МОДУЛЯТОРЫ ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2022 года по МПК C07D487/04 A61K31/5377 A61P43/00 A61P37/02 A61P35/00 A61P29/00 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка в соответствии с 119(e) 35 U.S.C. испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 62/368,848, поданной 29 июля 2016 года, и предварительной заявки на патент США 62/426,087, поданной 23 ноября 2016 года. Описание каждой из предшествующих заявок считается частью описания настоящей заявки и включено посредством отсылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Успешная работа иммунной системы организма является результатом нескольких процессов, которые совместно обеспечивают устранение чужеродных патогенов. Требуются скоординированные врожденный и приобретенный иммунные ответы, при этом множество секретируемых и клеточно-ассоциированных факторов были определены в качестве важных медиаторов, координирующих и регулирующих эти две стороны иммунной защиты. Хемокины представляют собой семейство цитокинов, которые действуют в качестве хемоаттрактантов для направления миграции лейкоцитов. Они секретируются различными клетками и могут быть функционально подразделены на две группы: гемостатические хемокины и воспалительные хемокины. Гемостатические хемокины конститутивно продуцируются в некоторых тканях и контролируют клетки иммунной системы во время процессов иммунного надзора, таких как направление лимфоцитов в лимфатические узлы, чтобы они могли контролировать инвазию патогенов. Воспалительные хемокины высвобождаются из клеток в ответ на патологическое событие (например, провоспалительные стимулы, такие как IL-1 или вирусы). Они действуют главным образом как хемоаттрактанты в качестве компонента воспалительного ответа и служат для направления клеток как врожденной, так и адаптивной иммунных систем, к участку воспаления. Рецептор C-C-хемокинов типа 4 (CCR4) играет роль в прогрессировании ряда воспалительных и других нарушений. Идентификация соединений, которые модулируют функцию CCR4, представляет сохраняющуюся проблему. В настоящем документе, помимо прочего, раскрыты решения этих и других проблем в данной области техники.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] В одном из аспектов настоящей заявки предложено соединение, имеющее структурную Формулу (I):

или его фармацевтически приемлемая соль. X¹ является CR⁸ или N. X² является CR⁹ или N. X³ является CR¹⁰ или N. Символы n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 и n10 независимо являются целым числом от 0 до 4. Символ z3 является целым числом от 0 до 11. В вариантах осуществления z3 независимо является целым числом от 0 до 4. Символы m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 и v10 независимо являются 1 или 2. Символ z1 является целым числом от 0 до 5. Символ z2 является целым числом от 0 до 4. В вариантах осуществления z2 является целым числом от 0 до 2. Символ z4 является целым числом от 0 до 2. L⁷ является связью, -O-, -S-, -NR^7.2B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, замещенным или незамещенным алкиленом, замещенным или незамещенным гетероалкиленом, замещенным или незамещенным циклоалкиленом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом, замещенным или незамещенным ариленом или замещенным или незамещенным гетероариленом. R¹ является водородом, галогеном, -CX^1.1₃, -CHX^1.1₂, -CH₂X^1.1, -CN, -N₃, -SO_n1R^1A, -SO_v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)_m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO₂R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX^1.1₃, -OCHX^1.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R² является водородом, галогеном, -CX^2.1₃, -CHX^2.1₂, -CH₂X^2.1, -CN, -N₃,-SO_n2R^2A, -SO_v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)_m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO₂R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX^2.1₃, -OCHX^2.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R³ независимо является водородом, галогеном, -CX^3.1₃, -CHX^3.1₂, -CH₂X^3.1, -CN, -N₃,-SO_n3R^3A, -SO_v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)_m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO₂R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX^3.1₃, -OCHX^3.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R⁴ является водородом, галогеном, -CX^4.1₃, -CHX^4.1₂, -CH₂X^4.1, -CN, -N₃,-SO_n4R^4A, -SO_v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)_m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO₂R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX^4.1₃, -OCHX^4.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R⁵ независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX^5.1₃, -CHX^5.1₂, -CH₂X^5.1, -CN, -N₃,-SO_n5R^5A, -SO_v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)_m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO₂R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX^5.1₃, -OCHX^5.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R⁶ независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX^6.1₃, -CHX^6.1₂, -CH₂X^6.1, -CN, -N₃, -SO_n6R^6A, -SO_v6NR^6BR^6C, -NHNR^6BR^6C, -ONR^6BR^6C, -NHC(O)NHNR^6BR^6C, -NHC(O)NR^6BR^6C, -N(O)_m6, -NR^6BR^6C, -C(O)R^6D, -C(O)OR^6D, -C(O)NR^6BR^6C, -OR^6A, -NR^6BSO₂R^6A, -NR^6BC(O)R^6D, -NR^6BC(O)OR^6D, -NR^6BOR^6D, -OCX^6.1₃, -OCHX^6.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R⁷ является водородом, галогеном, -CX^7.1₃, -CHX^7.1₂, -CH₂X^7.1, -CN, -N₃,-SO_n7R^7A, -SO_v7NR^7BR^7C, -NHNR^7BR^7C, -ONR^7BR^7C, -NHC(O)NHNR^7BR^7C, -NHC(O)NR^7BR^7C, -N(O)_m7, -NR^7BR^7C, -C(O)R^7D, -C(O)OR^7D, -C(O)NR^7BR^7C, -OR^7A, -NR^7BSO₂R^7A, -NR^7BC(O)R^7D, -NR^7BC(O)OR^7D, -NR^7BOR^7D, -OCX^7.1₃, -OCHX^7.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R⁸ является водородом, галогеном, -CX^8.1₃, -CHX^8.1₂, -CH₂X^8.1, -CN, -N₃,-SO_n8R^8A, -SO_v8NR^8BR^8C, -NHNR^8BR^8C, -ONR^8BR^8C, -NHC(O)NHNR^8BR^8C, -NHC(O)NR^8BR^8C, -N(O)_m8, -NR^8BR^8C, -C(O)R^8D, -C(O)OR^8D, -C(O)NR^8BR^8C, -OR^8A, -NR^8BSO₂R^8A, -NR^8BC(O)R^8D, -NR^8BC(O)OR^8D, -NR^8BOR^8D, -OCX^8.1₃, -OCHX^8.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R⁹ является водородом, галогеном, -CX^9.1₃, -CHX^9.1₂, -CH₂X^9.1, -CN, -N₃,-SO_n9R^9A, -SO_v9NR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)_m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D, -C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, -NR^9BSO₂R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX^9.1₃, -OCHX^9.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R¹⁰ является водородом, галогеном, -CX^10.1₃, -CHX^10.1₂, -CH₂X^10.1, -CN, -N₃,-SO_n10R^10A, -SO_v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)_m10, -NR^10BR^10C, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO₂R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX^10.1₃, -OCHX^10.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^3A, R^3B, R^3C, R^3D, R^4A, R^4B, R^4C, R^4D, R^5A, R^5B, R^5C, R^5D, R^6A, R^6B, R^6C, R^6D, R^7A, R^7B, R^7C, R^7D, R^7.2B, R^8A, R^8B, R^8C, R^8D, R^9A, R^9B, R^9C, R^9D, R^10A, R^10B, R¹°C и R^10D независимо являются водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; заместители R^1B, R^1C, R^2B, R^2C, R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5B, R^5C, R^6B, R^6C, R^7B, R^7C, R^8B, R^8C, R^9B, R^9C, R^10B и R^10C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. X^1.1, X^2.1, X^3.1, X^4.1, X^5.1, X^6.1, X^7.1, X^8.1, X^9.1 и X^10.1 независимо являются -Cl, -Br, -I или -F. По меньшей мере один из X¹, X² и X³ является N.

[0004] В одном из аспектов предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение, как описано в настоящем документе, включающее варианты осуществления или структурную Формулу (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[0005] В другом аспекте предложен способ ингибирования рецептора C-C-хемокинов типа 4 (CCR4), включающий контакт CCR4 с соединением, как описано в настоящем документе, включающим варианты осуществления или структурную Формулу (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой солью.

[0006] В одном из аспектов предложен способ лечения или предотвращения заболевания или нарушения, опосредованного CCR4, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, как описано в настоящем документе, включающего варианты осуществления или структурную Формулу (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемой соли.

[0007] В другом аспекте в настоящем документе предложен набор, включающий соединение, описанное в настоящем документе (например, ингибитор CCR4), или его фармацевтические композиции. Наборы обычно имеют форму физической структуры, содержащей различные компоненты, как описано ниже, и могут применяться, например, при осуществлении способов, описанных выше.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0008] В настоящем документе предложены, например, соединения и композиции для ингибирования рецептора C-C-хемокинов типа 4 и фармацевтические композиции, включающие их. Также в настоящем документе предложены, например, способы лечения или предотвращения заболевания, нарушения или состояния, или их симптома, посредством модуляции (например, ингибирования) CCR4.

I. Определения

[0009] Сокращения, используемые в настоящем документе, имеют свое обычное значение в области химии и биологии. Химические структуры и формулы, представленные в настоящем документе, построены согласно стандартным правилам химической валентности, известной в области химии.

[0010] В случаях, когда группы заместителей определены согласно своим обычным химическим формулам, написанным слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые могут следовать из написания структуры справа налево, например, -CH₂O- эквивалентен -OCH₂-.

[0011] Термин "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, нормальную (т.е. неразветвленную) или разветвленную углеродную цепь (или углерод), или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной, и может включать одно- двух- и многовалентные радикалы, содержащие указанное количество атомов углерода (т.е. C₁-C₁₀ означает один - десять углеродов). Алкил имеет нециклизированную цепь. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, без ограничения перечисленными, группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, т-бутил, изобутил, втор-бутил, (циклогексил)метил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т.п.Ненасыщенная алкильная группа является группой, имеющей одну или более двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, без ограничения перечисленными, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Алкокси представляет собой алкил, присоединенный к остальной части молекулы через кислородный линкер (-O-).

[0012] Термин "алкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкила, представленный, без ограничения, -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа будет иметь от 1 до 24 атомов углерода, причем группы, содержащие 10 или меньше атомов углерода в настоящем документе предпочтительны. "Низший алкил" или "низший алкилен" является алкильной или алкиленовой группой с более короткой цепью, обычно содержащей восемь или меньше атомов углерода. Термин "алкенилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкена.

[0013] Термин "гетероалкил", сам по себе или в сочетании с другим термином, означает, если не указано иное, стабильную нормальную или разветвленную цепь или их комбинации, содержащие по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом (например, O, N, P, Si и S), и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатом азота необязательно может быть кватернизованным. Гетероатом(ы) (например, N, S, Si или P) может быть помещен в любое внутреннее положение гетероалкильной группы или в положении, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Гетероалкил представляет собой нециклизированную цепь. Примеры включают, без ограничения перечисленными: -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -O-CH₃, -O-CH-₂-CH₃ и -CN. До двух или трех гетероатомов могут быть расположены последовательно, как, например, в -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃. Гетероалкильная группа может включать один гетероатом (например, O, N, S, Si или P). Гетероалкильная группа может включать два необязательно разных гетероатома (например, O, N, S, Si или P). Гетероалкильная группа может включать три необязательно разных гетероатома (например, O, N, S, Si или P). Гетероалкильная группа может включать четыре необязательно разных гетероатома (например, O, N, S, Si или P). Гетероалкильная группа может включать пять необязательно разных гетероатомов (например, O, N, S, Si или P). Гетероалкильная группа может включать до 8 необязательно разных гетероатомов (например, O, N, S, Si или P).

[0014] Аналогичным образом, термин "гетероалкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, как представлено, без ограничения, -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- и -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-. В гетероалкиленовых группах гетероатом также могут занимать один или оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Кроме того, в отношении алкиленовой и гетероалкиленовой связывающих групп, ориентация связывающей группы не следует из направления, в котором написана формула связывающей группы. Например, формула -C(O)₂R'- представляет собой и -C(O)₂R'-, и -R'C(O)₂-. Как описано выше, гетероалкильные группы, при использовании в настоящем описании, включают такие группы, которые присоединены к остальной части молекулы через гетероатом, такие как -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR' и/или -SO₂R'. В случае, когда указан "гетероалкил", а затем приведены конкретные гетероалкильные группы, такие как -NR'R'' и т.п., следует понимать, что термины гетероалкил и -NR'R'' не являются избыточными или взаимоисключающими. Напротив, конкретные гетероалкильные группы усказаны, чтобы внести дополнительную ясность. Таким образом, термин "гетероалкил" не следует интерпретировать в настоящем документе, как исключающий конкретные гетероалкильные группы, такие как -NR'R'' и т.п.

[0015] Термины "циклоалкил" и "гетероциклоалкил", сами по себе или в сочетании с другими терминами, означают, если не указано иное, циклические варианты "алкила" и "гетероалкила", соответственно. Циклоалкил и гетероциклоалкил не являются ароматическими. Кроме того, в гетероциклоалкиле гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, без ограничения перечисленными, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п.Примеры гетероциклоалкила включают, без ограничения перечисленными, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.п."Циклоалкилен" и "гетероциклоалкилен", отдельно или как часть другого заместителя, означают двухвалентный радикал, полученный из циклоалкила и гетероциклоалкила, соответственно. "Циклоалкил" также относится к бициклическим и полициклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, и т.д.

[0016] Термин "галоген", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, такие термины, как "галогеналкил", включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "галоген(C₁-C₄)алкил", включает, без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил, и т.п.

[0017] Термин "ацил" означает, если не указано иное, -C(O)R, где R является замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом.

[0018] Термин "арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенный, ароматический, углеводородный заместитель, который может быть одним кольцом или множеством колец (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые сконденсированы друг с другом (т.е. арил с конденсированными кольцами) или связаны ковалентно. Арил с конденсированными кольцами относится к нескольким кольцам, сконденсированным друг с другом, где по меньшей мере одно из конденсированных колец является арильным кольцом. Термин "гетероарил" относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O или S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован. Таким образом, термин "гетероарил" включает гетероарильные группы с конденсированными кольцами (т.е. несколько колец, сконденсированных друг с другом, где по меньшей мере одно из конденсированных колец является гетероароматическим кольцом). 5,6-конденсированный гетероарилен относится к двум кольцам, сконденсированным друг с другом, где одно кольцо содержит 5 членов, а другое кольцо содержит 6 членов, и где по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. Аналогичным образом, 6,6-конденсированный гетероарилен относится к двум кольцам, сконденсированным друг с другом, где одно кольцо содержит 6 членов, а другое кольцо содержит 6 членов, и где по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. И 6,5-конденсированный гетероарилен относится к двум кольцам, сконденсированным друг с другом, где одно кольцо содержит 6 членов, а другое кольцо содержит 5 членов, и где по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода или гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, нафтил, пирролил, пиразолил, пиридазинил, триазинил, пиримидинил, имидазолил, пиразинил, пуринил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензофуран, изобензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил, изохинолил, хиноксалинил, хинолил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители каждой отмеченной выше арильной и гетероарильной кольцевых систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже. "Арилен" и "гетероарилен", отдельно или как часть другого заместителя, означают двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила, соответственно. Заместитель гетероарильной группы может быть связан через -O- с гетероатомом азота в кольце.

[0019] Спироциклические кольца представляют собой два или более колец, где соседние кольца соединены через один атом. Отдельные кольца в спироциклических кольцах могут быть одинаковыми или разными. Отдельные кольца в спироциклических кольцах могут быть замещенными или незамещенными и могут иметь различные заместители из других отдельных колец в наборе спироциклических колец. Возможные заместители отдельных колец в спироциклических кольцах являются возможными заместителями для того же кольца, когда оно не является частью спироциклических колец (например, заместителями для циклоалкильных или гетероциклоалкильных колец). Спироциклические кольца могут быть замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкиленом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом или замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом, и отдельные кольца в группе спироциклических колец могут быть любым из непосредственно предшествующего списка, включая присутствие всех колец одного типа (например, все кольца являются замещенным гетероциклоалкиленом, где каждое кольцо может быть одинаковым или различным замещенным гетероциклоалкиленом). При указании спироциклической кольцевой системы, спироциклические гетероциклические кольца означают спироциклические кольца, где по меньшей мере одно кольцо является гетероциклическим кольцом, и где каждое кольцо может быть разным кольцом. При указании спироциклической кольцевой системы, замещенные спироциклические кольца означают, что по меньшей мере одно кольцо замещено, при этом каждый заместитель необязательно может отличаться.

[0020] Символ "" обозначает точку присоединения химической группы к остальной части молекулы или химической формулы.

[0021] Термин "оксо" при использовании в настоящем описании означает кислород, который связан с атомом углерода двойной связью.

[0022] Термин "алкиларилен" в качестве ариленовой группы, ковалентно связанной с алкиленовой группой (также именуется в настоящем документе алкиленовый линкер). В вариантах осуществления алкилариленовая группа имеет формулу:

или .

[0023] Алкилариленовая группа может быть замещена (например, группой заместителя) на алкиленовой группе или ариленовом линкере (например, по углеродам 2, 3, 4 или 6) галогеном, оксо, -N₃, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -CHO, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂CH₃ -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, замещенным или незамещенным C₁-C₅ алкилом или замещенным или незамещенным 2-5-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления алкиларилен не замещен.

[0024] Каждый из вышеуказанных терминов (например, "алкил", "гетероалкил", "циклоалкил", "гетероциклоалкил", "арил" и "гетероарил") включает как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала представлены ниже.

[0025] Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, часто называемые алкиленом, алкенилом, гетероалкиленом, гетероалкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, циклоалкенилом и гетероциклоалкенилом), могут быть одной или несколькими из множества групп, выбранных, без ограничения перечисленными, из -OR',=O,=NR',=N-OR', -NR'R'', -SR', -галоген, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NRSO₂R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO₂, -NR'SO₂R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR'', в количестве в пределах от ноля до (2m'+1), где m' является общим количеством атомов углерода в таком радикале. Каждый R, R', R'', R''' и R'''' предпочтительно независимо относится к водороду, замещенному или незамещенному гетероалкилу, замещенному или незамещенному циклоалкилу, замещенному или незамещенному гетероциклоалкилу, замещенному или незамещенному арилу (например, арилу, замещенному 1-3 галогенами), замещенному или незамещенному гетероарилу, замещенному или незамещенному алкилу, алкокси или тиоалкоксигруппам или арилалкильным группам. Если соединение, описанное в настоящем документе, содержит больше одной группы R, например, каждая из групп R независимо выбрана, как каждая из групп R', R'', R''' и R'''', когда присутствует больше чем одна из этих групп.Когда R' и R'' присоединены к одному атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R'' включает, без ограничения, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из представленного выше обсуждения заместителей специалист в данной области поймет, что термин "алкил" должен включать группы, включающие атомы углерода, связанные с другими группами помимо водородных групп, такими как галогеналкил (например, -CF₃ и -CH₂CF₃) и ацил (например, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ и т.п.).

[0026] Аналогично заместителям, описанным для алкильного радикала, заместители для арильных и гетероарильных групп отличаются и выбраны, например, из: -OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NRSO₂R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, фтор(C₁-C₄)алкокси и фтор(C₁-C₄)алкила, -NR'SO₂R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR'', в количестве в пределах от ноля до полного количества свободных валентностей на ароматической кольцевой системе; и где R', R'', R''' и R'''' предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Если соединение, описанное в настоящем документе, включает больше одной группы R, например, каждая из групп R независимо выбрана, как каждая из групп R', R'', R''' и R'''', когда присутствует больше чем одна из этих групп.

[0027] Заместители колец (например, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен или гетероарилен) могут быть показаны в качестве заместителей на кольце, а не на конкретном атоме кольца (обычно называются плавающим заместителем). В таком случае заместитель может быть присоединен к любому из атомов в кольце (с соблюдением правил химической валентности), а в случае конденсированных колец или спироциклических колец заместитель, показанный как связанный с одним членом конденсированных колец или спироциклических колец (плавающий заместитель в одном кольце), может быть заместителем в любом из конденсированных колец или спироциклических колец (плавающим заместителем в нескольких кольцах). Если заместитель присоединен к кольцу, но не к определенному атому (плавающий заместитель), и нижним индексом заместителя является целое число больше единицы, множество заместителей могут присутствовать на одном атоме, одном кольце, разных атомах, разных конденсированных кольцах, разных спироциклических кольцах, при этом заместители необязательно могут быть разными. Если положение присоединения кольца к остальной части молекулы не ограничивается одним атомом (плавающий заместитель), положением присоединения может быть любой атом в кольце, а в случае конденсированного кольца или спироциклического кольца - любой атом любого из конденсированных колец или спироциклических колец при соблюдении правил химической валентности. Если кольцо, конденсированные кольца или спироциклические кольца содержат один или более гетероатомов в кольце, и при этом кольцо, конденсированные кольца или спироциклические кольца показаны с еще одним плавающим заместителем (включающим, без ограничения перечисленным, положения присоединения к остальной части молекулы), плавающие заместители могут быть связаны с гетероатомами. Когда показаны гетероатомы в кольце, связанные с одним или более атомами водорода (например, азот в кольце с двумя связями с атомами в кольце и третьей связью с водородом) в структуре или формуле с плавающим заместителем, если гетероатом связан с плавающим заместителем, следует понимать, что заместитель заменяет водород при соблюдении правил химической валентности.

[0028] Два или больше заместителей необязательно могут быть соединены с образованием арильных, гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп.Такие так называемые образующие кольцо заместители, как правило, хотя и не обязательно, присоединены к циклической основной структуре. В одном варианте осуществления образующие кольцо заместители присоединены к смежным членам основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенные к смежным членам циклической основной структуры, создают конденсированную кольцевую структуру. В другом варианте осуществления образующие кольцо заместители присоединены к одному члену основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенные к одному члену циклической основной структуры, создают спироциклическую структуру. В еще одном варианте осуществления образующие кольцо заместители присоединены к несмежным членам основной структуры.

