СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ ПАМЯТИ Российский патент 2017 года по МПК A61K33/24 A61P25/00 

Изобретение относится к области здравоохранения и фармакологии и может быть использовано для восстановления памяти, сниженной в результате перегрузок, неблагоприятных воздействий или возрастных изменений.

Формирование памяти представляет собой сложную иерархию событий. Во-первых, необходим сам процесс обучения. В процессе обучения новая информация приводит к активации метаботропных АМРА-рецепторов нервных клеток и формируется краткосрочная память. Во-вторых, после получения новой информации память консолидируется и из краткосрочной переходит в долгосрочную форму хранения информации. Долгосрочная память постоянно поддерживается сложными клеточными механизмами с участием экспрессии определенных генов и специфических белков, синтез которых запускается с участием литийзависимых механизмов сразу же после получения информации (Davis Н.Р., Squire L.R. Protein synthesis and memory: a review. Psychol. Bull. 1984, 96: 518-559; Malhi GS, McAulay C, Gershon S, Gessler D, Fritz K, Das P, Outhred T. The Lithium Battery: assessing the neurocognitive profile of lithium in bipolar disorder, polar Disord. 2016 Mar; 18 (2): 102-15. doi: 10.1111/bdi.12375.).

В зависимости от времени воздействия обучения, объема информации, состояния эмоциональной, зрительной, слуховой, обонятельной, тактильной, двигательной сферы на фоне обучающего события может формироваться различный по интенсивности след в краткосрочной и долгосрочной памяти. Обучение может быть достаточно сильным или наоборот слабым стимулом для усвоения той или иной учебной программы. При слабом обучении требуются дополнительные средства для формирования долгосрочной памяти.

Для усиления памяти рекомендуются такие средства, как, например, ноотропы (пирацетам и др.аналоги) (М.Д. Машковский. Лекарственные средства, т.1, с.108-116, 1998. Харьков), пептиды (The peptide sequence Arg-Glu-Arg, present in the amyloid precursor protein, protects against memory loss caused by A beta and acts as a cognitive enhancer. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1933-8). Используется также гопантеновая кислота (Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Громов А.Н., Федотова Л.Э., Рудаков К.В. Нейротропные, противовоспалительные и противоопухолевые свойства молекулы гопантеновой кислоты по данным хемоинформационного анализа. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015. Т. 115. №5-2. С. 61-71), глюкоза (Rodriguez W.A., Home С.А., Padilla J.L. Effects of glucose and fructose on recently reactivated and recently acquired memories. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 1999, 23: 1285-1317), в эксперименте - стрихнин (Sara S.J., Deweer В., Hars В., Reticular stimulation facilitates retrieval of a "forgotten" maze habit. 1980, Neurosci. Lett. 18: 211-217; Gordon W.C. Susceptibility of a reactivated memory to the effects of strychnine: a time-dependent phenomenon. Physiol. Behav. 1977, 18: 95-99).

Однако известные средства имеют вполне определенные недостатки. В клинической медицине запрещено использовать стрихнин; использование глюкозы ограничено различными противопоказаниями (сахарный диабет, ожирение, избыточная масса тела, хронические грибковые заболевания и т.д.). Ноотропы (например, ноотропил, синоним пирацетам) стимулирует память в тестах условной реакции пассивного избегания в достаточно высоких дозах 200…500 мг/кг, т.е. в дозах, представляющих большую нагрузку для систем детоксикации (Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2002. Т. 65. №5. С. 66-72).

Известно также, что под воздействием долговременного применения неорганических солей лития, в частности карбоната лития, в субтоксических и высоких терапевтических дозах может происходить улучшение долгосрочной памяти у пациентов с биполярными расстройствами (Malhi GS, McAulay С, Gershon S, Gessler D, Fritz K, Das P, Outhred T. The Lithium Battery: assessing the neurocognitive profile of lithium in bipolar disorder, polar Disord. 2016 Mar; 18 (2): 102-15. doi: 10.1111/bdi.12375), у пациентов страдающих шизофренией (Brzózka MM, Havemann-Reinecke U, Wichert SP, Falkai P, Rossner MJ. Molecular Signatures of Psychosocial Stress and Cognition Are Modulated by Chronic Lithium Treatment. Schizophr Bull. 2015 Dec 28. pii: sbvl94).

