НООТРОПНОЕ И ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО Российский патент 1996 года по МПК A61K9/20 A61K9/32 A61K31/44 

Изобретение относится к медицине, в частности к ноотропному и транквилизирующему средству.

Известным ноотропным и транквилизирующим средством является мексидол (см. М.Д.Машковский "Лекарственные средства", 1993, ч. II, с.216).

Однако в медицинской практике он применяется только в виде инъекций. Инъекционная форма мексидола и обеспечивает длительного ноотропного эффекта. Кроме того, при использовании мексидола в виде инъекций при курсовой терапии (более 30 дней) наблюдается изменение спектра фармакологической активности препарата, что выражается в повышении агрессивности, эмоциональной реактивности, снижение антистрессорного действия и, в связи с этим, не представляется возможным оценить антиамнестический эффект.

Задачей настоящего изобретения явилось устранение вышеуказанных недостатков мексидола, присущих его инъекционной лекарственной форме.

Задача решена путем создания лекарственной формы мексидола для орального введения. Данная лекарственная форма представляет собой таблетку, состоящую из ядра, активным началом которого является мексидол, и включающего вспомогательные вещества, разрешенные к применению Фармакопейным комитетом, в частности, глину белую, крахмал картофельный, стеариновокислый кальций, стеариновую кислоту, тальк, метилцеллюлозу. Ядро покрыто оболочкой из полимера, например метилцелюллозы.

Таблетки на основе мексидола получали следующим образом.

Мексидол, глину белую, крахмал картофельный, кислоту стеариновую, кальций стеариновокислый и тальк просеивают через сита соответствующих размеров.

В аппарат "Вернер" загружают расчетное количество мексидола, белой глины и крахмала картофельного. Смесь тщательно перемешивают, увлажняют 3% раствором метилцеллюлозы и гранулируют в грануляторе с диаметром отверстий в стенке стакана 2,5 мм. Гранулят сушат в сушильном шкафу при температуре 50^oС. Высушенный гранулят регранулируют в грануляторе с диаметром отверстий в стенке стакана 1,5 мм, опудривают кислотой стеариновой, кальцием стеариновокислым и тальком и таблетируют на ротационном прессе двояковыпуклые таблетки диаметром 9 мм и средней массой 0,3 г.

В установке псевдоожиженного слоя на таблетки-ядра наносят полимерную оболочку из водно-спиртового раствора метилцеллюлозы с добавками Твина 80 и диоксида титана. Исследования методом "ускоренного старения" показали, что таблетки годны в течение 5 лет.

Получаемые таблетки были испытаны на "подлинность", распадаемость и другие требования согласно ГФ ХI, вып.2, с.154. Результаты приведены в табл.1.

Результаты анализов высвобождения мексидола из одной таблетки приведены в табл.2.

Влияние мексидола внутрь и в инъекциях на стресс по модели Жуве
Стресс моделировали на крысах по методу Жуве. Животных помещали в экстремальные условия, помещая на малые площадки в бассейн с водой на 24 часа, что вызывало депривацию парадоксальной фазы сна, ограничение подвижности, изоляцию животных и приводило к стрессу. Особенностью модели стресса по Жуве является отсутствие возможности избегания комплекса стрессирующих воздействий.

У контрольных животных непосредственно после экстремальной ситуации стресса по Жуве наблюдается нарушение ориентировочно-исследовательского поведения в "открытом поле", что характеризуется существенным повышением активности и увеличением числа нецелесообразных перемещений.

Установлено, что мексидол в дозе 50 мг/кг внутрь однократно не обладал антистрессорным эффектом. Однако этот эффект появлялся при длительном применении препарата (30-95 дней) или при повышении дозы до 125 и 250 мг/кг (однократно).

При введении мексидола в инъекциях антистрессорный эффект наблюдался при однократном введении препарата в дозе 50 мг/кг. Однако длительное (30 дневное) введение мексидола в инъекциях приводило к снижению этого эффекта, связанного, вероятно, с появлением дополнительного стресса на ежедневные инъекции.

Таким образом, длительное 30-дневное и даже 96-дневное применение мексидола внутрь вызывало сохранение антистрессорного эффекта на высоком уровне в течение всего периода применения препарата, тогда как при инъекциях мексидола такой эффект не обнаруживается.

