Способ получения пучка эпитепловых нейтронов Российский патент 2020 года по МПК A61N5/10 

Изобретение относится к ядерной медицине, в частности, к нейроонкологии, и может быть применено при проведении бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) злокачественных опухолей для определения поглощенной дозы.

Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) является формой бинарной радиотерапии, использующей уникально высокую способность нерадиоактивного ядра бор-10 поглощать тепловой нейтрон. Сечение реакции поглощения нейтрона, записываемой как ¹⁰B(n, α)⁷Li, составляет величину 3835 б для теплового нейтрона и уменьшается обратно пропорционально увеличению скорости нейтрона. Поглощение нейтрона ядром бора приводит к мгновенной ядерной реакции с выделением энергии 2,79 МэВ. В 6,1% случаев энергия распределяется только между ядром лития и α-частицей, в 93,9% случаев ядро лития вылетает в возбужденном состоянии и испускает γ-квант с энергией 0,48 МэВ. Продукты ядерной реакции - ядро лития с энергией 0,84 МэВ и α-частица с энергией 1,47 МэВ - характеризуются высоким темпом торможения (средние значения 162 и 196 кэВ мкм^-1 соответственно) и малым пробегом этих частиц в воде или в ткани организма - 5,2 и 7,5 мкм (характерный размер клеток млекопитающих). Темп торможения γ-кванта существенно ниже, средняя длина свободного пробега его в воде составляет 10 см. Следовательно, выделение основной части энергии ядерной реакции ¹⁰B(n, α)⁷Li, а именно 84%, ограничивается размером одной клетки. Таким образом, селективное накопление бора-10 внутри клеток опухоли и последующее облучение нейтронами должны приводить к разрушению клеток опухоли с относительно малыми повреждениями окружающих здоровых клеток. Эта основная идея БНЗТ была сформулирована американским рентгенологом Г. Лочером в 1936 г. [Locher G.L. Am. J. Roentgenol. Radium Ther. 36 (1936) 1-13], вскоре после открытия сэром Дж. Чадвиком нейтрона в 1932 г. [Chadwick J. Proc. R. Soc. London 136 (1932) 692-708] и описания Н. Тэйлором и М. Голдхабером реакции ¹⁰B(n, α)⁷Li [Taylor H.J., Goldhaber М. Nature (London) 135 (1935) 341-348].

Основное требование, которое предъявляют к терапевтическому пучку нейтронов, часто формулируют следующим образом: плотность потока эпитепловых нейтронов выше 10⁹ см^-2с^-1 с тем, чтобы длительность терапии была менее часа. Под эпитепловыми понимаются нейтроны с энергиями в интервале от 0,5 эВ до 10кэВ. Использование эпитепловых нейтронов обусловлено необходимостью получить максимальную плотность тепловых нейтронов на глубине расположения опухоли. В терапевтическом пучке могут присутствовать потоки медленных (тепловых) нейтронов, быстрых нейтронов и γ-излучения. Тепловые нейтроны приводят к дополнительной нелокализованной дозе в результате поглощения их азотом или водородом с испусканием протона и γ-кванта соответственно. Быстрые нейтроны в результате упругого рассеяния преимущественно на ядрах водорода приводят к протонам отдачи и вносят заметный вклад в дозу на поверхности. Вклад в дозу от быстрых нейтронов, медленных нейтронов и γ-излучения рекомендуют ограничить величиной 2 10^-13 Гр на эпитепловой нейтрон.

