Способ лечения неходжкинских лимфом орбиты Российский патент 2017 года по МПК G01N33/53 A61K31/00 A61P27/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения неходжкинских лимфом орбиты.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) с поражением органа зрения составляют 8-12% от всех первичных экстранодальных НХЛ и могут быть первым и (или) единственным признаком заболевания [Гришина Е.Е., Нечеснюк С.Ю., Лернер М.Ю. Неходжкинские лимфомы орбиты: клинико-морфологические параллели // Сборник научных трудов международного симпозиума «Заболевания, опухоли и травматические повреждения орбиты». - 2005. - С. 78-83; Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Хорошилова-Маслова И.П., Захарова Г.П., Жильцова М.Г. Злокачественные (неходжкинские) лимфомы орбиты по обращаемости // Мат. научн.-практ. конф., посвящ. 80-летию НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН. - М., 2012. - С. 86-87].

Частота встречаемости злокачественных лимфом орбиты по данным одних авторов составляют 1,3-2,0% [Canellos G.P., Lister Т.А., Sklar J.L. General aspects of extranodal lymphoma // In The Lymphomas. WB Saunders Company. - 1997. - P. 450-478], других - 5-14% от числа всех экстранодальных лимфом [Гришина Е.Е. Злокачественные лимфомы орбиты: лечение с позиции офтальмолога // Сборник научных трудов международного симпозиума «Заболевания, опухоли и травматические повреждения орбиты». - 2005. - С. 192-196] и 37,3% от всех злокачественных опухолей орбиты [Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. - М.: Медицина, 2002. - 421 с.]. Процентная доля лимфом в первичных опухолях орбиты также противоречива и составляет согласно одним источникам [Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. - М.: Медицина, 2002. - 421 с.] более половины первичных опухолей орбиты, согласно другим источникам - не более 10% [Malek S.N., Hatfield A.J., Flinn I.W. MALT Lymphomas // Curr. Treat. Options. Oncol. - 2003. - Vol. 4. - P. 269-279]. Столь резкие различия могут быть объяснены как этническими особенностями заболеваемости, так и тем, что эти больные нередко наблюдаются у разных врачей - офтальмологов, гематологов или онкологов.

Манифестация болезни именно в области орбиты заставляет больных на первом этапе обращаться к офтальмологам. Своевременное установление диагноза является достаточно сложной задачей [Coupland S.E. Lymphoproliferative lesions of ocular adnexa. Differential diagnostic guidelines // Opthalmologe. - 2004. - Vol 101. - No 92. - P. 197-215; Harris N.L., Jaffe E.S., Diebold J. et. al The World Health Organization classification of neoplastic diseases of hematopoetic and lymphoid tissues // Ann Oncology. - 1999. - Vol. 10. - P. 1419-1433], требующей взаимодействия высококвалифицированных хирургов-офтальмоонкологов, гистологов, цитологов, онкогематологов, радиологов. Адекватное установление типа НХЛ, правильное стадирование заболевания обуславливает в дальнейшем верное определение тактики лечения [Lee S.W., Suh С.О., Kim G.Е. et. al. Role of radiotherapy for primary orbital lymphoma // Am J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 25. - No 3. - P. 261-265; Stafford S.L., Kozelsky T.F., Garrity J.A. et. al. Orbital lymphoma: radiotherapy outcome and complications // Radiother. Oncol. - 2001. - Vol. 59.- No 2. - P. 139-144; Schick U., Lermen O., Unsold R. et al. Treatment of primary orbital lymphomas // Eur. J. Haematol. - 2004. - Vol. 72. - No 3. - P. 186-192].

Онкогенное действие вирусов предполагалось давно, однако только в последние годы были получены прямые доказательства этиологической роли некоторых из них в генезе опухолей разной локализации. Среди возможных механизмов онкогенного действия вирусов выделяют нарушение клеточного цикла, ингибирование апоптоза [Goebel N., Mittelviefhaus А.Н., Reinhard Т., Bogdan С, Auw-Haedrich. Chlamydia psittaci, Helicobacter pylori and ocular adnexal lymphoma-is there an association? // Leukemia Research - 2007. - Vol. 31. - No 10. - P. 1450-1452].

