СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМ ОРГАНА ЗРЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК A61F9/00 A61N5/10 A61K31/4412 A61K31/713 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в офтальмологии и онкоофтальмологии.

Неходжкинские лимфомы с поражением органа зрения составляют половину всех злокачественных опухолей этого органа и 5-15% от всех экстранодальных неходжкинских лимфом (ЭНХЛ). Основными методами лечения злокачественных лимфом являются хирургический метод, химио-(иммуно-) терапия и лучевая терапия. Хирургический этап в ведении больных ЭНХЛ с поражением органа зрения необходим, но он ограничивается биопсией образования и по возможности частичным его удалением и всегда увеличивает выживаемость. Применение только химиотерапии нельзя считать удовлетворительным, т.к. приводит к полным ремиссиям лишь в 80% случаев и к 5-летней безрецидивной выживаемости только в 60% случаев даже при I стадии заболевания. Опыт использования иммунотерапии еще недостаточен. Предварительные данные показывают, что при этом длительность ответа на лечение короткая, а частота рецидивов высокая. Что касается лучевого лечения, то применение брахитерапии, в частности, при конъюнктивальных НХЛ может быть успешным в плане локального контроля, но при этом высок риск маргинального рецидива.

Известен способ лечения и профилактики злокачественных лимфом конъюнктивы с помощью бета-аппликационной терапии (патент РФ №2164161, МПК A61N 5/10, публ. 2001). Проводят бета-аппликационную терапию до суммарной очаговой дозы 100 Гр на основание опухоли и конъюнктиву всех сводов обоих глаз за 5 фракций.

К недостаткам способа относится то, что данный метод позволяет облучить лишь поверхностно расположенные опухоли (ограничение по глубине залегания опухоли), сложность достижения плотного соприкосновения рабочей поверхности аппликатора с поверхностью патологического очага, что часто труднодостижимо ввиду неправильной формы самой опухоли, а также невозможность одномоментного облучения всех областей конъюнктивальной полости, в связи с чем авторы предлагают проводить профилактическое облучение здоровых тканей дополнительными процедурами, что может увеличить количество лучевых осложнений.

Наиболее близким является способ лечения больных лимфомами органа зрения, включающий проведение дистанционной лучевой терапии до суммарной дозы 30-40 Гр («Первичные экстранодальные лимфомы» в научно-практическом издании «Лимфомы» под ред. A.M.Гранова и Н.В.Ильина, Санкт-Петербург, 2010, с.171-215). Всем больным проводили лучевую терапию на линейных ускорителях электронов Elekta Precise, Elekta Axesse, SL-75-5 (Philips) тормозным энергией 6 МэВ или электронным излучением энергией 4-6 МэВ в двух режимах фракционирования: обычным фракционированием (ОФ) - разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю; с дневным дроблением дозы радиации (мультифракционированием - МФ) РОД 1,2 Гр 2 раза в день с интервалом в 4 часа. Суммарные эквивалентные дозы на пораженные зоны глаза и орбиты были 36 Гр, при наличии крупного очага в орбите - 40 Гр, на ранее пораженные зоны при облучении после ПХТ - 30 Гр. Данный способ разработан с участием авторов настоящего изобретения. В исследование были включены больные лимфомами I-IV стадий с поражением органа зрения, при лечении которых были достигнуты хорошие непосредственные результаты - 100% полный местный ответ и 100% 5-летняя локальная безрецидивная выживаемость.

Недостатком этого способа является появление ранних лучевых реакций 1-й степени у 75% больных в виде конъюнктивита по достижении суммарной дозы 20-30 Гр (при облучении век) и 35-39 Гр (при облучении орбиты), а также реакций III степени в виде кератита при облучении век (суммарная очаговая доза 30 Гр) в 4% случаев. У 13,9% пациентов в сроки от 2 до 3 лет после лучевого лечения были выявлены поздние лучевые осложнения (катаракта, синдром «сухого глаза», помутнение роговицы).

Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, повышение эффективности лечения, усиление защиты переднего отрезка глазного яблока за счет улучшения переносимости лучевой терапии, уменьшение степени выраженности лучевых реакций, увеличение суммарной очаговой дозы, подведенной без перерыва в лечении, снижение возможности возникновения поздний лучевых осложнений, таких как катаракта, синдром «сухого глаза», путем равномерного местного безболезненного иммуномодулирующего и радиопротективного воздействия на орган зрения, сохранение у больных остроты зрения.