[0029] Два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут образовывать кольцо формулы -T-C(O)-(CRR')_q-U-, где T и U независимо являются -NR-, -O-, -CRR'- или одинарной связью, и q является целым числом от 0 до 3. В альтернативе два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -A-(CH₂)_r-B-, где A и B независимо являются -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или одинарной связью, и r является целым числом от 1 до 4. Одна из одинарных связей нового кольца, образованного таким образом, необязательно может быть заменена двойной связью. В альтернативе два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -(CRR')_s-X'- (C''R''R''')_d-, где s и d независимо являются целыми числами от 0 до 3, и X' является -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂ или -S(O)₂NR'-. Заместители R, R', R'' и R''' предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.

[0030] При использовании в настоящем документе термины "гетероатом" или "гетероатом в кольце" включают кислород (O), азот (N), серу (S), фосфор (P) и кремний (Si).

[0031] "Группа заместителя" при использовании в настоящем документе относится к группе, выбранной из следующих групп:

(A) оксо, галоген, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, незамещенный алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный, циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил, и

(B) алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:

(i) оксо, галогена, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, и

(ii) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:

(a) оксо, галогена, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, и

(b) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из: оксо, галогена, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила.

[0032] "Заместитель ограниченного размера" или "группа заместителя ограниченного размера" при использовании в настоящем документе означает группу, выбранную изо всех заместителей, описанных выше для "группы заместителя", где каждый замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным C₁-C₂₀ алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-20-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным C₃-C₈ циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным C₆-C₁₀ арилом, и каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-10-членным гетероарилом.

[0033] "Низший заместитель" или "низшая группа заместителя" при использовании в настоящем документе означает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для "группы заместителя", где каждый замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-8-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным C₃-C₇ циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-7-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным C₆-C₁₀ арилом, и каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-9-членным гетероарилом.

[0034] В некоторых вариантах осуществления каждая замещенная группа, описанная в соединениях в настоящем документе, замещена по меньшей мере одной группой заместителя. Более конкретно, в некоторых вариантах осуществления каждый замещенный алкил, замещенный гетероалкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, замещенный алкилен, замещенный гетероалкилен, замещенный циклоалкилен, замещенный гетероциклоалкилен, замещенный арилен и/или замещенный гетероарилен, описанные в соединениях в настоящем документе, замещены по меньшей мере одной группой заместителя. В других вариантах осуществления по меньшей мере одна или все эти группы замещены по меньшей мере одной группой заместителя ограниченного размера. В других вариантах осуществления по меньшей мере одна или все эти группы замещены по меньшей мере одной группой низшего заместителя.

[0035] В других вариантах осуществления соединений в настоящем документе каждый замещенный или незамещенный алкил может быть замещенным или незамещенным C₁-C₂₀ алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-20-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным C₃-C₈ циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенным гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным C₆-C₁₀ арилом, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-10-членным гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления соединений в настоящем документе каждый замещенный или незамещенный алкилен является замещенным или незамещенным C₁-C₂₀ алкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен является замещенным или незамещенным 2-20-членным гетероалкиленом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен является замещенным или незамещенным C₃-C₈ циклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен является замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный арилен является замещенным или незамещенным C₆-C₁₀ ариленом, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен является замещенным или незамещенным 5-10-членным гетероариленом.

[0036] В некоторых вариантах осуществления каждый, замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-8-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным C₃-C₇ циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-7-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным C₆-C₁₀ арилом, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-9-членным гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления каждый замещенный или незамещенный алкилен является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен является замещенным или незамещенным 2-8-членным гетероалкиленом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен является замещенным или незамещенным C₃-C₇ циклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен является замещенным или незамещенным 3-7-членным гетероциклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный арилен является замещенным или незамещенным C₆-C₁₀ ариленом, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен является замещенным или незамещенным 5-9-членным гетероариленом. В некоторых вариантах осуществления соединение является химическим соединением, представленным в разделе Примеры, на фигурах или в таблицах ниже.

[0037] Некоторые соединения настоящего изобретения обладают асимметричными атомами углерода (оптическими или хиральными центрами) или двойными связями; энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизомерные формы, которые могут быть определены в рамках абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-, или как (D)- или (L)- в случае аминокислот, и отдельные изомеры включены в объем настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения не включают соединения, которые, как известно в данной области, слишком нестабильны при синтезе и/или выделении. Подразумевается, что настоящее изобретение включает соединения в рацемической и оптически чистой формах. Оптически активные (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены с использованием стандартных методик. Если соединения, описанные в настоящем документе, содержат олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, подразумевается, что соединения включают как E, так и Z геометрические изомеры.

[0038] При использовании в настоящем документе термин "изомеры" относится к соединениям, содержащим одинаковое количество и тип атомов, и, следовательно, имеющим одинаковую молекулярную массу, но отличающимся по структурному расположению или конфигурации атомов.

[0039] Термин "таутомер" при использовании в настоящем документе относится к одному из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и которые с легкостью переходят из одной изомерной формы в другую.

[0040] Специалисту в данной области будет очевидно, что некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в таутомерных формах, при этом все такие таутомерные формы соединений включены в объем изобретения.

[0041] Если не указано иное, структуры, представленные в настоящем документе, также должны включать все стереохимические формы структуры; т.е. R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси настоящих соединений включены в объем изобретения.

[0042] Если не указано иное, структуры, представленные в настоящем документе, также должны включать соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, включены в объем настоящего изобретения.

[0043] Соединения настоящего изобретения могут также содержать неприродные соотношения атомных изотопов в одном или более атомах, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³H), иод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Все изотопные варианты соединений настоящего изобретения, радиоактивные или нет, включены в объем настоящего изобретения.

[0044] Следует отметить, что по всему тексту настоящей заявки такие альтернативы написаны в группах Маркуша, например, каждое аминокислотное положение, которое содержит больше одной возможной аминокислоты. Прямо предусмотрено, что каждый член группы Маркуша должен рассматриваться отдельно, в силу этого включая в себя другой вариант осуществления, при этом группа Маркуша не должна читаться как одна единица.

[0045] "Аналог" используется в соответствии с его простым обычным значением в химии и биологии и относится к химическому соединению, которое структурно подобно другому соединению (т.е. так называемому "референсному" соединению), но отличается по составу, например, заменой одного атома атомом другого элемента, или присутствием конкретной функциональной группы, или замены одной функциональной группы другой функциональной группой, или абсолютной стереохимией одного или более хиральных центров референсного соединения. Таким образом, аналог представляет собой соединение, которое обладает подобной или сопоставимой функцией и внешним видом, но не структурой или происхождением по отношению к референсному соединению.

[0046] Термины "a" или "an" при использовании в оригинальном тексте настоящего документа означают один или больше. Кроме того, фраза "замещенный a[n]" при использовании в настоящем документе означает, что указанная группа может быть замещена одним или более любыми или всеми указанными заместителями. Например, в случае, когда группа, такая как алкильная или гетероарильная группа, "замещена незамещенным C₁-C₂₀ алкилом или незамещенным 2-20-членным гетероалкилом", группа может содержать один или более C₁-C₂₀ алкилов и/или один или более 2-20-членных незамещенных гетероалкилов.

[0047] Кроме того, в случае, когда группа замещена заместителем R, группа может именоваться как "R-замещенная". В случае, когда группа является R-замещенной, группа замещена по меньшей мере одним заместителем R, при этом каждый заместитель R необязательно является разным. В случае, когда конкретная группа R присутствует в описании химического рода (такого как Формула (I)), римский алфавитный символ может использоваться для определения каждого появления такой конкретной группы R. Например, в случае присутствия множества заместителей R¹³, каждый заместитель R¹³ можно обозначить как R^13A, R^13B, R^13C, R^13D и т.д., где каждый из R^13A, R^13B, R^13C, R^13D и т.д. определен в рамках определения R¹³ и необязательно по-другому.

[0048] "Детектируемая группа" при использовании в настоящем документе относится к группе, которая может быть ковалентно или нековалентно присоединена к соединению или биомолекуле, которая может быть обнаружена, например, при использовании способов, известных в уровне техники. В вариантах осуществления детектируемая группа присоединена ковалентно. Детектируемая группа может обеспечивать визуализацию присоединенного соединения или биомолекулы. Детектируемая группа может указывать на контакт между двумя соединениями. Примерами детектируемых групп являются флуорофоры, антитела, реакционноспособные красители, изотопно-меченные группы, магнитноконтрастные вещества и квантовые точки. Примеры флуорофоров включают флуоресцеин, родамин, GFP, кумарин, ФИТЦ, Alexa fluor, Cy3, Cy5, BODIPY и цианиновые красители. Примеры радионуклидов включают фтор-18, галлий-68 и медь-64. Примеры магнитноконтрастных веществ включают гадолиний, оксид железа и железо-платину и марганец.

[0049] Описания соединений настоящего изобретения ограничены принципами образования химической связи, известными специалистам в данной области. Таким образом, когда группа может быть замещена одним или более из ряда заместителей, такие замены выбирают так, чтобы они соответствовали принципам образования химической связи и давали соединения, которые являются стабильными по своей природе и/или будут известны среднему специалисту в данной области как стабильные в условиях окружающей среды, таких как водные, нейтральные и некоторые известные физиологические условия. Например, гетероциклоалкил или гетероарил присоединяют к остальной части молекулы через гетероатом кольца в соответствии с принципами образования химической связи, известными специалистам в данной области, что позволяет избежать получения заведомо нестабильных соединений.

[0050] Термин "фармацевтически приемлемые соли" подразумевает включение солей активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем документе. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения оснований могут быть получены при контакте нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством нужного основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния, или подобные соли. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислот могут быть получены при контакте нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством нужной кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромоводородная, азотная, угольная, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, иодоводородная или фосфористая кислоты и тому подобные, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная, винная, щавелевая, метансульфоновая и тому подобные. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобные, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуноровая кислоты и тому подобные (см., например, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения настоящего изобретения содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли присоединения оснований или кислот.

[0051] Таким образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде солей, например, с фармацевтически приемлемыми кислотами. Настоящее изобретение включает такие соли. Неограничивающие примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, проприонаты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, в том числе рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота, и соли четвертичного аммония (например, метилиодид, этилиодид и тому подобные). Эти соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.

[0052] Нейтральные формы соединений предпочтительно регенерируют при контакте соли с основанием или кислотой и выделении исходного соединения стандартным способом. Исходная форма соединения может отличаться от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях. В вариантах осуществления соединения настоящего изобретения содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли присоединения оснований или кислот.Нейтральные формы соединений можно регенерировать при контакте соли с основанием или кислотой и выделении исходного соединения стандартным способом. Исходная форма соединений отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но, если специально не указано, соли, раскрытые в настоящем документе, эквивалентны исходной форме соединения в рамках настоящего изобретения.

[0053] В дополнение к солевым формам, в настоящем изобретении предложены соединения, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанных в настоящем документе, представляют собой такие соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с получением соединений настоящего изобретения. Пролекарства соединений, описанных в настоящем документе, могут подвергаться превращению in vivo после введения. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения настоящего изобретения с помощью химических или биохимических методов в окружении ex vivo, например, при контакте с подходящим ферментом или химическим реагентом.

[0054] Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также сольватированных формах, в том числе гидратированных формах. Обычно сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. Обычно все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных в настоящем изобретении, и должны быть включены в объем настоящего изобретения.

[0055] "Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" и "фармацевтически приемлемый носитель" относятся к веществу, которое выполняет вспомогательную функцию при введении соединения субъекту и абсорбции у субъекта, и может быть включено в композиции настоящего изобретения, не вызывая значимого нежелательного токсического воздействия на пациента. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают воду, NaCl, физиологические растворы, лактированный раствор Рингера, изотонический раствор сахарозы, изотонический раствор глюкозы, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, составы для нанесения оболочки, подсластители, ароматизаторы, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, такие как лактозу, амилозу или крахмал, сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и красители, и т.п.Такие препараты могут подвергать стерилизации и при необходимости смешивать со вспомогательными веществами, такими как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, красители и/или ароматические вещества и т.п., которые не проявляют нежелательное взаимодействие с соединениями изобретения. Специалисту в данной области будет известно, что в настоящем изобретении могут применяться другие фармацевтические вспомогательные вещества.

[0056] Предполагается, что термин "препарат" включает лекарственную форму активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, с получением капсулы, в которой активный компонент с другими носителями или без них окружен носителем, который, таким образом, связан с ним. Аналогичным образом, включены облатки и пастилки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и пастилки могут применяться в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для приема внутрь.

[0057] "Ингибитор CCR4" относится к соединению (например, соединениям, описанным в настоящем документе), которое снижает активность CCR4 по сравнению с контролем, таким как отсутствие соединения или соединение с известным отсутствием активности.

[0058] Термины "полипептид", "пептид" и "белок" используются попеременно в настоящем документе для обозначения полимера из аминокислотных остатков, где полимер необязательно может быть конъюгирован с фрагментом, который не состоит из аминокислот.Эти термины применяются к аминокислотным полимерам, в которых один или более аминокислотных остатков являются искусственным химическим миметиком соответствующей природной аминокислоты, а также к природным аминокислотным полимерам и неприродному аминокислотному полимеру. В вариантах осуществления термины "полипептид", "пептид" и "белок", используемые попеременно в настоящем документе, относятся к полимерной форме аминокислот любой длины, которая может включать генетически кодируемые и не кодируемые генетически аминокислоты, химически или биохимически модифицированные или дериватизированные аминокислоты и полипептиды, имеющие модифицированные полипептидные скелеты. Термины включают слитые белки, в том числе, без ограничения перечисленными, слитые белки с гетерологичной аминокислотной последовательностью; слитые белки с гетерологичными и гомологичными лидерными последовательностями, с или без N-концевых остатков метионина; иммунологически меченые белки; и т.п.

[0059] Полипептид или клетка являются "рекомбинантными", если они являются искусственными или сконструированными, или получены из или содержат искусственный или сконструированный белок или нуклеиновую кислоту (например, неприродную или не дикого типа). Например, полинуклеотид, который встроен в вектор или любое другое гетерологичное положение, например, в геном рекомбинантного организма, таким образом, что он не связан с нуклеотидными последовательностями, которые обычно фланкируют полинуклеотид в его естественном виде, является рекомбинантным полинуклеотидом. Белок, экспрессируемый in vitro или in vivo с рекомбинантного полинуклеотида, является примером рекомбинантного полипептида. Аналогичным образом, полинуклеотидная последовательность, которая не встречается в природе, например, вариант природного гена, является рекомбинантной.

[0060] "Контакт" используется в соответствии с его простым обычным значением и относится к процессу, в котором обеспечивают достаточную близость по меньшей мере двух различных компонентов (например, химических соединений, включающих биомолекулы или клетки), чтобы они могли реагировать, взаимодействовать или физически соприкасаться. Однако следует понимать, что полученный в результате продукт реакции может быть получен непосредственно из реакции между добавленными реагентами или из промежуточного продукта из одного или нескольких добавленных реагентов, который может быть получен в реакционной смеси.

[0061] Термин "контакт" может включать обеспечение возможности двум компонентам реагировать, взаимодействовать или физически соприкасаться, где два компонента могут быть соединением, как описано в настоящем документе, а также белком или ферментом. В некоторых вариантах осуществления, контакт включает обеспечение возможности соединению, описанному в настоящем документе, взаимодействовать с белком или ферментом, который участвует в сигнальном пути (например, пути киназы MAP).

[0062] Как определено в настоящем документе, термин "активация", "активирует", "активирующий" и т.п.в отношении белка относится к превращению белка в биологически активное производное из исходного неактивного или деактивированного состояния. Данные термины означают активацию или сенсибилизацию, или усиление передачи сигнала или ферментативной активности, или количества белка, пониженных во время заболевания.

[0063] Термины "агонист", "активатор", "апрегулятор" и т.д. относятся к веществу, способному обнаружимо увеличивать экспрессию или активность данного гена или белка. Агонист может увеличивать экспрессию или активность на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или больше по сравнению с контролем в отсутствие агониста. В некоторых случаях экспрессия или активность больше в 1,5 раза, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 10 раз или выше, чем экспрессия или активность в отсутствие агониста. В вариантах осуществления агонист является молекулой, которая взаимодействует с мишенью, вызывая или способствуя увеличению активации мишени. В вариантах осуществления активаторы являются молекулами, которые увеличивают, активируют, способствуют, усиливают активацию, сенсибилизируют или апрегулируют, например, ген, белок, лиганд, рецептор или клетку.

[0064] Как определено в настоящем документе, термин "ингибирование", "ингибирует", "ингибирующий" и т.п., в отношении взаимодействия белка-ингибитора, означает негативное воздействие (например, уменьшение) на активность или функцию белка по сравнению с активностью или функцией белка в отсутствие ингибитора. В вариантах осуществления ингибирование означает негативное воздействие (например, уменьшение) на концентрацию или уровни белка по сравнению с концентрацией или уровнем белка в отсутствие ингибитора. В вариантах осуществления ингибирование относится к уменьшению заболевания или симптомов заболевания. В вариантах осуществления ингибирование относится к снижению активности конкретного белка-мишени. Таким образом, ингибирование включает, по меньшей мере частично, частичное или полное блокирование стимуляции, уменьшение, предотвращение или задержку активации или инактивацию, десенсибилизацию или снижение передачи сигнала или ферментативной активности, или количества белка. В вариантах осуществления ингибирование относится к снижению активности белка-мишени в результате прямого взаимодействия (например, ингибитор связывается с белком-мишенью). В вариантах осуществления ингибирование относится к снижению активности белка-мишени в результате опосредованного взаимодействия (например, ингибитор связывается с белком, который активирует белок-мишень, предотвращая, таким образом, активацию белка-мишени).

[0065] Термины "ингибитор", "репрессор" или "антагонист" или "даунрегулятор" попеременно относятся к веществу, способному обнаружимо снижать экспрессию или активность данного гена или белка. Антагонист может снижать экспрессию или активность на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более по сравнению с контролем в отсутствие антагониста. В некоторых случаях экспрессия или активность меньше в 1,5 раза, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 10 раз или меньше, чем экспрессия или активность в отсутствие антагониста. Антагонист предотвращает, уменьшает, ингибирует или нейтрализует активность агониста, при этом антагонист также может предотвращать, ингибировать или уменьшать конститутивную активность мишени, например, рецептора-мишени, даже в отсутствие определенного агониста. В вариантах осуществления ингибиторы являются молекулами, которые уменьшают, блокируют, предотвращают, задерживают активацию, инактивируют, десенсибилизируют или даун-регулируют, например, ген, белок, лиганд, рецептор или клетку. Ингибитор также может быть определен как молекула, которая уменьшает, блокирует или инактивирует конститутивную активность. "Антагонист" является молекулой, которая противодействует активности(ям) агониста.

[0066] Термины "рецептор C-C-хемокинов типа 4" и "CCR4" относятся к белку (в том числе его гомологам, изоформам и функциональным фрагментам), который является высокоаффинным рецептором хемокинов C-C-типа (например, CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1), CCL5 (RANTES), CCL17 (TARC) и CCL22 (MDC)). В научной литературе его указывают различными названиями, в том числе "CC-CKR-4", "C-C CKR-4", "K5-5", "CD194", "CMKBR4", "ChemR13", "HGCN" и "14099". Термин включает любую рекомбинантную или природную форму вариантов CCR4, которые сохраняют активность CCR4 (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% активности по сравнению с CCR4 дикого типа). Термин включает любую мутантную форму вариантов CCR4 (например, мутации со сдвигом рамки считывания), которые сохраняют активность CCR4 (например, в пределах по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% активности по сравнению с CCR4 дикого типа). В вариантах осуществления белок CCR4, кодируемый геном CCR4, имеет аминокислотную последовательность, указанную в Entrez 1233, UniProt P51679 или RefSeq (белок) NP_005499.1 или соответствующую им. В вариантах осуществления ген CCR4 имеет последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в RefSeq (мРНК) NM_005508. В вариантах осуществления аминокислотная последовательность или последовательность нуклеиновой кислоты является последовательностью, известной на момент подачи настоящей заявки. В вариантах осуществления последовательность соответствует GI:5031627. В вариантах осуществления последовательность соответствует NP_005499.1. В вариантах осуществления последовательность соответствует NM_005508.4. В вариантах осуществления последовательность соответствует GI:48762930. В вариантах осуществления CCR4 является человеческим CCR4, таким как человеческий онкогенный CCR4. Хотя CCR4 часто присутствует на дендритных клетках, макрофагах, NK-клетках, тромбоцитах и базофилах, CCR4 преимущественно ассоциирован с T-клетками. Он играет роль в прогрессировании множественных нарушений, связанных с воспалением, и, как описано в настоящем документе, также был вовлечен в ряд других состояний. Геномная последовательность CCR4 присутствует на хромосоме 3 (NC_000003.12), а ген CCR4 консервативен у организмов ряда видов, включая шимпанзе, макака-резуса, собаку, корову, мышь, крысу, курицу и данио-рерио. Полипептид CCR4 содержит 360 аминокислотных остатков (NP_005499.1) и, подобно другим хемокиновым рецепторам, CCR4 представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который обнаружен на поверхности лейкоцитов (см. Horuk (1994) Trends Pharm. Sci. 15:159-165).

[0067] Термин "экспрессия" включает любой этап, вовлеченный в продукцию полипептида, включающий, без ограничения перечисленными, транскрипцию, посттранскрипционную модификацию, трансляцию, посттрансляционную модификацию и секрецию. Экспрессия может быть обнаружена при использовании стандартных методов обнаружения белка (например, ИФА, Вестерн-блоттинга, проточной цитометрии, иммунофлуоресценции, иммуногистохимии и т.д.).