Известно, что микродозы карбоната лития улучшают память в эксперименте у трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера (Nunes MA, , Monteiro-Silva КС, Baraldi-Tornisielo T, Souza SI, Balthazar J, Albuquerque MS, Caetano AL, Viel ТА, Buck HS. Correction: Chronic Microdose Lithium Treatment Prevented Memory Loss and Neurohistopathological Changes in a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease. PLoS One. 2015 Dec 17; 10 (12): e0145695. doi: 10.1371/journal.pone.0145695.)

Данный источник информации принят нами за прототип предложенного технического решения.

Недостатки известного решения заключаются в следующем. Карбонат лития имеет максимальную токсичность из всех известных на сегодняшний день соединений лития, поэтому его прием у психиатрических пациентов нуждается в постоянном контроле концентрации лития в сыворотке крови. Карбонат не является эндогенной молекулой метаболома организма человека, в силу чего нуждается в биотрансформации и выведении продуктов деградации карбоната из организма.

Кроме того, известный источник информации не содержит сведений по оценке доз, обеспечивающих физиологическую потребность в соли лития и влияющих на потенцировании памяти у здоровых людей. Микродозы карбоната лития были использованы только в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, вызванной у крыс (данные по применению карбоната лития для лечения человека отсутствуют).

Задачей и техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка способа восстановления утраченной памяти с использованием средства, обладающего повышенной эффективностью за счет обеспечения направленного действия при снижении токсичности. Технический результат - повышение эффективности улучшения памяти.

Поставленная задача решается заявленным способом улучшения памяти, который включает прием пациентом средства, содержащего соль лития, в качестве которой используют литиевую соль аскорбиновой кислоты, при этом прием производят в течение 30-90 дней при суточной дозе 900-300 мкг в пересчете на элементный литий.

С учетом вышеуказанной суточной дозы заявленное средство рекомендуется принимать от одного до трех раз в сутки.

В уровне техники нами не обнаружены сведения по использованию литиевой соли аскорбиновой кислоты (аскорбата лития) для повышения параметров памяти, и в частности, параметров памяти у практически здоровых людей, не имеющих какой-либо психиатрической патологии.

Из уровня техники известно использование аскорбата лития в качестве гематопротекторного средства (RU 2351326. 2009) и в качестве средства, повышающего активность нейтрофилов (RU 2226391. 2004). Аскорбат лития входит также в состав средств, обладающих антибактериальной, антиоксидантной, иммуностимулирующей активностью (RU 2535140, 2014; RU 2372081, 2009; RU 2444358, 2012).

Ниже приведены конкретные примеры реализации изобретения и сведения, подтверждающие заявленный технический результат путем оценки параметров памяти при оценке уровня психоэмоционального состояния у молодых людей 19-25 лет.

Оценена эффективность приема аскорбата лития молодыми людьми, обучающимися в вузах. Отобрано 90 молодых людей в возрасте от 19 до 25 лет. Отбор исследуемых проводился путем сбора анамнеза и выкопировки сведений из амбулаторных карт. Критерием исключения из исследования было наличие тяжелых, острых и хронических соматических, психических заболеваний, а также прием любых лекарственных препаратов и биологически активных добавок.

В первую группу вошли 45 человек, получающие в таблетированном виде аскорбат лития в течение 90 дней. Суточная доза составляла от 300 мкг до 900 мкг в пересчете на литий. Молодые люди второй группы (45 человек) участвовали в контрольном исследовании, не принимая аскорбат лития.

Всем молодым людям на протяжении исследования трижды проводилась оценка уровня стресса, тревоги и депрессии и оценка показателей параметров памяти (1-е, исходное - «день 0», день «30» и по окончании исследования - «день 90»).

В исследовании использованы известные методы оценки уровня стресса, тревоги, депрессии и показателей развития когнитивных функций.

У всех обследованных определяли уровень стрессированности с использованием методики интегральной диагностики и коррекции профессионального стресса ИДИКС. Формирование структуры опросника проводилось в соответствии с иерархической схемой анализа (Леонова А.Б., 2007). Тестирование проводилось индивидуально в компьютерном варианте.

Оценивалось состояние различных видов памяти, для чего проводилась диагностика общего состояния слухоречевой, зрительной и двигательной памяти с помощью нейропсихологической методики диагностики с использованием программы ДИАКОР, разработанной кафедрой клинической психологии МГУ им. М.В. Ломоносова (Микадзе Ю.В., Корсакова Н.К., 2007). Тестирование проводилось индивидуально в компьютерном варианте. Кроме того, память оценивали по Монреальской шкале.