Антистрессорное влияние мексидола после стресса по Жуве по показателям ориентировочно-исследовательского поведения приведены в табл.3.

Влияние мексидола внутрь и в инъекциях на эмоциональный статус
Действие мексидола на эмоциональный статус мышей осуществлялось по шкале Brady (описание в книге "Феназепам", 1982, изд. Наукова Думка, Киев).

Установлено, что однократное введение мексидола внутрь или в виде инъекции не вызывало сдвигов эмоциональной реактивности по суммарным показателям. Повторное (в течение 14 дней) применение мексидола в дозе 50 мг/кг ежедневно внутрь не вызывало нарушения адекватности реагирования на окружающую обстановку и не изменяло эмоциональный статус. Введение мексидола в виде инъекции (17 дней) повышало уровень эмоционального реагирования и животные более резко отвечали на предъявляемые тест-стимулы.

Влияние мексидола внутрь и в инъекциях на эмоциональный статус мышей дано в табл.4.

Таким образом, выявлены существенные различия в действии мексидола в инъекциях и внутрь, которые заключаются в том, что при длительном введении мексидола в инъекциях наблюдается нарушение адекватности реагирования на ситуацию и повышение уровня эмоционального реагирования, тогда как мексидол при введении внутрь такого изменения эмоционального статуса не вызывает.

Влияние мексидола внутрь и в инъекциях на агрессивное поведение
Агрессивное поведение моделировалось в опытах на мышах путем подачи электроболевого раздражения на электродный пол (сила тока 0,45 мА), куда помещалась пара животных, что вызывало у них агрессивное схватки. Регистрировалось число схваток за 1 мин (Tedeshi et.al. 1959, 125, р.28). Установлено, что однократное применение мексидола в дозе 50 мг/кг как внутрь, так и в виде инъекции не вызывало изменения агрессивного поведения, вызванного электроболевым раздражением.

В процессе длительного (21 или 36 дней) введения максидола (50 мг/кг в день) внутрь не регистрировалось статистически значимых изменений агрессивности животных. В противоположность этому при повторных инъекциях мексидола (50 мг/кг в день) отмечается усиление агрессивности и увеличение драк (схваток) пары животных.

Таким образом, мексидол при введении внутрь в течение месяца не вызывает усиления агрессивности, тогда как при инъекциях мексидола агрессивность после длительного применения повышается.

Влияние мексидола внутрь и в инъекциях на агрессивное поведение пары мышей на электродном полу приведено в табл.5.

Влияние мексидола внутрь и в инъекциях на амнезию, вызванную скополамином
Использование скополамина в качестве амнезирующего фактора обусловлено тем, что при естественном и в особенности патогологическом старении у человека (например, болезнь Альцгеймера) наиболее отчетливо и достоверно наблюдается нарушение памяти, связанное с дефицитом холинергической системы. Амнезию моделировали на мышах. Скополамин вводили подкожно (2,5 мг/кг) за 30 мин до обучения. Нарушение памяти оценивали по общепринятой методике пассивного избегания в двухсекционной (темной, светлой) камере с болевым обучением в темном отсеке с использованием оборудования фирмы Лафайетт (США). Сохранность или нарушение памяти оценивали по латентному времени нахождения в светлом (безопасном) отсеке камеры при воспроизведении рефлекса пассивного избегания через 24 часа после обучения или обучения и скополамина.

Установлено, что скополамин вызывает амнезию обученного, в результате чего при воспроизведении рефлекса через 24 часа животные с коротким латентным периодом заходили в темный опасный отсек.

Мексидол как при однократном введении внутрь, так и при инъекции оказывает выраженное достоверное антиамнестическое действие, что характеризуется увеличением латентного времени пребывания в светлом безопасном отсеке камеры. Длительное введение внутрь мексидола (50 мг/кг в день в течение 60 дней) приводит к усилению антиамнестического эффекта. Вместе с тем при инъекциях мексидола в этой же дозе в течение 60 и более дней выявить антиамнестическое действие препарата не представлялось возможным в связи с появлением и превалированием в спектре фармакологической активности повышенной эмоциональности и агрессивности.

Антиамнестическое действие мексидола при введении внутрь на модели скополаминовой амнезии приведено в табл.6.

