Фармацевтическая композиция для парентерального введения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и способ получения этой композиции Российский патент 2017 года по МПК A61K31/44 A61K9/08 A61K33/04 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и описывает композицию с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом для парентерального введения, содержащую главным образом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат как активный компонент, стабилизатор натрия метабисульфит и воду как растворитель. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства для парентерального введения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека. Композиция обладает высокой стабильностью, низкой токсичностью, удобна и безопасна для клинического применения.

Известно, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (этилметилгидроксипиридина сукцинат, торговое название - Мексидол® и др.) широко применяется в медицине в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства, характеризующегося широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью. Предложено использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в качестве ноотропного и транквилизирующего средства (Пат. RU 2065299), противоишемического и антиатеросклеротического средства (Пат.RU 2144822), антиангинального (Пат. RU 2168993), гепатопротекторного (Пат. RU 2189817), антибактериального (Пат. RU 2157686) средств и др.

Известны композиции на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде различных лекарственных форм: раствора для парентерального введения (Приказ МЗ РФ от 31.12.1996 №432 «Раствор Мексидола® 5% для инъекций»), таблеток (Приказ МЗ РФ от 26.01.1998 №21 «Мексидол® таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г»), капсул (Пат. RU 2144822, 2145855), перевязочного материала (Пат. RU 2149648) и др.

Как следствие относительно низкой биодоступности препаратов при пероральном применении, лекарственные средства для инъекционного введения представляют особый интерес, в частности, для интенсивной терапии пациентов.

Лекарственные препараты для инъекций для применения в клиниках составляют около 40%. По сравнению с другими лекарственными средствами инъекционные препараты имеют ряд преимуществ:

- быстрота действия, особенно при внутривенном введении;

- возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии;

- точность дозирования лекарственного вещества.

Количество препаратов для парентерального введения в последние годы постоянно растет, данный способ обеспечивает очень быстрое, почти немедленное действие лекарственных веществ.

Таким образом, раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для парентерального введения представляет особый интерес. Вместе с тем, известен ряд недостатков, присущих действующему веществу, а именно: высокая реакционная способность, связанная с выраженными восстанавливающими свойствами. Данное обстоятельство обусловливает нестабильное качество готовой лекарственной формы в связи с возможностью протекания окислительно-восстановительных реакций с параллельным увеличением содержания посторонних примесей и цветности раствора.

Стабилизация раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината достигается несколькими путями - технологическими, химическими и др. Общеизвестно, что при промышленном производстве инъекционных форм для исключения контакта лабильных лекарственных средств с кислородом воздуха используется розлив в атмосфере инертного газа, например азота или углерода оксида (IV). Данный метод является общепринятым в производстве растворов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и позволяет увеличить стабильность готовой лекарственной формы.

Известен метод стабилизации раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината путем добавления кислоты янтарной и Трилона Б (Пат.RU 2205640):

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 5,0-6,0 Кислота янтарная 0,5-5,0 Трилон Б 0,0-0,2 Вода для инъекций до 100,0

В стерильной воде для инъекций растворяют 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и янтарную кислоту при температуре 30-35°C, после растворения объем доводят до 1,0 л стерильной водой для инъекций. Раствор фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы по 2 мл и стерилизуют при температуре 100°C в течение 30 минут. Получают 490 ампул, содержащих бесцветный прозрачный раствор, стабильный при хранении в течение 2 лет, соответствующий требованиям нормативной документации на лекарственное средство.

В данном случае стабилизация готовой лекарственной формы достигается снижением степени гидролиза действующего вещества за счет кислоты янтарной, а также связыванием присутствующих в системе ионов тяжелых металлов с помощью Трилона Б (косвенный антиоксидант), которые, как известно, являются катализаторами окислительно-восстановительных реакций.

Из недостатков композиции следует отметить значительное содержание вспомогательных веществ, которые не являются индифферентными для организма и обладают собственными фармакологическими эффектами. Длительное парентеральное введение в организм Трилона Б, учитывая его выраженную способность к комплексообразованию с катионами металлов, не исключает возникновения дефицита микроэлементов.

В качестве ближайшего аналога-прототипа выбран способ стабилизации раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината путем добавления прямого антиоксиданта натрия метабисульфита (Пат RU 2380089):

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 5,0-6,0 Натрия метабисульфит 0,05-1,25 Вода для инъекций до 100,0

Для получения раствора воду для инъекций барботируют азотом ОСЧ в течение 10 минут. Затем добавляют при перемешивании натрия метабисульфит и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат. Раствор фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в токе азота в ампулы светозащитного стекла по 2 мл, запаивают в токе азота и стерилизуют автоклавированием при 122±1°C в течение 8 минут.

