СПОСОБ ИЗМЕРЕНИЯ ПОГЛОЩЕННОЙ ДОЗЫ ПРИ БОР-НЕЙТРОНОЗАХВАТНОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ Российский патент 2017 года по МПК A61N5/10 A61K51/00 A61K101/02 A61K103/20 A61P35/00 

Изобретение относится к ядерной медицине, в частности к нейроонкологии, и может быть применено при проведении бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) злокачественных опухолей для определения поглощенной дозы.

Концепция нейтронозахватной терапии в онкологии была предложена в 1936 году, спустя четыре года после открытия нейтрона. Ее физический принцип заключается в следующем. Раствор, содержащий стабильный изотоп бор-10, вводится в кровь человека, и через некоторое время бор сорбируется преимущественно в клетках опухоли. Затем опухоль облучается потоком эпитепловых (с энергией от 0,5 эВ до 10 кэВ) нейтронов. В результате поглощения нейтрона стабильным изотопом ¹⁰В происходит ядерная реакция, и образующиеся энергетичные α-частица и ион ⁷Li быстро тормозятся на длине размера клетки и выделяют энергию ~2,3 МэВ в пределах именно той клетки, которая содержала ядро бора, что приводит к ее поражению. Таким образом, бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) позволяет осуществить избирательное поражение клеток злокачественных опухолей.

Целесообразность развития технологии нейтронозахватной терапии обусловлена ее ориентацией на лечение таких видов злокачественных опухолей, которые практически не поддаются никаким другим методам, - глиобластомы мозга и метастазы меланомы.

В начале 1950-х годов доктором Свитом было впервые продемонстрировано, что определенные соединения бора позволяют получить более высокую концентрацию бора в клетках раковой опухоли по сравнению со здоровой [W. Sweet. The uses of nuclear disintegration in the diagnosis and treatment of brain tumor. N. Engl. J. Med. 245 (1951) 875-878; W. Sweet, M. Javid. The possible use of slow neutrons plus boron-10 in the therapy of intracranial tumors. Trans. Am. Neurol. Assoc. 76 (1951) 60-63]. С середины 1950-х годов методику с переменным успехом отрабатывали на ядерных ректорах в ряде стран. Основные достижения были связаны с именем японского нейрохирурга Хироши Хатанака. Хатанака стал применять внутриартериальное введение обогащенного изотопом ¹⁰В боркаптата натрия (BSH, Na₂¹⁰B₁₂H₁₁SH), синтезированного доктором Соловэй [A. Soloway, Н. Hatanaka, М. Davis. Penetration of brain and brain tumor. VII. Tumor binding sulfhydryl boron compounds. J. Med. Chem. 10 (1967) 714-717], проводить открытое облучение опухоли после хирургического лечения и добился впечатляющих результатов - 5-летняя выживаемость составила 58% для группы пациентов со злокачественными глиомами 3 и 4 степени злокачественности [Hatanaka Н. Clinical results of boron neutron capture therapy. Basic Life Sci. 54 (1990) 15-21]. В 1987 г. Мишима осуществил лечение поверхностной злокачественной меланомы, применив обогащенный изотопом ¹⁰В борфенилаланин в оптически изомерной форме L (BPA, (HO)₂¹⁰B-C₆H₄-CH₂CH(NH₂)-CO₂H) [Y. Mishima, et al. Selective thermal neutron capture therapy and diagnosis of malignant melanoma: from basic studies to first clinical treatment. Basic Life Sci. 50 (1989) 251-260]. Применение этих фармпрепаратов позволяет создавать концентрацию изотопа ¹⁰В в опухолевой ткани до 40 мкг/г, что в 3,5 раза больше, чем в здоровой ткани. Такая концентрация и контраст позволяют сделать вклад фонового облучения приемлемо малым и действительно обеспечить возможность избирательного поражения клеток опухоли.

