СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕРАЦЕМИЧЕСКОГО 1-(АДАМАНТ-1-ИЛ)-2-(2-НИТРО-1-ФЕНИЛЭТИЛ)БУТАН-1,3-ДИОНА Российский патент 2017 года по МПК C07C201/12 C07C205/45 

Изобретение относится к способу получения нерацемического 1-(адамант-1-ил)-2-(2-нитро-1-фенилэтил)бутан-1,3-диона формулы I

путем энантиоселективного присоединения 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона к ω-нитростиролу в присутствии комплекса никеля формулы II в соответствии со схемой 1,

где R = H, отличающийся тем, что в качестве донора Михаэля используется 1,3-дикетон, содержащий адамантильный заместитель.

2-(1-Арил-2-нитроэтил)бутан-1,3-дионы являются исходными соединениями для синтеза гетероциклических производных - ингибиторов калиевых каналов, проявляющих антиаритмическую активность и перспективных в терапии аутоимунных и хронических воспалительных заболеваний (Pat. WO WO 2007030582 (A2), дата публикации 15.03.2007). Введение в такие производные липофильного адамантильного заместителя может способствовать их более высокой биодоступности и эффективности действия (Wanka, L., Iqbal, K., Schreiner, P.R. // Chem. Rev. 2013. Vol. 113. № 5. P. 3516). Известно также, что ряд адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе 1,3-дикетонов проявляет антивирусную активность (Макарова Н.В., Бореко Е.И., Моисеев И.К., Павлова Н.И., Николаева С.Н., Земцова М.Н., Владыко Г.В. Антивирусная активность адамантансодержащих гетероциклов// Хим.-фарм. журнал. 2002. Т. 36. №1. С. 5-7; Моисеев И.К., Коньков С.А., Овчинников К.А., Киляева Н.М., Бормашева К.М., Нечаева О.Н., Леонова М.В., Климочкин Ю.Н., Балахнин С.М., Бормотов Н.И., Серова О.А., Беланов Е.Ф. Хим.-фарм. журнал. 2011. Т. 45. Вып. 10. С. 9).

Данным изобретением решена задача энантиоселективного синтеза 1-(адамант-1-ил)-2-(2-нитро-1-фенилэтил)бутан-1,3-диона формулы I с использованием легкодоступного и дешевого комплекса Ni(II) формулы II в качестве катализатора. Формирование асимметрического центра требуемой конфигурации на стадии синтеза соединения формулы I исключает необходимость дополнительных стадий разделения рацемических смесей в производстве фармацевтических препаратов.

Один из первых способов получения рацемических 2-(2-нитроэтил)бутан-1,3-дионов из натриевой соли ацетилацетона и нитроалкенов предложен в Pat. US 2447626 (24.08.1948).

Известен ряд способов получения нерацемических 2-(1-арил-2-нитроэтил)бутан-1,3-дионов, основанных на энантиоселективном присоединении 1,3-дикетонов к транс-β-нитростиролу в присутствии катализаторов - хиральных органических соединений и комплексов переходных металлов.

Асимметрическое присоединение 1,3-дикетонов к нитроалкенам осуществлено в присутствии органокатализаторов. В качестве органокатализаторов были использованы производных алкалоидов ряда хинина (Pat. US 2005/018973, дата публикации 22.12.2005; Pat. US 2012/0004424 A1, дата публикации 05.01.2012 г; Min С., Han X., Liao Z., Wu X., Zhou H.-B.; Dong C. Adv. Synth. Cat. 2011, V. 353, N 14-15, P. 2715; Malerich J.P., Hagihara K., Rawal V.H. J. Am. Chem. Soc. 2008, V. 130, N 44, P. 14416), хиральные полифункциональные тиомочевины на основе L-пролина (Vinayagam P., Vishwanath M., Kesavan V. Tetrahedron Asym. 2014, V. 25, N 6-7, P. 568), углеводов (Gao P., Wang C., Wu Y., Zhou Z., Tang C. Eur. J. Org. Chem. 2008, N 27, P. 4563), (S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(1-(диметиламино)-3-метилбутан-2-ил)тиомочевины (Andres J.M., Manzano R., Pedrosa R. Chemistry - A European Journal 2008, V. 14, N 17, P. 5116; Flock A.M., Krebs A., Bolm C. Synlett 2010, N 8, P. 1219), бифункциональные сульфонамиды (McGarraugh P.G., Brenner S.E. Tetrahedron 2009, V. 65, N 2, P. 449), хиральные 2-аминобензимидазолы (Almasi D., Alonso D.A., Gomez-Bengoa E., Najera C. J. Org. Chem. 2009, V. 74, N 16, P. 6163), производные ферроцена (Rao K.S., Trivedi R., Kantam M.L. Synlett, 2015, V. 26, N 2, P. 221), иммобилизованные органокатализаторы (Kardos G., Soos T. Eur. J. Org. Chem. 2013, N 21, P. 4490).