Использованный в известном решении натрия метабисульфит широко применяется в различных отраслях, а также в химико-фармацевтической промышленности с целью стабилизации легкоокисляющихся веществ (Ультракаин, Адреналин, Дексаметазон, Аминазин, Но-шпа, Метадоксил и др.) благодаря выраженным восстанавливающим свойствам (Регистр лекарственных средств России, 2009 г.).

Вместе с тем, данному вспомогательному веществу при введении в организм присущи определенные недостатки, а именно способность вызывать аллергические реакции вплоть до анафилаксии (Am. J. Hosp.Pharm., 1985, Oct., 42(10): 2220-2226; J. Allergy Clin. Immunol., 1983, May, 71(5): 487-489; J. Toxicol. Clin. Toxicol., 1992, 30(4):597-606), крапивницу (Ann. Allergy, 1993, Sep., 71(3):230-232), бронхоспазм (Ann. Allergy, 1985, Feb., 54(2):115-121), диспепсические явления (CMAJ., 1985, Nov., 1, 133(9):865-867, 880) и др. В связи с этим является актуальным вопрос выбора минимального количества данного вспомогательного вещества в лекарственном средстве, позволяющего достичь химической стабильности системы в течение всего предполагаемого срока хранения, но в то же время характеризующегося отсутствием отрицательного влияния на организм человека.

Поставленная задача решается созданием фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат следующего состава (мас.%):

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 4,0-6,0 Натрия метабисульфит 0,015-0,045 Вода для инъекций до 100,0

и способом получения предлагаемой композиции, который реализуется следующим образом: в воду для инъекций, очищенную через систему мембранных фильтров с размерами пор 0,1-1 мкм и насыщенную азотом в течение 10-30 минут, добавляют натрия метабисульфит и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, перемешивают до растворения, раствор очищают фильтрованием через мембранный фильтр с размерами пор 0,22-0,45 мкм, проводят розлив полученного раствора в токе азота в ампулы, стерилизуют при температуре 100-130°C до получения стерильного раствора. При этом розлив проводят в стеклянные ампулы бесцветного или светозащитного стекла объемом 1-10 мл.

Технический результат: композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом для парентерального введения, которая характеризуется стабильностью в течение трех лет, низкой токсичностью, сравнимой с раствором 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината без стабилизаторов, позволяет реализовать терапевтическое действие активного вещества без нежелательной побочной фармакологической активности вспомогательных веществ, удобна и безопасна для клинического применения.

Получение предложенной композиции описано в следующих примерах.

Пример 1

В простерилизованной стеклянной емкости вместимостью 2,0 л к 1,8 л воды для инъекций, очищенной через систему мембранных фильтров с размерами пор 0,1 мкм и насыщенной азотом в течение 15 минут, добавляют 0,9 г натрия метабисульфита и ПО г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и перемешивают до растворения с последующим доведением общего объема до 2,0 л. Раствор очищают от механических примесей фильтрованием через мембранный фильтр Millipore HAWG047S6 с размером пор 0,45 мкм и проводят розлив в токе азота в ампулы светозащитного стекла объемом 1 мл. Стерилизацию осуществляют при 120±1°C в течение 8 минут. В результате получают 1950 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для парентерального введения, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 3 лет и имеющую следующий состав (мас.%):

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 5,5 Натрия метабисульфит 0,045 Вода для инъекций до 100,0

Пример 2

Аналогично Примеру 1 с использованием реактора на 630 л, добавляя 0,2 кг натрия метабисульфита, 25 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с доведением общего объема смеси до 500 л водой для инъекций, предварительно очищенной фильтрацией с использованием мембранной фильтрующей установки патронного типа с фильтрующим элементом из фторопласта с диаметром пор 1,0 мкм и насыщенной азотом в течение 30 мин. Стерилизующую фильтрацию проводят на установке патронного типа с диаметром пор 0,22 мкм. Розлив проводят в ампулы бесцветного стекла объемом 2 мл, стерилизуют при температуре 100 С. Получают 246000 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для парентерального введения, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 3 лет и имеющую следующий состав (мас.%):

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 5,0 Натрия метабисульфит 0,040 Вода для инъекций до 100,0

Пример 3

Аналогично Примеру 1 с использованием реактора на 120 л, добавляя 0,015 кг натрия метабисульфита, 4 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с доведением общего объема смеси до 100 л водой для инъекций, предварительно очищенной фильтрацией с использованием мембранной фильтрующей установки патронного типа с фильтрующим элементом из фторопласта с диаметром пор 0,45 мкм и насыщенной азотом в течение 10 мин. Стерилизующую фильтрацию проводят на установке патронного типа с диаметром пор 0,22 мкм. Розлив проводят в ампулы бесцветного стекла объемом 10 мл, стерилизуют при температуре 130°C. Получают 9850 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для парентерального введения, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 3 лет и имеющую следующий состав (мас.%):