Одной из основных проблем, связанных с внедрением бор-нейтронозахватной терапии в клиническую практику и требующих решения, является определение или измерение поглощенной дозы. В отличие от гамма-терапии, протонной или ионной, в БНЗТ, помимо определения характеристик ионизирующего излучения, необходимо знать пространственное распределение бора в организме пациента.

В настоящее время большинство способов измерения поглощенной дозы связано с определением концентрации бора в опухоли и близлежащих тканях и с последующим проведением численных расчетов транспорта нейтронов и гамма-излучения в фантоме с заданным пространственным распределением концентрации бора.

Для измерения концентрации бора используют, как правило, забор клеток опухоли. Концентрацию бора в образцах можно определить с помощью нескольких методик.

1. Атомная эмиссионная спектроскопия основана на том, что возбужденные электроны при их возвращении к основному состоянию излучают фотоны с определенной длиной волны. Фундаментальная особенность этого процесса в том, что каждый элемент испускает фотоны особенной длины волны - специфической для его химического характера. Таким образом, измеряя длину волны, испускаемой образцом, и ее интенсивность, можно определить элементный состав данного образца относительно справочного стандарта [A. Wittig, et al. Boron analysis and boron imaging in biological materials for boron neutron capture therapy (BNCT). Crit. Rev. Oncol. Hematol. 68 (1) (2008) 66-90].

2. Высокоразрешающая альфа-авторадиография применяется для небольших образцов ткани, которые хирургическим путем были удалены после введения бора и немедленно заморожены. Корреляция распределения траекторий с анатомическими особенностями окрашенной ткани обеспечивает построение карты распределения бора в ткани [W.S. Kiger III, et al. Boron microquantification in oral muscosa and skin following administration of a neutron capture therapy agent. Radiat. Prot. Dosimetry 99 (1-4) (2002) 409-112].

3. Нейтронозахватная рентгенография (NCR) может быть объединена со спектроскопией частиц и гистологическим анализом соседних тканевых срезов, чтобы измерить пространственное распределение концентрации ¹⁰В [Z. Alfassi, Т. Probst. On the calibration curve for determination of boron in tissue by quantitative neutron capture radiography. NIM A 428 (1999) 502-507; R. Pugliesi, M. Pereira. Study of the neutron radiography characteristics for the solid state nuclear track detector makrofol-de. NIM A 484 (2002) 613-618]. NCR при помощи денситометрического анализа обеспечивает наглядную визуализацию распределения бора, которое может также быть дискретным в макроскопическом масштабе [D. Chiaraviglio, et al. Evaluation of selective boron absorption in liver tumors. Strahlenther. Onkol. 2/3 (1989) 170-172]. Концентрация ¹⁰B измеряется с помощью спектроскопии заряженных частиц [М. Neumann, U. Kunz, Н. Lehmann, D. Gabel. Determination of the subcellular distribution of mercaptoundecahydro-closo-dodecaborate (BSH) in human glioblastoma multiforme by electron microscopy. J. Neurooncol. 57 (2) (2002) 97-104], испускаемых в бор-нейтронозахватной реакции. В этом случае появляется возможность проводить пространственное коррелирование с окрашенными тканевыми срезами.

4. Лазерная вторичная нейтронная масс-спектрометрия (лазерная-SNMS) и вторичная ионная масс-спектрометрия (SIMS) являются альтернативными методиками для измерений элементного состава ткани. Из-за потребности в подготовке клеток или тканей и сложных измерений этот метод сложен для прямых клинических решений [P. Binns, et al. An international dosimetry exchange for boron neutron capture therapy, part 1: absorbed dose measurements. Med. Phys. 32 (2005) 3729-3736].

5. Электронная микроскопия. Современная наука располагает двумя методами, которые позволяют получить изображения бора: иммуногистохимическая [Y. Zhu, R. Egerton, М. Malac. Concentration limits for the measurement of boron by electron energy loss spectroscopy and electron-spectroscopic imaging. Ultramicroscopy 87 (2001) 135-145] и электронная спектроскопия энергетических потерь (EELS) [J. Michel, W. Sauerwein, A. Wittig, G. Balossier, K. Zierold. Subcellular localization of boron in cultured melanoma cells by electron energy-loss spectroscopy of freeze-dried cryosections. J. Microsc. 210 (Pt 1) (2003) 25-34; I. Isaacson, D. Johnson. The microanalysis of light elements using transmitted energyloss electrons. Ultramicroscopy 1 (1975) 33-52].