[0068] Термины "заболевание" или "состояние" относятся к общему состоянию или состоянию здоровья пациента или субъекта, которых можно лечить с применением соединений или способов, предложенных в настоящем документе. Заболевание может быть раком. Заболевание может быть аутоиммунным заболеванием. Заболевание может быть воспалительным заболеванием. Заболевание может быть инфекционным заболеванием. В некоторых других случаях "рак" относится к человеческим раковым опухолям и карциномам саркомам, аденокарциномам, лимфомам, лейкозам и т.д., в том числе солидные опухоли и лимфоидные неоплазии, рак почки, молочной железы, легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, яичника, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка, головного мозга, головы и шеи, кожи, матки, яичка, глиому, рак пищевода и печени, включая гепатокарциному, лимфому, в том числе B-клеточную острую лимфобластную лимфому, неходжкинские лимфомы (например, лимфомы Беркитта, мелкоклеточные и крупноклеточные лимфомы), лимфому Ходжкина, лейкоз (включая МДС, ОМЛ, ОЛЛ, ATLL и ХМЛ) или множественную миелому.

[0069] При использовании в настоящем документе термин "воспалительное заболевание" относится к заболеванию или состоянию, характеризуемому аберрантным воспалением (например, повышенным уровнем воспаления по сравнению с контролем, таким как здоровый человек, не страдающий заболеванием). Примеры воспалительных заболеваний включают аутоиммунные заболевания, артрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку (СКВ), миастению, ювенильный диабет, сахарный диабет 1-го типа, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, анкилозирующий спондилит, псориаз, синдром Шегрена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму, аллергическую астму, акне, целиакию, хронический простатит, воспалительное заболевание кишечника, воспалительные заболевания органов малого таза, реперфузионное повреждение, ишемическое реперфузионное повреждение, инсульт, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит, атеросклероз, склеродермию и атопический дерматит.Такие состояния часто неразрывно связаны с другими заболеваниями, нарушениями и состояниями. Неограничивающий список связанных с воспалением заболеваний, нарушений и состояний, которые могут быть вызваны, например, воспалительными цитокинами, включает, артрит, почечную недостаточность, волчанку, астму, псориаз, колит, панкреатит, аллергии, фиброз, хирургические осложнения (например, когда воспалительные цитокины препятствуют заживлению), анемию и фибромиалгию. Другие заболевания и нарушения, которые могут быть связаны с хроническим воспалением, включают болезнь Альцгеймера, застойную сердечную недостаточность, инсульт, стеноз аортального клапана, артериосклероз, остеопороз, болезнь Паркинсона, инфекции, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), контактный аллергический дерматит и другие экземы, системный склероз, трансплантацию и рассеянный склероз. Некоторые вышеуказанные заболевания, нарушения и состояния, при которых соединение (например, ингибитор CCR4) настоящего изобретения может быть особенно эффективным (например, из-за ограничений существующих методов терапии), более подробно описаны далее.

[0070] При использовании в настоящем документе термин "рак" относится ко всем типам рака, неоплазий или злокачественных опухолей, обнаруживаемых у млекопитающих (например, людей), в том числе к лейкозу, карциномам и саркомам. Примеры форм рака, которые можно лечить с применением соединения или способа, предложенных в настоящем документе, включают рак мозга, глиому, глиобластому, нейробластому, рак предстательной железы, рак толстой и прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак желудка, рак яичника, рак легкого и рак головы. Примеры форм рака, которые можно лечить с применением соединения или способа, предложенных в настоящем документе, включают рак щитовидной железы, эндокринной системы, головного мозга, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, головы и шеи, печени, почки, легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, мезотелиому, рак яичника, саркому, рак желудка, матки, медуллобластому, рак толстой и прямой кишки, рак поджелудочной железы. Дополнительные примеры включают рак щитовидной железы, холангиокарциному, аденокарциному поджелудочной железы, меланому кожи, аденокарциному толстой кишки, аденокарциному прямой кишки, аденокарциному желудка, карциному пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, инвазивную карциному молочной железы, аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, нейробластому, глиому, мультиформную глиобластому, рак яичника, рабдомиосаркому, первичный тромбоцитоз, первичную макроглобулинемию, первичные опухоли головного мозга, рак, злокачественную панкреатическую инсулиному, злокачественный карциноид, рак мочевого пузыря, предраковые поражения кожи, рак яичка, лимфомы, рак щитовидной железы, нейробластому, рак пищевода, рак мочеполовой системы, злокачественную гиперкальцемию, рак эндометрия, рак коры надпочечников, неоплазии эндокринной или экзокринной части поджелудочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, медуллярную карциному щитовидной железы, меланому, рак толстой и прямой кишки, папиллярный рак щитовидной железы, гепатоцеллюлярную карциному или рак предстательной железы.

[0071] Термин "лейкоз" широко относится к прогрессирующим, злокачественным заболеваниям гемопоэтических органов и обычно характеризуется нарушением пролиферации и развития лейкоцитов и их предшественников в крови и костном мозге. Лейкоз обычно клинически классифицируют на основе следующего: (1) длительность и характер заболевания - острое или хроническое; (2) тип вовлеченных клеток - миелоидный (миелогенный), лимфоидный (лимфогенный) или моноцитарный; и (3) повышение или отсутствие повышения атипичных клеток в крови - лейкемический или алейкемический (сублейкемический). Примеры лейкозов, которые можно лечить с применением соединения или способа, предложенных в настоящем документе, включают, например, острый нелимфоцитарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, T-клеточных лейкоз взрослых, алейкемический лейкоз, лейкоцитемический лейкоз, базофильный лейкоз, лейкоз из бластных клеток, лейкоз коров, хронический миелоцитарный лейкоз, гематодерматоз, эмбриональный лейкоз, эозинофильный лейкоз, лейкоз Гросса, волосатоклеточный лейкоз, гемобластный лейкоз, гемоцитобластный лейкоз, гистиоцитарный лейкоз, лейкоз из стволовых клеток, острый моноцитарный лейкоз, лейкопенический лейкоз, лимфатический лейкоз, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, лимфогенный лейкоз, лимфоидный лейкоз, лимфосаркомоклеточный лейкоз, тучноклеточный лейкоз, мегакариоцитарный лейкоз, микромиелобластный лейкоз, моноцитарный лейкоз, миелобластный лейкоз, миелоцитарный лейкоз, миелоидный гранулоцитарный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, лейкоз Негели, плазмоклеточный лейкоз, множественную миелому, плазмоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, лейкоз из клеток Ридера, лейкоз Шиллинга, лейкоз из стволовых клеток, сублейкемический лейкоз и лейкоз из недифференцированных клеток.

[0072] Термин "саркома" в целом относится к опухоли, которая состоит из вещества наподобие эмбриональной соединительной ткани, и, как правило, состоит из плотно упакованных клеток, заключенных в волокнистое или гомогенное вещество. Саркомы, которые можно лечить с применением соединения или способа, предложенного в настоящем документе, включают хондросаркому, фибросаркому, лимфосаркому, меланосаркому, миксосаркому, остеосаркому, саркому Абемети, адипоцитарную саркому, липосаркому, альвеолярную саркому мягких тканей, амелобластную саркому, ботриоидную саркому, миелоидную саркому, хориосаркому, эмбриональную саркому, саркому Вильмса, саркому эндометрия, стромальную саркому, саркому Юинга, фасциальную саркому, фибробластную саркому, гигантоклеточную саркому, гранулоцитарную саркому, саркому Ходжкина, идиопатическую множественную пигментированную геморрагическую саркому, иммунобластную саркому из B-клеток, лимфому, иммунобластную саркому из T-клеток, саркому Йенсена, саркому Капоши, саркому из клеток Купфера, ангиосаркому, лейкосаркому, злокачественную мезенхимому, паростальную саркому, ретикулоцитарную саркому, саркому Рауса, листовидную цистосаркому, синовиальную саркому или телеангиэктатическую саркому.

[0073] Термин "меланома" обозначает опухоль, развивающуюся из меланоцитарной системы кожи и других органов. Меланомы, которые можно лечить с применением соединения или способа, предложенного в настоящем документе, включают, например, акролентигинозную меланому, амеланотическую меланому, доброкачественную ювенильную меланому, меланому Клаудмана, меланому S91, меланому Хардинга-Пасси, ювенильную меланому, лентигинозную меланому, злокачественную меланому, нодулярную меланому, подногтевую меланому или поверхностно-распространяющуюся меланому.

[0074] Термин "карцинома" обозначает злокачественное новообразование, сформированное из эпителиальных клеток, склонных к инфильтрации окружающих тканей и образованию метастазов. Примеры карцином, которые можно лечить с применением соединения или способа, предложенных в настоящем документе, включают, например, карциному щитовидной железы, холангиокарциному, аденокарциному поджелудочной железы, меланому кожи, аденокарциному толстой кишки, аденокарциному прямой кишки, аденокарциному желудка, карциному пищевода, плоскоклеточную карциному головы и шеи, инвазивную карциному молочной железы, аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, медуллярную карциному щитовидной железы, семейную медуллярную карциному щитовидной железы, ацинарную карциному, ацинозную карциному, аденокистозную карциному, железисто-кистозную карциному, аденоматозную карциному, карциному коры надпочечников, альвеолярную карциному, альвеолярно-клеточную карциному, базально-клеточную карциному, базальноклеточную карциному, базалоидную карциному, базально-плоскоклеточную карциному, бронхоальвеолярную карциному, бронхиолярную карциному, бронхогенную карциному, мозговидную карциному, холангиоцеллюлярную карциному, хорионическую карциному, коллоидную карциному, комедокарциному, карциному тела матки, крибриформную карциному, панцирную карциному "en cuirasse", карциному кожи, цилиндрическую карциному, карциному из цилиндрических клетой, протоковую карциному, твердую карциному, эмбриональную карциному, энцефалоидную карциному, эпидермоидную карциному, эпителиальную аденоидную карциному, экзофитную карциному, карциному из язвы, фиброзную карциному, желатиноподобную карциному, слизеобразующую карциному, гигантоклеточную карциному, карциному из гигантских клеток, аденокарциному, гранулезоклеточную карциному, карциному из матрикса волоса, гематоидную карциному, гепатоцеллюлярную карциному, карциному из клеток Гюртле, гиалиновую карциному, гипернефроидную карциному, эмбриональную карциному инфантильного типа, карциному in situ, интраэпидермальную карциному, интраэпителиальную карциному, карциному Кромпехера, карциному из клеток Кульчицкого, крупноклеточную карциному, лентикулярную карциному, чечевицеобразную карциному, липоматозную карциному, лимфоэпителиальную карциному, мозговидную карциному, медуллярную карциному, меланотическую карциному, мягкую карциному, муцинозную карциному, карциному слизистой, мукоцеллюлярную карциному, мукоэпидермоиную карциному, карциному слизистой оболочки полости рта, слизистую карциному, миксоматозную карциному, носоглоточную карциному, овсяно-клеточную карциному, оссифицирующую карциному, остеоидную карциному, папиллярную карциному, перипортальную карциному, преинвазивную карциному, карциному из шиповатых клеток, пульпозную карциному, почечно-клеточную карциному почки, резервноклеточную карциному, саркомоподобную карциному, карциному шнейдеровой мембраны, скиррозную карциному, карциному мошонки, перстневидноклеточную карциному, недифференцированную карциному, мелкоклеточную карциному, соланоидную карциному, шаровидноклеточную карциному, веретеноклеточную карциному, губчатый рак, сквамозноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, волокнистую карциному, телангиэктатическую карциному, карциному из гладких мышечных волокон и сосудистой ткани, переходно-клеточную карциному, туберозную карциному, туберозный рак, веррукозную карциному или ворсинчатую карциному

[0075] При использовании в настоящем документе термин "аутоиммунное заболевание" относится к заболеванию или состоянию, при котором иммунная система субъекта производит аберрантный иммунный ответ против вещества, которое обычно не вызывает иммунный ответ у здорового субъекта. Примеры аутоиммунных заболеваний, которые можно лечить с применением соединения, фармацевтической композиции или способа, описанных в настоящем документе, включают острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), острый некротизирующий геморрагический лейкоэнцефалит, болезнь Аддисона, агаммаглобулинемию, очаговую алопецию, амилоидоз, анкилозирующий спондилит, анти-БМК/анти-TBM нефрит, антифосфолипидный синдром (АФС), аутоиммунный ангиоотек, аутоиммунную апластическую анемию, аутоиммунную дисавтономию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунную гиперлипидемию, аутоиммунный иммунодефицит, аутоиммунное заболевание внутреннего уха (АЗВУ), аутоиммунный миокардит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунную ретинопатию, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру (АТП), аутоиммунное заболевание щитовидной железы, аутоиммунную крапивницу, аксональные и нейрональные невропатии, болезнь Бало, болезнь Бехчета, буллезный пемфигоид, кардиомиопатию, болезнь Кастлемана, целиакию, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (ХВДП), хронический рецидивирующий многоочаговый остеомиелит (ХРМО), синдром Черджа-Стросс, рубцовый пемфигоид/доброкачественный пемфигоид слизистых оболочек, болезнь Крона, синдром Когана, болезнь холодовых агглютининов, врожденную блокаду сердца, миокардит Коксаки, CREST-синдром, эссенциальную криоглобулинемию смешанного типа, демиелинизирующие невропатии, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, болезнь Девика (оптиконевромиелит), дискоидную волчанку, синдром Дресслера, эндометриоз, эозинофильный эзофагит, эозинофильный фасциит, узелковую эритему, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, синдром Эванса, фибромиалгию, фиброзирующий альвеолит, гигантоклеточный артериит (темпоральный артериит), гигантоклеточный миокардит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз с полиангиитом (ГПА) (ранее называемый гранулематозом Вегенера), болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, гемолитическую анемию, пурпуру Геноха-Шенлейна, гестационный герпес, гипогаммаглобулинемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИДП), IgA-нефропатию, IgG4-связанное склерозирующее заболевание, иммунорегуляторные липопротеины, миозит с тельцами включения, интерстициальный цистит, ювенильный артрит, ювенильный диабет (диабет 1-го типа), ювенильный миозит, синдром Кавасаки, синдром Ламберта-Итона, лейкоцитокластический васкулит, красный плоский лишай, склеротический лишай, деревянистый конъюнктивит, линейное IgA-зависимый дерматоз (LAD), волчанку (СКВ), болезнь Лайма, хроническую, болезнь Меньера, микроскопический полиангиит, смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ), язву Мурена, болезнь Мухи-Габерманна, рассеянный склероз, миастению, миозит, нарколепсию, оптикомиелит (болезнь Девика), нейтропению, глазной рубцующийся пемфигоид, неврит зрительного нерва, палиндромный ревматизм, PANDAS (детские аутоиммунные нервно-психические расстройства, ассоциированные со стрептококковыми инфекциями), паранеопластическую дегенерацию мозжечка, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ), синдром Парри-Ромберга, синдром Персонейджа-Тернера, парспланит (периферический увеит), пузырчатку, периферическую нейропатию, перивенозный энцефаломиелит, пернициозную анемию, POEMS-синдром, узелковый полиартериит, аутоиммунные полигландулярные синдромы I, II и III типа, ревматическую полимиалгию, полимиозит, постинфарктный синдром, постперикардиотомный синдром, прогестероновый дерматит, первичный биллиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, псориаз, псориатический артрит, идиопатический фиброз легких, гангренозную приодермию, истинную эритроцитарную аплазию, феномен Рейно, реактивный артрит, рефлекторную симпатическую дистрофию, синдром Рейтера, рецидивирующий полихондрит, синдром беспокойных ног, ретроперитонеальный фиброз, ревматическую лихорадку, ревматоидный артрит, саркоидоз, синдром Шмидта, склерит, склеродермию, синдром Шегрена, антиспермальный и тестикулярный аутоиммунитет, синдром мышечной скованности, подострый бактериальный эндокардит (SBE), синдром Сусака, симпатическую офтальмию, артериит Такаясу, темпоральный артериит/гигантоклеточный артериит, тромбоцитопеническую пурпуру (ТЦП), синдром Толоса-Ханта, поперечный миелит, диабет 1-го типа, язвенный колит, недифференцированное заболевание соединительной ткани (НЗСТ), увеит, васкулит, везикулобуллезный дерматоз, витилиго или гранулематоз Вегенера (гранулематоз с полиангиитом (ГПА)).

[0076] При использовании в настоящем документе термин "воспалительное заболевание" относится к заболеванию или состоянию, характеризуемому аберрантным воспалением (например, повышенным уровнем воспаления по сравнению с контролем, таким как здоровый человек, не страдающий заболеванием). Примеры воспалительных заболеваний включают травматическое повреждение головного мозга, артрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку (СКВ), миастению, ювенильный диабет, сахарный диабет 1-го типа, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, анкилозирующий спондилит, псориаз, синдром Шегрена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму, аллергическую астму, акне, целиакию, хронический простатит, воспалительное заболевание кишечника, воспалительные заболевания органов малого таза, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит, атеросклероз и атопический дерматит.

[0077] Термин "лечение" относится к любым проявлениям эффективности терапии или уменьшения тяжести повреждения, заболевания, патологии или состояния, включающим любой объективный или субъективный параметр, такой как уменьшение; ремиссию; уменьшение симптомов или облегчение повреждения, патологии или состояния для пациента; замедление скорости дегенерации или ухудшения; уменьшение тяжести конечного уровня дегенерации; улучшение физического или умственного состояния пациента. Лечение или уменьшение симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах; включая результаты физикального обследования, нейропсихиатрического обследования и/или психиатрического освидетельствования. Термин "лечение" и его вариации могут включать профилактику поврежедения, патологии, состояния или заболевания. В вариантах осуществления лечение является профилактическим. В вариантах осуществления лечение не включает профилактику.

[0078] "Лечение" при использовании в настоящем документе (и как известно в уровне техники) также широко включает любой метод получения полезных или требуемых результатов относительно состояния субъекта, включая клинические результаты. Благоприятные или требуемые клинические результаты могут включать, без ограничения перечисленными, ослабление или уменьшение тяжести одного или более симптомов или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния при заболевании, предотвращение передачи или распространения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или облегчение патологического состояния, уменьшение рецидивов заболевания и ремиссию, частичную или полную, и обнаруживаемую или необнаруживаемую. Другими словами, "лечение" в рамках настоящего описания включает любое излечение, уменьшение тяжести или предотвращение заболевания. Лечение может предотвращать возникновение заболевания; препятствовать распространению заболевания; облегчать симптомы заболевания (например, боль в глазах, ореолы вокруг источников света при взгляде на них, эффект красных глаз, очень высокое внутриглазное давление), полностью или частично устранять первопричину заболевания, сокращать длительность заболевания или производить комбинацию таких действий.

[0079] "Лечение" при использовании в настоящем документе включает профилактическое лечение. Способы лечения включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе. Этап введения может состоять из однократного введения или может включать серию введений. Длительность периода лечения зависит от множества факторов, таких как тяжесть состояния, возраст пациента, концентрация соединения, активность композиций, применяемых при лечении, или их комбинации. Следует также понимать, что эффективная доза средства, применяемого для лечения или профилактики, может увеличиваться или уменьшаться в течение конкретной схемы лечения или профилактики. Изменения дозы могут быть вызываны и могут стать очевидными в результате стандартных диагностических исследований, известных в данной области. В некоторых случаях может потребоваться длительное применение. Например, композиции вводят субъекту в количестве и в течение времени, достаточного для лечения пациента.

[0080] Термин "предотвращать" относится к уменьшению возникновения симптомов заболевания у пациента. Как обозначено выше, предотвращение может быть полным (с отсутствием поддающихся обнаружению симптомов) или частичной, при этом наблюдают меньше симптомов, чем могло бы быть в отсутствие лечения. В вариантах осуществления предотвращение относится к замедлению прогрессирования заболевания, нарушения или состояния или замедлению прогрессирования заболевания с развитием опасного или подобного нежелательного состояния.

[0081] "Пациент" или "нуждающийся в этом субъект" относятся к живому организму, страдающему или подверженному риску развития заболевания или состояния, которые можно лечить путем введения фармацевтической композиции, как предусмотрено в настоящем документе. Неограничивающие примеры включают людей, других млекопитающих, быков, крыс, мышей, собак, обезьян, коз, овец, коров, оленей и других не относящихся к млекопитающим животных. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.

[0082] "Эффективное количество" является количеством, достаточным, чтобы соединение достигало заявленной цели по сравнению с отсутствием соединения (например, производило эффект, ради которого его вводили, обеспечивало лечение заболевания, снижало активность фермента, повышало активность фермента, уменьшало активацию сигнального пути или уменьшало один или более симптомов заболевания или состояния). Примером "эффективного количества" является количество, достаточное, чтобы способствовать лечению, профилактике или уменьшению симптома или симптомов заболевания, которое также можно называть "терапевтически эффективным количеством". "Уменьшение" симптома или симптомов (и грамматические эквиваленты этой фразы) означает уменьшение тяжести или частоты симптома(ов) или устранение симптома(ов). "Профилактически эффективное количество" лекарственного средства является количеством лекарственного средства, которое при введении субъекту будет оказывать предполагаемое профилактическое действие, например, предотвращать или задерживать начало (или повторное возникновение) повреждения, заболевания, патологии или состояния, или снижать вероятность начала (или повторного возникновения) повреждения, заболевания, патологии или состояния или их симптомов. Полное профилактическое действие не обязательно проявляется при введении одной дозы и может возникать только после введения серии доз. Таким образом, профилактически эффективное количество может быть введено за одно или более введений. "Снижающее активность количество" при использовании в настоящем документе относится к количеству антагониста, требуемому для уменьшения активности фермента по сравнению с отсутствием антагониста. "Нарушающее функцию количество" при использовании в настоящем документе относится к количеству антагониста, требуемому для нарушения функции фермента или белка по сравнению с отсутствием антагониста. Точные количества будут зависеть от цели лечения и могут быть установлены специалистом в данной области техники при использовании известных способов (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins). Терапевтически эффективное количество может быть установлено при измерении соответствующих физиологических эффектов и может быть скорректировано в зависимости от схемы применения и диагностического анализа состояния субъекта, и т.п.В качестве примера, измерение уровня ингибитора CCR4 (или, например, его метаболита) в сыворотке в определенное время после введения может указывать, было ли введено терапевтически эффективное количество.

