Раневое покрытие на основе хитозана (варианты) Российский патент 2017 года по МПК A61L15/44 A61L15/28 A61L15/20 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для закрытия и лечения гнойно-некротических и инфицированных ран, ожогов.

В последнее время наблюдается рост интереса к созданию современных ранозаживляющих материалов. Это можно объяснить увеличением количества травм среди населения, возможностью прогнозировать медицинские препараты с определенными медико-биологическими свойствами, возможностью использовать при создании лекарств биологически активные соединения, обладающие высокой регенерирующей способностью и отсутствием токсических эффектов. Среди природных соединений наиболее перспективны природные полисахариды, а именно хитозан. Он обладает рядом ценных свойств, из которых можно отметить бактериостатичность, биодеградируемость, биосовместимость с тканями организма, способность к пленкообразованию и т.д. Все это делает хитозан прекрасным средством для лечения ран и носителем для лекарственных веществ.

Известно раневое покрытие губчатого типа [патент РФ 2240830, кл. A61L 15/44, опубл. 27.11.2004], содержащее в качестве основы смесь коллагеноподобного белка и хитозана со структурообразователем, например глутаровым альдегидом. Покрытие также содержит органическую кислоту и вспомогательные вещества. В качестве органической кислоты оно включает полиосновную карбоновую кислоту в смеси с аминокислотой или смесь полиосновных карбоновых кислот с аминокислотой. В качестве вспомогательных веществ губка содержит лекарственные вещества, повышающие ее лечебные свойства, например супероксиддисмутазу или бета-каротин; вещества, усиливающие антибактериальную защиту, например хлоргексидина биглюконат или полисепт; пластификаторы из группы полиспиртов, например глицерин; высокомолекулярные вещества, улучшающие адгезию к раневой поверхности и усиливающие выход лекарственных веществ, например поливиниловый спирт. Недостатком известного способа является многостадийность и длительность процесса, необходимость соблюдения определенного температурного режима при приготовлении растворов компонентов, обязательное наличие стадии диализа раствора при соотношении диализуемого раствора к воде не менее 1:100 в течение менее 16 часов, введение агрессивного сшивающего агента - глутарового альдегида, введение пластификатора и специальных биологически активных веществ, а также замораживание в сублимационной камере и сублимационная сушка. Кроме того, получаемое раневое покрытие, несмотря на высокие ранозаживляющие свойства, неспособно моделировать поверхность раны, особенно поверхности со сложным рельефом. Это, в свою очередь, снижает лечебный эффект данного раневого покрытия.

Известно биодеградируемое раневое покрытие [патент РФ 2458077, кл. C08J 5/18, C08L 5/06, C08L 5/08, C08L 101/16, опубл. 10.08.2012], выполненное в виде пленки и содержащее пектин, хитозан, воду, однонормальную соляную кислоту, пластификатор - глицерин и структурообразователь - 3%-ный раствор метилцеллюлозы. Недостатком является то, что добавление структурообразователя (3% раствор метилцеллюлозы) ограничивает возможность формирования пленок различной толщины, периметра и, таким образом, создает определенные препятствия для плотного прилегания пленки к поверхности раны, тем самым, понижая ее адгезию к раневой поверхности. Кроме того, метилцеллюлоза может вызывать слабовыраженные аллергические реакции, что может привести к метаболическим нарушениям, замедляющим регенерацию поврежденных тканей.

Известна пластина сорбционная [патент РФ 2474422, кл А61К 31/345, А61К 31/722, А61К 9/00, А61К 35/02, А61Р 17/02, А61Р 31/02, A61L 15/44, опубл. 10.02.2013], содержащая фурацилин, хитозан, глицерин, диметилсульфоксид, кислоту уксусную и воду очищенную, при этом в процессе ее получения используется формообразователь - порошкообразная глина кимериджская (голубая) лечебная «Ундоровская». Изобретение обеспечивает получение сорбционных пластин для оказания ранозаживляющего, противовоспалительного действия в медицинской практике и повышение их сорбционной активности. Недостатком является узкий спектр действия лекарственного вещества и отсутствие пролонгированного действия.

Известен перевязочный материал [патент РФ 114417, кл A61L 15/28, опубл. 27.03.2012], представляющий собой биосовместимую пленку из водонерастворимого полимера с порами диаметром 0,01-5,0 мкм, на которую нанесен гель, представляющий собой редкосшитый полимер хитозана и полианионного гидроколлоида, имеющий 2-3 сшивки сополимеров на молекулу хитозана и распределенные в нем вспомогательные вещества. В качестве вспомогательных веществ используют пластификаторы и модификаторы, такие как глицерин и таурин, биологически активные вещества, в частности антиокислительные ферменты организма: супероксиддисмутазу, каталазу и др. Недостатки - необходимость процедуры смены повязки, многостадийность и длительность процесса получения перевязочного материала.