6. Детектирование бора с помощью флюоресцентного окрашивания содержимого туморотропных носителей.

7. Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет, в принципе, определить пространственное распределение ядер бора, но из-за сложности детектирования бора применение этой методики для БНЗТ маловероятно [А. Wittig, et al. Boron analysis and boron imaging in biological materials for boron neutron capture therapy (BNCT). Crit. Rev. Oncol. Hematol. 68 (1) (2008) 66-90].

8. Позитрон-эмиссионная томография позволяет определить концентрацию бора с помощью молекул, маркированных радиоактивным изотопом, распадающимся с испусканием позитрона. В частности, в БНЗТ широко применяют проведение позитрон-эмиссионной томографии после введения борфенилаланина, меченного ядром фтор-18, характеризующимся периодом полураспада 109,8 минут [К. Ishiwata, et al. A unique in vivo assessment of 4-[¹⁰B]borono-L-phenylalanine in tumour tissues for boron neutron capture therapy of malignant melanomas using positron emission tomography and 4-borono-2-[¹⁸F] fluoro-L-phenylalanine. Melanoma Res. 2 (1992) 171-179].

Все перечисленные выше методы позволяют определить только распределение бора - для определения поглощенной дозы требуется проведение расчета транспорта нейтронов и гамма-излучения, которое осуществляется программой MCNP, разработанной в национальной лаборатории Лос-Аламос (США) [Х-5 Monte Carlo Team (2003) MCNP - a general Monte Carlo N-particle transport Code, Version 5. Los Alamos National Laboratory, LA-UR-03-1987], или программой ПРИЗМА, разработанной в Федеральном ядерном центре Снежинск (Россия) [М. Arnautova, et al. Monte-Carlo simulation in nuclear geophysics: Comparison of the PRIZMA Monte Carlo program and benchmark experiments. Nuclear Geophysics 7 (1993) 407-418], используя базы данных сечений ENDF/B разных версий и константы справочника [С.Н. Абрамович и др. Ядерно-физические константы термоядерного синтеза. Москва, ЦНИИатоминформ, 1989]. Такая процедура широко используется в БНЗТ.

Единственным методом, который напрямую позволяет измерить поглощенную дозу, является гамма-спектроскопия (prompt gamma-ray spectroscopy), основанная на регистрации гамма-кванта энергией 478 кэВ, испускаемого при мгновенном распаде ядра бора после поглощения им нейтрона [Т. Kobayashi, К. Kanda. Microanalysis system of ppm order B-10 concentrations in tissue for neutron capture therapy by prompt gamma-ray spectrometry. Nucl. Instrum. Methods Phys. Res. 204 (1983) 525-531; M. Konijnenberg, et al. Prompt gamma-ray analysis to determine ¹⁰B-concentrations. In: A, Soloway (ed.) Advances in neutron capture therapy. Plenum Press, New York (1983) 419-22; C. Raaijmakers, et al. Monitoring of blood-¹⁰B concentration for boron neutron capture therapy using prompt gamma-ray analysis. Acta Oncol. 34 (4) (1995) 517-523]. Однако применение этого метода для БНЗТ представляется маловероятным. Причин несколько. Во-первых, вся аппаратура регистрации гамма-квантов по большому числу каналов должна находиться и работать вблизи пациента в процессе его облучения потоком нейтронов. Во-вторых, система формирования пучка нейтронов, состоящая из замедлителя, отражателя и поглотителя, вплотную приближена к пациенту и не позволит разместить регистрирующую аппаратуру как минимум в половине пространства. В-третьих, детекторы будут регистрировать не только полезные сигналы от распада ядер бора, но и паразитные сигналы от гамма-квантов и нейтронов.

