Способ определения поглощенной дозы ядер отдачи Российский патент 2021 года по МПК A61N5/10 C12N5/02 

Изобретение относится к ядерной медицине, в частности, к нейроонкологии, и может быть применено при проведении бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) злокачественных опухолей для определения поглощенной дозы.

Концепция нейтронозахватной терапии в онкологии была предложена в 1936 году, спустя четыре года после открытия нейтрона. Ее физический принцип заключается в следующем. Раствор, содержащий стабильный изотоп бор-10, вводится в кровь человека, и через некоторое время бор сорбируется преимущественно в клетках опухоли. Затем опухоль облучается потоком эпитепловых нейтронов с энергией от 0,5 эВ до 10 кэВ. В результате поглощения нейтрона стабильным изотопом ¹⁰В происходит ядерная реакция, и образующиеся энергетичные α-частица и ион ⁷Li быстро тормозятся на длине размера клетки, выделяя энергию ~2,3 МэВ в пределах именно той клетки, которая содержала ядро бора, и приводя к ее поражению. Т.о., бор-нейтронозахватная терапия позволяет осуществить избирательное поражение клеток злокачественных опухолей.

Целесообразность развития технологии нейтронозахватной терапии обусловлена ее ориентацией на лечение таких видов злокачественных опухолей, которые практически не поддаются никаким другим методам, - глиобластомы мозга и метастазы меланомы.

Клинические испытания методики БНЗТ проведены на ядерных реакторах, и получены положительные результаты в лечении глиобластомы, меланомы, опухолей шеи, менингиомы, мезотелиомы плевры и гепатоцеллюлярной карциномы [W. Sauerwein, A. Wittig, R. Moss, Y. Nakagawa (Eds.), Neutron Capture Therapy: Principles and Applications (Springer, 2012)].

Широкое внедрение методики в клиническую практику связано с применением ускорителей заряженных частиц из-за их безопасности и возможности формирования терапевтического пучка нейтронов лучшего качества. Наибольшее внимание сосредоточено на двух пороговых реакциях: ⁷Li(p,n)⁷Be и ⁹Ве(р,n)⁹В, из которых наилучшей признается ⁷Li(p,n)⁷Be из-за максимального выхода и минимальной энергии нейтронов [Т. Blue, J. Yanch. Accelerator-based epilhermal neutron sources for boron neutron capture therapy of brain tumors. J. Neuro-Oncol. 62, 19 (2003)].

Нескольким группам исследователей удалось решить проблему создания ускорительного источника нейтронов эпитеплового диапазона энергий, и в настоящее время в мире сооружаются первые пять клиник БНЗТ везде разными командами с разными техническими решениями [С.Ю. Таскаев. Разработка ускорительного источника эпитепловых нейтронов для бор-нейтронозахватной терапии. Физика элементарных частиц и атомного ядра. 50, 657 (2019)].

Одной из основных проблем, требующих решения для внедрения БНЗТ в клиническую практику, является измерение поглощенной дозы.

Вклад в поглощенную дозу дают следующие процессы.

Во-первых, процесс поглощения тепловых нейтронов бором, в результате которого выделяется энергия 2,79 МэВ - в 6,1% случаев энергия распределяется только между ядрами лития и α-частицей, в 93,9% случаев ядро лития вылетает в возбужденном состоянии и испускает γ-квант энергией 0,48 МэВ.

Во-вторых, захват тепловых нейтронов водородом, приводящий к образованию дейтерия и к мгновенному испусканию γ-кванта с энергией 2,2 МэВ; захват тепловых нейтронов хлором, приводящий к мгновенному испусканию γ-кванта с энергией 8,85 МэВ; захват тепловых нейтронов азотом, приводящий к образованию ядра отдачи ¹⁴С и протона отдачи с выделением энергии 580 кэВ, и захват нейтронов хлором, приводящий к образованию ядра отдачи ³⁵S и протона отдачи с выделением энергии.