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 4,0 Натрия метабисульфит 0,015 Вода для инъекций до 100,0

Пример 4

Изучение стабильности растворов. Для изучения стабильности были изготовлены и заложены на хранение в естественных условиях экспериментальные серии препарата, содержащие натрия метабисульфит в следующих концентрациях: 0,01 г/100 мл; 0,015 г/100 мл; 0,030 г/100 мл; 0,045 г/100 мл; 0,06 г/100 мл; 0,1 г/100 мл. В процессе хранения отбирались пробы и проводился полный анализ на соответствие требованиям нормативной документации. Данные по стабильности растворов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с различным содержанием натрия метабисульфита приведено в Таблице 1. Было установлено, что в процессе хранения наблюдается снижение содержания стабилизатора в препарате, причем раствор, имеющий исходную концентрацию натрия метабисульфита 0,01 г/100 мл, не обладал необходимой стабильностью в течение 3 лет. Таким образом, установлено, что минимальной концентрацией натрия метабисульфита, обеспечивающей стабильность готового лекарственного средства в течение 3 лет, является 0,015 г/100 мл.

Пример 5

Было проведено изучение острой токсичности экспериментальных образцов готового лекарственного средства (препарат с концентрацией натрия метабисульфита 0,01 г/100 мл исследований не проходил в связи с нестабильностью раствора). Установлено, что препарат, содержащий 0,015 г/100 мл, 0,030 г/100 мл и 0,045 г/100 мл натрия метабисульфита, не обладал токсичностью и статистически не отличался от раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината без каких-либо стабилизаторов. Результаты по изучению острой токсичности растворов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с различным содержанием натрия метабисульфита приведены в Таблице 2. Начиная с концентрации 0,060 г/100 мл и далее наблюдалось значимое увеличение острой токсичности готового лекарственного средства.

Пример 6

Изучение фармакокинетики композиции, полученной в соответствии с Примером 1, проводили на кроликах породы Шиншилла (масса тела 3,0-4,0 кг). Препарат вводили однократно в дозе 50 мг/кг внутримышечно. Для сравнения проводили параллельный опыт с использованием раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината без каких-либо стабилизаторов. Концентрацию препарата в плазме крови определяли через 1; 2,5; 5; 10; 15; 20; 30; 45; 60; 90; 120; 150 и 180 минут после введения препарата методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на компьютеризированной системе Beckman (США). Условия хроматографирования: стационарная фаза - колонка «Luna» (Phenomenex) с обращеннофазным сорбентом 18(2) (4,6×250 мм; 5 мкм); подвижная фаза - метанол: цитратно-фосфатный буфер (pH 5,0) (1,5:5); скорость подвижной фазы - 1 мл/мин; детектирование - 296 нм; объем петли хроматографа - 200 мкл. Хроматографировали при комнатной температуре (22-23°С). В этих условиях время удерживания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината составило 5,6 мин.

Количественную оценку в обоих случаях проводили по данным прямой калибровки с использованием площадей хроматографических пиков 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината. Основные фармакокинетические параметры рассчитаны модельно-независимым методом с использованием пакета программ «М-IND».

Полученные экспериментальные данные были подвергнуты математической статистической обработке с помощью программы Statistica v 6.0.

При в/м введении препарат определялся в плазме крови на протяжении 2-2,5 ч после введения. Время достижения максимальной концентрации T_max - 2,5-5 минут. Стах при введении дозы 50 мг/кг составляет 22,5-27,0 мкг/мл. Время удержания препарата (MRT) составляет 18-25 минут. Фармакокинетические параметры исследуемой композиции и раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина без каких-либо стабилизаторов статистически не различались.

Таким образом, представленные данные по фармакокинетике позволяют сделать вывод о сохранении фармакокинетических параметров, присущих активной субстанции в составе новой композиции при отсутствии побочных эффектов, присущих известным из уровня техники композициям.