Изобретение направлено на создание способа, позволяющего напрямую измерить поглощенную дозу при проведении БНЗТ.

Для решения поставленной задачи использованы два упомянутых выше способа - гамма-спектроскопия и маркировка препаратов адресной доставки бора радиоактивными ядрами для позитрон-эмиссионной томографии. Прототипом можно считать способ гамма-спектроскопии.

Предлагаемый способ измерения поглощенной дозы при проведении БНЗТ может быть реализован следующим образом. Перед проведением облучения, в соответствии с процедурой БНЗТ, пациенту вводят препарат адресной доставки бора, маркированный стабильным атомным ядром, характеризующимся большим сечением радиационного захвата нейтронов. В процессе облучения эпитепловыми нейтронами помимо процесса поглощения нейтронов бором, приводящим к мгновенному распаду возбужденного ядра бора и выделению энергии (накоплению поглощенной дозы), будет происходить процесс радиационного захвата нейтронов маркированными атомными ядрами, приводящий к появлению и накоплению радиоактивных ядер. Если период полураспада образующихся радиоактивных ядер больше или сравним с характерным временем облучения нейтронами (порядка 1 часа), то измерение наведенной активности можно осуществить гамма-спектрометром, расположенным вне облучательного помещения и в отсутствии генерации нейтронов.

Таким образом, если вы измерили соотношение концентраций бора и ядер-мишеней для радиационного захвата нейтронов и измерили после облучения наведенную активность, то можете восстановить пространственное распределение поглощенной дозы.

Стабильными ядрами-мишенями для радиационного захвата нейтронов с ярко выделенным резонансом по энергии могут быть такие, как ядра золота, индия, серебра. В таблице 1 приведены характеристики этих стабильных ядер и радиоактивных ядер, образующихся при поглощении нейтронов.

Таблица 1.

Видно, что величина сечения радиационного захвата нейтронов и энергия резонансных нейтронов для ядер серебра, индия и золота практически одинаковы. Разница заключается только в периоде полураспада образующихся радиоактивных ядер. При характерной длительности облучения 1 час применение серебра невозможно для определения поглощенной дозы вследствие быстрого распада образующихся ядер (период полураспада 24 с). Применение индия возможно, но из-за того, что период полураспада образующихся ядер (54 мин) сравним с длительностью облучения (60 мин), для аккуратного измерения поглощенной дозы будет требоваться информация о временной зависимости плотности потока эпитепловых нейтронов. Наилучшим решением является использование золота в качестве ядер-мишеней. Период полураспада радиоактивных ядер золота в 2,7 дня является: i) достаточно большим, чтобы минимизировать ошибку измерения поглощенной дозы вследствие временных флуктуаций в плотности потока эпитепловых нейтронов, ii) оптимальным для перемещения пациента после облучения в другое помещение с гамма-спектрометром и iii) достаточно малым для эффективной регистрации гамма-квантов за непродолжительное время.

Распад ядра ¹⁹⁸Au осуществляется с испусканием электрона (β^- распад). В подавляющем большинстве случаев (98,99%) энергия электрона равна 961 кэВ, в 0,985% случаев - 285 кэВ и в 0,025% случаев - 1,372 МэВ. Энергия сопутствующих гамма-квантов равна 411 кэВ с 99,82% вероятностью, в остальных случаях - 675 кэВ (0,82%) и 1,087 МэВ (0,16%).

Для БНЗТ оптимальным является облучение пациента нейтронами с энергиями от 1 до 30 кэВ [W. Sauerwein, A. Wittig, R. Moss, Y. Nakagawa. Neutron Capture Therapy. Principles and Applications. Springer, 2012, 553 p.]. Попадая в ткань организма, они тормозятся, преимущественно в результате упругого рассеяния на ядрах водорода, и проникают вглубь к опухоли. Поскольку энергия нейтронов, резонансным образом захватываемых ядром золота, близка к тепловой, то отношение интенсивности активации золота к интенсивности поглощения нейтрона бором может быть с хорошей точностью определено расчетным путем на основе измерений их концентраций в препарате адресной доставки бора.

