НЕЙТРОНОГЕНЕРИРУЮЩАЯ МИШЕНЬ Российский патент 2017 года по МПК H05H6/00 

Изобретение относится к ядерной физике и медицине и может быть применено в источниках нейтронов, выполненных на основе ускорителя заряженных частиц. Такие источники предназначены для использования преимущественно в медицинской технике, применяемой в нейтронной терапии, главным образом, в бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ).

Концепция бор-нейтронозахватной терапии в онкологии была предложена в 1936 году, спустя четыре года после открытия нейтрона. Ее физический принцип заключается в следующем. Раствор, содержащий стабильный изотоп бор-10, вводится в кровь человека, и через некоторое время бор сорбируется преимущественно в клетках опухоли. Затем опухоль облучается потоком эпитепловых (с энергией от 0,5 эВ до 10 кэВ) нейтронов. В результате поглощения нейтрона стабильным изотопом ¹⁰В происходит ядерная реакция, и образующиеся энергетичные α-частица и ион ⁷Li быстро тормозятся на длине размера клетки и выделяют энергию ~2,3 МэВ в пределах именно той клетки, которая содержала ядро бора, что приводит к ее поражению. Т.о., бор-нейтронозахватная терапия позволяет осуществить избирательное поражение клеток злокачественных опухолей.

Целесообразность развития технологии нейтронозахватной терапии обусловлена ее ориентацией на лечение таких видов злокачественных опухолей, которые практически не поддаются никаким другим методам, - глиобластомы мозга и метастазы меланомы.

В начале 1950-х годов доктором Свитом было впервые продемонстрировано, что определенные соединения бора позволяют получить более высокую концентрацию бора в клетках раковой опухоли по сравнению со здоровой [W. Sweet. The uses of nuclear disintegration in the diagnosis and treatment of brain tumor. N. Engl. J. Med. 245 (1951) 875-878; W. Sweet, M. Javid. The possible use of slow neutrons plus boron-10 in the therapy of intracranial tumors. Trans. Am. Neurol. Assoc. 76 (1951) 60-63]. С середины 1950-х годов методику с переменным успехом отрабатывали на ядерных ректорах в ряде стран. Основные достижения были связаны с именем японского нейрохирурга Хироши Хатанака. Хатанака стал применять внутриартериальное введение обогащенного изотопом ¹⁰В боркаптата натрия (BSH, Na₂¹⁰B₁₂H₁₁SH), синтезированного доктором Соловэй [A. Soloway, Н. Hatanaka, М. Davis. Penetration of brain and brain tumor. VII. Tumor binding sulfhydryl boron compounds. J. Med. Chem. 10 (1967) 714-717], проводить открытое облучение опухоли после хирургического лечения и добился впечатляющих результатов - 5-летняя выживаемость составила 58% для группы пациентов со злокачественными глиомами 3 и 4 степени злокачественности [Hatanaka Н. Clinical results of boron neutron capture therapy. Basic Life Sci. 54 (1990) 15-21]. В 1987 г. Мишима осуществил лечение поверхностной злокачественной меланомы, применив обогащенный изотопом ¹⁰В борфенилаланин в оптически изомерной форме L (BPА, (HO)₂¹⁰В-C₆H₄-CH₂CH(NH₂)-CO₂H) [Y. Mishima, et al. Selective thermal neutron capture therapy and diagnosis of malignant melanoma: from basic studies to first clinical treatment. Basic Life Sci. 50 (1989) 251-260]. Применение этих фармпрепаратов позволяет создавать концентрацию изотопа ¹⁰В в опухолевой ткани до 40 мкг/г, что в 3,5 раза больше, чем в здоровой ткани. Такая концентрация и контраст позволяют сделать вклад фонового облучения приемлемо малым и действительно обеспечить возможность избирательного поражения клеток опухоли.

В 1990-е годы одновременно с работами на реакторах начались интенсивные обсуждения вопроса разработки и создания нейтронного источника на основе компактного и недорогого ускорителя, которым можно было бы оснастить практически каждую онкологическую клинику. Предложены различные принципы построения систем НЗТ на базе ускорителя с пучком заряженных частиц, в частности с пучком протонов, взаимодействующих с мишенью для генерации нейтронов. В основном рассматриваются четыре реакции: ⁷Li(p,n), ⁹Be(p,n), ⁹Be(d,n) и ¹³C(d,n) [Т. Blue and J. Yanch. Accelerator-based epithermal neutron sources for boron neutron capture therapy of brain tumors. Journal of Neuro-oncology 62 (2003) 19-31; C. Lee, X. Zhou. Thick target neutron yields for the ⁷Li(p,n)⁷Be reaction near threshold. NIM В 152(1999) 1-11].