Влияние мексидола внутрь и в инъекциях на память у старых животных
Исследование проводили на старых 18 и 24 мес. белых крысах. Нарушение памяти оценивали по методике пассивного избегания в камере Лаффайет (США) по регистрации латентного времени нахождения в светлом (безопасном) отсеке камеры при воспроизведении рефлекса через 24 часа и 7 суток после обучения (получение болевого раздражения в темном отсеке).

Контрольные молодые животные после получения болевого раздражения в темном отсеке камеры (обучения) хорошо запоминали обученное и длительное время находились в безопасном освещенном отсеке при воспроизведении рефлекса даже через 7 дней после обучения.

Улучшение под влиянием мексидола памяти, нарушенной при старении показано в табл.7.

У животных пожилого (18 мес.) и особенно старого возраста (24 мес.) отмечалось резкое ухудшение памяти и они с коротким латентным периодом переходили в опасный темный отсек, где раньше получали болевое раздражение.

Мексидол (50 мг/кг в день внутрь) 60 дней обладал отчетливой способностью улучшать память животных, увеличивая латентное время рефлекса. В наибольшей степени антиамнестический эффект был выражен у животных старого возраста, у которых показатель антиамнестической активности увеличивался в 4,4 раза. Использование мексидола в инъекциях длительное время (60 дней) не позволяет оценить антиамнестический эффект в связи с изменением эмоционального статуса животных.

Таким образом, выявлены существенные различия в действии мексидола при его применении в виде инъекций и внутрь. При использовании мексидола в виде инъекций при курсовой терапии (более 30 дней) наблюдается изменением спектра фармакологической активности препарата, что выражается в повышении агрессивности, эмоциональной реактивности, снижении антистрессорного действия и в связи с этим невозможности оценки антиамнестического эффекта. Вполне вероятно, что эти эффекты опосредованы дополнительным ежедневным стрессом, который животные испытывают при проведении ежедневных инъекций.

В противоположность этому мексидол при введении внутрь, как при однократном, так и, в особенности, при длительном применении, обладает выраженным антистрессорным и антиамнестическим эффектом, который проявляется у молодых и старых животных. Эти эффекты не только не уменьшаются, а даже усиливаются при курсовом применении препарата. Кроме того, мексидол при введении внутрь не вызывает негативного изменения эмоционального статуса.

Таким образом, в сравнении с мексидолом в ампулах, который наиболее показан при острых нарушениях, и для устранения синдромов, требующих ударной высокой дозы препарата, мексидол в таблетках пригоден для курсового лечения различных заболеваний, где мексидол в инъекциях может оказаться не эффективным. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4

Использование: в медицине, в частности в терапии ноотропных и транквилизирующих средств. Сущность изобретения: средство выполнено в виде таблетки, состоящей из ядра, содержащего 16,7-41,6 % вес. мексидола, и из полимерной оболочки. Ядро в качестве вспомогательных веществ содержит глину белую - 16,7-33,3 % вес., крахмал картофельный - 16,7-33,7 % вес., кальций стеариновокислый - 0,3-0,5 % вес., кислоту стеариновую - 0,3-0,5 % вес., тальк - 0,5-1,0 % вес. и метилцеллюлозы 25,0-50 % вес. с добавками твина 80 - 8,3-25,0 % вес, и диоксида титана - 8,3-25,0 % вес. Данное средство обладает широким спектром терапевтического действия, обладает выраженным антистрессорным и антиамнестическим действием. 7 табл.

1. Ноотропное и транквилизирующее средство, содержащее мексидол и носитель, отличающееся тем, что оно представляет собой таблетку, состоящую из ядра, содержащего 16,7 41,6 мас. мексидола и вспомогательного вещества, и из полимерной оболочки. 2. Ноотропное и транквилизирующее средство по п.1, отличающееся тем, что ядро в качестве вспомогательных веществ содержит глину белую, крахмал картофельный, кальций стеариновокислый, кислоту стеариновую, тальк и метилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.

Мексидол 16,7 41,6
Глина белая 16,7 33,3
Крахмал картофельный 16,7 33,3
Кальций стеариновокислый 0,3 0,5
Кислота стеариновая 0,3 0,5
Тальк 0,5 1,00
Метилцеллюлоза 0,3 0,5
а оболочка содержит метилцеллюлозу, твин 80 и диоксид титана при следующем соотношении компонентов, мас.

Метилцеллюлоза 25,0 50,0
Твин 80 8,3 25,0
Диоксид титана 8,3 25,0.