Другим немаловажным аспектом реализуемости данного способа является тот факт, что иглы из золота часто используются в БНЗТ и в терапии быстрыми нейтронами для определения плотности потока нейтронов.

Препарат адресной доставки бора, маркированный золотом, может быть изготовлен путем ковалентного связывания атомов золота с молекулами используемых в настоящее время борсодержащих агентов - боркаптата (BSH) и борфенилаланина (ВРА) аналогично тому, как в настоящее время изготавливают борфенилаланин, маркированный радиоактивным ядром фтор-18 [К. Ishiwata, et al. Synthesis and radiation dosimetry of 4-borono-2-[18F] fluoro-D, L-phenylalanine: a target compound for PET and boron neutron capture therapy. Int. J. Rad. Appl. Instrum. A 42 (1991) 325-328; J. Vahatalo, et al. Synthesis of 4-dihydroxyboryl-2-[F-18] fluorophenylalanine with relatively high-specific activity. J. Label. Compd. Radiopharm 45 (2002) 697-704]. Также возможно осуществить маркировку золотом или индием тех новых препаратов адресной доставки бора, которые разрабатываются в настоящее время.

Таким образом, предложенный способ измерения поглощенной дозы при проведении БНЗТ может быть реализован на практике следующим образом. Перед проведением облучения пациенту вводят препарат адресной доставки бора, маркированный золотом (или индием). После проведения облучения (БНЗТ) с помощью гамма-спектрометра измеряют пространственное распределение интенсивности излучения гамма-квантов с энергией 411 кэВ и, с учетом полученного расчетным путем соотношения интенсивности активации золота к интенсивности поглощения нейтронов бором, восстанавливают пространственное распределение поглощенной дозы.

Способ относится к ядерной медицине, нейроонкологии, может быть применен при бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) злокачественных опухолей. Проводят введение пациенту препарата адресной доставки бора, облучение потоком эпитепловых нейтронов и измерение гамма-спектрометром пространственного распределения интенсивности излучения гамма-квантов. Причем предварительно препарат адресной доставки маркируют стабильным атомным ядром, который под действием облучения эпитепловыми нейтронами активируется и распадается с испусканием электрона. При этом для измерения пространственного распределения поглощенной дозы рассчитывают отношение интенсивности активации стабильного атомного ядра к интенсивности поглощения нейтронов бором, используя измерение соотношений концентраций бора и ядер-мишеней для радиационного захвата нейтронов и измерение после облучения наведенной активности. Гамма-спектрометр может быть расположен вне помещения, где проводят облучение. В качестве реагента со стабильным атомным ядром, активируемым под действием эпитепловых нейтронов, используют золото или индий. Способ обеспечивает точное определение поглощенной дозы нейтронов и ее пространственного распределения в опухоли. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ измерения поглощенной дозы при бор-нейтронозахватной терапии злокачественных опухолей, включающий введение пациенту препарата адресной доставки бора, облучение потоком эпитепловых нейтронов и измерение гамма-спектрометром пространственного распределения интенсивности излучения гамма-квантов, отличающийся тем, что предварительно препарат адресной доставки бора маркируют стабильным атомным ядром, который под действием облучения эпитепловыми нейтронами активируется и распадается с испусканием электрона, при этом для измерения пространственного распределения поглощенной дозы рассчитывают отношение интенсивности активации стабильного атомного ядра к интенсивности поглощения нейтронов бором, используя измерение соотношений концентраций бора и ядер-мишеней для радиационного захвата нейтронов и измерение после облучения наведенной активности.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гамма-спектрометр располагают вне помещения, где проводится облучение нейтронами.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве реагента со стабильным атомным ядром, активируемым под действием эпитепловых нейтронов, используют золото или индий.