В-третьих, радиационный захват нейтронов натрием, хлором, калием и марганцем, приводящий к их активации с последующим испусканием γ-квантов. В таблице приведены характеристики этих стабильных ядер и радиоактивных ядер, образующихся при поглощении нейтронов.

В-четвертых, появление ядер отдачи при упругом рассеянии нейтронов, преимущественно быстрых, от ядер вещества, преимущественно водорода.

В-пятых, поток γ-квантов из ускорителя, мишени, системы формирования пучка нейтронов и из объекта облучения (пациента). Ускоритель заряженных частиц является источником тормозного излучения из-за неизбежно присутствующих в нем потоков высокоэнергетичных электронов. Литиевая нейтроногенерирующая мишень является источником γ-квантов с энергией 478 кэВ, испускаемых в результате неупругого рассеяния протонов на атомных ядрах лития в реакции ⁷Li(p,p'γ)⁷Li и испускаемых в результате распада радиоактивного изотопа бериллий-7, образующегося в реакции генерации нейтронов ⁷Li(p,n)⁷Be. Источником γ-квантов с энергией 2,2 МэВ является вода, охлаждающая мишень, из-за поглощения нейтронов водородом в реакции ¹H(n,γ)²H. Некоторые конструкционные материалы системы формирования пучка нейтронов активируются под действием нейтронов и являются источниками γ-излучения, как правило значительно меньшего по интенсивности, чем интенсивность излучения ускорителя и мишени. Внутренними источниками γ-излучения служат ядерные реакции поглощения нейтронов водородом и хлором, приводящие к мгновенному испусканию γ-квантов, и ядерные реакции радиационного захвата нейтронов натрием, хлором, калием и марганцем, приводящие к их активации с последующим испусканием γ-квантов.

В БНЗТ принято выделять четыре компоненты поглощенной дозы:

1) Борная доза, обусловленная α-частицами и атомными ядрами лития - продуктами ядерной реакции ¹⁰B(n,αγ)⁷Li. Из-за малой длины пробега частиц эта доза выделяется в малом объеме - в объеме клетки, содержащей ядро бора. В методике БНЗТ, когда бор накапливают преимущественно в опухолевых клетках, борная доза является терапевтической; ее стремятся сделать как можно большей.

2) Доза γ-излучения, обусловленная ионизацией атомов вещества под действием γ-излучения. Источниками γ-квантов являются ускоритель заряженных частиц, нейтроногенерирующая мишень, система формирования пучка нейтронов и облучаемый объект (пациент).

3) Доза быстрых нейтронов, обусловленная ядрами отдачи при упругом рассеянии нейтронов, преимущественно быстрых, на ядрах вещества, преимущественно водорода.

4) Доза тепловых нейтронов, обусловленная ядрами отдачи, преимущественно протонами, ядерной реакции поглощения нейтрона атомным ядром хлора ³⁵Cl(n,p)³⁵S и азота ^l4N(n,p)^l4C. Основной вклад в дозу дает реакция ¹⁴N(n,p)^l4C из-за большего сечения и большей концентрации азота в организме человека. По этой причине эту дозу от тепловых нейтронов иногда называют «азотной» дозой.

Хотя принято отдельно выделять дозу быстрых нейтронов и дозу тепловых нейтронов, в обоих случаях ионизация вещества осуществляется ядрами отдачи - продуктами упругого рассеяния быстрых нейтронов на атомных ядрах вещества и продуктами ядерной реакции поглощения тепловых нейтронов атомными ядрами хлора и азота. По признаку ионизации вещества ядрами отдачи объединим дозу быстрых нейтронов и дозу тепловых нейтронов в дозу ядер отдачи.

При проведении терапии каждая из этих компонент дает свой вклад в поглощенную дозу, некоторые из них - определяющий вклад. Так, борная доза является определяющей при облучении опухолевых клеток, в которых накоплен бор. Доза быстрых нейтронов значительна для кожи, через поверхность которой направляется поток нейтронов к опухоли. Доза тепловых нейтронов является определяющей в дозе, получаемой клетками здоровых органов, например, клетками мозга при лечении глиобластомы.