[0083] Для любого соединения, описанного в настоящем документе, терапевтически эффективное количество может быть первоначально определено в анализах на культуре клеток. Целевые концентрации будут такими концентрациями активного соединения(й), которые способны обеспечивать осуществление способов, описанных в настоящем документе, при измерении с помощью способов, описанных в настоящем документе или известных в уровне техники.

[0084] Как известно в уровне техники, терапевтически эффективные количества для медицинского применения могут быть также определены в моделях на животных. Например, доза для людей может быть подобрана так, чтобы обеспечивать концентрации, которая, как было установлено, являлись эффективными у животных. Дозу у людей можно корректировать при мониторинге эффективности соединений и изменении дозы в сторону повышения или снижения, как описано выше. Коррекция дозы с достижением максимальной эффективности у людей основана на способах, описанных выше, а также других способах, хорошо известных среднему специалисту. Коррекция дозы с достижением максимальной эффективности или токсичности в терапевтическом окне у людей основана на способах, описанных выше, а также других способах, хорошо известных среднему специалисту.

[0085] Термин "терапевтически эффективное количество" при использовании в настоящем документе относится к такому количеству терапевтического средства, котрое достаточно для уменьшения тяжести нарушения, как описано выше. Например, для данного параметра терапевтически эффективное количество будет отражать увеличение или уменьшение по меньшей мере на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% или по меньшей мере на 100%. Терапевтическая эффективность также может быть выражена как кратное увеличение или уменьшение. Например, терапевтически эффективное количество может оказывать по меньшей мере в 1,2 раза, 1,5 раза, 2 раза, 5 или более раз большее действие по сравнению с контролем.

[0086] Дозы могут изменяться в зависимости от требований пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту, в рамках настоящего изобретения, должна быть достаточной, чтобы производить благоприятный терапевтический ответ у пациента в динамике. Величина дозы также будет определяться наличием, характером и степенью любых побочных эффектов. Определение правильной дозы для конкретной ситуации находится в компетенции медработника. Как правило, лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозу увеличивают с небольшим шагом, пока не будет достигнут оптимальный эффект при определенных обстоятельствах. Вводимые количества и интервалы между введениями можно регулировать индивидуально, чтобы обеспечить уровни вводимого соединения, эффективные для конкретного клинического показания, подлежащего лечению. Это обеспечит терапевтическую схему, которая соответствует тяжести патологического состояния пациента.

[0087] При использовании в настоящем документе термин "введение" означает прием внутрь, введение в виде суппозитория, наружный контакт, внутривенное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутриочаговое, интратекальное, внутричерепное, интраназальное или подкожное введение или имплантацию устройства с замедленным высвобождением, например миниосмотического насоса, субъекту. Введение осуществляют любым путем, в том числе парентеральное и трансмукозальное (например, буккальное, подъязычное, небное, десневое, назальное, вагинальное, ректальное или трансдермальное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное. Другие способы доставки включают, без ограничения перечисленными, применение липосомальных препаратов, внутривенных инфузий, трансдермальных пластырей и т.д. Под "совместным введением" подразумевается, что композицию, описанную в настоящем документе, вводят одновременно, непосредственно до или сразу после применения одного или более дополнительных терапий (например, противоопухолевого средства, химиотерапевтического средства или лечения нейродегенеративного заболевания). Соединение согласно изобретению можно вводить пациенту отдельно или совместно. Под совместным введением подразумевается одновременное или последовательное введение соединения отдельно или в комбинации (больше одного соединения или средства). Таким образом, препараты также можно при необходимости комбинировать с другими активными веществами (например, для снижения метаболической деградации). Композиции настоящего изобретения можно вводить трансдермально, применять наружно, включать в палочки для нанесения, растворы, суспензии, эмульсии, гели, кремы, мази, клеи, желе, краски, порошки и аэрозоли. Препараты для перорального применения включают таблетки, пилюли, порошок, драже, капсулы, жидкости, пастилки, саше, гели, сиропы, дисперсии, суспензии и т.п., пригодные для проглатывания пациентом. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Жидкие лекарственные формы включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водные/пропиленгликолевые растворы. Композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать компоненты для обеспечения пролонгированного высвобождения и/или комфорта. Такие компоненты включают высокомолекулярный, мукомиметические анионные полимеры, гелеобразующие полисахариды и тонкодисперсные субстраты-носители лекарственного средства. Более подробно эти компоненты обсуждаются в патентах США 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162 и 4,861,760. Содержание указанных патентов полностью включено в настоящий документ посредством отсылки во всех отношениях. Композиции настоящего изобретения также можно вводить в форме микросфер для замедленного высвобождения в теле. Например, микросферы можно вводить путем внутрикожной инъекции микросфер, содержащих лекарственное средство, которые медленно высвобождают лекарственное средство подкожно (см. Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; в виде препаратов в форме биоразлагаемого и пригодного для инъекций геля (см., например, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); или в форме микросфер для перорального введения (см., например, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). В другом варианте осуществления лекарственные формы композиций настоящего изобретения можно доставлять с применением липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или подвергаются эндоцитозу, т.е. при посредстве присоединенных к липосоме лигандов рецепторов, которые связываются с поверхностными белковыми рецепторами на клеточной мембране, что приводит к эндоцитозу. При использовании липосом, особенно когда поверхность липосомы несет лиганды рецептора, специфические для клеток-мишеней, или иным способом предпочтительно направленные на конкретный орган, можно направлять доставку композиций настоящего изобретения в клетки-мишени in vivo (см., например, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp.Pharm. 46:1576-1587, 1989). Композиции настоящего изобретения также могут быть доставлены в виде наночастиц.

[0088] Под "совместным введением" подразумевается, что композицию, описанную в настоящем документе, вводят в одно и то же время, непосредственно до или сразу после применения одной или более дополнительных терапий. Соединения настоящего изобретения можно вводить пациенту отдельно или можно вводить совместно. Под совместным введением подразумевается одновременное или последовательное введение соединений отдельно или в комбинации (больше одного соединения). Композиции настоящего изобретения могут доставлять чрескожно, наружым путем или включать в палочки для нанесения, растворы, суспензии, эмульсии, гели, кремы, мази, пасты, желе, краски, порошки и аэрозоли.

[0089] Для любого соединения, описанного в настоящем документе, терапевтически эффективное количество может быть первоначально определено в анализах на культуре клеток. Целевые концентрации будут такими концентрациями активного соединения(й), которые способны обеспечивать осуществление способов, описанных в настоящем документе, при измерении с применением способов, описанных в настоящем документе или известных в уровне техники.

[0090] Как известно в уровне техники, терапевтически эффективные количества для медицинского применения также могут быть определены в моделях на животных. Например, доза для людей может быть включена в лекарственную форму, обеспечивающую получение концентрации, которая, как было установлено, эффективна у животных. Дозу у людей можно корректировать путем мониторинга эффективности соединений и изменения дозы в сторону повышения или снижения, как описано выше. Коррекция дозы для достижения максимальной эффективности у людей на основе способов, описанных выше, а также других способов хорошо известна среднему специалисту в данной области.

[0091] Дозы могут изменяться в зависимости от требований пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту, в рамках настоящего изобретения должна быть достаточной, чтобы вызывать благоприятный терапевтический ответ у пациента в динамике. Величина дозы также будет определяться наличием, характером и степенью любых побочных эффектов. Определение правильной дозы для конкретной ситуации находится в компетенции медработника. Как правило, лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозу увеличивают с небольшим шагом, пока не будет достигнут оптимальный эффект при определенных обстоятельствах.

[0092] Вводимые количества и интервалы между введениями можно регулировать индивидуально, чтобы обеспечить уровни вводимого соединения, эффективные для конкретного клинического показания, подлежащего лечению. Это обеспечит терапевтическую схему, которая соответствует тяжести патологического состояния пациента.

[0093] При использовании представленных в настоящем документе принципов можно спланировать эффективную схему профилактического или терапевтического лечения, которая не вызывает существенной токсичности и в то же время эффективна для лечения клинических симптомов, демонстрируемых конкретным пациентом. Это планирование должно предусматривать тщательный подбор активного соединения с учетом таких факторов, как активность соединения, относительная биодоступность, масса тела пациента, наличие и тяжесть побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного средства.

[0094] Соединения, описанные в настоящем документе, могут применяться в комбинации друг с другом, с другими действующими веществами, которые, как известно, применяются при лечении рака (например, рака толстой кишки), сердечно-сосудистого заболевания, нарушения обмена веществ, иммунопатологического или воспалительного заболевания или нарушения.

[0095] В некоторых вариантах осуществления совместное введение включает введение одного действующего вещества в течение 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 часов, 2 дней, 4 дней, 1 недели или 1 месяца от второго действующего вещества. Совместное введение включает введение двух действующих веществ одновременно, почти одновременно (например, с интервалом приблизительно 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут) или последовательно, в любом порядке. В некоторых вариантах осуществления совместное введение может быть выполнено путем совместного включения в лекарственную форму, т.е. изготовление одной фармацевтической композиции, включающей оба действующих вещества. В других вариантах осуществления действующие вещества могут быть включены в разные лекарственные формы. В другом варианте осуществления действующие и/или вспомогательные вещества могут связаны или конъюгированы друг с другом. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, можно комбинировать с лечением рака (например, рака толстой кишки), сердечно-сосудистого заболевания, нарушения обмена веществ, иммунопатологического или воспалительного заболевания или нарушения.

[0096] "Сердечно-сосудистое средство" используется в соответствии со своим простым обычным значением и относится к композиции (например, соединению, лекарственному средству, антагонисту, ингибитору, модулятору), применяемой любым способом для лечения заболеваний сердца, сердечно-сосудистой или сосудистой системы. В некоторых вариантах осуществления сердечно-сосудистое средство является средством, определенным в настоящем документе, которое применяется в способах лечения сердечно-сосудистого заболевания или нарушения. В некоторых вариантах осуществления сердечно-сосудистое средство является средством, одобренным FDA в США или аналогичным регулирующим органом другой страны для лечения сердечно-сосудистого заболевания или нарушения.

[0097] "Противовоспалительное средство" используется в соответствии со своим простым обычным значением и относится к композиции (например, соединение, лекарственное средство, антагонист, ингибитор, модулятор), применяемой любым способом для уменьшения воспаления или отечности. В некоторых вариантах осуществления противовоспалительное средство является средством, определенным в настоящем документе, которое применяется в способах лечения воспалительного заболевания или нарушения. В некоторых вариантах осуществления противовоспалительное средство является средством, одобренным FDA в США или аналогичным регулирующим органом другой страны для уменьшения отечности и воспаления.

[0098] Соединения, описанные в настоящем документе, могут применяться для лечения иммунопатологического или воспалительного заболевания или нарушения, сердечно-сосудистого или метаболического заболевания или нарушения, и/или рака. В этом отношении соединения, раскрытые в настоящем документе, могут применяться либо отдельно, для лечения таких заболеваний или нарушений, либо могут применяться совместно с другим терапевтическим средством, для лечения таких заболеваний или нарушений.

[0099] Раскрытые в настоящем документе соединения могут вводить совместно с цитокином или агонистом, или антагонистом функции цитокинов (включая средства, которые действуют на сигнальные пути цитокинов, такие как модуляторы системы SOCS), в том числе альфа-, бета- и гамма-интерферонами; инсулиноподобным фактором роста I типа (IGF-1); интерлейкинами (IL), включая IL1-17, и антагонистами или ингибиторами интерлейкинов, такими как анакинра; ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), такими как моноклональные антитела против ФНО (например, инфликсимаб; адалимумаб и CDP-870) и антагонисты рецептора ФНО, включая молекулы иммуноглобулинов (такие как этанерцепт), а также низкомолекулярные средства, такие как пентоксифиллин.

[0100] Раскрытые в настоящем документе соединения могут вводить совместно с противовоспалительным средством, таким как талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол, нестероидное противовоспалительное средство (в дальнейшем НПВС), включая неселетивные ингибиторы циклооксигеназы ЦОГ-1/ЦОГ-2, применяемые наружно или вводимые системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); селетивные ингибиторы ЦОГ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); ингибирующие циклооксигеназу доноры оксида азота (CINOD); глюкокортикостероиды (применяемые наружно, перорально, внутримышечно, внутривенно или внутрисуставно); метотрексат; лефлуномид; гидроксихлорохин; d-пеницилламин; ауранофин или другие препараты золота для парентерального или перорального применения; анальгетики; диацереин; внутрисуставные терапевтические средства, такие как производные гиалуроновой кислоты; и пищевые добавки, такие как глюкозамин.

[0101] Соединения, раскрытые в настоящем документе, можно вводить совместно с блокатором кальциевых каналов, блокатором бета-адренорецепторов, ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистом рецепторов ангиотензина-2; гиполипидемическим средством, таким как статин или фибрат; модулятором морфологии клеток крови, таким как пентоксифиллин; тромболитиком или антикоагулянтом, таким как ингибитор агрегации тромбоцитов.

[0102] "Противоопухолевое средство" используется в соответствии со своим простым обычным значением и относится к композиции (например, соединению, лекарственному средству, антагонисту, ингибитору, модулятору), обладающему противоопухолевыми свойствами или способностью ингировать рост или пролиферацию клеток. В некоторых вариантах осуществления противоопухолевое средство является химиотерапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления противоопухолевое средство является средством, определенным в настоящем документе, которое применяется в способах лечения рака. В некоторых вариантах осуществления противоопухолевое средство является средством, одобренным FDA в США или подобным регулирующим органом другой страны для лечения рака. Примеры противоопухолевых средств включают, без ограничения перечисленными, ингибиторы MEK (например, MEK1, MEK2, или MEK1 и MEK2) (например, XL518, CI-1040, PD035901, селуметиниб/AZD6244, GSK1120212/траметиниб, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), алкилирующие средства (например, циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, мелфалан, мехлорэтамин, урамустин, тиотепа, нитрозомочевины, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин), триазены (декарбазин)), антиметаболиты (например, 5-азатиоприн, лейковорин, капецитабин, флударабин, гемцитабин, пеметрексед, ралтитрексед, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидинов (например, фторурацил, флоксуридин, цитарабин), аналоги пуринов (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин) и т.д.), растительные алкалоиды (например, винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин, подофиллотоксин, паклитаксел, доцетаксел и т.д.), ингибиторы топоизомеразы (например, иринотекан, топотекан, амсакрин, этопозид (VP16), этопозида фосфат, тенипозид и т.д.), противоопухолевые антибиотики (например, доксорубицин, адриамицин, даунорубицин, эпирубицин, актиномицин, блеомицин, митомицин, митоксантрон, пликамицин и т.д.), соединения на основе платины (например, цисплатин, оксалоплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенные мочевины (например, гидроксимочевину), производное метилгидразина (например, прокарбазин), средства, подавляющие функцию надпочечников (например, митотан, аминоглутетимид), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназу), ингибиторы сигнализации митоген-активируемой протеинкиназы (например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002, ингибиторы Syk, ингибиторы mTOR, антитела (например, ритуксан), госсипол, генасенс, полифенол Е, хлорофузин, полностью транс-ретиноевую кислоту (ПТРК), бриостатин, родственный фактору некроза опухоли апоптоз-индуцирующий лиганд (TRAIL), 5-аза-2'-дезоксицитидин, полностью транс-ретиноевую кислоту, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (Гливек^®), гелданамицин, 17-N-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-эпи-1,25-дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; алдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсализирующий морфогенетический белок-1; антиандроген, карцинома предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы гена апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ара-CDP-DL-PTBA; аргининдезаминазу; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен A; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионина сульфоксимин; кальципотриол; калфостин C; производные камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор из хрящевой ткани; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалина сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин A; коллисмицин B; комбретастатин A4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина A; курацин A; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин B; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенил спиромустин; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфосин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогенов; антагонисты эстрогенов; этанидазол; этопозида фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезаластин; флуастерон; флударабин; фтордаунорубицина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; галлия нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; херегулин; гексаметилена бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; йобенгуан; йододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин B; итасетрон; джасплакинолид; кагалалид F; ламелларин-N-триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; лейкоз-ингибирующий фактор; лейкоцитарный альфа-интерферон; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; линейный аналог полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеция тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин A; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; ингибитор MTF; мифепристон; милтефозин; миримостим; двухцепочечная РНК с ошибочно спаренными нуклеотидами; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин, фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональное антитело, хорионический гонадотропин человека; монофосфорил липид A+sk клеточной стенки микобактерии; мопидамол; ингибитор гена множественной лекарственной устойчивости; терапию на основе супрессора опухолей 1; противоопухолевое средство на основе азотистого иприта; микапероксид B; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нейтральную эндопептидазу; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксильный антиоксидант; нитруллин; O6-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пэгаспаргазу; пелдезин; пентосан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин A; плацетин B; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; триаминовый комплекс платины; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасомы; иммуномодулятор на основе белка A; ингибитор протеинкиназы C; ингибиторы протеинкиназы C, микроскопические водоросли; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы пурин-нуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина-полиоксиэтилена; антагонисты raf; ралтитрексид; рамостерон; ингибиторы ras фарнезилпротеинтрансферазы; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; рения Re 186 этидронат; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; рохинимекс; рубигинон B1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол A; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор из стареющих клеток 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы передачи сигнала; модуляторы передачи сигнала; белок, связывающий одноцепочечный антиген; сизофуран; собузоксан; натрия борокаптат; натрия фенилацетат; сольверол; соматомедин-вязывающий белок; сонермин; спарфозиновую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; сверхактивный антагонист вазоактивного кишечного пептида; сурадисту; сурамин; свайнсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифена метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тимальфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреотропный гормон; олова этилэтиопурпурин; тирапазамин; титаноцена бихлорид; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; фактор ингибирования роста из мочеполового синуса; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин B; векторную систему, эритроцитарная генотерапия; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; зиностатин стималамер; адриамицин; дактиномицин; блеомицин; винбластин; цисплатин; ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквион; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина натрия фосфат; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; иимофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL₂), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-n1; интерферон альфа-n3; интерферон бета-1a; интерферон гамма-1b; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлоретамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пэгаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тиразамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урамустин; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлейрозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид; средства, блокирующие клеточный цикл в фазах G2-M и/или модулирующие образование или стабильность микротрубочек (например, Таксол™ (т.е. паклитаксел), Таксотер™, соединения, содержащие таксановый скелет, эрбулозол (т.е. R-55104), доластатин 10 (т.е. DLS-10 и NSC-376128), мивобулина изетионат (т.е. CI-980), винкристин, NSC-639829, дискодермолид (т.е. NVP-XX-A-296), АВТ-751 (Abbott, т.е. Е-7010), алторгиртины (например, алторгиртин A и алторгиртин C), спонгистатины (например, спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотина гидрохлорид (т.е. LU-103793 и NSC-D-669356), эпотилоны (например, эпотилон A, эпотилон B, эпотилон C (т.е. дезоксиэпотилон A или dEpoA), эпотилон D (т.е. KOS-862, dEpoB и дезоксиэпотилон B), эпотилон E, эпотилон F, эпотилона B N-оксид, эпотилона A N-оксид, 16-аза-эпотилон B, 21-аминоэпотилон B (т.е. BMS-310705), 21-гидроксиэпотилон D (т.е. дезоксиэпотилон F и dEpoF), 26-фторэпотилон, ауристатин PE (т.е. NSC-654663), соблидотин (т.е. TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, т.е. LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, т.е. LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), винкристина сульфат, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, т.е. WS-9265B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Венгерская академия наук), BSF-223651 (BASF, т.е. ILX-651 и LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), криптофицин 52 (т.е. LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, т.е. AVE-8063A и CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, т.е. AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl и RPR-258062A), витилевуамид, тубулизин A, канаденcол, центауреидин (т.е. NSC-106969), Т-138067 (Tularik, т.е. Т-67, TL-138067 и TI-138067), COBRA-1 (Институт Паркера Хьюза, т.е. DDE-261 и WHI-261), H10 (Канзасский государственный университет), H16 (Канзасский государственный университет), онкоцидин A1 (т.е. ВТО-956 и DIME), DDE-313 (Институт Паркера Хьюза), фиджианолид B, лаулималид, SPA-2 (Институт Паркера Хьюза), SPA-1 (Институт Паркера Хьюза, т.е. SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Медицинский институт Маунт-Синай, т.е. MF-569), наркозин (также известный как NSC-5366), наскапин, D-24851 (Asta Medica), А-105972 (Abbott), гемиастерлин, 3-BAABU (Cytoskeleton/Медицинский институт Маунт-Синай, т.е. MF-191), ™PN (Аризонский государственный университет), ванадоцена ацетилацетонат, Т-138026 (Tularik), монсатрол, инаноцин (т.е. NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Медицинский институт Маунт-Синай), А-204197 (Abbott), Т-607 (Tularik, т.е. Т-900607), RPR-115781 (Aventis), элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, дезэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин A и Z-элеутеробин), карибаеозид, карибаеолин, халихондрин В, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), диазонамид A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), таккалонолид A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), диозостатин, (-)-фенилагистин (т.е. NSCL-96F037), D-62638 (Asta Medica), D-62636 (Asta Medica), миосеверин B, D-43411 (Zentaris, т.е. D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (т.е. SPA-110, трифторацетат) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), ресверастатина натрия фосфат, BPR-OY-007 (Национальные научно-исследовательские институты здравоохранения) и SSR-250411 (Sanofi)), стероиды (например, дексаметазон), финастерид, ингибиторы ароматазы, агонисты гонадолиберина (ГТГ), такие как гозерелин или лейпролид, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтилстильбэстрол, этинилэстрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), иммуностимуляторы (например, бацилла Кальмета-Герена (БЦЖ), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.д.), моноклональные антитела (например, моноклональные антитела против CD20, против HER2, против CD52, против HLA-DR и против VEGF), иммунотоксины (например, конъюгат моноклонального антитела против CD33-калихеамицина, конъюгат моноклонального антитела против CD22-экзотоксина синегнойной палочки и т.д.), радиоиммунотерапевтическое средство (например, моноклональное антитело против CD20, конъюгированное с ¹¹¹In, ⁹⁰Y или ¹³¹I и т.д.), триптолид, гомохаррингтонин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, топотекан, итраконазол, виндезин, церивастатин, винкристин, дезоксиаденозин, сертралин, питавастатин, иринотекан, клофазимин, 5-нонилокситриптамин, вемурафениб, дабрафениб, эрлотиниб, гефитиниб, ингибиторы EGFR, направленная терапия или терапевтическое средство против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (например, гефитиниб (Иресса™), эрлотиниб (Тарцева™), цетуксимаб (Эрбитукс™), лапатиниб (Тайверб™), панитумумаб (Вектибикс™), вандетаниб (Капрелса™), афатиниб/BIBW2992, CI-1033/канертиниб, нератиниб/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, дакомитиниб/PF299804, OSI-420/десметил-эрлотиниб, AZD8931, AEE788, пелитиниб/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), сорафениб, иматиниб, сунитиниб, дазатиниб и т.п.