Для этого в предлагаемом способе лечения больных лимфомами органа зрения, включающем проведение лучевой терапии до суммарных очаговых доз 30-40 Гр, предложено за 60-90 минут до каждого сеанса лучевой терапии инсталлировать 1% эмоксипин по 1-2 капли каждые 4-6 минут в течение 30-40 минут. Непосредственно перед сеансом облучения инсталлируют материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК-Л», который предварительно разводят в соотношении 2:1 препаратом искусственной слезы, по 1-2 капли. Перед сном (на ночь) инсталлируют материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК» в аналогичном разведении также по 1-2 капли. По окончании облучения назначают инстилляции материала гидрогелевого «Колетекс-гель-ДНК» 2 раза в день с интервалом 10-12 часов в течение 6-10 дней.

Результатом предлагаемого изобретения является регрессия опухоли органа зрения без повреждения здоровых тканей за счет локального подведения необходимых суммарных доз при лучевой терапии без перерывов, и достигается он направленным пролонгированным лекарственным введением вышеназванных препаратов, иммобилизованных в гидрогеле альгината натрия, который не только позволяет достичь дозированного и пролонгированного массопереноса иммобилизованных в нем лекарств, но и сам обладает регенерирующим, радиопротекторным и смягчающим действием, содержит большое количество необходимых микроэлементов, т.е. является пролекарством. Это обеспечивает направленную доставку радиопротективных и иммуномодулирующих веществ к тканям глазного яблока, позволяет снизить дозную нагрузку на хрусталик, структуры орбиты. Это приводит к снижению частоты лучевых реакций I-II степеней, к исчезновению лучевых реакций III степени токсичности, уменьшению поздних лучевых осложнений.

Осуществление способа показано на конкретных клинических примерах.

Пример 1

Пациентка П., 60 лет, медицинская карта №1404/11, поступила 12.02.2011 г. в клинику РНЦРХТ с диагнозом: неходжкинская лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа, КС IEA (22.03.2011) с поражением конъюнктивы склеры левого глазного яблока. Из анамнеза известно, что впервые покраснение и припухлость конъюнктивы левого глаза появилось около 4 лет назад. Неоднократно обследовалась у окулиста по месту жительства, получала антигистаминные, антибактериальные препараты без эффекта. После консультации офтальмоонколога была заподозрена опухоль конъюнктивы, выполнена биопсия новообразования, иммуно-гистохимическое исследование №12728 - лимфома конъюнктивы из клеток маргинальной зоны MALT-типа.

Пациентка обследована, проведено полное клиническое стадирование, включая позитронно-эмиссионную томографию всего тела с ¹⁸F-ФДГ ПЭТ, выставлена IEA стадия заболевания.

С 20.04.2011 г. пациентка получала локальную лучевую терапию на область нововобразования левого глазного яблока на линейном ускорителе электронов Elekta Precise электронным излучением энергией 4 МэВ через одно прямое поле 4×4 см с защитой переднего отрезка глазного яблока свинцовым блоком с дневным дроблением дозы радиации (мультифракционированием - МФ) РОД 1,2 Гр 2 раза в день с интервалом в 4 часа до суммарной очаговой дозы (СОД) 36 Гр.

За 60 минут до каждого сеанса лучевой терапии пациентка закапывала в левый глаз 1% эмоксипин по 2 капли каждые 5 минут в течение 30 минут, а непосредственно перед сеансом облучения - материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК-Л» по 2 капли, который предварительно был разведен в чашке Петри в соотношении 2:1 препаратом искусственной слезы «Хило-комод». Перед сном (на ночь) пациентка закапывала по 2 капли в левый глаз материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК», который предварительно был разведен в чашке Петри в соотношении 2:1 препаратом искусственной слезы «Хило-комод».

Лучевые реакции в виде сухого эпидермита кожи век и конъюнктивита легкой степени появились при СОД 28,8 Гр. По окончании облучения размер новообразования конъюнктивы уменьшился на 80%, были назначены инстилляции материала гидрогелевого «Колетекс-гель-ДНК» 2 раза в день с интервалом 10 часов в течение 10 дней.

При контрольном осмотре через 3 недели после лучевой терапии - лучевые реакции купированы, новообразование конъюнктивы склеры левого глазного яблока не определяется. Последний осмотр в декабре 2012 года показал отсутствие лучевых осложнений. Зафиксирована полная клиническая ремиссия.

Пример 2

Пациентка П., 40 лет, медицинская карта №305/11, поступила в клинику 24.01.2011 г. с диагнозом: периферическая Т-клеточная лимфома с поражением кожи верхнего века левого глаза. Считает себя больной с середины августа 2010 года, когда на коже верхнего века появилось пятно красного цвета. После консультации дерматолога и офтальмолога заподозрено новообразование кожи, произведена биопсия, по результатам иммуногистохимического исследования - лимфома из клеток с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов, неуточненная.