Роль вирусов и других инфекций в патогенезе опухолей различного гистогенеза и локализации активно обсуждается [Moore P. S., Chang Y. Why do viruses cause cancer? Highlights of the first century of human tumour virology. Nat. Rev. Cancer. 2010; 10 (12): 878-891]. Помимо вируса папилломы человека наибольшая трансформирующая активность предполагается у герпесвирусов: вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), вируса герпеса человека 7 типа (ВГЧ-7) и вируса герпеса человека 8 типа (ВГЧ-8). К ВЭБ-ассоциированным опухолям относят 9% всех случаев рака желудка, назофарингеальные опухоли, В-клеточные лимфомы. В последние годы получены подтверждения роли ВЭБ и при Т-клеточных лимфомах [Chen X.Z., Chen Н., Castro F.A., Hu J.K., Brenner Н. Epstein-Barr virus infection and gastric cancer: a systematic review. Medicine (Baltimore). 2015; 94(20): 792; Gilley M.L. Genomic assays for Epstein-Barr virus-positive gastric adenocarcinoma. Exp. Mol. Med. 2015; 47(1): 134-49; Светицкий П.В., Златник Е.Ю., Зыкова Т.А. и др. Течение рака органов полости рта с учетом ассоциированности с вирусом Эпштейна-Барр, папилломы человека и уровня некоторых цитокинов. Медицинские науки. 2014. №11:120-2]. ВГЧ 6 типа рассматривают как фактор, способствующий возникновению, или как возможную причину ряда лимфопролиферативных заболеваний [Zhou Y, Attygalle AD, Chuang SS et al. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: histological progression associates with EBV and HHV6B viral load. Br J Haematol., 2007; 138(1): 44-536], опухолей мозга [Chi J, Gu B, Zhang C. et al. Human herpesvirus 6 latent infection in patients with glioma. J Infect Dis. 2012; 206(9): 1394-8]; с ВГЧ 8 связывают саркому Капоши [Rohner Е, Wyss N, Trelle S et al. HHV-8 seroprevalence: a global view. Syst Rev. 2014. 12; 3:11].

За последние 10 лет накоплены данные об онкомодулирующем действии цитомегаловируса (ЦМВ) и ассоциации с ним ряда злокачественных опухолей, включая глиому, колоректальный рак, рак молочной железы, рак предстательной железы, кожи [Soroceanu L., Cobbs C.S. Is HCMV a tumor promoter? Virus Res. 2011; 157(2): 193-203; Bishop R.K., Oseguera С., Spencer J.V. Human cytomegalovirus interleukin-10 promotes proliferation and migration of MCF-7 breast cancer cells. Cancer Cell Microenviron. 2015.2(1): 678-80]. ДНК ЦМВ выявляется существенно чаще в опухоли молочной железы по сравнению со здоровой тканью [Harkins LE, Matlaf LA, Soroceanu L. et al. Detection of human cytomegalovirus in normal and neoplastic breast epithelium. Herpesviridae. 2010; 1(1): 1-811].

Механизм трансформирующего или онкомодулирующего действия ВГЧ многообразен: вирусы подавляют клеточные белки-онкосупрессоры, стимулируют пролиферацию, выживание, подвижность и инвазию лимфоидных и эпителиальных клеток, блокируют пути апоптоза, модифицируют и ингибируют иммунный ответ [Смирнова К.В., Дидук С.В., Сенюта Н.Б., Гурцевич В.Э. Молекулярно-биологические свойства гена LMPI вируса Эпштейна-Барр: структура, функции и полиморфизм. Вопросы вирусологии. 2015; 60(3): 5-13].

Существующие методы лечения лимфом у взрослых включают химиотерапию, целью которой является уничтожение опухолевых клеток за счет воздействия на них противоопухолевых препаратов; лучевую терапию, направленную на уничтожение опухолевых клеток путем воздействия на них высокоэнергетического излучения; трансплантацию стволовых клеток, используемую в целях получения возможности проводить лечение с помощью химиотерапевтических препаратов в высоких дозах и высокодозной лучевой терапии; биологическую терапию (кортикостероидную и противовирусную), заключающуюся в использовании естественных иммунных факторов в целях предотвращения прогрессирования лимфомы; оперативное лечение для удаления ограниченных опухолевых очагов, расположенных за пределами лимфоузлов (экстранодально) в различных органах [Барях Е.А., Кравченко С.К., Кременецкая A.M. Лейкоз/лимфома Беркитта: клинические особенности, диагностические критерии, терапевтическая тактика. Онкогематология. 2010; 2(2): 138-43].