Для генерации нейтронов используют ядерные реакторы [О. Harling and K. Riley. Fission Reactor-Based Irradiation Facilities for Neutrons. In: Neutron Capture Therapy: Principles and Applications. - Springer, 2012, p. 19-40] или ускорители заряженных частиц с нейтроногенерирующими мишенями [А. Kreiner. Accelerator-Based BNCT. In: Neutron Capture Therapy: Principles and Applications. - Springer, 2012, p. 41-68]. Энергия генерируемых нейтронов больше требуемой для терапии, и потому для формирования терапевтического пучка эпитепловых нейтронов применяют систему формирования пучка (СФП), включающую в себя замедлитель, отражатель, поглотитель и фильтр. Оптимизация системы формирования проведена множеством групп исследователей и описана в таких работах, как: F. Palamara et al. Research and Development in Neutron Capture Therapy, Ed. by W. Sauerwein, R. Moss, and A. Wittig (Monduzzi Editore, Bologna, Italy, 2002), p. 283; A. Hawk et al. Research and Development in Neutron Capture Therapy, Ed. by: W. Sauerwein, R. Moss, and A. Wittig (Monduzzi Editore, Bologna, Italy, 2002), p. 253; O. Kononov et al., Appl. Radiat. Isot. 61, 1009 (2004); G. Bengua et al. Appl. Radiat. Isot. 61, 1003 (2004); F. Stichelbaut et al. Advances in Neutron Capture Therapy 2006, Proc. 12^th Intern. Congress on Neutron Capture Therapy, October 9-13, 2006, Takamatsu, Japan, p. 308; K. Tanaka et al., Advances in Neutron Capture Therapy 2006, Proc. 12^th Intern. Congress on Neutron Capture Therapy, October 9-13, 2006, Takamatsu, Japan, p.323; R. Terlizzi et al., Appl. Radiat. Isot. 67, S292 (2009); D. Minsky et al. Appl. Radiat. Isot. 69,1668 (2011).

Поскольку торможение нейтрона в результате упругого и неупругого рассеяния на ядрах материала замедлителя носит вероятностный характер и его движение похоже на движение броуновской частицы, то чем меньше изначальная энергия нейтронов, тем более узким будет энергетический спектр нейтронов, что требуется для БНЗТ. Идеальной с этой точки зрения является реакция ⁷Li(p, n)⁷Be, характеризующаяся быстрым ростом сечения вблизи порога генерации нейтронов [Т. Blue and J. Yanch. J. Neuro-Oncology 62 (2003) 19-31].

Считается, что замедлитель следует делать из материала с наибольшей концентрацией фтора, поскольку только фтор имеет заметное сечение неупругого рассеяния нейтронов в области энергий ниже 1 МэВ, что обеспечивает их быстрое замедление до энергий порядка 200 кэВ. Водородосодержащий замедлитель может эффективно уменьшать энергию нейтронов, но формируемый спектр нейтронов слишком смещен в область тепловых энергий и непригоден для терапии глубоко расположенных опухолей. В качестве отражателя используют свинец или графит. Поглотителем может быть полиэтилен с добавкой бора или лития. Такие СФП при протонном пучке 2,5 МэВ 10 мА обеспечивают мощность дозы на уровне 1 Гр экв./мин, глубину терапии (расстояние от поверхности до точки, где мощность дозы в опухоли превосходит максимальную мощность дозы в здоровой ткани) - до 10 см, терапевтическое отношение (отношение максимальных значений мощности доз в опухоли и в здоровых клетках) - до 4. Это приемлемо для проведения бор-нейтронозахватной терапии.

Наиболее близким аналогом-прототипом является способ получения пучка эпитепловых нейтронов, описанный в работах [Л. Заиди и др. Ядерная физика 80 (2017) 63-69; L. Zaidi et al. Applied Radiation and Isotopes 139 (2018) 316-324].

Схема получение пучка эпитепловых нейтронов представлена на Фиг. 1. Пучок протонов с энергией 2,3 МэВ и током 10 мА направляется на литиевую мишень с характерным диаметром 10 см. В результате взаимодействия протонов с ядрами лития испускаются нейтроны во все направления с различными энергиями. Максимальная энергия испускаемых нейтронов равна 573 кэВ, средняя 233 кэВ, минимальная 0 [С. Lee and X.-L. Zhou. NIM В 152 (1999) 1-11]. Торможение нейтронов, испущенных вперед, происходит на замедлителе из кристаллов фторида магния. Часть нейтронов, испущенных вбок, направляется в замедлитель отражателем, изготовленным из реакторного графита в передней полусфере и свинца в задней полусфере. Поглотитель из литиевого полиэтилена предназначен для поглощения не используемых для терапии нейтронов, вытекающих из СФП. Расчет формируемого спектра нейтронов обычно проводят на некотором расстоянии от СФП, в частности на 5 см, как показано на Фиг. 1. Расчет поглощенной дозы проводят в модифицированном фантоме Снайдера, описанном в работе [J. Goorley, W. III Kiger, and R. Zamenhof. Med. Phys. 29 (2002) 145].