Тестовые нормы для интерпретации результатов опроса рассчитаны для стандартизированных значений (Т-баллов). Мнестическая эффективность заявленного средства для молодых людей 19-25 лет оценивалась по показателям параметров памяти исходно, параметров памяти при стрессе, параметров памяти при различных уровнях тревоги и депрессии. У всех исследуемых оценивалось состояние различных видов памяти, для чего проводилась диагностика общего состояния слухоречевой, зрительной и двигательной памяти с помощью программы ДИАКОР, разработанной кафедрой клинической психологии МГУ им. М.В. Ломоносова (Микадзе Ю.В., 1994). При оценке параметров памяти в 0-й день в группах сравнения не было выявлено достоверных изменений (р>0,05) (табл. 1), что говорит о равноценности испытуемых групп.

Выявлено, что у обследованных молодых людей, получавших аскорбат лития, и в контрольной группе на 30-й, 90-й исследования значимо улучшился интегральный показатель слухоречевой памяти, что, вероятно, связано с заучиванием предлагаемых тестов (тренирующий эффект тестирования). Улучшение слухоречевой памяти в исследуемых группах происходит преимущественно за счет сохранения в памяти порядка предъявленных стимулов (2 рода), а также устойчивости следов памяти к интерферирующим воздействиям и эффективности заучивания, что соотносится с работой задних структур правого и левого полушарий. Данные приведены ниже в табл. 1 и табл. 2.

В то же время у наблюдаемых группы 1, принимающих аскорбат лития, по сравнению с контрольной группой, достоверно улучшилась стабильность регуляции и контроля мнестической деятельности и устойчивость семантической отнесенности стимулов, что связано с работой передних структур левого полушария.

Кроме того, терапия аскорбатом лития у исследуемых значимо улучшает прочность следов слухоречевой памяти и сохранение в памяти порядка предъявленных стимулов (1 рода). Этот эффект связан с улучшением работы в задних и передних структурах левого полушария.

На фоне приема заявленного средства в группе 1 (аскорбат лития) значительно снизилось количество штрафных баллов, увеличился объем непосредственной памяти, что связано с активацией работы задних структур левого полушария.

Нами также проведены сравнительные исследования параметров памяти в зависимости от приема аскорбата лития в дозах, соответствующих заявленным интервалам количественных значений.

Часть пациентов исследуемой группы (1) получали ежедневно аскорбат лития в количестве 300 мкг в течение 90 дней, а часть пациентов исследуемой группы (1) принимали ежедневно аскорбат лития в количестве 900 мкг в течение 90 дней.

Результаты проведенных нами исследований показали следующее. Достигаемый положительный эффект в части улучшения параметров памяти при приеме аскорбата лития в течение от 30 до 45 дней при его суточной дозе 900 мкг (в пересчете на литий) практически идентичен эффекту, полученному при приеме аскорбата лития в течение 90 дней при суточной дозе средства 300 мкг (в пересчете на литий).

В этой связи приведенные в таблицах данные следует рассматривать как относящиеся к приему доз, равных 300-900 мкг, в течение 90-30 дней соответственно.

Оценка параметров зрительной памяти

Для группы (1) данные исследований, полученные на «30-й» и «90-й» дни приема аскорбата лития в пределах заявленной дозы, указывают на выраженное улучшение интегрального показателя зрительной памяти за счет

- повышения стабильности регуляции и усиления контроля мнестической деятельности, что соотносится с работой передних структур левого полушария;

- улучшения устойчивости семантической отнесенности стимулов, что соотносится с работой передних структур правого полушария;

- сохранения устойчивости следов памяти к интерферирующим воздействиям и эффективности заучивания, что соотносится с работой задних структур левого полушария;

- увеличения объема непосредственной памяти, улучшения способности к сохранению пространственных характеристик стимулов и сохранения в памяти порядка предъявленных стимулов (2 рода), что соотносится с работой задних структур правого полушария (табл. 3, таб. 4).

К концу курса приема (30-90 дней) аскорбата лития наблюдается значимое улучшение эффективности сохранения в зрительной памяти порядка предъявленных стимулов (1 рода), что связано с работой передних структур левого полушария, в отличие от группы контроля. Зрительные образы при тестировании на день «90» применения композиции воспроизводились без ошибок (погрешность следов памяти - 0).