[0103] "Химиотерапевтический" или "химиотерапевтическое средство" используется в соответствии с его простым обычным значением и относится к химической композиции или соединению, обладающим противоопухолевыми свойствами или способностью ингибировать рост или пролиферацию клеток.

[0104] Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, можно совместно вводить с обычными иммунотерапевтическими средствами, включающими, без ограничения перечисленными, иммуностимуляторы (например, бациллу Кальмета-Герена (БЦЖ), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.д.), моноклональные антитела (например, моноклональные антитела против CD20, против HER2, против CD52, против HLA-DR и против VEGF), иммунотоксины (например, конъюгат моноклонального антитела против CD33-калихеамицина, конъюгат моноклонального антитела против CD22-экзотоксина синегнойной палочки и т.д.) и радиоиммунотерапевтические средства (например, моноклональное антитело против CD20, конъюгированное с ¹¹¹In, ⁹⁰Y или ¹³¹I, и т.д.).

[0105] Соединения, раскрытые в настоящем документе, можно совместно вводить с антипролиферативным/противоопухолевым лекарственным средством или их комбинацией, как их используют в медицинской онкологии, такими как алкилирующее средство (например, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан или нитрозомочевина); антиметаболит (например, антифолат, такой как фторпиримидин, такой как 5-фторурацил или тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин или паклитаксел); противоопухолевый антибиотик (например, антрациклин, такой как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-C, дактиномицин или митрамицин); антимитотическое средство (например, алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин, виндезин или винорелбин, или таксоид, такой как таксол или таксотер); или ингибитор топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксин, такой как этопозид, тенипозид, амсакрин, топотекан или камптотецин); (ii) цитостатическое средство, такое как антиэстроген (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен или иодоксифен), антагонист эстрогеновых рецепторов (например, фулвестрант), антиандроген (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид или ципротерона ацетат), антагонист ГнРГ или агонист ГнРГ (например, гозерелин, лейпрорелин или бусерелин), прогестоген (например, мегестрола ацетат), ингибитор ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол или эксеместан) или ингибитор 5-альфа-редуктазы, такой как финастерид; (iii) средство, которое ингибирует инвазию раковых клеток (например, ингибитор металлопротеиназы, такой как маримастат, или ингибитор функции рецептора урокиназного активатора плазминогена); (iv) ингибитор функции фактора роста, например: антитело к фактору роста (например, антитело против erbb2 трастузумаб или антитело против erbb1 цетуксимаб [C225]), ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы или ингибитор серин/треонинкиназы, ингибитор семейства эпидермальных факторов роста (например, ингибитор тирозинкиназы семейства EGFR, такой как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD 1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) или 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназо-лин-4-амин (CI 1033)), ингибитор семейства тромбоцитарных факторов роста или ингибитор семейства факторов роста гепатоцитов; (v) антиангиогенное средство, такое как средство, которое ингибирует эффекты фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело к фактору роста эндотелиальных клеток сосудов - бевацизумаб, соединение, раскрытое в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 или WO 98/13354), или соединение, которое действует по другому механизму (например, линомид, ингибитор функции интегрина альфа-V/бета-3 или ангиостатин); (vi) средство, повреждающее сосуды, такое как комбретастатин A4, или соединение, раскрытое в WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 или WO 02/08213; (vii) средство, используемое в антисмысловой терапии, например средство, направленное на одну из перечисленных выше мишеней, таких как ISIS 2503, антисмысловое средство против ras; (viii) средство, используемое в генотерапии, например, в методах замены аберрантных генов, таких как аберрантный p53 или аберрантный BRCA1 или BRCA2, методах GDEPT (генно-направленная ферментная пролекарственная терапия), таких как способы, в которых используют цитозин-деаминазу, тимидинкиназу или бактериальный нитроредуктазный фермент, и способах повышения устойчивости пациентов к химиотерапии или лучевой терапии, такие как генотерапия множественной лекарственной устойчивости; или (ix) средство, используемое в иммунотерапевтическом методе, например, методах ex vivo и in vivo, для повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента, таких как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, методах снижения анергии T-клеток, методах с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, методах с использованием линий трансфицированных цитокинами опухолевых клеток и методах с использованием антиидиотипических антител.

[0106] В вариантах осуществления соединения, раскрытые в настоящем документе, можно совместно вводить с антителом, таким как моноклональное антитело, направленное против B-лимфоцитов (такое как CD20 (ритуксимаб), MRA-aIL16R и Т-лимфоцитов, CTLA4-Ig, HuMax IL-15), или антитело, модулирующее функцию Ig, такое как антитело против IgE (например, омализумаб).

[0107] В вариантах осуществления лечение рака включает введение эффективного количества по меньшей мере двух из следующего: ингибитор CCR4, ингибитор пути PD-L1/PD-1, ингибитор CTLA-4, агонистическое антитело к CD137 (4-1BB). В некоторых вариантах осуществления способ может включать применение двух или более комбинаций.

[0108] В вариантах осуществления лечение рака включает эффективное количество по меньшей мере двух или более из следующего: ингибитор CCR4 и любая комбинация средства, которое может быть иммуномодулятором, такого как, без ограничения, перечисленные в Таблице 1. Эти иммуномодуляторы могут быть элиминирующими антителами, нейтрализующими антителами, блокирующими антителами, агонистическими антителами, низкомолекулярными модуляторами (ингибиторами или стимуляторами) или низкомолекулярными аналогами.

[0109] Таблица 1.

Мишень терапии Примеры средств Регуляторный механизм TIM-3 TSR-022, MGB453 Контрольная точка-рецептор LAG-3 BMS-986016, IMP321 Контрольная точка-рецептор B7-H3 MGA271, MGD-009 Контрольная точка-рецептор TIGIT RG-6058 Контрольная точка-рецептор BTLA Контрольная точка-рецептор CD28 AMG 557 Контрольная точка-рецептор CD40 SEA-CD40, дацетузумаб, CP-870,893, Chi Lob 7/4, лукатумумаб Контрольная точка-рецептор CD80 галиксимаб Контрольная точка-рецептор GITR INCAGN1876, TRX518, Контрольная точка-рецептор ICOS MEDI-570 Контрольная точка-рецептор OX40 (CD134) MEDI-6469, INCAGN1949, huMab OX40L Контрольная точка-рецептор NKG2A манализумаб Контрольная точка-рецептор TGF-бета Галунисертиб, луспатерцепт, YH-14618, далантерцепт, BG-00011, трабедерсен, isth-0036, ace-083 Цитокины IL2 NKTR-214, рекомбинантный IL2, алдеслейкин Цитокины IL12 EGEN-001, NHS-IL12 Цитокины IL7 Рекомбинантный IL-7 Цитокины IL15 NIZ-985, ALT-803, Цитокины IL21 Рекомбинантный IL-21, антитело к CD20.IL21 Цитокины IL13 Тралокинумаб, дупилумаб CSF1R Кабирализумаб Цитокин PI3K дельта INCB50465, идеализиб, TGR-1202, AMG319 Киназа PI3K гамма IPI-549 Киназа DNMT (ингибитор ДНК-метилтрансферазы) Азацитидин, децитабин, гуадецитабин Эпигенетический регулятор HDAC (гистондеацетилаза) Вориностат, панобиностат, белиностат, эниностат, мосетиностат, гивиностат, хидамид, квизиностат, абексиностат, chr-3996, ar-42 Эпигенетический регулятор Brd4 INCN54329, INCB57643, бирабресиб, апабеталон, альвоцидиб, PLX-51107, FT-1101, RG-6146, AZD-8186, CPI-0610, JQ1 Регулятор транскрипции HMT (метилтрансфераза гистонов) Эпигенетический регулятор LSD1 INCB59872, IMG-7289, RG-6016, CC-90011, GSK-2879552, ORY-2001, 4SC-202, ORY-3001 Эпигенетический регулятор ФНОа Рекомбинантный ФНОа, MEDI-1873, FPA-154, LKZ-145 Цитокин IL1 Рекомбинантный IL1 Цитокин IFNa Рекомбинантный интерферон альфа-n1, рекомбинантный интерферон альфа-2b, рекомбинантный интерферон альфа-n3 Цитокин IFNb Рекомбинантный IFN бета-1a Цитокин IFNg Actimmune Цитокин STING Циклические динуклеотиды Сигнальная молекула TLR Поли I:C, IMO-2055, ™X-101, имиквимод, CpG, MGN1703, глюкопиранозил липид A, CBLB502, BCG, хилтонол, амплиген, мотолимод, DUK-CPG-001, AS15 Патогенраспознающий рецептор IL10 Рекомбинантный IL-10 Цитокин CCR2 CCX140, CCX872, BMS-813160, ценикривирок, CNTX-6970, PF-4136309, плозализумаб, INCB-9471, PF-04634817 Хемокин CCR5 Маравирок, PRO-140, BMS-813160, нифевирок, OHR-118 Хемокин CXCR4 Улокуплумаб, плериксафор, x4p-001, usl-311, ly-2510924, APH-0812, BL-8040, буриксафор, баликсафортид, PTX-9908, GMI-1359, F-50067 Хемокин LFA1 Молекула адгезии MICA/B IPH-4301 Лиганд иммунорецептора VISTA CA-170 Контрольная точка-лиганд Аденозин Истрадефиллин, тозаденант, PBF-509, PBF-999, CPI-444 Нуклеозид CD39 OREG-103, антитела против CD39 Эктофермент CD73 Олеклумаб, PBF-1662, антитела против CD73 Эктофермент PD1 Пембролизумаб, ниволумаб, INCSHR1210, CT-011, AMP224 Контрольная точка-рецептор PD-L1 Атезолизумаб, авелумаб Контрольная точка-лиганд PD-L2 Контрольная точка-лиганд CTLA4 Тремелимумаб Контрольная точка-рецептор CD137 Урелумаб, утомилумаб, BMS-663513, PF-05082566 AXL BGB-324, BPI-9016M, S-49076 Киназа MERTK BGB-324, BPI-9016M, S-49076 Киназа TYRO BGB-324, BPI-9016M, S-49076 BTK ибрутиниб Киназа ITK ибрутиниб Киназа LCK Киназа TET2 Фермент Arginase Cb-1158 Эндо/эктофермент GCN2 Киназа B7-H4 MDX-1140, AMP-110 Контрольная точка-рецептор HIF1alpha PT2385 Фактор транскрипции LIGHT (TNFSF14) Суперсемейство ФНО FLT3 CDX-301, FLX925, квизартиниб, гилтеритиниб, PKC412, мидостаурин, креноланиб Киназа CD158 Лирлумаб, IPH-2101 CD47 Антитело против CD47, TTI-621, NI-1701, SRF-231, Effi-DEM, RCT-1938 IDO Эпакадостат, F287, BMS983205, GDC-0919, индоксимод ROR-гамма

[0110] В другом варианте осуществления соединения, описанные в настоящем документе, можно совместно вводить с обычными радиотерапевтическими средствами, включающими, без ограничения, радионуклиды, такие как ⁴⁷Sc, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁸⁹Sr, ⁸⁶Y, ⁸⁷Y, ⁹⁰Y, ¹⁰⁵Rh, ¹¹¹Ag, ¹¹¹In, ^117mSn, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ²¹¹At и ²¹²Bi, необязательно конъюгированными с антителами, направленными против опухолевых антигенов.

[0111] Кроме того, ингибитор CCR4 можно комбинировать с терапевтическим применением иммунных клеток, иногда называемым адоптивным переносом клеток. Эти клетки могут быть клетками, полученными от пациента, генетически родственного или неродственного донора, они могут быть генетически модифицированными (например, CAR-T-клетками, NK-клетками и т.д.), линиями клеток, линиями генетически модифицированных клеток, а также их живыми или мертвыми вариантами. Ингибиторы CCR4 также можно комбинировать с вакцинами любого типа (например, белковыми/пептидными, вирусными, бактериальными, клеточными) для стимуляции иммунных ответов против рака.

[0112] В вариантах осуществления лечение является введением эффективного количества ингибитора CCR4 в комбинации с ингибитором пути PD-L1/PD-1, ингибитором CTLA-4, агонистическим антителом к CD137 (4-1BB) или в комбинации с другим иммуномодулятором, как перечислено в Таблице 1.

[0113] В вариантах осуществления лечение является терапевтическим введением эффективного количества ингибитора CCR4 в комбинации с ингибитором пути PD-L1/PD-1, ингибитором CTLA-4, агонистическим антителом к CD137 (4-1BB) или в комбинации с другим иммуномодулятором, как перечислено в Таблице 1. В данном случае лечение начинают, когда опухоли достигают размера 40-70 мм³.

[0114] Ингибиторы CCR4, раскрытые в настоящем документе, могут вводить любым приемлемым путем, таким как пероральный, интраадипозальный, внутриартериальный, внутрисуставной, внутричерепной, внутрикожный, внутриочаговый, внутримышечный, интраназальный, интраокулярный, интраперикардиальный, внутрибрюшинный, интраплевральный, интрапростатальный, интраректальный, внутриопухолевый, внутрипочечный, интравагинальный, внутривенный, внутрипузырный, интравитреальный, липосомальный, местный, мукозальный, парентеральный, ректальный, субконъюнктивальный, подкожный, подъязычный, наружный, трансбуккальный, трансдермальный, вагинальный, в кремах, в липидных композициях, через катетер, посредтвом лаважа, непрерывной инфузии, инфузии, ингаляции, инъекции, локальной доставки, локальной перфузии, непосредственной обработки клеток-мишеней, или любой комбинации перечисленного.

[0115] Иммуномодуляторы, раскрытые в настоящем документе, могут вводить любым приемлемым путем, таким как пероральный, интраадипозальный, внутриартериальный, внутрисуставной, внутричерепной, внутрикожный, внутриочаговый, внутримышечный, интраназальный, интраокулярный, интраперикардиальный, внутрибрюшинный, интраплевральный, интрапростатальный, интраректальный, внутриопухолевый, внутрипочечный, интравагинальный, внутривенный, внутрипузырный, интравитреальный, липосомальный, местный, мукозальный, парентеральный, ректальный, субконъюнктивальный, подкожный, подъязычный, наружный, трансбуккальный, трансдермальный, вагинальный, в кремах, в липидных композициях, через катетер, посредтвом лаважа, непрерывной инфузии, инфузии, ингаляции, инъекции, локальной доставки, локальной перфузии, непосредственной обработки клеток-мишеней, или любой комбинации перечисленного.

[0116] Ингибиторы CCR4, раскрытые в настоящем документе, могут вводить один раз в день, пока не будет достигнут конечный показатель в исследовании. Иммуномодулятор, раскрытый в настоящем документе, могут вводить по меньшей мере три раза, а в некоторых исследованиях четыре или более раз, в зависимости от продолжительности исследования и/или схемы исследования.

[0117] Способы, раскрытые в настоящем документе, могут применяться в комбинации с дополнительной противоопухолевой терапией. В некоторых вариантах осуществления определенная противоопухолевая терапия включает хирургию, лучевую терапию, химиотерапию, терапию токсином, иммунотерапию, криотерапию или генотерапию. В некоторых вариантах осуществления рак является раком, устойчивым к химиотерапии или устойчивым к лучевой терапии.

[0118] "Клетка" при использовании в настоящем документе относится к клетке, выполняющей метаболическую или другую функцию, достаточную для сохранения или репликации своей геномной ДНК. Клетка может быть идентифицирована с помощью известных способов в уровне техники, включающих, например, присутствие интактной мембраны, окрашивание конкретным красителем, способность давать потомство или, в случае гаметы, способность объединяться со второй гаметой, с образованием жизнеспособного потомка. Клетки могут включать прокариотические и эукариотические клетки. Прокариотические клетки включают, без ограничения перечисленными, бактерии. Эукариотические клетки включают, без ограничения перечисленными, дрожжевые клетки и клетки, полученные из растений и животных, например млекопитающих, насекомых (например, Spodoptera), а также клетки человека. Клетки могут применяться, когда они в естественном виде не прилипают или были обработаны, чтобы они не прилипали к поверхностям, например, путем трипсинизации.

[0119] "Контроль" или "контрольный эксперимент" используются в соответствии со своим простым обычным значением и относятся к эксперименту, в котором субъекты или реагенты для эксперимента обработаны как в параллельном эксперименте, за исключением пропуска процедуры, реактива или переменной эксперимента. В некоторых случаях контроль используется в качестве стандарта сравнения при оценке экспериментальных эффектов. В некоторых вариантах осуществления контроль является измерением активности белка в отсутствие соединения, как описано в настоящем документе (включая варианты осуществления и примеры).

[0120] Термин "модулятор" относится к композиции, которая повышает или снижает уровень молекулы-мишени или функцию молекулы-мишени, или физическое состояние молекулы-мишени. В некоторых вариантах осуществления модулятор заболевания, ассоциированного с CCR4, является соединением, которое уменьшает тяжесть одного или более симптомов заболевания, ассоциированного с CCR4 (например, рака, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или инфекционного заболевания). Модулятор CCR4 является соединением, которое повышает или снижает активность или функцию, или уровень активности или уровень функции CCR4. Модулятор может действовать отдельно или он может использовать кофактор, например белок, ион металла или малую молекулу. Примеры модуляторов включают низкомолекулярные соединения и другие биоорганические молекулы. Различные библиотки низкомолекулярных соединений (например, комбинаторные библиотки) доступны в продаже и могут служить исходной точкой для идентификации модулятора. Специалист в данной области способен разработать один или более анализов (например, биохимических или клеточных анализов), в которых такие библиотеки соединений могут быть подвергнуты скринингу для идентификации одного или более соединений, обладающих требуемыми свойствами; после этого квалифицированный медицинский химик может оптимизировать подобные одно или более соединений, например, путем синтеза и оценки аналогов и их производных. Исследования синтетического и/или молекулярного моделирования также могут использоваться при идентификации активатора.

[0121] Термин "модулировать" используется в соответствии со своим простым обычным значением и относится к изменению одного или более свойств. "Модуляция" относится к процессу изменения одного или более свойств. Например, применительно к эффектам модулятора в отношении белка-мишени, "модулировать" означает изменение, увеличение или уменьшение свойства или функции молекулы-мишени или количества молекулы-мишени. В вариантах осуществления термины "модулировать", "модуляция" и т.п.относятся к способности молекулы (например, активатора или ингибитора) увеличивать или уменьшать функцию или активность CCR4, напрямую или опосредованно, по сравнению с отсутствием молекулы.

[0122] Термин "ассоциированный" или "ассоциированный с" в отношении вещества или активности или функции вещества, ассоциированных с заболеванием (например, заболеванием, ассоциированным с белком, раком, ассоциированным с активностью CCR4, раком, ассоциированным с CCR4, заболеванием, ассоциированным с CCR4 (например, раком, воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием или инфекционным заболеванием)) означает, что заболевание (например, рак, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание или инфекционное заболевание) вызвано (полностью или частично), или симптом заболевания вызван (полностью или частично) веществом или активностью или функцией вещества. Например, рак, ассоциированный с активностью CCR4 или функцией, может быть раком, который является (полностью или частично) результатом нарушения функции CCR4 (например, ферментной активности, белок-белкового взаимодействия, сигнального пути), или раком, при котором конкретный симптом заболевания вызван (полностью или частично) нарушением активности или функции CCR4. При использовании в настоящем документе то, что описано как ассоциированное с заболеванием, если это является первопричинным фактором, может являться мишенью при лечении заболевания. Например, рак, ассоциированный с активностью или функцией CCR4, или ассоциированное с CCR4 заболевание (например, рак, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание или инфекционное заболевание), можно лечить с применением соединения, описанного в настоящем документе (например, модулятора CCR4 или ингибитора CCR4), в случае, когда повышенная активность или функция CCR4 (например, активность сигнального пути) вызывает заболевание (например, рак, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание или инфекционное заболевание). Например, воспалительное заболевание, ассоциированное с активностью или функцией CCR4, или ассоциированное с CCR4 воспалительное заболевание можно лечить с применением модулятора CCR4 или ингибитора CCR4 в том случае, когда заболевание вызвано повышенной активностью или функцией CCR4 (например, активностью сигнального пути).