Измерение компонентов дозы является важной задачей при проведении БНЗТ.

Методом, который напрямую позволяет измерить борную дозу в опухоли, является γ-спектроскопия, основанная на регистрации γ-кванта энергией 478 кэВ, испускаемого при мгновенном распаде ядра бора после поглощения им нейтрона [Т. Kobayashi, K. Kanda. Microanalysis system of ppm order В-10 concentrations in tissue for neutron capture therapy by prompt gamma-ray spectrometry. Nucl. Instrum. Methods Phys. Res. 204 (1983) 525-531].

Вторым методом, который напрямую позволяет измерить борную дозу в опухоли, является метод, защищенный патентом [С.Ю. Таскаев, А.А. Заборонок. Способ измерения поглощенной дозы при бор-нейтронозахватной терапии злокачественных опухолей. Патент на изобретение №2606337 от 10.01.2017]. В этом методе препарат адресной доставки бора дополнительно маркируют стабильным атомным ядром, активируемым под действием нейтронов. Измерение наведенной активности γ-спектрометром после облучения позволяет восстановить пространственное распределение поглощенной дозы.

Измерить борную дозу в фантоме можно детектором нейтронов со сцинтиллятором, обогащенным бором, например, с малогабаритным литьевым полистирольным сцинтиллятором, специально разработанным для применения в БНЗТ [Т. Bykov, D. Kasatov, A. Koshkarev, A. Makarov, V. Porosev, G. Savinov, I. Shchudlo, S. Taskaev. A multichannel neutron flux monitoring system for a boron neutron capture therapy facility. JINST 14 (2019) P12002]. Поскольку размер разработанного сцинтиллятора небольшой - диаметр 1 мм, длина 1 мм, его можно использовать при проведении терапии, расположив рядом с опухолью.

Таким образом, существует несколько способов измерения борной дозы.

Для измерения дозы γ-излучения широко применяют счетчики Гейгера-Мюллера, например, дозиметр γ-излучения ДБГ-С11Д (ООО «Доза», Дубна, Россия); сцинтилляционные детекторы, например, сцинтилляционные детекторы с кристаллом NaI(Tl) или CaF₂ (ООО "Компания «Азимут фотоникс», Москва, Россия); полупроводниковые детекторы, например, спектрометр γ-излучения на основе детектора полупроводникового ППД, выполненного из особо чистого германия типа СЕГ-1КП-ИФТП (Институт физико-технических проблем, Дубна, Россия); термолюминесцентные, например, дозиметры ДТЛ-02 или ТЛД-3 (ООО НПП «Доза», Зеленоград, Россия) и др. Таким образом, существует множество приборов измерения дозы γ-излучения.

Для измерения дозы быстрых нейтронов используют ионизационные камеры деления или детекторы тепловых нейтронов с замедлителем. Однако использование их при проведении БНЗТ невозможно. Так, ионизационные камеры деления с радиатором ²³⁸U (АО "НИИТФА», Москва) чувствительны к нейтронам с энергией более 1 МэВ, а в формируемом терапевтическом пучке нейтронов для БНЗТ нейтроны с энергией более 1 МэВ полностью отсутствуют. Обратим внимание на тот факт, что так называемую дозу быстрых нейтронов могут давать и нейтроны эпитеплового диапазона энергий, конечно меньшую, но значимую для планирования БНЗТ. Широко применяемые дозиметры смешанного излучения ДВГН-01 на основе термолюминесцентных детекторов с ⁷Li и с ⁶Li (ИФВЭ, Москва) или любые другие дозиметры с замедлителем являются дозиметрами альбедного типа, т.е. их показания существенно зависят от спектра нейтронов. Нейтроны для БНЗТ характеризуются заметно более мягких спектром по сравнению со спектром нейтронов калибровочных источников, а потому эти дозиметры будет давать завышенные показания. Таким образом, методов измерения дозы быстрых нейтронов для БНЗТ нет. При планировании БНЗТ ограничиваются результатами численного моделирования переноса нейтронов.