До настоящего времени использовали комбинированное лечение с использованием кортикостероидов, оказывающих противовоспалительное и десенсибилизирующее действие, а также тормозящее пролиферацию клеточных элементов и влияющих на процессы их созревания. Целесообразность включения этих препаратов в комплексное химиотерапевтическое лечение обусловлена их способностью тормозить развитие лейкопении и тромбоцитопении, которые обычно возникают в процессе лечения цитостатическими средствами [Jaccard A, Gachard N, Marin В et al. Efficacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone (AspaMetDex regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study. Blood 2011; 117 (6): 1834-9]. Этот способ лечения принят за ближайший аналог. Однако указанный способ комбинированного лечения с применением кортикостероидных препаратов оказывает симптоматическое лечение, не влияя на эрадикацию этиологического вирусного фактора развития неходжкинских лимфом орбиты.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа лечения неходжкинских лимфом орбиты с противовирусной направленностью.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является возможность выбора адекватной тактики лечения неходжкинских лимфом орбиты с дополнительным противовирусным эффектом.

Технический результат достигается за счет выявления в биоптате опухоли хотя бы одного из вирусов ВЭБ, ВГЧ6, ВГЧ8 и проведения дополнительной общей и местной противовирусной терапии.

Противовирусные препараты общего и местного действия способны оказывать противовирусное, антипролиферативное и иммуномодулирующее действие на опухолевый процесс. Противовирусный эффект обусловлен способностью ингибировать вирусную репликацию. Иммунорегуляторные функции противовирусных препаратов позволяют восстанавливать дефектные механизмы противоопухолевой защиты путем активации антигенов классов I и II главного комплекса гистосовместимости, натуральных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, а также стимулировать клетки макрофагальной системы, тем самым элиминируя этиологический фактор лимфом.

Сущность изобретения состоит в следующем.

Для диагностики неходжкинской лимфомы орбиты мы проводили все офтальмологические исследования, компьютерную томографию, диагностическую орбитотомию для взятия биоптата.

В настоящее время доказано, что около 20% всех опухолей человека индуцируются вирусами или развиваются при их активном участии. Так, доказано, что вирус Эпштейна-Барр, воздействуя на лимфоидную, эпителиальную и мышечную ткани человека, вызывает возникновение новообразований лимфоидного происхождения (лимфомы Беркитта, В-клеточных лимфобластных лимфом, Т-клеточных лимфом, болезни Ходжкина, NK-лимфомы, назофарингеальной карциномы, карциномы околоушных слюнных желез, желудка, лейомиосаркомы).

В полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени биоптаты новообразований орбитымы исследовали на наличие геномов разных патогенных возбудителей: ВПГ1, ВПГ2, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6, ВГЧ-8, токсоплазмы гондии, хламидии трахоматис, микоплазмы гоминис и уреаплазмы (Ureaplasma parvum и Ureaplasma urealyticum) с использованием коммерческих сертифицированных наборов реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест», Кольцове.

В патогистологически и иммуногистохимически подтвержденных биоптатах неходжкинской лимфомы орбиты с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени выявили наличие только вирусов ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-8.

Таким образом, нами впервые была установлена связь между патогистологически подтвержденной неходжкинской лимфомой орбиты и наличием онкогенных вирусов ВЭБ, ВГЧ 6, ВГЧ 8.

Обследованы 13 больных, у которых после проведения всех необходимых общеофтальмологических исследований установлен диагноз: новобразование орбиты. Проведена диагностическая орбитотомия и взят биоптат, направленный на патогистологическое исследование. Установлен патогистологический диагноз неходжкинской лимфомы орбиты у 7 человек, диагноз «псевдотуморозные» заболевания орбиты, включающие саркоидоз (1), амилоидоз (1), аутоиммунный миозит (2), дакриоаденит (2) у 6 человек.

Одномоментно осуществляли исследование биоптата опухоли орбиты в полимеразной цепной реакции реального времени для выявления онкогенных вирусов.

В 6 из 7 биоптатов опухоли обнаружили ДНК лимфотропных герпесвирусов. Чаще всего выявлялась ДНК ВЭБ (4 из 6 биоптатов, в одном в сочетании с ВГЧ-6), геном ВГЧ-6 присутствовал в 2-х биоптатах, в одном - ВГЧ-8.

Таким образом, была установлена взаимосвязь между наличием лимфомы и определенными вирусами - ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-8 с дополнительным включением в комплекс противоопухолевого лечения неходжкинских лимфом орбиты местной и общей противовирусной терапии.

Способ осуществляют следующим образом.