Наилучшей реакцией генерации эпитепловых нейтронов является бомбардирование протонов по литию: выход нейтронов большой и энергетический спектр сравнительно мягкий. Так, протонный пучок 10 мА 2,5 МэВ приводит к потоку нейтронов 8,9×10¹² с^-1 при средней энергии нейтронов 0,55 МэВ.

Поскольку литий характеризуется низкой температурой плавления (182°С), низкой теплопроводностью (71 Вт/(м⋅K) в твердом состоянии и 43 Вт/(м⋅K) в жидком при температуре вблизи температуры плавления) и высокой химической активностью, то изготовление литиевой нейтроногенерирующей мишени представляет собой сложную техническую задачу. При ее реализации необходимо учесть следующие требования:

1. Литиевый нейтроногенерирующий слой должен быть тонким, таким, чтобы протоны тормозились в нем до порога генерации нейтронов. Это позволит существенно уменьшить сопутствующий поток 0,478 МэВ γ-квантов и уменьшить температуру на поверхности лития.

2. Литиевый нейтроногенерирующий слой должен быть из чистого лития для максимального выхода нейтронов. Выход нейтронов из гидрида, оксида и фторида лития меньше, чем из чистого лития, в 1,43, 2 и 3,3 раза соответственно.

3. Литиевый нейтроногенерирующий слой должен быть в твердом состоянии для предотвращения распространения паров лития и образующегося радиоактивного изотопа бериллий-7 по установке.

4. Подложка, на которую напыляется литиевый нейтроногенерирующий слой, должна быть тонкой. Это позволит поместить оптимальный замедлитель максимально близко к месту генерации нейтронов и сформировать лучший по качеству терапевтический пучок нейтронов.

5. Подложка должна быть интенсивно охлаждаемой, чтобы поддерживать литиевый слой в твердом состоянии (ниже 182°С) при ее нагреве стационарным протонным пучком мощностью 25 кВт.

6. Подложка должна быть стойкой к радиационным повреждениям.

7. Подложка должна быть простой в изготовлении.

8. Подложка должна быть легкосъемной для ее утилизации после активации.

Из-за сложности задачи некоторые группы исследователей переходили на разработку и применение мишени из бериллия, несмотря на то, что выход нейтронов уменьшался в 4 раза.

С целью выполнения поставленных требований рассматривались разнообразные идеи и проводились необходимые экспериментальные и теоретические исследования. Их результаты отражены в следующих патентах и научных статьях:

- Патент США №4666651 от 19.05.1987 (Barjon Robert).

- Патент США №5920601 от 06.07.1999 (Dawid Nigg и др.).

- Патент США №4582667 от 15.04.1986 (Gunter Bauer).

- Патент США US 2010/0067640 от 18.03.2010 (Carl Willis, Donald Swenson).

- Т. Mitsumoto, S. Yajiima, H. Tsutsui, et al. Cyclotron-based neutron source for BNCT. Proc. XIV International Congress on Neutron Capture Therapy, October 25-29, 2010, Buenos Aires, Argentina, p. 510-522.

- C. Willis, J. Lenz, D. Swenson. High-power lithim target for acelerator-based BNCT. Proc. XIV Linear Accelerator Conference, 29 September - 3 October 2008, Victoria, Canada, p. 223-225.

- E. Forton, F. Stichelbaut, A. Cambriani, et al. Overview of the IBA accelerator-based BNCT system. Applied Radiation and Isotopes 67 (2009) S262-S265.

- S. Park, H. Joo, B. Jan, et al. Thermally optimized lithium neutron producing target design for accelerator-based BNCT. 12th Intern. Congress on Neutron Capture Therapy, Takamatsu, Japan, October 9-13, 2006, p. 319-322.

Наиболее близким аналогом-прототипом предлагаемому изобретению является литиевая мишень, описанная в патенте US 2010/0067640 от 18.03.2010, авторы: Carl Willis и Donald Swenson, название: High-power-density lithium target for neutron production (нейтроногенерирующая литиевая мишень с высокой плотностью мощности нагрева).