К недостаткам данного способа получения пучка эпитепловых нейтронов можно отнести то, что в формируемом пучке нейтронов помимо нейтронов эпитеплового диапазона энергий неизбежно присутствуют быстрые нейтроны (с энергией более 10 кэВ) и медленные нейтроны (с энергией ниже 0,5 эВ).

Задачей настоящего изобретения является создание способа, обеспечивающего получение пучка эпитепловых нейтронов без присутствия в нем быстрых и медленных нейтронов.

Изобретение базируется на следующем.

При использовании моноэнергетического протонного пучка в предположении тонкой мишени (мишень называется тонкой в случае малого изменения энергии протонов при прохождении нейтроногенерирующего слоя) энергия и угол испускания нейтрона однозначно определяются кинематическими соотношениями. На Фиг. 2. представлена зависимость энергии нейтрона Е от угла вылета Θ (в лабораторной системе координат) при разных энергиях протонов (в МэВ, приведены у линий) в реакции ⁷Li(p, n)⁷Be. Угол 0° совпадает с направлением протонного пучка [С. Lee, X. Zhou. Nucl. Instr. Meth. В 152 (1999) 1-11]. Видно, что при энергии протонного пучка выше порога реакции 1,882 МэВ, но ниже 1,920 МэВ нейтроны испускаются только в переднюю полусферу и характеризуются двумя моноэнергетическими линиями. При энергии протонов выше 1,920 МэВ нейтроны излучаются во все направления и характеризуются только одной моноэнергетичной линией.

Данное свойство позволяет улучшить способ производства эпитепловых нейтронов от ускорителя в результате реакции ⁷Li(p, n)⁷ Ве, а именно, использовать летящие назад нейтроны, что позволяет перейти к действительно эпитепловым нейтронам.

Описание способа поясняет Фиг. 3, где 1 - пучок протонов, 2 -вакуумная камера, 3 - нейтроногенерирующая литиевая мишень, 4 - коллиматор, 5 - пучок нейтронов.

Получение пучка эпитепловых нейтронов осуществляется следующим способом. Моноэнергетичные протоны 1 с энергией выше 1,920 МэВ, распространяясь в вакуумной камере 2, падают на мишень 3. Мишень состоит из подложки, на которую со стороны протонного пучка напылен (нанесен) слой лития. Взаимодействие протонов с ядрами лития приводит к генерации нейтронов, испускаемых во все стороны. Для формирования пучка эпитепловых нейтронов 5 коллиматором 4 используются нейтроны, испущенные назад (по отношению к направлению движения протонов). Энергия нейтронов в пучке определятся углом испускания и энергией протонного пучка. Так, при энергии протонов 1,95 МэВ на угол 110° испускаются нейтроны с энергией 10 кэВ, а при энергии протонов 1,921 МэВ-1 эВ. Прохождение протонов в литии сопровождается их торможением с темпом 3,1 кэВ на 1 мкм лития [Hydrogen Stopping Powers and Ranges in all Elements (ed. by H.N.Y. Andersen), Pergamon Press Inc., 1977]. Из этих данных установим, что торможение протонов с энергии 1,95 МэВ до 1,921 МэВ происходит на толщине лития 9,4 мкм.