У пациента после проведения полного офтальмологического обследования при наличии данных за новообразование проводят диагностическую орбитотомию для взятия биоптата, который исследуют патогистологически и иммуногистохимически на наличие вирусов ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-8. При подтвержденном диагнозе неходжкинской лимфомы орбиты (В-клеточная, Т-клеточная и др.) и наличии хотя бы одного из вирусов ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-8 в принятое комбинированное лечение (радиотерапия, химиотерапия, хирургическое лечение, направленное на максимальное удалением ткани опухоли) включают местную и общую противовирусную терапию.

Противовирусные препараты в системе комбинированного лечения неходжкинских лимфом с выявленной вирусной этиологией играют роль этиотропной терапии, направленной на эрадикацию вирусов.

Пример 1

Пациент К., 43 года, обратился с жалобами на выстояние левого глазного яблока по отношению к правому.

Больного обследовали.

Проведенные офтальмологические исследования:

1. Визометрия: Visus OD - 1,0,

Visus OS - 1,0.

2. Тонометрия: ВГД OD - 18 мм рт. ст., OS - 18 мм рт. ст.

3. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны,

4. Прямая офтальмоскопия:

OU - На глазном дне - ДЗН бледно-розовый, границы четкие. В макулярной зоне рефлекс четкий. На периферии очаговой патологии не выявлено.

5. Эхография:

OD - «+» - ткань не определяется,

OS - «+» - ткань в области верхне-наружного отдела орбиты под верхней стенкой размерами 10,2×12 мм.

6. Компьютерная томография:

OD - «+» - ткань не определяется,

OS - «+» - ткань в области верхне-наружного отдела орбиты под верхней стенкой размерами 10,2×12 мм. Костно-деструктивных изменений не выявлено.

7. Патогистологическое заключение после диагностической орбитотомии: нехожкинская лимфома орбиты OS.

Результаты исследования биоптата в полимеразной цепной реакции реального времени.

Выявлено наличие ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-8.

Больной направлен на консультацию к гематологу для проведения химиолучевой терапии с применением местных (инсталляции в левый глаз офтальмоферона по 1 к×4 раза в день - 3 недели) и общих (α-интерфероны - лаферон, интрон-А - 6000000-9000000 ME в сутки) противовирусных препаратов.

Пример 2

Пациент Д., 45 лет, обратился с жалобами на выстояние правого глазного яблока по отношению к правому.

Больного обследовали.

Проведенные офтальмологические исследования:

1. Визометрия: Visus OD - 1,0,

Visus OS - 1,0.

2. Тонометрия: ВГД OD - 18 мм рт. ст., OS - 18 мм рт. ст.

3. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны,

4. Прямая офтальмоскопия:

OU - На глазном дне - ДЗН бледно-розовый, границы четкие. В макулярной зоне рефлекс четкий. На периферии очаговой патологии не выявлено.

5. Эхография:

OS - «+» - ткань не определяется,

OD - «+» - ткань в области наружного отдела орбиты между нижней и наружной прямыми мышцами размерами 10,2×18 мм.

6. Компьютерная томография:

OS - «+» - ткань не определяется,

OD - «+» - ткань в области верхне-наружного отдела орбиты между нижней и наружной прямыми мышцами размерами 10,2×18 мм. Костно-деструктивных изменений не выявлено.

7. Патогистологическое заключение после диагностической орбитотомии:

неходжкинская лимфома орбиты OD.

Результаты исследования биоптата в полимеразной цепной реакции реального времени. Выявлено наличие ВЭБ.

Больной направлен на консультацию к гематологу для проведения химиолучевой терапии с применением местных (инсталляции в левый глаз офтальмоферона по 1 кх 4 раза в день - 3 недели) и общих (α-интерфероны - лаферон, интрон-А - 6000000-9000000 ME в сутки) противовирусных препаратов.

Пример 3

Пациентка Л., 49 лет, обратилась с жалобами на выстояние левого глазного яблока по отношению к правому.

Больного обследовали.

Проведенные офтальмологические исследования:

1. Визометрия: Visus OD - 1,0,

Visus OS - 1,0.

2. Тонометрия: ВГД OD - 18 мм рт. ст., OS - 18 мм рт. ст.

3. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны,

4. Прямая офтальмоскопия:

OU - На глазном дне - ДЗН бледно-розовый, границы четкие. В макулярной зоне рефлекс четкий. На периферии очаговой патологии не выявлено.

5. Эхография:

OD - «+» - ткань не определяется,

OS - «+» - ткань в области нижних отделов орбиты размерами 10,5×15 мм.