Способы измерения дозы тепловых нейтронов в результате их захвата атомными ядрами азота и хлора отсутствуют. Конечно, существует множество детекторов, чувствительных к тепловым нейтронам, но для БНЗТ характерна ситуация, когда в терапевтическом пучке нейтронов минимизирован поток тепловых нейтронов. Нейтроны становятся тепловыми уже в процессе их торможения в организме пациента. Вероятность их поглощения атомными ядрами азота и хлора зависит от спектра нейтронов и пространственного распределения концентрации атомных ядер вещества, не только азота и хлора. Поскольку продуктами ядерных реакций ³⁵Cl(n,p)³⁵S и ¹⁴N(n,p)¹⁴C являются заряженные частицы с малой длиной пробега, то прямого метода их измерения, аналогичного мгновенной γ-спектроскопии при измерении борной дозы, нет. Таким образом, методов измерения дозы тепловых нейтронов для БНЗТ нет. При планировании БНЗТ ограничиваются результатами численного моделирования переноса нейтронов.

Предлагаемое изобретение направлено на создание способа, позволяющего определить поглощенную дозу ядер отдачи - сумму доз быстрых нейтронов и тепловых нейтронов, обеспечивающих ионизацию вещества ядрами отдачи, что крайне актуально для планирования БНЗТ.

Близкого аналога-прототипа у предлагаемого изобретения нет. Вместе с тем, аналогом методического подхода можно считать тот, который реализован при определении относительной биологической эффективности (ОБЭ) ионизирующих излучений. ОБЭ оценивают сравнением дозы излучения, вызывающей определенный биологический эффект, с дозой стандартного излучения, обуславливающий тот же эффект. В качестве стандартного излучения берут γ-излучение, которое широко применяют при лучевой терапии опухолей и для которого известны количественные данные о связи с дозой самых разных эффектов поражения. Значение ОБЭ вычисляют по формуле: ОБЭ=D_γ/D_x, где D_γ - доза γ-излучения, Гр; D_x - доза изучаемого излучения, Гр; при этом эффект сравнивают по одному и тому же показателю.

Сущность предлагаемого изобретения состоит в следующем.

Облучают клеточные культуры γ-излучением и смешанным излучением (нейтронным и γ-излучением), измеряя дозу γ-излучения. Сравнивают дозы γ-излучения, обуславливающие тот же эффект, например, выживаемость. Значение поглощенной дозы ядер отдачи вычисляют по формуле: D_n=D_{γ standard}-D_{γ mixed}, где D_n - поглощенная доза ядер отдачи, Гр экв.; D_{γ standard} - доза γ-излучения при облучении клеток γ-излучением, Гр; D_{γ mixed} - доза γ-излучения при облучении клеток смешанным излучением, Гр.

Предложенный способ определения поглощенной дозы ядер отдачи для планирования БНЗТ может быть реализован на практике следующим образом.

Берут клеточную культуру, например, клетки глиомы человека, глиобластомы человека, клетки яичника китайского хомячка, фибропласты легких китайского хомячка или другую. Из приведенных четырех культур первые две актуальны для БНЗТ, а последние две широко применяли при исследовании влияния рентгеновского и γ-излучения. При проведении измерений используют клетки, не подвергавшиеся инкубации в среде с бором, т.е. в них не содержится бор и борная доза отсутствует.

Облучают клеточную культуру γ-излучением несколькими дозами, контролируя дозу дозиметром γ-излучения. Облучение можно проводить на ускорительном источнике нейтронов Института ядерной физики СО РАН [С.Ю. Таскаев. Ускорительный источник эпитепловых нейтронов. Физика элементарных частиц и атомного ядра. Том 46, №6 (2015) стр. 1770-1830] при энергии протонов ниже порога реакции ⁷Li(p,n)⁷Be, например, 1,85 МэВ - в этом случае излучаются только γ-кванты с энергией 478 кэВ в результате неупругого рассеяния протонов на атомных ядрах лития. После облучения определяют выживаемость клеток, например, с помощью колониеобразующего метода. Строят график зависимости выживаемости клеток от дозы γ-излучения и проводят линию аппроксимации. Кривая 1 на Фиг. 1 показывает возможную зависимость выживаемости клеток от дозы.