[0123] Термин "аберрантный" при использовании в настоящем документе относится к отличающемуся от нормального. При использовании для описания ферментативной активности или функции белка, аберрантный относится к активности или функции, которая больше или меньше, нормальное контрольное или среднее значение нормальных, не пораженных заболеванием контрольных образцов. Аберрантная активность может относиться к уровню активности, который приводит к заболеванию, когда возврат от аберрантной активности к нормальному или не ассоциированному с заболеванием уровню (например, в результате введения соединения или с применением способа, описанного в настоящем документе), приводит к уменьшению заболевания или одного или более симптомов заболевания.

[0124] Термин "сигнальный путь" при использовании в настоящем документе относится к серии взаимодействий между клеточными и необязательно внеклеточными компонентами (например, белками, нуклеиновыми кислотами, малыми молекулами, ионами, липидами), которые передают изменение одного компонента одному или более другим компонентам, что, в свою очередь, может передавать изменения дополнительным компонентам, что необязательно распространяется на другие компоненты сигнального пути. Например, связывание CCR4 с соединением, описанным в настоящем документе, может снижать уровень продукта реакции, катализируемой CCR4, или уровень последующего производного продукта, или связывание может уменьшать взаимодействия между CCR4 или продуктом реакции и нижестоящими эффекторами или компонентами сигнального пути (например, MAP-киназного пути), что приводит к изменениям роста, пролиферации или выживания клеток.

[0125] При использовании в настоящем документе термины "ингибитор CCR4", "антагонист CCR4", "ингибитор рецептора C-C-хемокинов типа 4", "антагонист рецептора C-C-хемокинов типа 4" и другие подобные, принятые в уровне техники термины, многие из которых представлены ниже, относятся к соединению, способному модулировать, напрямую или опосредованно, рецептор CCR4 в анализе in vitro, модели in vivo и/или других средствах, указывающих терапевтическую эффективность. Термины также относятся к соединению, которое демонстрирует, по меньшей мере, некоторую терапевтическую эффективность у пациента.

[0126] Фраза "в достаточном количестве, чтобы вызывать изменение" означает, что присутствует поддающееся обнаружению различие между уровнем индикатора, измеренного до (например, начальным уровнем) и после применения конкретной терапии. Индикаторы включают любой объективный параметр (например, концентрацию в сыворотке) или субъективный параметр (например, самочувствие субъекта).

[0127] "Активность" молекулы может описывать или относиться к связыванию молекулы с лигандом или рецептором; к каталитической активности; к способности стимулировать экспрессию гена или сигнализацию, дифференцировку или созревание клетки; к антигенной активности; к модуляции активности других молекул; и т.п.Термин "пролиферативная активность" охватывает активность, которая способствует, которая необходима для, или которая специфически связана, например, с нормальным делением клеток, а также с раком, опухолями, дисплазией, перерождением клеток, метастазированием и ангиогенезом.

[0128] "По существу чистый" указывает, что компонент составляет больше чем приблизительно 50% от полного состава композиции, и, как правило, больше чем приблизительно 60% от полного содержания полипептида. Чаще всего, "по существу чистый" относится к композициям, в которых представляющий интерес компонент составляет по меньшей мере 75%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или более от полной композиции. В некоторых случаях полипептид составляет больше чем приблизительно 90% или больше чем приблизительно 95% от полного состава композиции (процент указан в весовом отношении).

[0129] Термины "специфично связывают" и "селективно связывает" в отношении лиганда/рецептора, антитела/антигена или другой связывающейся пары указывает на реакцию связывания, которая определяет присутствие белка в гетерогенной группе белков и других биопрепаратов. Таким образом, при определенных условиях указанный лиганд связывается с конкретным рецептором и не связывается в существенном количестве с другими белками, присутствующими в образце. Антитело или связывающая композиция, полученная из антигенсвязывающего участка антитела, согласно рассматриваемому способу связывается со своим антигеном или его вариантом или мутеином с аффинностью, которая по меньшей мере в два раза больше, по меньшей мере в 10 раз больше, по меньшей мере в 20 раз больше или по меньшей мере в 100 раз больше, чем аффинность с любым другим антителом или связывающей композицией, полученной на его основе. В вариантах осуществления антитело обладает аффинностью, которая составляет больше чем приблизительно 10⁹ литров/моль, как определено, например, в анализе Скэтчарда (Munsen, et al. (1980) Analyt. Biochem. 107:220-239).

[0130] Термины "ДНК", "нуклеиновая кислота", "молекула нуклеиновой кислоты", "полинуклеотид" и т.п.используются в настоящем документе попеременно для обозначения полимерной формы нуклеотидов любой длины, дезоксирибонуклеотидов или рибонуклеотидов, или их аналогов. Неограничивающие примеры полинуклеотидов включают линейные и кольцевые нуклеиновые кислоты, матричную РНК (мРНК), комплементарную ДНК (кДНК), рекомбинантные полинуклеотиды, векторы, зонды, праймеры и т.п.

[0131] При использовании в настоящем документе термины "варианты" и "гомологи" используются попеременно для обозначения аминокислотных или нуклеотидных последовательностей, которые подобны референсным аминокислотным или нуклеотидным последовательностям, соответственно. Термин охватывает природные варианты и неприродные варианты. Природные варианты включают гомологи (полипептиды и нуклеиновые кислоты, которые отличаются по аминокислотной или нуклеотидной последовательности, соответственно, у организмов разных биологических видов) и аллельные варианты (полипептиды и нуклеиновые кислоты, которые отличаются по аминокислотной или нуклеотидной последовательности, соответственно, у организмов одного биологического вида). Таким образом, варианты и гомологи охватывают природные аминокислотные и нуклеотидные последовательности, кодируемые таким образом, и их изоформы, а также варианты сплайсинга белка или гена. Термины также охватывают последовательности нуклеиновых кислот, которые отличаются по одному или более основаниям от природной последовательности нуклеиновой кислоты, но при этом транслируются в аминокислотную последовательность, которая соответствует природному белку, вследствие вырожденности генетического кода. Неприродные варианты и гомологи включают полипептиды и нуклеиновые кислоты, которые включают изменение аминокислотной или нуклеотидной последовательности, соответственно, где изменение последовательности введено искусственно (например, мутеины); например, изменение сделано в лаборатории при вмешательстве человека ("рукой человека"). Поэтому не существующие в природе варианты и гомологи могут также относиться к таким вариантам и гомологам, которые отличаются от природных последовательностей одной или более консервативными заменами и/или метками, и/или конъюгатами.

[0132] Термин "мутеины" при использовании в настоящем документе относится в широком смысле к мутантным рекомбинантным белкам. Такие белки обычно несут одиночные или множественные аминокислотные замены и часто получены из клонированных генов, которые были подвергнуты сайт-направленному или неспецифическому мутагенезу, или из полностью синтетических генов.

II. Соединения

[0133] В одном из аспектов в настоящем документе предложено соединение, имеющее структурную Формулу (I):

(I),

или его фармацевтически приемлемая соль. X¹ является CR⁸ или N. X² является CR⁹ или N. X³ является CR¹⁰ или N. Символы n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 и n10 независимо являются целым числом от 0 до 4. Символы m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 и v10 независимо являются 1 или 2. Символ z1 является целым числом от 0 до 5. Символ z2 является целым числом от 0 до 5. В вариантах осуществления z2 является целым числом от 0 до 2. Символ z3 является целым числом от 0 до 11. В вариантах осуществления символ z3 является целым числом от 0 до 4. Символ z4 является целым числом от 0 до 2. L⁷ является связью, -O-, -S-, -NR^7.2B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, замещенным или незамещенным алкиленом, замещенным или незамещенным гетероалкиленом, замещенным или незамещенным циклоалкиленом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом, замещенным или незамещенным ариленом или замещенным или незамещенным гетероариленом. R¹ является водородом, галогеном, -CX^1.1₃, -CHX^1.1₂, -CH₂X^1.1, -CN, -N₃, -SO_n1R^1A, -SO_v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)_m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO₂R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX^1.1₃, -OCHX^1.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R² является водородом, галогеном, -CX^2.1₃, -CHX^2.1₂, -CH₂X^2.1, -CN, -N₃,-SO_n2R^2A, -SO_v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)_m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO₂R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX^2.1₃, -OCHX^2.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R³ независимо является водородом, галогеном, -CX^3.1₃, -CHX^3.1₂, -CH₂X^3.1, -CN, -N₃,-SO_n3R^3A, -SO_v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)_m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO₂R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX^3.1₃, -OCHX^3.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R⁴ является водородом, галогеном, -CX^4.1₃, -CHX^4.1₂, -CH₂X^4.1, -CN, -N₃,-SO_n4R^4A, -SO_v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)_m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO₂R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX^4.1₃, -OCHX^4.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R⁵ независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX^5.1₃, -CHX^5.1₂, -CH₂X^5.1, -CN, -N₃,-SO_n5R^5A, -SO_v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)_m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO₂R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX^5.1₃, -OCHX^5.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R⁶ независимо является водородом, галогеном, оксо, -CX^6.1₃, -CHX^6.1₂, -CH₂X^6.1, -CN, -N₃, -SO_n6R^6A, -SO_v6NR^6BR^6C, -NHNR^6BR^6C, -ONR^6BR^6C, -NHC(O)NHNR^6BR^6C, -NHC(O)NR^6BR^6C, -N(O)_m6, -NR^6BR^6C, -C(O)R^6D, -C(O)OR^6D, -C(O)NR^6BR^6C, -OR^6A, -NR^6BSO₂R^6A, -NR^6BC(O)R^6D, -NR^6BC(O)OR^6D, -NR^6BOR^6D, -OCX^6.1₃, -OCHX^6.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R⁷ является водородом, галогеном, -CX^7.1₃, -CHX^7.1₂, -CH₂X^7.1, -CN, -N₃,-SO_n7R^7A, -SO_v7NR^7BR^7C, -NHNR^7BR^7C, -ONR^7BR^7C, -NHC(O)NHNR^7BR^7C, -NHC(O)NR^7BR^7C, -N(O)_m7, -NR^7BR^7C, -C(O)R^7D, -C(O)OR^7D, -C(O)NR^7BR^7C, -OR^7A, -NR^7BSO₂R^7A, -NR^7BC(O)R^7D, -NR^7BC(O)OR^7D, -NR^7BOR^7D, -OCX^7.1₃, -OCHX^7.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R8 является водородом, галогеном, -CX^8.1₃, -CHX^8.1₂, -CH₂X^8.1, -CN, -N₃,-SO_n8R^8A, -SO_v8NR^8BR^8C, -NHNR^8BR^8C, -ONR^8BR^8C, -NHC(O)NHNR^8BR^8C, -NHC(O)NR^8BR^8C, -N(O)_m8, -NR^8BR^8C, -C(O)R^8D, -C(O)OR^8D, -C(O)NR^8BR^8C, -OR^8A, -NR^8BSO₂R^8A, -NR^8BC(O)R^8D, -NR^8BC(O)OR^8D, -NR^8BOR^8D, -OCX^8.1₃, -OCHX^8.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R⁹ является водородом, галогеном, -CX^9.1₃, -CHX^9.1₂, -CH₂X^9.1, -CN, -N₃,-SO_n9R^9A, -SO_v9NR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)_m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D, -C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, -NR^9BSO₂R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX^9.1₃, -OCHX^9.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R¹⁰ является водородом, галогеном, -CX^10.1₃, -CHX^10.1₂, -CH₂X^10.1, -CN, -SO_n10R^10A, -SO_v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)_m10, -NR^10BR^10C, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO₂R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX^10.1₃, -OCHX^10.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^3A, R^3B, R^3C, R^3D, R^4A, R^4B, R^4C, R^4D, R^5A, R^5B, R^5C, R^5D, R^6A, R^6B, R^6C, R^6D, R^7A, R^7B, R^7C, R^7D, R^7.2B, R^8A, R^8B, R^8C, R^8D, R^9A, R^9B, R^9C, R^9D, R^10A, R^10B, R¹°C и R^10D независимо являются водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом; заместители R^1B, R^1C, R^2B, R^2C, R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5B, R^5C, R^6B, R^6C, R^7B, R^7C, R^8B, R^8C, R^9B, R^9C, R^10B и R^10C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила. X^1.1, X^2.1, X^3.1, X^4.1, X^5.1, X^6.1, X^7.1, X^8.1, X^9.1 и X^10.1 независимо являются -Cl, -Br, -I или -F, где по меньшей мере один из X¹, X² и X³ является N.

[0134] В вариантах осуществления X¹ является CR⁸. В вариантах осуществления X² является CR⁹. В вариантах осуществления X³ является CR¹⁰. В вариантах осуществления X¹ является N. В вариантах осуществления X² является N. В вариантах осуществления X³ является N.

[0135] В вариантах осуществления R¹ является галогеном, -CX^1.1₃, -CHX^1.1₂, -CH₂X^1.1, -CN, -N₃, -SO_n1R^1A, -SO_v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)_m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO₂R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX^1.1₃, -OCHX^1.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R¹ является водородом.

[0136] В вариантах осуществления R¹ является водородом, галогеном, -CX^1.1₃, -CHX^1.1₂, -CH₂X^1.1, -CN, -N₃, -SO_n1R^1A, -SO_v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)_m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO₂R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX^1.1₃, -OCHX^1.1₂, R¹¹-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R¹¹-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R¹¹-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R¹¹-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R¹¹-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R¹¹-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0137] В вариантах осуществления R¹ является R¹¹-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹ является R¹¹-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0138] В вариантах осуществления R¹ является R¹¹-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹ является R¹¹-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0139] В вариантах осуществления R¹ является R¹¹-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹ является R¹¹-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0140] В вариантах осуществления R¹ является R¹¹-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹ является R¹¹-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0141] В вариантах осуществления R¹ является R¹¹-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹ является R¹¹-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0142] В вариантах осуществления R¹ является R¹¹-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹ является R¹¹-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0143] В вариантах осуществления R² является галогеном, -CX^2.1₃, -CHX^2.1₂, -CH₂X^2.1, -CN, -N₃,-SO_n2R^2A, -SO_v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)_m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO₂R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX^2.1₃, -OCHX^2.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R² является водородом.

[0144] В вариантах осуществления R² является галогеном, -CX^2.1₃, -CHX^2.1₂, -CH₂X^2.1, -CN, -N₃,-SO_n2R^2A, -SO_v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)_m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO₂R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX^2.1₃, -OCHX^2.1₂, R¹⁴-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R¹⁴-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R¹⁴-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R¹⁴-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R¹⁴-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R¹⁴-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0145] В вариантах осуществления R² является R¹⁴-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R² является R¹⁴-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R² является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R² является незамещенным этилом. В вариантах осуществления R² является незамещенным C₃ алкилом. В вариантах осуществления R² является незамещенным C₄ алкилом.

[0146] В вариантах осуществления R² является R¹⁴-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R² является R¹⁴-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R² является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0147] В вариантах осуществления R² является R¹⁴-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R² является R¹⁴-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R² является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0148] В вариантах осуществления R² является R¹⁴-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R² является R¹⁴-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R² является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0149] В вариантах осуществления R² является R¹⁴-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R² является R¹⁴-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R² является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0150] В вариантах осуществления R² является R¹⁴-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R² является R¹⁴-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R² является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0151] В вариантах осуществления R³ независимо является галогеном, -CX^3.1₃, -CHX^3.1₂, -CH₂X^3.1, -CN, -N₃,-SO_n3R^3A, -SO_v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)_m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO₂R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX^3.1₃, -OCHX^3.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R³ является водородом.

[0152] В вариантах осуществления R³ независимо является галогеном, -CX^3.1₃, -CHX^3.1₂, -CH₂X^3.1, -CN, -N₃,-SO_n3R^3A, -SO_v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)_m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO₂R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX^3.1₃, -OCHX^3.1₂, R¹⁷-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R¹⁷-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R¹⁷-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R¹⁷-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R¹⁷-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R¹⁷-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0153] В вариантах осуществления R³ независимо является R¹⁷-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R³ независимо является R¹⁷-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R³ независимо является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0154] В вариантах осуществления R³ независимо является R¹⁷-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R³ независимо является R¹⁷-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R³ независимо является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0155] В вариантах осуществления R³ независимо является R¹⁷-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R³ независимо является R¹⁷-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R³ независимо является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0156] В вариантах осуществления R³ независимо является R¹⁷-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R³ независимо является R¹⁷-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R³ независимо является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0157] В вариантах осуществления R³ независимо является R¹⁷-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R³ независимо является R¹⁷-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R³ независимо является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0158] В вариантах осуществления R³ независимо является R¹⁷-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R³ независимо является R¹⁷-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R³ независимо является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0159] В вариантах осуществления определение R³ принимает (независимо относится к) R^3.1, R^3.2, R^3.3, R^3.4, R^3.5.

[0160] В вариантах осуществления R^3.2 является галогеном, -CX^3.2₃, -CHX^3.2₂, -CH₂X^3.2, -CN, -N₃, -SO_n3.2R^3.2A, -SO_v3.2NR^3.2BR^3.2C, -NHNR^3.2BR^3.2C, -ONR^3.2BR^3.2C, -NHC(O)NHNR^3.2BR^3.2C, -NHC(O)NR^3.2BR^3.2C, -N(O)_m3.2, -NR^3.2BR^3.2C, -C(O)R^3.2D, -C(O)OR^3.2D, -C(O)NR^3.2BR^3.2C, -OR^3.2A, -NR^3.2BSO₂R^3.2A, -NR^3.2BC(O)R^3.2D, -NR^3.2BC(O)OR^3.2D, -NR^3.2BOR^3.2D, -OCX^3.2₃, -OCHX^3.2₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. X^3.2 является галогеном. В вариантах осуществления R^3.2 является водородом. В вариантах осуществления R^3.2 является галогеном. В вариантах осуществления R^3.2 является хлором.

[0161] В вариантах осуществления R^3.2 является водородом, галогеном, -CX^3.2₃, -CHX^3.2₂, -CH₂X^3.2, -CN, -N₃, -SO_n3.2R^3.2A, -SO_v3.2NR^3.2BR^3.2C, -NHNR^3.2BR^3.2C, -ONR^3.2BR^3.2C, -NHC(O)NHNR^3.2BR^3.2C, -NHC(O)NR^3.2BR^3.2C, -N(O)_m3.2, -NR^3.2BR^3.2C, -C(O)R^3.2D, -C(O)OR^3.2D, -C(O)NR^3.2BR^3.2C, -OR^3.2A, -NR^3.2BSO₂R^3.2A, -NR^3.2BC(O)R^3.2D, -NR^3.2BC(O)OR^3.2D, -NR^3.2BOR^3.2D, -OCX^3.2₃, -OCHX^3.2₂, R^17.2-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17.2-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17.2-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17.2-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17.2-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17.2-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0162] В вариантах осуществления R^3.2 является R^17.2-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R^3.2 является R^17.2-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R^3.2 является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0163] В вариантах осуществления R^3.2 является R^17.2-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R^3.2 является R^17.2-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R^3.2 является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0164] В вариантах осуществления R^3.2 является R^17.2-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R^3.2 является R^17.2-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R^3.2 является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0165] В вариантах осуществления R^3.2 является R^17.2-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R^3.2 является R^17.2-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R^3.2 является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0166] В вариантах осуществления R^3.2 является R^17.2-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R^3.2 является R^17.2-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R^3.2 является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0167] В вариантах осуществления R^3.2 является R^17.2-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R^3.2 является R^17.2-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R^3.2 является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0168] В вариантах осуществления R^3.3 является галогеном, -CX^3.3₃, -CHX^3.3₂, -CH₂X^3.3, -CN, -N₃, -SO_n3.3R^3.3A, -SO_v3.3NR^3.3BR^3.3C, -NHNR^3.3BR^3.3C, -ONR^3.3BR^3.3C, -NHC(O)NHNR^3.3BR^3.3C, -NHC(O)NR^3.3BR^3.3C, -N(O)_m3.3, -NR^3.3BR^3.3C, -C(O)R^3.3D, -C(O)OR^3.3D, -C(O)NR^3.3BR^3.3C, -OR^3.3A, -NR^3.3BSO₂R^3.3A, -NR^3.3BC(O)R^3.3D, -NR^3.3BC(O)OR^3.3D, -NR^3.3BOR^3.3D, -OCX^3.3₃, -OCHX^3.3₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. X^3.3 является галогеном. В вариантах осуществления R^3.3 является водородом. В вариантах осуществления R^3.3 является галогеном. В вариантах осуществления R^3.3 является хлором.

[0169] В вариантах осуществления R^3.3 является водородом, галогеном, -CX^3.3₃, -CHX^3.3₂, -CH₂X^3.3, -CN, -N₃, -SO_n3.3R^3.3A, -SO_v3.3NR^3.3BR^3.3C, -NHNR^3.3BR^3.3C, -ONR^3.3BR^3.3C, -NHC(O)NHNR^3.3BR^3.3C, -NHC(O)NR^3.3BR^3.3C, -N(O)_m3.3, -NR^3.3BR^3.3C, -C(O)R^3.3D, -C(O)OR^3.3D, -C(O)NR^3.3BR^3.3C, -OR^3.3A, -NR^3.3BSO₂R^3.3A, -NR^3.3BC(O)R^3.3D, -NR^3.3BC(O)OR^3.3D, -NR^3.3BOR^3.3D, -OCX^3.3₃, -OCHX^3.3₂, R^17.3-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17.3-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17.3-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17.3-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17.3-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17.3-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0170] В вариантах осуществления R^3.3 является R^17.3-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R^3.3 является R^17.3-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R^3.3 является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0171] В вариантах осуществления R^3.3 является R^17.3-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R^3.3 является R^17.3-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R^3.3 является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0172] В вариантах осуществления R^3.3 является R^17.3-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R^3.3 является R^17.3-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R^3.3 является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0173] В вариантах осуществления R^3.3 является R^17.3-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R^3.3 является R^17.3-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R^3.3 является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0174] В вариантах осуществления R^3.3 является R^17.3-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R^3.3 является R^17.3-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R^3.3 является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0175] В вариантах осуществления R^3.3 является R^17.3-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R^3.3 является R^17.3-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R^3.3 является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0176] В вариантах осуществления R⁴ является галогеном, -CX^4.1₃, -CHX^4.1₂, -CH₂X^4.1, -CN, -N₃,-SO_n4R^4A, -SO_v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)_m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO₂R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX^4.1₃, -OCHX^4.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R⁴ является водородом.