Пациентка обследована, проведено полное клиническое стадирование, включая позитронно-эмиссионную томографию всего тела с ¹⁸F-ФДГ, установлена IEА стадия.

С 26.01.2011 г. пациентка получала локальную лучевую терапию на область верхнего века левого глаза на ЛУЭ Elekta Precise электронным излучением энергией 4 МэВ через одно прямое поле 3×3 см с дневным дроблением дозы радиации (мультифракционированием - МФ) РОД 1,2 Гр 2 раза в день с интервалом в 4 часа до суммарной очаговой дозы 31,2 Гр.

За 90 минут до каждого сеанса лучевой терапии пациентка закапывала в левый глаз 1% эмоксипин по 1 капле каждые 6 минут в течение 36 минут, а непосредственно перед сеансом облучения - материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК-Л», который предварительно был разведен в чашке Петри в соотношении 2:1 препаратом искусственной слезы «Хило-комод», по 1 капле. Перед сном (на ночь) пациентка закапывала по 1 капле в левый глаз материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК», который предварительно был разведен в чашке Петри в соотношении 2:1 препаратом искусственной слезы «Хило-комод».

Лучевых реакций не было. По окончании облучения размер новообразования верхнего века уменьшился на 70%, были назначены инсталляции материала гидрогелевого «Колетекс-гель-ДНК» 2 раза в день с интервалом 12 часов в течение 6 дней.

При контрольном осмотре через 2 недели после лучевой терапии - лучевые реакции отсутствуют, новообразование верхнего века левого глаза не определяется. Последний осмотр в октябре 2012 года: имеется полная клиническая ремиссия. Лучевых осложнений не выявлено.

Пример 3.

Пациентка Д., 37 лет, медицинская карта №2874/11, поступила в клинику РНЦРХТ 08.09.2011 г. с диагнозом: MALT-лимфома с поражением правой орбиты, КС IEA (07.2011). Считает себя больной с весны 2007 года, когда впервые появилась краснота правого глаза. После консультации окулиста по м/ж была выполнена компьютерная томография орбит, при которой выявлено новообразование правой орбиты. Была произведена биопсия в ноябре 2011 года, по результатам иммуногистохимического исследования - псевдотумор или MALT-лимфома. Было рекомендовано цитогенетическое исследование, от которого пациентка воздержалась. Лечение не получала до 2010 года, когда вновь появились жалобы со стороны правого глаза, был выявлен рост новообразования правой орбиты, произведено удаление новообразования в ноябре 2010 года. Наблюдалась офтальмологом с диагнозом «псевдотумор правой орбиты», получала терапию глюкокортикоидами. Последнее ухудшение отмечала с марта 2011 года, рост новообразования по данным компьютерной томографии орбит, прооперирована в мае 2011 года, произведено субтотальное удаление новообразования правой орбиты. Иммуногистохимическое исследование - экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа. Пациентка обследована, проведено полное клиническое стадирование, включая позитронно-эмиссионную томографию всего тела с F-ФДГ, установлена IEA стадия заболевания.

С 20.09.2011 г. пациентка получала локальную лучевую терапию на область правой орбиты на ЛУЭ Elekta Precise тормозным излучением энергией 6 МэВ через три поля размерами 4×4,5 см, 4×3 см и 4×3 см под углами 270, 315 и 0 градусов соответственно в режиме мультифракционирования, разовая очаговая доза 1,2 Гр 2 раза в день с интервалом в 4 часа до СОД 36 Гр.

За 80 минут до каждого сеанса лучевой терапии пациентка закапывала в правый глаз 1% эмоксипин по 2 капли каждые 5 минут в течение 40 минут, а непосредственно перед сеансом облучения - материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК-Л», который предварительно был разведен в чашке Петри в соотношении 2:1 препаратом искусственной слезы «Лакрисиди», по 2 капли. Перед сном (на ночь) пациентка закапывала по 2 капли в правый глаз материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК», который предварительно был разведен в чашке Петри в соотношении 2:1 препаратом искусственной слезы «Лакрисиди».

По окончании облучения размер новообразования правой орбиты уменьшился на 60%, были назначены инсталляции материала гидрогелевого «Колетекс-гель-ДНК» 2 раза в день с интервалом 10 часов в течение 8 дней.

При контрольном осмотре через 3 недели после лучевой терапии - лучевые реакции отсутствуют. Полный ответ на проведенное лечение (по данным компьютерной томографии орбит). Контрольный осмотр в октябре 2012 года - полная клиническая ремиссия. Лучевых осложнений нет.