Таблица 1 № эксп. серии Срок хранения, мес. Описание Подлинность Прозрачность Цветность pH Посторонние примеси Стерильность Пирогенность Количественное определение Б/цв., прозрач. жидкость Качественные реакции, ТСХ, УФ-спектр Должен быть прозрачным (ГФ XI, вып.1, с.198) Окрашен не интенсивнее, чем эталон Y₇ (ОФС 42-0022-04) От 4,0 до 5,0 (потенциометрически, ГФ XI, вып.1, с.113) Допускается пятно примеси, не более 0,5% (TCX) Должен быть стерильным (ГФ XI вып.2, с.187) Должен быть апирогенным (ГФ XI, вып.2, с.183) Содержание этилметилгидр оксипиридина сукцината в 1 мл препарата:от 0,045 до 0,055 г Содержание натрия метабисульфита в 1 мл препарата, г (йодиметрия) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 010506Э 0 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,49 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0515 0,0001 010506Э 12 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,50 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0510 0,00006 010506Э 24 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,45 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0507 - 010506Э 36 Не соотв. Соотв. Соотв. Не соотв. 4,40 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0493 - 020506Э 0 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,43 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0510 0,00015 020506Э 12 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,57 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0506 0,00012 020506Э 24 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,60 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0504 0,00011 020506Э 36 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,64 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0504 0,00009 030506Э 0 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,45 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0520 0,00030 030506Э 12 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,51 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0518 0,00028 030506Э 24 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,56 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0515 0,00025 030506Э 36 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,65 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0514 0,00018 040506Э 0 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,42 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0510 0,00046 040506Э 12 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,60 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0516 0,00038 040506Э 24 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,64 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0511 0,00028 040506Э 36 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,68 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0508 0,00021 050506Э 0 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,56 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0504 0,00060 050506Э 12 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,49 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0503 0,00053 050506Э 24 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,49 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0501 0,00051 050506Э 36 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,52 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0502 0,00049 060506Э 0 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,45 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0513 0,00100 060506Э 12 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,48 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0514 0,00094 060506Э 24 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,46 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0510 0,00085 060506Э 36 Соотв. Соотв. Соотв. Соотв. 4,40 Отсут. Стерил. Соотв. 0,0511 0,00069

Таблица 2 № эксп. серии Содержание натрия метабисульфита в 1 мл препарата, г Частота гибели животных* после внутривенного введения препарата в дозах (мг/мышь): Расчетные показатели (мг/мышь) 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 - 0 0/10 0/10 1/15 6/10 9/10 ЛД₁₀=3,42 ЛД₁₆=3,52 ЛД₈₄=4,31 ЛД₅₀=3,90 (3,72÷4,07) 020506Э 0,00015 0/10 0/10 1/15 6/10 9/10 ЛД₁₀=3,42 ЛД₁₆=3,52 ЛД₈₄=4,31 ЛД₅₀=3,90 (3,72÷4,07) 030506Э 0,00030 0/10 0/10 1/15 7/10 9/10 ЛД₁₀=3,39 ЛД₁₆=3,49 ЛД₈₄=4,24 ЛД₅₀=3,85 (3,69÷4,01) 040506Э 0,00045 0/10 0/10 1/15 8/10 9/10 ЛД₁₀=3,37 ЛД₁₆=3,46 ЛД₈₄=4,17 ЛД₅₀=3,80 (3,65+3,94) 050506Э 0,00060 0/10 0/10 1/15 9/10 10/10 ЛД₁₀=3,18 ЛД₁₆=3,28 ЛД₈₄=4,05 ЛД₅₀=3,65 (3,47÷3,83) 060506Э 0,00100 0/10 1/10 6/15 9/10 10/10 ЛД₁₀=2,95 ЛД₁₆=3,07 ЛД₈₄=4,03 ЛД₅₀=3,52(3,23÷3,72)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и описывает способ получения композиции для парентерального введения, содержащей (мас.%): 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат как активный компонент - 4,0-6,0; стабилизатор - натрия метабисульфит - 0,015-0,045 и воду как растворитель - до 100. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека. Композиция характеризуется стабильностью в течение трех лет, низкой токсичностью, сравнимой с раствором 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината без стабилизаторов, позволяет реализовать терапевтическое действие активного вещества без нежелательной побочной фармакологической активности вспомогательных веществ. 1 з.п. ф-лы, 6 пр., 2 табл.

1. Способ получения фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 4,0-6,0 мас.%, натрия метабисульфит 0,015-0,045 мас.%, воду для инъекций до 100,0 мас.%, отличающийся тем, что в воду для инъекций, очищенную через систему мембранных фильтров с размером пор 0,1-1,0 мкм, насыщенную азотом в течение 10-30 минут, добавляют натрия метабисульфит и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, перемешивают до растворения, раствор очищают фильтрованием через мембранный фильтр с размером пор 0,22-0,45 мкм, проводят розлив полученного раствора в токе азота в ампулы, стерилизуют при температуре 100-130°C до получения стерильного раствора.

2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что розлив проводят в стеклянные ампулы бесцветного или светозащитного стекла объемом 1-10 мл.