Наиболее близким к заявляемому по совокупности признаков является раневое покрытие [патент РФ 2519158, кл. A61L 15/28, A61L 15/20, A61L 15/32, опубл. 10.06.2014], выполненное в виде пленки и содержащее хитозан, глицерин, лекарственное вещество и растворитель, при этом используют низкомолекулярный пищевой хитозан, в качестве лекарственного вещества - церулоплазмин, L-аспарагиновую кислоту, растворителя - физиологический раствор или дистиллированную воду с уровнем рН 5-7 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

хитозан - 5,3-5,7

глицерин - 2,2-2,8

церулоплазмин - 0,06-0,08

L-аспарагиновая кислота - 0,04-0,06

растворитель - остальное.

Недостатком является отсутствие антибактериальных препаратов и пролонгированного действия используемых лекарственных веществ.

Задачей данного изобретения является создание раневого покрытия с антибактериальными, ранозаживляющими свойствами и пролонгированным действием лекарственного вещества.

Поставленная задача достигается тем, что в предлагаемом созданием раневого покрытия, выполненного в виде пленки и содержащего хитозан, глицерин, лекарственное вещество и растворитель, при этом в качестве лекарственного вещества содержит антибиотики цефалоспоринового или аминогликозидного ряда, а в качестве растворителя содержит раствор уксусной кислоты концентрацией 2% при следующем соотношении компонентов, мас.%:

хитозан - 36-38

глицерин - 45-51

лекарственное вещество - 3-10

раствор уксусной кислоты - остальное.

В качестве антибиотиков цефалоспоринового ряда используют цефатоксима натриевую соль, цефазолина натриевую соль, а аминогликозидного ряда - амикацина сульфат и гентамицина сульфат.

Известно, что большинство ран являются инфицированными и сопровождаются подкожным нагноением, болью и опухолью раны. В зависимости от интенсивности микробного загрязнения, нарушения жизнеспособности тканей раны, общей реактивности раненого и ряда других причин, в области раны может развиться анаэробная, гнилостная и гнойная инфекция, вызываемая чаще всего стафилококками и стрептококками.

Данная проблема была решена в заявляемом раневом покрытии путем введения в его состав антибактериальных препаратов, а именно антибиотиков аминогликозидного и цефалоспоринового ряда, которые оказывают бактерицидное влияние на большинство грамположительных и ряд грамотрицательных бактерий, в том числе на стафилококки, образующие и не образующие пенициллиназу, на гемолитические стрептококки, пневмококки, сальмонеллы, кишечную палочку, протей, шигелл и другие микроорганизмы [М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб. испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. - 1200 с.]. Содержание лекарственного вещества в 3-10 масс. %, с одной стороны, не ухудшает физико-механические показатели пленки, а с другой - позволяет обеспечить доступ к раневой поверхности необходимого для лечения раны антибиотика в течение времени взаимодействия покрытия с раневым экссудатом.

Введение в раневое покрытие глицерина, с одной стороны, придает пленке эластичность, улучшает физико-механические свойства, а с другой стороны, позволяет пролонгировать выход лекарственного вещества за счет сшивания хитозановых цепей.

Использование раневого покрытия на основы хитозана и антибактериальных препаратов исключает необходимость снимать покровный материал для периодического нанесения антибактериальных препаратов или других необходимых веществ на раневую поверхность и использовать одноразовые перевязочные материалы. Кроме того, процесс заживления раны сопровождается значительным отделением из раны гнойного экссудата. В связи с этим важно такое свойство хитозана, как его сорбционная способность. Также хитозан обладает антибактериальными свойствами и оказывает стимулирующее действие на процессы заживления ран и ожогов, ускоряет эпителизацию.

Использование заявляемой совокупности компонентов в экспериментально подобранных оптимальных соотношениях позволяет получить раневое покрытие, обладающее регенерирующими, антибактериальными свойствами, пролонгированным действием лекарственных веществ, при этом раневое покрытие эластичное и хорошо моделирует раневую поверхность.

Пример 1. Навеску хитозана массой 0,8 г растворяют при комнатной температуре в 1 г раствора 2% уксусной кислоты. Использовали образцы хитозана с молекулярной массой 113000 кДа и степенью дезацетилирования 84%. Цефазолина натриевую соль, взятую в качестве лекарственного вещества-антибиотика цефалоспоринового ряда, в количестве 0,24 г растворяют в 2 г воды и добавляют к раствору хитозана в растворе уксусной кислоты, далее к смеси добавляют глицерин в количестве 1,26 г. Полученный раствор перемешивают в течение 5 мин и переносят на инертную подложку. Растворитель испаряют в течение 7 суток при комнатной температуре до получения эластичного раневого покрытия. Покрытие разрезают на листы нужного размера и формы.