Пример 4

Пациентка С., 54 лет, медицинская карта №1910/12, поступила в клинику РНЦРХТ 17.05.2012 г. с диагнозом: неходжкинская лимфома MALT-типа, КС IEA с поражением правой орбиты. Считает себя больной с октября 2011 года, когда впервые появился отек верхнего века правого глаза, в декабре 2011 года присоединился экзофтальм справа. После консультации окулиста была выполнена магнитно-резонансная томография орбит в январе 2012 г., на которой было выявлено образование правого ретробульбарного пространства. В марте 2012 г. выполнена биопсия образования, по результатам иммуногистохимического исследования была установлена В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны, MALT-типа. Пациентка обследована, проведено полное клиническое стадирование, установлена IEА стадия заболевания.

С 22.05.2012 г. пациентка получала локальную лучевую терапию на область правой орбиты на линейном ускорителе электронов Elekta Precise тормозным излучением энергией 6 МэВ через три поля размерами 6×4 см, 6×4 см и 5×4 см под углами 240, 310 и 15 градусов соответственно в режиме обычного фракционирования, разовая очаговая доза 2 Гр до СОД 36 Гр.

За 60 минут до каждого сеанса лучевой терапии пациентка закапывала в правый глаз 1% эмоксипин по 2 капли каждые 4 минуты в течение 32 минут, а непосредственно перед сеансом облучения - материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК-Л», который предварительно был разведен в чашке Петри в соотношении 2:1 препаратом искусственной слезы «Визин», по 2 капли. Перед сном (на ночь) пациентка закапывала по 2 капли в правый глаз материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК», который предварительно был разведен в чашке Петри в соотношении 2:1 препаратом искусственной слезы «Визин».

Лучевые реакции в виде сухого эпидермита кожи век и конъюнктивита легкой степени появились при СОД 36 Гр. По окончании облучения размер новообразования правой орбиты уменьшился на 50%, были назначены инсталляции материала гидрогелевого «Колетекс-гель-ДНК» 2 раза в день с интервалом 12 часов в течение 7 дней.

При контрольном осмотре через 4 недели после лучевой терапии - лучевые реакции отсутствуют. Полный ответ на проведенное лечение (по данным магнитно-резонансной томографии орбит). Контрольный осмотр в декабре 2012 года - полная клиническая ремиссия. Лучевых осложнений нет.

Способ разработан в отделе клинической радиологии РНЦРХТ и прошел клиническую апробацию у 23 больных с положительным результатом. Применение предложенного способа по сравнению с предыдущими позволило уменьшить количество легких лучевых реакций (с 75% до 43,5%), увеличить суммарные дозы, при которых они возникали (25-35 Гр при облучении век и 36-40 Гр при облучении орбиты), ни у одного пациента не было отмечено лучевых реакций 3 степени.

Предложенный способ лечения больных лимфомами органа зрения позволил повысить эффективность терапии, улучшить переносимость лечения, качество жизни больных и их самочувствие в процессе облучения и после него в периоде восстановления.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкоофтальмологии, и касается лечения лимфом органа зрения. Способ включает проведение лучевой терапии до суммарных очаговых доз 30-40 Гр. Для этого за 60-90 минут до каждого сеанса лучевой терапии инстиллируют 1% раствор эмоксипина по 1-2 капли каждые 4-6 минут в течение 30-40 минут. Непосредственно перед сеансом облучения инстиллируют материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК-Л», который предварительно разводят в соотношении 2:1 препаратом искусственной слезы, по 1-2 капли. Перед сном, на ночь инстиллируют материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК» в аналогичном разведении также по 1-2 капли. По окончании облучения проводят инстилляции материала гидрогелевого «Колетекс-гель-ДНК» 2 раза в день с интервалом 10-12 часов в течение 6-10 дней. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет усиления защиты переднего отрезка глазного яблока, уменьшения степени выраженности лучевых реакций при одновременной возможности увеличить суммарную очаговую дозу без перерыва в лечении. 4 пр.

Способ лечения лимфом органа зрения, включающий проведение лучевой терапии до суммарных очаговых доз 30-40 Гр, отличающийся тем, что перед каждым сеансом лучевой терапии за 60-90 минут до него осуществляют инстилляции эмоксипина 1% по 1-2 капли каждые 4-6 минут в течение 30-40 минут, а непосредственно перед сеансом облучения осуществляют инстилляцию материала гидрогелевого «Колетекс-гель-ДНК-Л», который предварительно разводят в соотношении 2:1 препаратом искусственной слезы, по 1-2 капли, при этом перед сном (на ночь) инстиллируют материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК» в аналогичном разведении по 1-2 капли, а после окончания курса лучевой терапии назначают инстилляции материала гидрогелевого «Колетекс-гель-ДНК» 2 раза в день с интервалом 10-12 часов в течение 6-10 дней.