Однако для проведения реакции требуется высокая концентрация катализаторов (5-20 мол.%) и, в ряде случае, низкая температура (-20°C), требующая использования специального криогенного оборудования.

Более перспективным с точки зрения промышленной реализации процесса является использование катализаторов на основе комплексов металлов, поскольку в этом случае исключается необходимость использования синтетически малодоступных хиральных органических соединений, а концентрация катализатора для достижения приемлемой скорости реакции может быть снижена.

Каталитическая система (p-MeOC₆H₄O)₂Ca/Pybox была использована в реакции асимметрического присоединения 1,3-дикетонов к серии нитроалкенов (Т. Tsubogo, Y. Yamashita, S. Kobayashi // Angew. Chem., Int. Ed. - 2009. - V. 48. - N 48. - P. 9117-9120).

Комплексы Ni(II) с хиральными диаминами были использованы в реакции асимметрического присоединения ацетилацетона к нитростиролу (J. Am. Chem. Soc. 2007. V. 129, N 37, P. 11583).

Во всех случаях в качестве доноров Михаэля были использованы 1,3-дикетоны с нормальными алкильными или ароматическими заместителями. 1,3-Дикетоны с адамантильным заместителем ранее не использовались в качестве реагентов в асимметрическом присоединении по Михаэлю.

Наиболее близким по технической сущности является способ асимметрического присоединения ацетилацетона к ω-нитростиролу в присутствии комплексов рутения (Watanabe М., Murata K., Ikariya Т. Pat. Ep 1512678 A1. Process for preparing optically active nitro compounds and cyano compounds, дата публикации 09.03.2005).

Описанный в Pat. EP 1512678 A1 способ заключается в том, что [(S,S)-N-(пентаметилбензолсульфонил)-1,2-дифенилэтиленди-амин](гексаметилбензол)рутений (0.02 ммоль), ω-нитростирол (1.0 ммоль), ацетилацетон (1.2 ммоль) и 1 мл толуола помещали в сосуд Шленка емкостью 20 мл, заполненный аргоном, и реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 48 ч. Продукт реакции выделяли флэш-хроматографией на силикагеле с использованием элюента гексан/ацетон 90:10. Выход соединения составил 90%, а энантиомерный избыток (R)-изомера 93%.

Указанный способ обладает целым рядом существенных недостатков:

1) использование дорогостоящих комплексов рутения в концентрациях 2 мол.%.

2) использование труднодоступного хирального лиганда - (S,S)-N-(пентаметил-бензолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина.

3) длительность процесса (48 ч) и необходимость его проведения в инертной атмосфере с использованием специального оборудования, что обусловлено чувствительностью катализатора к кислороду воздуха.

Технический результат - получение соединений формулы I с энантиомерным избытком 93% с использованием дешевого и легкодоступного комплекса никеля(II) с хиральным диамином, устойчивым к кислороду и влаге воздуха, упрощение и удешевление технологического процесса.

Технический результат достигается тем, что в энантиоселективном присоединении 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона к ω-нитростиролу катализатор - дибромобис[(R,R)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никель(II) - добавляется к реакционной смеси в количестве 2 мол.% и реакционная смесь выдерживается при температуре 25°C в течение 12 ч до полного прохождения реакции.

Отличительные признаки:

1) Использование в качестве донора Михаэля адамантилсодержащего 1,3-дикетона.

2) Использование в качестве катализатора хирального комплекса никеля - дибромобис[(R,R)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никеля(II).

3) Возможность проведения реакции на воздухе при температуре 25°C.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:

Удешевление производства за счет применения в качестве катализатора энантиоселективного присоединения 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона к ω-нитростиролу комплекса никеля и отказа от использования дорогостоящих и труднодоступных комплексов рутения.

Упрощения технологического процесса за счет применения в качестве хирального лиганда для приготовления катализатора легкодоступного (R,R)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамина, возможности проведения реакции без использования инертной атмосферы и при комнатной температуре.

Примеры выполнения способа

Спектры ЯМР регистрировали на приборе Jeol JNM-ECX400 с использованием растворителя CDCl₃ [399.78 (¹Н) и 100.53 МГц (¹³С)]. Измерения проводили без использования дополнительных эталонов с привязкой частоты к сигналу дейтерированного растворителя.

Энантиомерный избыток 1-(адамант-1-ил)-2-(2-нитро-1(S)-фенилэтил)бутан-1,3-диона формулы I определен по основному диастереомеру методом ВЭЖХ с использованием колонки с неподвижной хиральной фазой Chiralcel AD. Условия анализа для соединения формулы I: элюент гексан:изопропанол (95:5), расход 1.0 мл/мин. Время выхода (R)-изомера t_r=12.3 мин, (S)-изомера t_r=25.6 мин.