У наблюдаемых контрольной группы не наблюдалось значимое улучшение параметров зрительной памяти, кроме показателя объема непосредственной памяти (см. табл. 6, 7).

Оценка двигательной памяти

У обследованных в группе 1, принимающих аскорбат лития через 12 недель (около 90 дней) от начала исследования, достоверно улучшился интегральный показатель двигательной памяти за счет увеличения объема непосредственной памяти (правая рука), что соотносится с работой задних структур левого полушария (см. табл. 8, 9).

Кроме того, у студентов, принимающих аскорбат лития, значимо улучшаются и другие показатели развития двигательной памяти:

- увеличения объема непосредственной памяти (левая рука), что связано с работой задних структур правого полушария;

- сохранение стимула при переходе с левой на правую, а также с правой на левую руки, что соотносится с работой структур мозга, обеспечивающих межполушарное взаимодействие (табл. 5, 6).

Таким образом, курсовой прием аскорбата лития в течение 30 дней и, особенно, при непрерывном приеме в течение 90 дней достоверно и значимо улучшает параметры зрительной памяти, двигательной и слуховой памяти. Улучшение параметров как зрительной, так и слуховой памяти соотносится с оптимизацией работы задних и передних структур левого полушария, а также задних и передних отделов правого полушария. Улучшение показателей двигательной памяти отражает влияние аскорбата лития на работу структур мозга, обеспечивающих межполушарное взаимодействие.

Достоверные изменения параметров памяти по Монреальской шкале в группах сравнения на 30-й день приема при дозе 300 мкг не сильно выражены, однако на 90-й день исследования отмечается достоверное улучшение показателей (табл.7).

Приведенные в описании результаты осуществления изобретения показывают высокую эффективность заявленного способа, предусматривающего прием аскорбата лития практически здоровыми людьми молодого возраста, получающими большую нагрузку на память.

Дополнительно нами проведены исследования по изменению содержания микроэлементов в организме человека, прошедшего курс терапии аскорбатом лития в течение 90 дней.

Полученные результаты приведены в таблице 8.

Результаты проведенных нами исследования показали, что у молодых людей среднее содержание натрия в волосах исходно находилось за пределами интервала нормальных значений (выше 1000 мкг/г). У обследованных имеется низкое обеспечение организма литием и магнием. Содержание магния в волосах находилось в нижнем сегменте референтных значений (25-50 мкг/г), обеспеченность литием была минимальной (0,01-0,25 мкг/г). Содержание калия и кальция находится в пределах нормальных референтных значений. На «90-й» день приема аскорбата лития выявлена отчетливая тенденция к повышению концентрации магния, лития и снижению содержания натрия в волосах, что является дополнительным преимуществом предложенного изобретения.

Установлено, что повышенная эффективность способа, связанная с возможностью приема микродоз аскорбата лития, обеспечивается за счет направленного действия заявленной литиевой соли на работу разных структур мозга.

Проведенные нами исследования показали, что в отличие от карбоната лития, аскорбат лития является практически нетоксичным (LD50≥5000 мг/кг). Были определены параметры острой токсичности аскорбата лития. Так для белых крыс линии вистар LD50 - 6334 мг/кг, LD100 - 8000 мг/кг. Таким образом, по классификации токсичности лекарственных средств аскорбат лития относится к 5 классу «практически нетоксичных», а значит не требуется принятие мер по его выводу из организма на протяжении и после лечения.

Таким образом, прием аскорбата лития в заявленных дозах в течение от 30 до 90 дней обеспечивает улучшение памяти у молодых людей на фоне высоких психофизиологических нагрузок, не вызывая негативного воздействия на другие функции организма.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для улучшения памяти. Способ включает прием пациентом литиевой соли аскорбиновой кислоты ежедневно в течение 30-90 дней при суточной дозе 900-300 мкг в пересчете на литий. Использование изобретения позволяет улучшить параметры разных видов памяти без оказания негативного влияния на организм в целом. 8 табл.

Способ улучшения памяти, включающий прием пациентом средства, содержащего соль лития, отличающийся тем, что в качестве соли лития используют литиевую соль аскорбиновой кислоты, при этом прием производят в течение 30-90 дней при суточной дозе 900-300 мкг в пересчете на литий.