Практическая реализация предложенного способа формирования пучка эпитепловых нейтронов может быть произведена на ускорительном источнике нейтронов, предложенном и созданном в Институте ядерной физики СО РАН [С.Ю. Таскаев. Ускорительный источник эпитепловых нейтронов. Физика элементарных частиц и атомного ядра 46 (2015) 1770-1830]. На ускорителе-тендеме с вакуумной изоляцией получают пучок протонов энергией 1,948±0,002 МэВ. Пучок протонов направляют на мишень с литиевым слоем толщиной 9,2±0,2 мкм. Терапевтический пучок нейтронов формируют коллиматором, пропускающим нейтроны, вылетающие под углом 105±5°. В этом случае в терапевтическом пучке нейтронов будут присутствовать только нейтроны эпитеплового диапазона энергий. Быстрые нейтроны отсутствуют полностью из-за ограничения энергии протонов, медленные - из-за ограничения толщины лития. Возможны другие варианты сочетаний энергии протонов, толщины лития и угла вылета, приводящие к получению пучка эпитепловых нейтронов без быстрых и медленных.

Таким образом, при энергии протонов 1,948±0,002 МэВ и толщине лития 9,2±0,2 мкм под углом 105±5°испускаются нейтроны только эпитеплового диапазона энергий (от 0,5 эВ до 10 кэВ). В формируемом коллиматором пучке нейтронов полностью отсутствуют быстрые и медленные нейтроны.

Техническим результатом предложенного способа является получение пучка нейтронов, содержащего только нейтроны эпитеплового диапазона энергий и не содержащего быстрых и медленных нейтронов. Отсутствие в получаемом пучке нейтронов быстрых и медленных нейтронов является отличительным преимуществом перед другими способами получения пучка нейтронов для бор-нейтронозахватной терапии.

На текущем этапе развития науки и технологий интенсивность формируемого пучка нейтронов недостаточна для проведения бор-нейтронозахватной терапии за рекомендованное время меньше одного часа. Мощность поглощенной дозы в результате поглощения нейтронов ядрами бора требуется увеличить в сто раз. Увеличение мощности поглощенной дозы может быть осуществлено увеличением тока протонного пучка с 10 до 100 мА, что приведет к десятикратному увеличению интенсивности нейтронного потока, и увеличением концентрации бора в опухоли с 40 до 400 ppm, что приведет к десятикратному увеличению вероятности поглощения нейтронов бором. Требование увеличения мощности дозы реализуемо. Так, компанией Neutron Therapeutics (Данверс, Массачусетс, США) на ускорителе прямого действия получен ток протонного пучка 30 мА [L. Porra et al. Abstract Book of the 18^th International Congress on Neutron Capture Therapy, October 28 - November 2, 2018, Taipei, Taiwan. 2018. P. 72-73]. В настоящее время большое количество научных групп в мире работают над созданием новых препаратов адресной доставки бора, обеспечивающих большее накопление бора в клетках опухолей, чем 40 ppm, достигнутое с применением борфенилаланина или боркаптата.

Изобретение относится к ядерной медицине, в частности к нейроонкологии, и может быть применено при проведении бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) злокачественных опухолей для определения поглощенной дозы. Способ получения пучка эпитепловых нейтронов, включающий облучение пучком протонов нейтроногенерирующей литиевой мишени, формирование пучка эпитепловых нейтронов из нейтронов, распространяющихся в направлении, обратном направлению распространения пучка протонов, отличающийся тем, что используют протонный пучок с энергией протонов 1,948±0,002 МэВ и при толщине литиевой мишени 9,2±0,2 мкм и угле испускания нейтронов 105±5° получают пучок нейтронов только эпитеплового диапазона энергий. Технический результат – получение пучка нейтронов, содержащего только нейтроны эпитеплового диапазона энергий и не содержащего быстрых и медленных нейтронов. 3 ил.

Способ получения пучка эпитепловых нейтронов, включающий облучение пучком протонов нейтроногенерирующей литиевой мишени, формирование пучка эпитепловых нейтронов из нейтронов, распространяющихся в направлении, обратном направлению распространения пучка протонов, отличающийся тем, что используют протонный пучок с энергией протонов 1,948±0,002 МэВ и при толщине литиевой мишени 9,2±0,2 мкм и угле испускания нейтронов 105±5° получают пучок нейтронов только эпитеплового диапазона энергий.