6. Компьютерная томография:

OD - «+» - ткань не определяется,

OS - «+» - ткань в области нижних отделов орбиты размерами 10,5×15 мм. Костно-деструктивных изменений не выявлено.

7. Патогистологическое заключение после диагностической орбитотомии:

OS - неходжкинская лимфома орбиты.

8. Результаты исследования биоптата в полимеразной цепной реакции реального времени. Выявлено наличие ВГЧ-6.

Больной направлен на консультацию к гематологу для проведения химиолучевой терапии с применением местных (инсталляции в левый глаз офтальмоферона по 1 к×4 раза в день - 3 недели) и общих (α-интерфероны - лаферон, интрон-А - 6000000-9000000 ME в сутки) противовирусных препаратов.

Пример 4

Пациентка Ж., 40 лет, обратилась с жалобами на выстояние левого глазного яблока по отношению к правому.

Больного обследовали.

Проведенные офтальмологические исследования:

1. Визометрия: Visus OD - 1,0,

Visus OS - 1,0.

2. Тонометрия: ВГД OD - 18 мм рт. ст., OS - 18 мм рт. ст.

3. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны,

4. Прямая офтальмоскопия:

OU - На глазном дне - ДЗН бледно-розовый, границы четкие. В макулярной зоне рефлекс четкий. На периферии очаговой патологии не выявлено.

5. Эхография:

OD - «+» - ткань не определяется,

OS - «+» - ткань в области верхне-наружного отдела орбиты под верхней стенкой размерами 20,5×14 мм.

6. Компьютерная томография:

OD - «+» - ткань не определяется,

OS - «+» - ткань в области верхне-наружного отдела орбиты под верхней стенкой размерами 20,5×14 мм. Костно-деструктивных изменений не выявлено.

7. Патогистологическое заключение после диагностической орбитотомии:

неходжкинская лимфома орбиты.

Результаты исследования биоптата в полимеразной цепной реакции реального времени. Выявлено наличие ВГЧ-8.

Больной направлен на консультацию к гематологу для проведения химиолучевой терапии с применением местных (инсталляции в левый глаз офтальмоферона по 1 к×4 раза в день - 3 недели) и общих (α-интерфероны - лаферон, интрон-А - 6000000-9000000 ME в сутки) противовирусных препаратов.

Пример 5

Пациентка З., 47 лет, обратилась с жалобами на выстояние левого глазного яблока по отношению к правому.

Больного обследовали.

Проведенные офтальмологические исследования:

1. Визометрия: Visus OD - 1,0,

Visus OS - 1,0.

2. Тонометрия: ВГД OD - 18 мм рт. ст., OS - 18 мм рт. ст.

3. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны,

4. Прямая офтальмоскопия:

OU - На глазном дне - ДЗН бледно-розовый, границы четкие. В макулярной зоне рефлекс четкий. На периферии очаговой патологии не выявлено.

5. Эхография:

OD - «+» - ткань не определяется,

OS - «+» - ткань в области верхне-наружного отдела орбиты под верхней стенкой размерами 24×18 мм.

6. Компьютерная томография:

OD - «+» - ткань не определяется,

OS - «+» - ткань в области верхне-наружного отдела орбиты под верхней стенкой размерами 24×18 мм. Костно-деструктивных изменений не выявлено.

7. Патогистологическое заключение после диагностической орбитотомии:

OS - неходжкинская лимфома орбиты.

8. Результаты исследования биоптата в полимеразной цепной реакции реального времени.

Наличие ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-8 не выявлено.

Больной направлен на консультацию к гематологу для проведения химиолучевой терапии без применения противовирусных препаратов.

Таким образом, предложенный способ обеспечивает возможность выбора адекватной терапии в составе комбинированного лечения неходжкинских лимфом орбиты.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения неходжкинских лимфом орбиты. В биоптате опухоли определяют наличие вирусов ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-8. При выявлении хотя бы одного из указанных вирусов в составе комбинированного противоопухолевого лечения дополнительно используют общую и местную противовирусную терапию. Использование изобретения обеспечивает возможность выбора адекватной тактики лечения неходжкинских лимфом орбиты с дополнительным противовирусным эффектом. 5 пр.

Способ лечения неходжкинских лимфом орбиты, включающий комбинированное противоопухолевое лечение, отличающийся тем, что в биоптате опухоли определяют наличие вирусов ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-8 и при выявлении хотя бы одного из них дополнительно проводят общую и местную противовирусную терапию.