Определение удельных углов вращения проводилось на поляриметре RudolphResearchAnalitical.

Пример 1

К раствору 1.25 г (5.67 ммоль) 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона и 0.846 г (5.67 ммоль) ω-нитростирола в 10 мл толуола добавляют 91.6 мг (0.113 ммоль, 2 мол.%) дибромобис[(R,R)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никеля(II) формулы II и реакционную смесь выдерживают в течение 12 ч при 25°C. Растворитель упаривают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают продукт в виде смеси диастереомеров (dr 1.57:1). Выход: 1.34 г (64%). Энантиомерный избыток 1-(адамант-1-ил)-2-(2-нитро-1(S)-фенилэтил)бутан-1,3-диона 92%. [α]_D²⁰+2.65° (с 1.0, МеОН). Найдено, %: С 71.47; Н 7.42; N 3.81. C₂₂H₂₇NO₄. Вычислено, %: C 71.52; H 7.37; N 3.79. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.39-1.48 м (6Н, Ad, первый диастереомер), 1.51-1.57 м (6Н, Ad, второй диастереомер), 1.60-1.67 м (6Н, Ad, второй диастереомер), 1.70-1.77 (6Н, Ad, первый диастереомер), 1.90-1.95 м (3Н, Ad, первый диастереомер), 2.03-2.09 (3Н, Ad, второй диастереомер), 2.16 с (3Н, CH₃, второй диастереомер), 2.21 с (3Н, CH₃, первый диастереомер), 4.57-4.65 м (1H, СН), 4.98-5.05 м (1Н, СН, 1Н, CH₂NO₂), 5.20-5.25 м (1Н, CH₂NO₂), 7.15-7.44 м (5H, Ph). Спектр ЯМР¹³С, δ, м.д.: 27.59 (СН, Ad, первый диастереомер), 27.73 (СН, Ad, второй диастереомер), 28.17 (CH₃, первый диастереомер), 28.40 (CH₃, второй диастереомер), 36.17 (CH₂, Ad, первый диастереомер), 36.27 (CH₂, Ad, второй диастереомер), 37.41 (CH₂, Ad, первый диастереомер), 37.81 (CH₂, Ad, второй диастереомер), 44.29 (CH, первый диастереомер), 44.49 (CH, второй диастереомер), 48.29 (С, Ad), 64.74 (СН, второй диастереомер), 65.84 (СН, первый диастереомер), 77.33 (CH₂NO₂, первый диастереомер), 78.16 (CH₂NO₂, второй диастереомер), 128.32 (3-С, Ph, второй диастереомер), 128.40 (первый диастереомер), 128.69 (4-С, Ph), 129.03 (2-С, Ph, первый диастереомер), 129.34 (2-С, Ph, второй диастереомер), 135.59 (1-С, Ph, второй диастереомер), 136.75 (1-С, Ph, первый диастереомер), 201.31 (С=O, второй диастереомер), 202.88 (C=O, первый диастереомер), 208.03 (С=O, первый диастереомер), 208.66 (С=O, второй диастереомер). ИК (KBr), ν, см^-1: 2928, 2909, 2855, 1716, 1686, 1551, 1454, 1362, 1273, 1003, 771,702,529.

Пример 2

К раствору 1.00 г (4.55 ммоль) 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона и 0.68 г (4.55 ммоль) ω-нитростирола в 10 мл толуола добавляют 73.5 мг (0.091 ммоль, 2 мол.%) дибромобис[(R,R)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никеля(II) формулы II и реакционную смесь выдерживают в течение 12 ч при 25°C. Растворитель упаривают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход: 0.82 г (50%). Физико-химические и спектральные характеристики полученного соединения идентичны приведенным в примере 1.

Изобретение относится к способу получения нерацемического 1-(адамант-1-ил)-2-(2-нитро-1-фенилэтил)бутан-1,3-диона формулы I. Способ осуществляют путем энантиоселективного присоединения 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона к ω-нитростиролу в присутствии комплекса никеля формулы II в соответствии с приведенной схемой (R=H). Способ характеризуется тем, что в качестве донора Михаэля используют 1,3-дикетон, содержащий адамантильный заместитель. Предлагаемый способ позволяет упростить и удешевить процесс и получить продукт с хорошим выходом. 2 пр.

Способ получения нерацемического 1-(адамант-1-ил)-2-(2-нитро-1-фенилэтил)бутан-1,3-диона формулы I

путем энантиоселективного присоединения 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона к ω-нитростиролу в присутствии комплекса никеля формулы II в соответствии со схемой

,

где R=H, отличающийся тем, что в качестве донора Михаэля используют 1,3-дикетон, содержащий адамантильный заместитель.