Затем облучают клеточную культуру смешанным излучением, в котором присутствуют потоки нейтронов и γ-квантов, контролируя дозу γ-излучения дозиметром γ-излучения. Облучение можно проводить на том же ускорительном источнике нейтронов Института ядерной физики СО РАН при энергии протонов выше порога реакции ⁷Li(p,n)⁷Be, например, 2 МэВ - в этом случае к γ-квантам с энергией 478 кэВ добавляется поток нейтронов широкого энергетического спектра, от тепловых до быстрых. После облучения определяют выживаемость клеток, например, с помощью колониеобразующего метода. Строят кривую зависимости выживаемости клеток от дозы γ-излучения и проводят линию аппроксимации. Кривая 2 на Фиг. 1 показывает возможную зависимость выживаемости клеток от дозы γ-излучения при их облучении смешанным излучением.

Далее определяют дозы γ-излучения при облучении γ-излучением и смешанным излучением, приводящие к одинаковому эффекту, например, к 10%-ной выживаемости клеток. Из Фиг. 1 видно, что облучение γ-квантами дозой D_{γ standard}=1,5 Гр приводит к 10%-ной выживаемости клеток (точка A на Фиг. 1). При облучении смешанным излучением 10%-ая выживаемость клеток достигается при дозе γ-излучения D_{γ mixed}=1,2 Гр (точка В на Фиг. 1).

Применив формулу D_n=D_{γ standard}-D_{γ mixed}, получим, что поглощенная доза ядер отдачи D_n=0,3 Гр экв. Поделив D_n на D_{γ standard}, получим, что быстрые и тепловые нейтроны за счет ядер отдачи дают вклад в поглощенную дозу, равную 25% от дозы γ-излучения, что может быть использовано при планировании БНЗТ.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является измерение необходимой для планирования БНЗТ поглощенной дозы ядер отдачи - суммы доз быстрых нейтронов и тепловых нейтронов.

Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к определению поглощенной дозы ядер отдачи, как суммы доз быстрых нейтронов и тепловых нейтронов. Способ включает облучение клеточных культур γ-излучением и смешанным излучением (γ-излучение и нейтронное). Далее осуществляют определение дозы γ-излучения D_γ, приводящей к одинаковой величине выживаемости клеток, и определение поглощенной дозы ядер отдачи D_n из соотношения D_n=D_{γ standard} -D_{γ mixed}, где D_n - поглощенная доза ядер отдачи, Гр экв.; D_{γ standard} - доза γ-излучения при облучении клеток γ-излучением, Гр; D_{γ mixed} - доза γ-излучения при облучении клеток смешанным излучением, Гр. Изобретение позволяет осуществить измерение необходимой для планирования бор-нейтронозахватной терапии злокачественных опухолей поглощенной дозы ядер отдачи - суммы доз быстрых нейтронов и тепловых нейтронов. 1 ил., 1 табл.

Способ определения поглощенной дозы ядер отдачи, как суммы доз быстрых нейтронов и тепловых нейтронов, включающий облучение клеточных культур γ-излучением и смешанным излучением (γ-излучение и нейтронное), определение дозы γ-излучения D_γ, приводящей к одинаковой величине выживаемости клеток, и определение поглощенной дозы ядер отдачи D_n из соотношения

D_n=D_{γ standard} -D_{γ mixed},

где D_n - поглощенная доза ядер отдачи, Гр экв.; D_{γ standard} - доза γ-излучения при облучении клеток γ-излучением, Гр; D_{γ mixed} - доза γ-излучения при облучении клеток смешанным излучением, Гр.