Схема мишени приведена на Фиг. 1. Основой мишенного узла является корпус 14, изготовленный из материала с высоким коэффициентом теплопроводности. Использование материала, хорошо проводящего тепло, обусловлено необходимостью минимизировать, насколько это возможно, перепад температуры на толщине металла от литиевого слоя до охлаждаемой поверхности. Таким материалом может быть медь, характеризуемая значением коэффициента теплопроводности 400 Вт/(м⋅град). В корпусе сделаны каналы (24 и 26) для охлаждения водой (ввод воды отмечен цифрой 20, выход - 22). Корпус предназначен для обеспечения эффективного охлаждения мишени турбулентным потоком воды, предложенного и изученного нами [В. Bayanov, V. Belov, V. Kindyuk, Е. Oparin, S. Taskaev. Lithium neutron producing target for BINP accelerator-based neutron source. Applied Radiation and Isotopes 61 (2004) 817-821]. Следует отметить, что авторы патента US 2010/0067640 от 18.03.2010 в описании ссылаются на нашу последующую работу [S. Taskaev, В. Bayanov, V. Belov and Е. Zhoorov. Development of lithium target for accelerator based neutron capture therapy. Advances in Neutron Capture Therapy 2006, p. 292-295].

Медный корпус покрыт тонким слоем палладия 12, на который напылен тонкий слой лития 10. Литиевый слой предназначен для генерации нейтронов и имеет толщину, на которой протоны тормозятся до энергии 1,882 МэВ - порога генерации нейтронов реакции ⁷Li(p,n)⁷Be. Дальнейшее торможение протонов и их поглощение осуществляется в палладии. Палладий характеризуется высоким коэффициентом диффузии водорода в нем и, по мнению авторов патента, позволит создать мишень, стойкую к радиационному блистерингу и, как следствие, с большим временем эксплуатации. Толщина палладия должна быть больше пути пробега протона (порядка 20 мкм), должна быть достаточной для растворения и удержания водорода (протонов), но не должна быть слишком большой, поскольку величина коэффициента теплопроводности палладия (76 Вт/(м⋅град)) много меньше, чем меди.

Таким образом, прототип нейтроногенерирующей мишени является трехслойным. Первый слой, литиевый, необходим для генерации нейтронов. Второй слой, палладиевый, служит для поглощения протонов и должен быть стойким к радиационному блистерингу, обеспечивая длительный срок эксплуатации мишени. Третий слой, медный, обеспечивает отвод тепла от предыдущих двух слоев, нагреваемых протонным пучком, с минимальным перепадом температуры и обеспечивает механическую прочность конструкции.

К недостаткам данной системы можно отнести следующие:

1. Сложность изготовления мишени, в которой надо обеспечить хорошую адгезию палладия к меди.

2. При характерной температуре мишени в районе 150°С (ниже температуры плавления лития 182°С) палладий, как было выяснено позднее, не является материалом, обладающим высокой стойкостью к радиационному блистерингу.

Изобретение направлено на создание нейтроногенерирующей литиевой мишени, которая характеризуется длительным сроком эксплуатации, минимальным уровнем нежелательного сопутствующего излучения и эффективным теплосъемом для поддержания литиевого слоя в твердом состоянии при его нагреве мощным протонным пучком.

Для решения поставленной задачи были проведены дополнительные исследования, которые дали новые экспериментальные данные о стойкости материалов к радиационному блистерингу и об уровне мощности сопутствующего излучения при поглощении в них протонов.

Изучение радиационного блистеринга при облучении протонным пучком различных материалов, нагреваемых до температуры, ниже температуры плавления лития, приведено в работе «V. Astrelin, A. Burdakov, Р. Bykov, et al., Blistering of the selected materials irradiated by intense 200 keV proton beam. J. Nucl. Mater. 396 (2010) 43-48». Обнаружено, что максимально стойкими к радиационному блистерингу являются такие материалы, как альфа-железо, ванадий и тантал. Так, при энергии протонного пучка 2 МэВ, токе 10 мА, диаметре мишени 10 см и ее температуре 100°С время появления блистеров должно превышать 200 часов непрерывного облучения. В случае палладия это время имеет величину 20 часов. Хотя палладий считается материалом, хорошо растворяющим водород, имеющим высокий коэффициент диффузии и стойким к радиационному блистерингу, но, как показали проведенные исследования, данные свойства палладия, возможно, реализуются при более высокой температуре, чем требуется в случае с литиевой мишенью.

