения RU 2 532 515 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2532515C2

RU 2 532 515 C2