Аналогично получают раневое покрытие, содержащее в качестве лекарственного вещества цефатоксима натриевую соль, а также антибиотиков аминогликозидного ряда - амикацина сульфат и гентамицина сульфат.

Содержание хитозана в раневом покрытии меньше чем 36 мас.% увеличивает время приготовления пленок. При содержании хитозана больше чем 38 мас.% не удается сформировать однородное, равномерное раневое покрытие.

Содержание лекарственного вещества меньше чем 3 мас.% снижает антибактериальную эффективность раневого покрытия. При содержании лекарственного вещества больше чем 10 мас.% ухудшаются физико-механические свойства раневого покрытия, а также имеет место перерасход лекарственного вещества.

Содержание глицерина меньше чем 45 мас.% не обеспечивает пролонгированного действия лекарственного вещества. При содержании глицерина больше чем 51 мас.% ухудшаются физико-механические свойства раневого покрытия.

Экспериментальные данные показали, что при промывании раны раствором лекарственного вещества лечебное воздействие длится только 3-4 часа. При нанесении предлагаемого раневого покрытия на влажную рану лекарственное вещество воздействует на нее в течение 48-100 часов.

Раневые покрытия были проанализированы на антимикробную активность по отношению к двум наиболее частым возбудителям госпитальной раневой инфекции при ожогах - Staphhylococcus aureus - наиболее агрессивному грамположительному микроорганизму (17 штаммов) и Pseudomonas aerugenosa - наиболее агрессивному грамотрицательному микроорганизму (10 штаммов). Исследования показали, что раневые покрытия обладают выраженным бактерицидным действием, превышающим действие чистых антибиотиков.

Упругопластические свойства раневого покрытия, выполненного в виде пленки, определяли на разрывной машине Shimadzu с постоянной скоростью 50 мм*мин^-1. Разрывную нагрузку и удлинение определяли при разрыве. Разрывное напряжение (σ) определяли с учетом площади поперечного сечения образца, взятого на испытания, выражали в мПа. Относительное удлинение при разрыве (ε) рассчитывали с учетом первоначальной длины пленочного образца, взятого на испытание, и выражали в процентах. Величина относительного удлинения составила ε=37% при разрывном напряжении σ=3 мПа.

Заявляемое покрытие для лечения ран обладает значительными преимуществами по сравнению с известными композициями того же назначения.

Использование в медицинской практике заявляемого изобретения позволяет осуществлять лечение ран любой этиологии на различных стадиях заживления с возможностью оказывать требуемые лечебные воздействия в зависимости от стадии заживления и объективного состояния раны. Предлагаемое раневое покрытие обладает антибактериальными, ранозаживляющими свойствами и пролонгированным действием лекарственного вещества.

Группа изобретений относится к медицине. Описано раневое покрытие в виде пленки, которое содержит хитозан, глицерин, антибиотики цефалоспоринового или аминогликозидного ряда и раствор уксусной кислоты концентрацией 2% при следующем соотношении компонентов, мас.%: хитозан - 36-38, глицерин - 45-51, лекарственное вещество - 3-10, раствор уксусной кислоты - остальное. В качестве антибиотиков цефалоспоринового ряда используют цефатоксима натриевую соль и цефазолина натриевую соль, а в качестве антибиотиков аминогликозидного ряда - амикацина сульфат и гентамицина сульфат. Раневое покрытие обладает антибактериальными, ранозаживляющими свойствами и пролонгированным действием лекарственного вещества. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Раневое покрытие, выполненное в виде пленки и содержащее хитозан, глицерин, лекарственное вещество и растворитель, отличающееся тем, что в качестве лекарственного вещества содержит антибиотик цефалоспоринового ряда, а в качестве растворителя содержит раствор уксусной кислоты концентрацией 2% при следующем соотношении компонентов, мас.%:

хитозан 36-38 глицерин 45-51 антибиотик цефалоспоринового ряда 3-10 раствор уксусной кислоты остальное

2. Раневое покрытие, выполненное в виде пленки и содержащее хитозан, глицерин, лекарственное вещество и растворитель, отличающееся тем, что в качестве лекарственного вещества содержит антибиотик аминогликозидного ряда, а в качестве растворителя содержит раствор уксусной кислоты концентрацией 2% при следующем соотношении компонентов, мас.%:

хитозан 36-38 глицерин 45-51 антибиотик аминогликозидного ряда 3-10 раствор уксусной кислоты остальное

3. Покрытие по п. 1, отличающееся тем, что в качестве антибиотика цефалоспоринового ряда используют цефатоксима натриевую соль, цефазолина натриевую соль.

4. Покрытие по п. 2, отличающееся тем, что в качестве антибиотика аминогликозидного ряда используют амикацина сульфат и гентамицина сульфат.