[0177] В вариантах осуществления R⁴ является галогеном, -CX^4.1₃, -CHX^4.1₂, -CH₂X^4.1, -CN, -N₃,-SO_n4R^4A, -SO_v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)_m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO₂R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX^4.1₃, -OCHX^4.1₂, R²⁰-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R²⁰-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R²⁰-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R²⁰-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R²⁰-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R²⁰-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R⁴ является -CN. В вариантах осуществления R⁴ является -C(O)NH₂. В вариантах осуществления R⁴ является -CF₃. В вариантах осуществления R⁴ является -CH₃.

[0178] В вариантах осуществления R⁴ является R²⁰-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁴ является R²⁰-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁴ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁴ является незамещенным этилом. В вариантах осуществления R⁴ является незамещенным C₃ алкилом. В вариантах осуществления R⁴ является незамещенным C₄ алкилом.

[0179] В вариантах осуществления R⁴ является R²⁰-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R⁴ является R²⁰-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R⁴ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0180] В вариантах осуществления R⁴ является R²⁰-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R⁴ является R²⁰-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R⁴ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0181] В вариантах осуществления R⁴ является R²⁰-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R⁴ является R²⁰-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R⁴ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0182] В вариантах осуществления R⁴ является R²⁰-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R⁴ является R²⁰-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R⁴ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0183] В вариантах осуществления R⁴ является R²⁰-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R⁴ является R²⁰-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R⁴ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0184] В вариантах осуществления R⁵ независимо является галогеном, оксо, -CX^5.1₃, -CHX^5.1₂, -CH₂X^5.1, -CN, -N₃,-SO_n5R^5A, -SO_v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)_m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO₂R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX^5.1₃, -OCHX^5.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R⁵ является водородом.

[0185] В вариантах осуществления R⁵ независимо является галогеном, -CX^5.1₃, -CHX^5.1₂, -CH₂X^5.1, -CN, -N₃,-SO_n5R^5A, -SO_v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)_m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO₂R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX^5.1₃, -OCHX^5.1₂, R²³-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R²³-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R²³-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R²³-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R²³-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R²³-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0186] В вариантах осуществления R⁵ независимо является R²³-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁵ независимо является R²³-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁵ независимо является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0187] В вариантах осуществления R⁵ независимо является R23-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R⁵ независимо является R²³-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R⁵ независимо является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0188] В вариантах осуществления R⁵ независимо является R²³-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R⁵ независимо является R²³-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R⁵ независимо является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0189] В вариантах осуществления R5 независимо является R²³-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R⁵ независимо является R²³-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R5 независимо является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0190] В вариантах осуществления R⁵ независимо является R²³-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R⁵ независимо является R²³-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R⁵ независимо является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0191] В вариантах осуществления R⁵ независимо является R²³-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R⁵ независимо является R²³-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R⁵ независимо является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0192] В вариантах осуществления R⁶ независимо является галогеном, оксо, -CX^6.1₃, -CHX^6.1₂, -CH₂X^6.1, -CN, -N₃, -SO_n6R^6A, -SO_v6NR^6BR^6C, -NHNR^6BR^6C, -ONR^6BR^6C, -NHC(O)NHNR^6BR^6C, -NHC(O)NR^6BR^6C, -N(O)_m6, -NR^6BR^6C, -C(O)R^6D, -C(O)OR^6D, -C(O)NR^6BR^6C, -OR^6A, -NR^6BSO₂R^6A, -NR^6BC(O)R^6D, -NR^6BC(O)OR^6D, -NR^6BOR^6D, -OCX^6.1₃, -OCHX^6.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R⁶ является водородом.

[0193] В вариантах осуществления R⁶ независимо является галогеном, -CX^6.1₃, -CHX^6.1₂, -CH₂X^6.1, -CN, -N₃, -SO_n6R^6A, -SO_v6NR^6BR^6C, -NHNR^6BR^6C, -ONR^6BR^6C, -NHC(O)NHNR^6BR^6C, -NHC(O)NR^6BR^6C, -N(O)_m6, -NR^6BR^6C, -C(O)R^6D, -C(O)OR^6D, -C(O)NR^6BR^6C, -OR^6A, -NR^6BSO₂R^6A, -NR^6BC(O)R^6D, -NR^6BC(O)OR^6D, -NR^6BOR^6D, -OCX^6.1₃, -OCHX^6.1₂, R²⁶-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R²⁶-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R²⁶-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R²⁶-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R²⁶-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R²⁶-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0194] В вариантах осуществления R⁶ является водородом. В вариантах осуществления R⁶ является R²⁶-замещенным или незамещенным алкилом. В вариантах осуществления R⁶ является незамещенным фенилом. В вариантах осуществления R⁶ является -F. В вариантах осуществления R⁶ является -OH. В вариантах осуществления R⁶ является -CH₂OH. В вариантах осуществления R⁶ является -(CH₂)₂OH. В вариантах осуществления R⁶ является -(CH₂)₃OH. В вариантах осуществления R⁶ является -C(CH₃)₂OH. В вариантах осуществления R⁶ является -CH₂SO₂NH₂. В вариантах осуществления R⁶ является -(CH₂)₂SO₂NH₂. В вариантах осуществления R⁶ является -CH₂C(O)NH₂. В вариантах осуществления R⁶ является -(CH₂)₂C(O)NH₂. В вариантах осуществления R⁶ является -(CH₂)₃C(O)NH₂. В вариантах осуществления R⁶ является -CH₂NHSO₂CF₃. В вариантах осуществления R⁶ является -(CH₂)₂NHSO₂CF₃. В вариантах осуществления R⁶ является -(CH₂)₃NHSO₂CF₃. В вариантах осуществления R⁶ является -CH₂NHSO₂CH₃. В вариантах осуществления R⁶ является -(CH₂)₂NHSO₂CH₃. В вариантах осуществления R⁶ является -(CH₂)₃NHSO₂CH₃. В вариантах осуществления R⁶ является -CH₂SO₂CH₃. В вариантах осуществления R⁶ является -(CH₂)₂SO₂CH₃. В вариантах осуществления R⁶ является -CH₂SO₂NH₂. В вариантах осуществления R⁶ является -(CH₂)₂SO₂NH₂.

[0195] В вариантах осуществления R⁶ независимо является R²⁶-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁶ независимо является R²⁶-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁶ независимо является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0196] В вариантах осуществления R⁶ независимо является R²⁶-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R⁶ независимо является R²⁶-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R⁶ независимо является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0197] В вариантах осуществления R⁶ независимо является R²⁶-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R⁶ независимо является R²⁶-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R⁶ независимо является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0198] В вариантах осуществления R⁶ независимо является R²⁶-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R⁶ независимо является R²⁶-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R6 независимо является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0199] В вариантах осуществления R⁶ независимо является R²⁶-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R⁶ независимо является R²⁶-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R⁶ независимо является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0200] В вариантах осуществления R⁶ независимо является R²⁶-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R⁶ независимо является R²⁶-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R⁶ независимо является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0201] В вариантах осуществления R⁷ является галогеном, -CX^7.1₃, -CHX^7.1₂, -CH₂X^7.1, -CN, -N₃,-SO_n7R^7A, -SO_v7NR^7BR^7C, -NHNR^7BR^7C, -ONR^7BR^7C, -NHC(O)NHNR^7BR^7C, -NHC(O)NR^7BR^7C, -N(O)_m7, -NR^7BR^7C, -C(O)R^7D, -C(O)OR^7D, -C(O)NR^7BR^7C, -OR^7A, -NR^7BSO₂R^7A, -NR^7BC(O)R^7D, -NR^7BC(O)OR^7D, -NR^7BOR^7D, -OCX^7.1₃, -OCHX^7.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R⁷ является водородом. В вариантах осуществления R⁷ является -C(O)OH. В вариантах осуществления R⁷ является -OH. В вариантах осуществления R⁷ является -NH₂. В вариантах осуществления R⁷ является -C(O)NH₂.

[0202] В вариантах осуществления R⁷ является галогеном, -CX^7.1₃, -CHX^7.1₂, -CH₂X^7.1, -CN, -N₃,-SO_n7R^7A, -SO_v7NR^7BR^7C, -NHNR^7BR^7C, -ONR^7BR^7C, -NHC(O)NHNR^7BR^7C, -NHC(O)NR^7BR^7C, -N(O)_m7, -NR^7BR^7C, -C(O)R^7D, -C(O)OR^7D, -C(O)NR^7BR^7C, -OR^7A, -NR^7BSO₂R^7A, -NR^7BC(O)R^7D, -NR^7BC(O)OR^7D, -NR^7BOR^7D, -OCX^7.1₃, -OCHX^7.1₂, R²⁹-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R²⁹-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R²⁹-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R²⁹-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R²⁹-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R²⁹-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0203] В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃COOH. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂COOH. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₁COOH. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂CONH₂. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃CONH₂. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃OH. В вариантах осуществления R⁷ является замещенным циклобутилом. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂SO₂CH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -CH₂CH(CH₃)OH. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂OH. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₄OH. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₁OH. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHSO₂CH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHSO₂CH₂CH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHSO₂(CH₂)₂CH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHSO₂CH(CH₃)₂. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHC(O)OCH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃SO₂CH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHC(O)CH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHC(O)H. В вариантах осуществления R⁷ является -CH2C(O)OCH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -CH₂C(O)OCH₂CH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃SO₂NH₂. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂SO₂NH₂. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₁SO₂NH₂. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHC(O)CH₂CH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHC(O)CH(CH₃)₂.

[0204] В вариантах осуществления R⁷ является водородом. В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным или незамещенным алкилом. В вариантах осуществления R⁷ является фенилом. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂OH. В вариантах осуществления R⁷ является -CH₂C(CH₃)₂OH. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃OH. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂CH(CH₃)₂OH. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂SO₂NH₂. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃SO₂NH₂. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂CONH₂. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃CONH₂. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃CON(H)Me. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃CON(Me)₂. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂SO₂Me. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃SO₂Me. В вариантах осуществления R⁷ является -CH₂CH(OH)Me. В вариантах осуществления R⁷ является -CH₂CO₂H. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂CO₂H. В вариантах осуществления R⁷ является -CH(CH₃)CH₂CO₂H. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃CO₂H. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂SO₂NHCH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂SO₂Н(CH₃)₂. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂SO₂-(N-морфолинилом). В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHCOCH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHC(O)OCH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃NHCOCH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHCOCH(CH₃)₂. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHSO₂CH₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHSO₂CF₃. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHSO₂NHCH(CH₃)₂. В вариантах осуществления R⁷ является -CH₂CH(CH₃)CH2OH (R и S). В вариантах осуществления R⁷ является -CH(CH₃)(CH₂)₂OH. В вариантах осуществления R⁷ является (2-имидазоил)-CH₂-. В вариантах осуществления R⁷ является (4-имидазоил)-CH₂-. В вариантах осуществления R⁷ является (3-пиразоил)-CH₂-. В вариантах осуществления R⁷ является 4-тетрагидропиранилом. В вариантах осуществления R⁷ является 3-оксетанилом. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₂NHCO₂Me. В вариантах осуществления R⁷ является -(CH₂)₃NHCO₂Me.

[0205] В вариантах осуществления R⁷ является водородом, R²⁹-замещенным или незамещенным алкилом, фенилом, -F, -OH, CH₂OH, -(CH₂)₂OH, -(CH₂)₃OH, -C(CH₃)₂OH, -CH₂SO₂NH₂, -(CH₂)₂SO₂NH_2, -CH₂C(O)NH₂, -(CH₂)₂C(O)NH₂, -(CH₂)₃C(O)NH₂, -CH₂NHSO₂CF₃, -(CH₂)₂NHSO₂CF₃, -(CH₂)₃NHSO₂CF₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -(CH₂)₂NHSO₂CH₃, -(CH₂)₃NHSO₂CH_3, -CH₂SO₂CH₃, -(CH₂)₂SO₂CH₃, -CH₂SO₂NH₂ или -(CH₂)₂SO₂NH₂.

[0206] В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁷ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁷ является незамещенным C₁-C₄ алкилом. В вариантах осуществления R⁷ является незамещенным C₁-C₃ алкилом. В вариантах осуществления R⁷ является незамещенным C₁-C₂ алкилом. В вариантах осуществления R⁷ является C₄ незамещенным алкилом. В вариантах осуществления R⁷ является C₃ незамещенным алкилом. В вариантах осуществления R⁷ является R²⁷-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁷ является R²⁷-замещенным C₁-C₄ алкилом. В вариантах осуществления R⁷ является R²⁷-замещенным C₁-C₃ алкилом. В вариантах осуществления R⁷ является R²⁷-замещенным C₁-C₂ алкилом. В вариантах осуществления R⁷ является R²⁷-замещенным C₄ алкилом. В вариантах осуществления R⁷ является R²⁷-замещенным C₃ алкилом.

[0207] В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R⁷ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0208] В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R⁷ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R⁷ является незамещенным C₃-C₆ циклоалкилом. В вариантах осуществления R⁷ является незамещенным C₃-C₅ циклоалкилом. В вариантах осуществления R⁷ является незамещенным C₃-C₄ циклоалкилом. В вариантах осуществления R⁷ является незамещенным C₄ циклоалкилом. В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным C₃-C₆ циклоалкилом. В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным C₃-C₅ циклоалкилом. В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным C₃-C₄ циклоалкилом. В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным C₄ циклоалкилом.

[0209] В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R⁷ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0210] В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R⁷ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0211] В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R⁷ является R²⁹-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R⁷ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0212] В вариантах осуществления R⁸ является галогеном, -CX^8.1₃, -CHX^8.1₂, -CH₂X^8.1, -CN, -N₃,-SO_n8R^8A, -SO_v8NR^8BR^8C, -NHNR^8BR^8C, -ONR^8BR^8C, -NHC(O)NHNR^8BR^8C, -NHC(O)NR^8BR^8C, -N(O)_m8, -NR^8BR^8C, -C(O)R^8D, -C(O)OR^8D, -C(O)NR^8BR^8C, -OR^8A, -NR^8BSO₂R^8A, -NR^8BC(O)R^8D, -NR^8BC(O)OR^8D, -NR^8BOR^8D, -OCX^8.1₃, -OCHX^8.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R⁸ является водородом.

[0213] В вариантах осуществления R⁸ является галогеном, -CX^8.1₃, -CHX^8.1₂, -CH₂X^8.1, -CN, -N₃,-SO_n8R^8A, -SO_v8NR^8BR^8C, -NHNR^8BR^8C, -ONR^8BR^8C, -NHC(O)NHNR^8BR^8C, -NHC(O)NR^8BR^8C, -N(O)_m8, -NR^8BR^8C, -C(O)R^8D, -C(O)OR^8D, -C(O)NR^8BR^8C, -OR^8A, -NR^8BSO₂R^8A, -NR^8BC(O)R^8D, -NR^8BC(O)OR^8D, -NR^8BOR^8D, -OCX^8.1₃, -OCHX^8.1₂, R₃₂-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R₃₂-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R₃₂-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R₃₂-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R₃₂-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R₃₂-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0214] В вариантах осуществления R⁸ является R³²-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁸ является R³²-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁸ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0215] В вариантах осуществления R⁸ является R³²-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R⁸ является R³²-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R⁸ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0216] В вариантах осуществления R⁸ является R³²-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R⁸ является R³²-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R⁸ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0217] В вариантах осуществления R⁸ является R³²-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R⁸ является R³²-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R⁸ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0218] В вариантах осуществления R⁸ является R³²-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R⁸ является R³²-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R⁸ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0219] В вариантах осуществления R⁸ является R³²-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R⁸ является R³²-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R⁸ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0220] В вариантах осуществления R⁹ является галогеном, -CX^9.1₃, -CHX^9.1₂, -CH₂X^9.1, -CN, -N₃,-SO_n9R^9A, -SO_v9NR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)_m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D, -C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, -NR^9BSO₂R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX^9.1₃, -OCHX^9.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R⁹ является водородом.

[0221] В вариантах осуществления R⁹ является галогеном, -CX^9.1₃, -CHX^9.1₂, -CH₂X^9.1, -CN, -N₃,-SO_n9R^9A, -SO_v9NR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)_m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D, -C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, -NR^9BSO₂R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX^9.1₃, -OCHX^9.1₂, R³⁵-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R³⁵-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R³⁵-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R³⁵-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R³⁵-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R³⁵-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0222] В вариантах осуществления R⁹ является R³⁵-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁹ является R³⁵-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R⁹ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0223] В вариантах осуществления R⁹ является R³⁵-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R⁹ является R³⁵-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R⁹ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0224] В вариантах осуществления R⁹ является R³⁵-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R⁹ является R³⁵-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R⁹ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0225] В вариантах осуществления R⁹ является R³⁵-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R⁹ является R³⁵-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R⁹ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0226] В вариантах осуществления R⁹ является R³⁵-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R⁹ является R³⁵-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R⁹ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0227] В вариантах осуществления R⁹ является R³⁵-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R⁹ является R³⁵-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R⁹ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0228] В вариантах осуществления R¹⁰ является галогеном, -CX^10.1₃, -CHX^10.1₂, -CH₂X^10.1, -CN, -N₃,-SO_n10R^10A, -SO_v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)_m10, -NR^10BR^10C, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO₂R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX^10.1₃, -OCHX^10.1₂, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом. В вариантах осуществления R¹⁰ является водородом.

[0229] В вариантах осуществления R¹⁰ является галогеном, -CX^10.1₃, -CHX^10.1₂, -CH₂X^10.1, -CN, -N₃,-SO_n10R^10A, -SO_v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)_m10, -NR^10BR^10C, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO₂R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX^10.1₃, -OCHX^10.1₂, R³⁸-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R³⁸-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R³⁸-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R³⁸-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R³⁸-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R³⁸-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0230] В вариантах осуществления R¹⁰ является R³⁸-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹⁰ является R³⁸-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹⁰ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0231] В вариантах осуществления R¹⁰ является R³⁸-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹⁰ является R³⁸-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹⁰ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0232] В вариантах осуществления R¹⁰ является R³⁸-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁰ является R³⁸-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁰ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0233] В вариантах осуществления R¹⁰ является R³⁸-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁰ является R³⁸-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁰ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0234] В вариантах осуществления R¹⁰ является R³⁸-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹⁰ является R³⁸-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹⁰ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0235] В вариантах осуществления R¹⁰ является R³⁸-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹⁰ является R³⁸-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹⁰ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0236] В вариантах осуществления L⁷ является связью, -O-, -S-, -NR^7.2B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, замещенным или незамещенным алкиленом (например, C₁-C₈ алкиленом, C₁-C₆ алкиленом или C₁-C₄ алкиленом), замещенным или незамещенным гетероалкиленом (например, 2-8-членным гетероалкиленом, 2-6-членным гетероалкиленом или 2-4-членным гетероалкиленом), замещенным или незамещенным циклоалкиленом (например, C₃-C₈ циклоалкиленом, C₃-C₆ циклоалкиленом или C₅-C₆ циклоалкиленом), замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом (например, 3-8-членным гетероциклоалкиленом, 3-6-членным гетероциклоалкиленом или 5-6-членным гетероциклоалкиленом), замещенным или незамещенным ариленом (например, C₆-C₁₀ ариленом, C₁₀ ариленом или фениленом) или замещенным или незамещенным гетероариленом (например, 5-10-членным гетероариленом, 5-9-членным гетероариленом или 5-6-членным гетероариленом).

[0237] В вариантах осуществления L⁷ является связью, -O-, -S-, -NR^7.2B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, R⁴¹-замещенным или незамещенным алкиленом (например, C₁-C₈ алкиленом, C₁-C₆ алкиленом или C₁-C₄ алкиленом), R⁴¹-замещенным или незамещенным гетероалкиленом (например, 2-8-членным гетероалкиленом, 2-6-членным гетероалкиленом или 2-4-членным гетероалкиленом), R⁴¹-замещенным или незамещенным циклоалкиленом (например, C₃-C₈ циклоалкиленом, C₃-C₆ циклоалкиленом или C₅-C₆ циклоалкиленом), R⁴¹-замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом (например, 3-8-членным гетероциклоалкиленом, 3-6-членным гетероциклоалкиленом или 5-6-членным гетероциклоалкиленом), R⁴¹-замещенным или незамещенным ариленом (например, C₆-C₁₀ ариленом, C₁₀ ариленом или фениленом), или R⁴¹-замещенным или незамещенным гетероариленом (например, 5-10-членным гетероариленом, 5-9-членным гетероариленом или 5-6-членным гетероариленом). В вариантах осуществления L⁷ является связью.

[0238] В вариантах осуществления L⁷ является R⁴¹-замещенным или незамещенным алкиленом (например, C₁-C₈ алкиленом, C₁-C₆ алкиленом или C₁-C₄ алкиленом). В вариантах осуществления L⁷ является R⁴¹-замещенным алкиленом (например, C₁-C₈ алкиленом, C₁-C₆ алкиленом или C₁-C₄ алкиленом). В вариантах осуществления L⁷ является незамещенным алкиленом (например, C₁-C₈ алкиленом, C₁-C₆ алкиленом или C₁-C₄ алкиленом).