Изучение уровня мощности излучения при поглощении протонов с энергией 2 МэВ в различных конструкционных материалах приведено в работе «Д.А. Касатов и др. Излучение при поглощении протонов с энергией 2 МэВ в различных материалах. Ядерная физика, 2015, том 78, №11, стр. 963-969». На ускорителе-тандеме проведено облучение протонным пучком образцов, изготовленных из лития, графита, фторида магния, фторида бария, алюминия, кремния, титана, ванадия, нержавеющей стали, меди, молибдена и тантала. Измерены мощность дозы и спектр рентгеновского и гамма-излучения, мощность дозы нейтронного излучения при поглощении протонов с энергией 2 МэВ в материалах и спектр излучения остаточной активности. Зарегистрирована генерация нейтронов из лития, ванадия, нержавеющей стали и титана и активация лития, графита и титана. Определено, что поглощение протонов с энергией 2 МэВ в молибдене и тантале сопровождается минимальным уровнем мощности дозы рентгеновского и гамма-излучения и не приводит к генерации быстрых нейтронов и к остаточной активности.

Таким образом, по совокупности двух факторов наилучшим материалом для изготовления подложки нейтроногенерирующей литиевой мишени является тантал - при поглощении в нем протонного пучка обеспечивается максимальная стойкость к радиационному блистерингу и, как следствие, максимальное время эксплуатации мишени, и обеспечивается минимальный уровень мощности нежелательного излучения.

Коэффициент теплопроводности тантала имеет величину 63 Вт/(м⋅град). Это значение сравнимо с коэффициентом теплопроводности палладия и много меньше, чем у меди. Таким образом, можно изготовить мишень, подобную прототипу, в которой новым является то, что палладий заменен на тантал.

В предлагаемой мишени предложена еще одна новая идея - объединить в один материал два материала, в одном из которых останавливаются протоны, и он должен характеризоваться высокой радиационной стойкостью (в случае прототипа это палладий), а другой обеспечивает механическую прочность и малый перепад температуры при отводе тепла (в случае прототипа это медь). Мы предлагаем использовать танталовые трубочки. Тантал как материал обладает максимальной стойкостью к радиационному блистерингу, а трубочки с тонкими стенками могут обеспечить необходимую механическую прочность и малый перепад температуры за счет малого пути, по которому тепло отводится до охлаждающей жидкости.

Предложенная мишень изготовлена; ее фотография приведена на Фиг. 2. Мишень сделана из 20 танталовых трубочек диаметром 5 мм с толщиной стенки 0,2 мм, длиной 113 мм, размещенных в два ряда и впаянных в медный корпус (обечайку). Пайка проведена с применением медно-оловянного припоя. Напыление литиевого слоя на танталовые трубочки осуществляется термическим способом, описанным в работе «Б.Ф. Баянов, Е.В. Журов, С.Ю. Таскаев. Измерение толщины литиевого слоя. Приборы и техника эксперимента, 1 (2008) 160-162».

Изобретение относится к ядерной физике и медицине в области бор-нейтронозахватной терапии злокачественных опухолей. Для генерации оптимального потока нейтронов с использованием реакции ⁷Li(p,n)⁷Be в заявленном изобретении вместо применения 3-слойных мишеней, содержащих. нейтроногенерирующий слой, слой-поглотитель протонного пучка и теплоотводящий слой, обеспечивающий также механическую прочность всей конструкции, предусмотрено объединение поглотителя протонного пучка с теплоотводящим слоем и его изготовление из тантала. Для обеспечения механической прочности и малого перепада температуры при отводе тепла нейтроногенерирующая мишень сделана из 20 танталовых трубочек диаметром 5 мм с толщиной стенки 0,2 мм, длиной 113 мм, размещенных в два ряда и впаянных в медный корпус (обечайку). Техническим результатом является повышение срока эксплуатации, снижение уровня нежелательного сопутствующего излучения и повышение эффективности теплосъема для поддержания литиевого слоя в твердом состоянии. 2 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Нейтроногенерирующая мишень с длительным сроком эксплуатации для генерации эпитепловых нейтронов в бор-нейтронозахватной терапии, содержащая слой нейтроногенерирующего материала, поглотитель протонного пучка и теплоотводящий слой, отличающаяся тем, что поглотитель протонного пучка и теплоотводящий слой являются одним изделием, изготовленным из одного материала.

2. Нейтроногенерирующая мишень по п. 1, отличающаяся тем, что материалом поглотителя протонного пучка и теплоотводящего слоя может быть тантал.

3. Нейтроногенерирующая мишень по п. 1, отличающаяся тем, что поглотитель протонного пучка и теплоотводящий слой могут быть изготовлены в виде трубочки с тонкой стенкой.