[0239] В вариантах осуществления L⁷ является R⁴¹-замещенным или незамещенным гетероалкиленом (например, 2-8-членным гетероалкиленом, 2-6-членным гетероалкиленом или 2-4-членным гетероалкиленом). В вариантах осуществления L⁷ является R⁴¹-замещенным гетероалкиленом (например, 2-8-членным гетероалкиленом, 2-6-членным гетероалкиленом или 2-4-членным гетероалкиленом). В вариантах осуществления L⁷ является незамещенным гетероалкиленом (например, 2-8-членным гетероалкиленом, 2-6-членным гетероалкиленом или 2-4-членным гетероалкиленом).

[0240] В вариантах осуществления L⁷ является R⁴¹-замещенным или незамещенным циклоалкиленом (например, C₃-C₈ циклоалкиленом, C₃-C₆ циклоалкиленом или C₅-C₆ циклоалкиленом). В вариантах осуществления L⁷ является R⁴¹-замещенным циклоалкиленом (например, C₃-C₈ циклоалкиленом, C₃-C₆ циклоалкиленом или C₅-C₆ циклоалкиленом). В вариантах осуществления L⁷ является незамещенным циклоалкиленом (например, C₃-C₈ циклоалкиленом, C₃-C₆ циклоалкиленом или C₅-C₆ циклоалкиленом).

[0241] В вариантах осуществления L⁷ является R⁴¹-замещенным или незамещенным гетероциклоалкиленом (например, 3-8-членным гетероциклоалкиленом, 3-6-членным гетероциклоалкиленом или 5-6-членным гетероциклоалкиленом). В вариантах осуществления L⁷ является R⁴¹-замещенным гетероциклоалкиленом (например, 3-8-членным гетероциклоалкиленом, 3-6-членным гетероциклоалкиленом или 5-6-членным гетероциклоалкиленом). В вариантах осуществления L⁷ является незамещенным гетероциклоалкиленом (например, 3-8-членным гетероциклоалкиленом, 3-6-членным гетероциклоалкиленом или 5-6-членным гетероциклоалкиленом).

[0242] В вариантах осуществления L⁷ является R⁴¹-замещенным или незамещенным ариленом (например, C₆-C₁₀ ариленом, C₁₀ ариленом или фениленом). В вариантах осуществления L⁷ является R⁴¹-замещенным ариленом (например, C₆-C₁₀ ариленом, C₁₀ ариленом или фениленом). В вариантах осуществления L⁷ является незамещенным ариленом (например, C₆-C₁₀ ариленом, C₁₀ ариленом или фениленом).

[0243] В вариантах осуществления L⁷ является R⁴¹-замещенным или незамещенным гетероариленом (например, 5-10-членным гетероариленом, 5-9-членным гетероариленом или 5-6-членным гетероариленом). В вариантах осуществления L⁷ является R⁴¹-замещенным гетероариленом (например, 5-10-членным гетероариленом, 5-9-членным гетероариленом или 5-6-членным гетероариленом). В вариантах осуществления L⁷ является незамещенным гетероариленом (например, 5-10-членным гетероариленом, 5-9-членным гетероариленом или 5-6-членным гетероариленом).

[0244] В вариантах осуществления R^1A является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^11A-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^11A-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^11A-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^11A-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^11A-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^11A-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0245] В вариантах осуществления R^2A является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^14A-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^14A-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^14A-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^14A-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^14A-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^14A-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0246] В вариантах осуществления R^3A является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^17A-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17A-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17A-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17A-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17A-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17A-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0247] В вариантах осуществления R^3.2A является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^17.2A-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17.2A-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17.2A-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17.2A-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17.2A-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17.2A-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0248] В вариантах осуществления R^3.3A является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^17.3A-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17.3A-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17.3A-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17.3A-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17.3A-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17.3A-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0249] В вариантах осуществления R^4A является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^20A-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^20A-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^20A-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^20A-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^20A-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^20A-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0250] В вариантах осуществления R^5A является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^23A-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^23A-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^23A-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^23A-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^23A-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^23A-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0251] В вариантах осуществления R^6A является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^26A-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^26A-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^26A-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^26A-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^26A-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^26A-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0252] В вариантах осуществления R^7A является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^29A-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^29A-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^29A-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^29A-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^29A-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^29A-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0253] В вариантах осуществления R^8A является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^32A-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^32A-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^32A-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^32A-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^32A-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^32A-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0254] В вариантах осуществления R^9A является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^35A-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^35A-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^35A-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^35A-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^35A-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^35A-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0255] В вариантах осуществления R^10A является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^38A-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^38A-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^38A-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^38A-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^38A-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^38A-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0256] В вариантах осуществления R^1B является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^11B-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^11B-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^11B-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^11B-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^11B-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^11B-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^1B и R^1C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^11B-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^11B-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0257] В вариантах осуществления R^2B является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^14B-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^14B-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^14B-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^14B-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^14B-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^14B-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R2B и R2C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^14B-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^14B-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0258] В вариантах осуществления R^3B является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^17B-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17B-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17B-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17B-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17B-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17B-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^3B и R^3C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^17B-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^17B-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0259] В вариантах осуществления R^3.2B является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^17.2B-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17.2B-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17.2B-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17.2B-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17.2B-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17.2B-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0260] В вариантах осуществления R^3.3B является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^17.3B-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17.3B-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17.3B-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17.3B-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17.3B-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17.3B-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0261] В вариантах осуществления R^4B является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^20B-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^20B-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^20B-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^20B-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^20B-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^20B-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^4B и R^4C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^20B-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^20B-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0262] В вариантах осуществления R^5B является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^23B-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^23B-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^23B-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^23B-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^23B-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^23B-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^5B и R^5C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^23B-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^23B-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0263] В вариантах осуществления R^6B является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^26B-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^26B-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^26B-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^26B-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^26B-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^26B-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^6B и R^6C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^26B-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^26B-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0264] В вариантах осуществления R^7B является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^29B-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^29B-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^29B-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^29B-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^29B-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^29B-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^7B и R^7C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^29B-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^29B-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0265] В вариантах осуществления R^8B является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^32B-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^32B-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^32B-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^32B-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^32B-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^32B-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^8B и R^8C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^32B-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^32B-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0266] В вариантах осуществления R^9B является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^35B-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^35B-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^35B-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^35B-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^35B-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^35B-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^9B и R^9C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^35B-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^35B-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0267] В вариантах осуществления R^10B является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^38B-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^38B-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^38B-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^38B-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^38B-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^38B-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^10B и R^10C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^38B-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^38B-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0268] В вариантах осуществления R^1C является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^11C-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^11C-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^11C-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^11C-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^11C-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^11C-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^1B и R^1C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^11C-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^11C-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0269] В вариантах осуществления R^2C является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^14C-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^14C-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^14C-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^14C-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^14C-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^14C-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^2B и R^2C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^14C-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^14C-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0270] В вариантах осуществления R^3C является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^17C-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17C-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17C-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17C-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17C-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17C-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^3B и R^3C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^17C-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^17C-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0271] В вариантах осуществления R^3.2C является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^17.2C-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17.2C-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17.2C-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17.2C-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17.2C-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17.2C-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0272] В вариантах осуществления R^3.3C является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^17.3C-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17.3C-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17.3C-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17.3C-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17.3C-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17.3C-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0273] В вариантах осуществления R^4C является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^20C-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^20C-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^20C-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^20C-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^20C-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^20C-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^4B и R^4C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^20C-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^20C-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0274] В вариантах осуществления R^5C является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^23C-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^23C-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^23C-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^23C-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^23C-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^23C-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^5B и R^5C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^23C-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^23C-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0275] В вариантах осуществления R^6C является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^26C-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^26C-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^26C-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^26C-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^26C-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^26C-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^6B и R^6C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^26C-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^26C-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0276] В вариантах осуществления R^7C является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^29C-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^29C-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^29C-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^29C-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^29C-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^29C-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^7B и R^7C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^29C-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^29C-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0277] В вариантах осуществления R^8C является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^32C-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^32C-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^32C-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^32C-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^32C-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^32C-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^8B и R^8C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^32C-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^32C-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0278] В вариантах осуществления R^9C является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^35C-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^35C-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^35C-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^35C-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^35C-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^35C-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^9B и R^9C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^35C-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^35C-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0279] В вариантах осуществления R¹°C является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^38C-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^38C-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^38C-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^38C-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^38C-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^38C-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления заместители R^10B и R^10C, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно могут быть соединены с образованием R^38B-замещенного или незамещенного гетероциклоалкила (например, 3-8-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила) или R^38B-замещенного или незамещенного гетероарила (например, 5-10-членного гетероарила, 5-9-членного гетероарила или 5-6-членного гетероарила).

[0280] В вариантах осуществления R^1D является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^11D-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^11D-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^11D-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^11D-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^11D-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^11D-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0281] В вариантах осуществления R^2D является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^14D-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^14D-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^14D-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^14D-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^14D-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^14D-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0282] В вариантах осуществления R^3D является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^17D-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17D-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17D-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17D-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17D-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17D-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0283] В вариантах осуществления R^3.2D является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^17.2D-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17.2D-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17.2D-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17.2D-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17.2D-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17.2D-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0284] В вариантах осуществления R^3.3D является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^17.3D-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^17.3D-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^17.3D-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^17.3D-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^17.3D-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^17.3D-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0285] В вариантах осуществления R^4D является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^20D-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^20D-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^20D-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^20D-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^20D-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^20D-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0286] В вариантах осуществления R^5D является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^23D-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^23D-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^23D-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^23D-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^23D-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^23D-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0287] В вариантах осуществления R^6D является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^26D-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^26D-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^26D-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^26D-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^26D-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^26D-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0288] В вариантах осуществления R^7D является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^29D-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^29D-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^29D-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^29D-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^29D-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^29D-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R^7D является водородом. В вариантах осуществления R^7D является -NH₂. В вариантах осуществления R^7D является -CH₃. В вариантах осуществления R^7D не является замещенным C₁-C₃ алкилом.

[0289] В вариантах осуществления R^8D является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^32D-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^32D-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^32D-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^32D-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^32D-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^32D-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0290] В вариантах осуществления R^9D является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^35D-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^35D-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^35D-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^35D-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^35D-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^35D-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0291] В вариантах осуществления R^10D является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^38D-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^38D-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^38D-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^38D-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^38D-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^38D-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0292] В вариантах осуществления R^7.2B является водородом, галогеном, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -COOH, -CONH₂, R^41.2B-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^41.2B-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^41.2B-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^41.2B-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^41.2B-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^41.2B-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0293] R¹¹ независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R¹²-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R¹²-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R¹²-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R¹²-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R¹²-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R¹²-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0294] В вариантах осуществления R¹¹ является R¹²-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹¹ является R¹²-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹¹ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0295] В вариантах осуществления R¹¹ является R¹²-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹¹ является R¹²-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹¹ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0296] В вариантах осуществления R¹¹ является R¹²-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹¹ является R¹²-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹¹ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0297] В вариантах осуществления R¹¹ является R¹²-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹¹ является R¹²-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹¹ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0298] В вариантах осуществления R¹¹ является R¹²-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹¹ является R¹²-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹¹ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0299] В вариантах осуществления R¹¹ является R¹²-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹¹ является R¹²-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹¹ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0300] R¹² независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R¹³-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R¹³-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R¹³-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R¹³-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R¹³-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R¹³-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0301] В вариантах осуществления R¹² является R¹³-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹² является R¹³-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹² является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0302] В вариантах осуществления R¹² является R¹³-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹² является R¹³-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹² является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0303] В вариантах осуществления R¹² является R¹³-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹² является R¹³-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹² является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0304] В вариантах осуществления R¹² является R¹³-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹² является R¹³-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹² является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0305] В вариантах осуществления R¹² является R¹³-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹² является R¹³-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹² является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0306] В вариантах осуществления R¹² является R¹³-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹² является R¹³-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹² является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0307] R¹⁴ независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R¹⁵-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R¹⁵-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R¹⁵-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R¹⁵-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R¹⁵-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R¹⁵-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0308] В вариантах осуществления R¹⁴ является R¹⁵-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹⁴ является R¹⁵-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹⁴ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0309] В вариантах осуществления R¹⁴ является R¹⁵-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹⁴ является R¹⁵-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹⁴ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0310] В вариантах осуществления R¹⁴ является R¹⁵-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁴ является R¹⁵-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁴ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0311] В вариантах осуществления R¹⁴ является R¹⁵-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁴ является R¹⁵-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁴ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0312] В вариантах осуществления R¹⁴ является R¹⁵-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹⁴ является R¹⁵-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹⁴ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0313] В вариантах осуществления R¹⁴ является R¹⁵-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹⁴ является R¹⁵-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹⁴ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0314] R¹⁵ независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R¹⁶-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R¹⁶-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R¹⁶-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R¹⁶-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R¹⁶-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R¹⁶-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0315] В вариантах осуществления R¹⁵ является R¹⁶-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹⁵ является R¹⁶-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹⁵ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0316] В вариантах осуществления R¹⁵ является R¹⁶-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹⁵ является R¹⁶-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹⁵ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0317] В вариантах осуществления R¹⁵ является R¹⁶-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁵ является R¹⁶-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁵ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0318] В вариантах осуществления R¹⁵ является R¹⁶-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁵ является R¹⁶-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁵ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0319] В вариантах осуществления R¹⁵ является R¹⁶-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹⁵ является R¹⁶-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹⁵ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0320] В вариантах осуществления R¹⁵ является R¹⁶-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹⁵ является R¹⁶-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹⁵ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0321] R¹⁷ независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R¹⁸-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R¹⁸-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R¹⁸-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R¹⁸-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R¹⁸-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R¹⁸-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0322] В вариантах осуществления R¹⁷ является R¹⁸-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹⁷ является R¹⁸-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹⁷ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0323] В вариантах осуществления R¹⁷ является R¹⁸-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹⁷ является R¹⁸-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹⁷ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0324] В вариантах осуществления R¹⁷ является R¹⁸-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁷ является R¹⁸-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁷ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0325] В вариантах осуществления R¹⁷ является R¹⁸-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁷ является R¹⁸-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁷ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0326] В вариантах осуществления R¹⁷ является R¹⁸-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹⁷ является R¹⁸-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹⁷ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0327] В вариантах осуществления R¹⁷ является R¹⁸-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹⁷ является R¹⁸-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹⁷ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0328] R¹⁸ независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R¹⁹-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R¹⁹-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R¹⁹-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R¹⁹-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R¹⁹-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R¹⁹-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0329] В вариантах осуществления R¹⁸ является R¹⁹-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹⁸ является R¹⁹-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R¹⁸ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0330] В вариантах осуществления R¹⁸ является R¹⁹-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹⁸ является R¹⁹-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R¹⁸ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0331] В вариантах осуществления R¹⁸ является R¹⁹-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁸ является R¹⁹-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁸ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0332] В вариантах осуществления R¹⁸ является R¹⁹-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁸ является R¹⁹-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R¹⁸ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0333] В вариантах осуществления R¹⁸ является R¹⁹-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹⁸ является R¹⁹-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R¹⁸ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0334] В вариантах осуществления R¹⁸ является R¹⁹-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹⁸ является R¹⁹-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R¹⁸ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0335] R^17.2 независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R^18.2-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^18.2-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^18.2-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^18.2-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^18.2-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^18.2-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0336] В вариантах осуществления R^17.2 является R^18.2-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R^17.2 является R^18.2-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R^17.2 является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0337] В вариантах осуществления R^17.2 является R^18.2-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R^17.2 является R^18.2-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R^17.2 является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0338] В вариантах осуществления R^17.2 является R^18.2-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R^17.2 является R^18.2-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R^17.2 является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0339] В вариантах осуществления R^17.2 является R^18.2-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R^17.2 является R^18.2-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R^17.2 является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0340] В вариантах осуществления R^17.2 является R^18.2-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R^17.2 является R^18.2-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R^17.2 является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0341] В вариантах осуществления R^17.2 является R^18.2-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R^17.2 является R^18.2-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R^17.2 является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0342] R^18.2 независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R^19.2-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^19.2-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^19.2-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^19.2-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^19.2-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^19.2-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0343] В вариантах осуществления R^18.2 является R^19.2-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R^18.2 является R^19.2-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R^18.2 является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0344] В вариантах осуществления R^18.2 является R^19.2-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R^18.2 является R^19.2-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R^18.2 является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0345] В вариантах осуществления R^18.2 является R^19.2-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R^18.2 является R^19.2-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R^18.2 является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0346] В вариантах осуществления R^18.2 является R^19.2-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R^18.2 является R^19.2-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R^18.2 является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0347] В вариантах осуществления R^18.2 является R^19.2-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R^18.2 является R^19.2-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R^18.2 является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0348] В вариантах осуществления R^18.2 является R^19.2-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R^18.2 является R^19.2-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R^18.2 является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0349] R^17.3 независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R^18.3-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^18.3-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^18.3-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^18.3-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^18.3-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^18.3-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0350] В вариантах осуществления R^17.3 является R^18.3-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R^17.3 является R^18.3-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R^17.3 является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0351] В вариантах осуществления R^17.3 является R^18.3-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R^17.3 является R^18.3-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R^17.3 является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0352] В вариантах осуществления R^17.3 является R^18.3-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R^17.3 является R^18.3-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R^17.3 является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0353] В вариантах осуществления R^17.3 является R^18.3-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R^17.3 является R^18.3-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R^17.3 является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0354] В вариантах осуществления R^17.3 является R^18.3-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R^17.3 является R^18.3-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R^17.3 является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0355] В вариантах осуществления R^17.3 является R^18.3-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R^17.3 является R^18.3-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R^17.3 является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0356] R^18.3 независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R^19.3-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R^19.3-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R^19.3-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R^19.3-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R^19.3-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R^19.3-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0357] В вариантах осуществления R^18.3 является R^19.3-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R^18.3 является R^19.3-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R^18.3 является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0358] В вариантах осуществления R^18.3 является R^19.3-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R^18.3 является R^19.3-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R^18.3 является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0359] В вариантах осуществления R^18.3 является R^19.3-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R^18.3 является R^19.3-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R^18.3 является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0360] В вариантах осуществления R^18.3 является R^19.3-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R^18.3 является R^19.3-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R^18.3 является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0361] В вариантах осуществления R^18.3 является R^19.3-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R^18.3 является R^19.3-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R^18.3 является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0362] В вариантах осуществления R^18.3 является R^19.3-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R^18.3 является R^19.3-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R^18.3 является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0363] R²⁰ независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R²¹-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R²¹-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R²¹-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R²¹-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R²¹-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R²¹-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0364] В вариантах осуществления R²⁰ является R²¹-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R²⁰ является R²¹-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R²⁰ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0365] В вариантах осуществления R²⁰ является R²¹-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R²⁰ является R²¹-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R²⁰ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0366] В вариантах осуществления R²⁰ является R²¹-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R²⁰ является R²¹-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R²⁰ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0367] В вариантах осуществления R²⁰ является R²¹-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R²⁰ является R²¹-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R²⁰ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0368] В вариантах осуществления R²⁰ является R²¹-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R²⁰ является R²¹-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R²⁰ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0369] В вариантах осуществления R²⁰ является R²¹-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R²⁰ является R²¹-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R²⁰ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0370] R²¹ независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃,-OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R²²-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R²²-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R²²-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R²²-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R²²-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R²²-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0371] В вариантах осуществления R²¹ является R²²-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R²¹ является R²²-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R²¹ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0372] В вариантах осуществления R²¹ является R²²-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R²¹ является R²²-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R²¹ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0373] В вариантах осуществления R²¹ является R²²-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R²¹ является R²²-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R²¹ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0374] В вариантах осуществления R²¹ является R²²-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R²¹ является R²²-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R²¹ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0375] В вариантах осуществления R²¹ является R²²-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R²¹ является R²²-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R²¹ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0376] В вариантах осуществления R²¹ является R²²-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R²¹ является R²²-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R²¹ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0377] R²³ независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R²⁴-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R²⁴-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R²⁴-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R²⁴-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R²⁴-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R²⁴-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0378] В вариантах осуществления R²³ является R²⁴-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R²³ является R²⁴-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R²³ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0379] В вариантах осуществления R²³ является R²⁴-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R²³ является R²⁴-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R²³ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0380] В вариантах осуществления R²³ является R²⁴-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R²³ является R²⁴-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R²³ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).

[0381] В вариантах осуществления R²³ является R²⁴-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R²³ является R²⁴-замещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом). В вариантах осуществления R²³ является незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом).

[0382] В вариантах осуществления R²³ является R²⁴-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R²³ является R²⁴-замещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом). В вариантах осуществления R²³ является незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом).

[0383] В вариантах осуществления R²³ является R²⁴-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R²³ является R²⁴-замещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом). В вариантах осуществления R²³ является незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0384] R²⁴ независимо является оксо, галогеном, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CN, -OH -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, R²⁵-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом), R²⁵-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом), R²⁵-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом), R²⁵-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (например, 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом или 5-6-членным гетероциклоалкилом), R²⁵-замещенным или незамещенным арилом (например, C₆-C₁₀ арилом, C₁₀ арилом или фенилом) или R²⁵-замещенным или незамещенным гетероарилом (например, 5-10-членным гетероарилом, 5-9-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероарилом).

[0385] В вариантах осуществления R²⁴ является R²⁵-замещенным или незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R²⁴ является R²⁵-замещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом). В вариантах осуществления R²⁴ является незамещенным алкилом (например, C₁-C₈ алкилом, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкилом).

[0386] В вариантах осуществления R²⁴ является R²⁵-замещенным или незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R²⁴ является R²⁵-замещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом). В вариантах осуществления R²⁴ является незамещенным гетероалкилом (например, 2-8-членным гетероалкилом, 2-6-членным гетероалкилом или 2-4-членным гетероалкилом).

[0387] В вариантах осуществления R²⁴ является R²⁵-замещенным или незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R²⁴ является R²⁵-замещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом). В вариантах осуществления R²⁴ является незамещенным циклоалкилом (например, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₆ циклоалкилом или C₅-C₆ циклоалкилом).