СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БИСОПРОЛОЛОМ ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА, ПРИ НАЛИЧИИ СИНУСОВОГО РИТМА Российский патент 2017 года по МПК A61B5/24 A61B5/21 

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням (терапии) и кардиологии, и может быть использовано для оценки эффективности лечения бисопрололом пациентов, перенесших инфаркт миокарда, с учетом их возраста.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - основная причина заболеваемости и смертности населения РФ [1, 2]. Применение современных высокотехнологичных методов лечения ССЗ сопровождается увеличением выживаемости при острых формах ишемической болезни сердца (ИБС), что приводит к увеличению распространенности хронических форм ИБС [3]. Результаты проведенных в последние десятилетия исследований доказали связь между частотой осложнений ИБС и повышением активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС), особенно у больных, перенесших инфаркт миокарда [4].

Одной из наиболее хорошо изученных групп сердечно-сосудистых лекарственных средств, оказывающих влияние на ВНС, являются бета-адреноблокаторы, которые относятся к препаратам первого ряда при лечении ИБС, хронической сердечной недостаточности и сердечных аритмиях. Именно с помощью бета-адреноблокаторов достигается ослабление стимулирующего влияния симпатического отдела ВНС и циркулирующих в крови катехоламинов на сердечно-сосудистую систему [5].

Одним из направлений лечения пациентов, перенесших инфаркт миокарда, является профилактика повторных сосудистых событий и смерти от ССЗ. Это достигается в том числе путем назначения кардиоселективных бета-адреноблокаторов (чаще бисопролола), оказывающих антиаритмический и антиишемический эффекты за счет урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС) [6]. В клинических рекомендациях по лечению хронической ИБС имеются сведения о необходимости подбора оптимальной дозы бета-адреноблокатора, но не указываются способы достижения данной цели.

Согласно рекомендациям Российского общества кардиологов по лечению стабильной стенокардии (2006 г.) для контроля ЧСС применяют способ подсчета частоты пульса при пальпации лучевой артерии в покое. У больных, перенесших инфаркт миокарда, при приеме бета-адреноблокатора целевой уровень ЧСС должен составлять 55-60 ударов в минуту. Поэтому в настоящее время ЧСС используется как параметр для выбора терапевтической тактики у данной категории больных, а высокая ЧСС является одной из «мишеней» вторичной профилактики инфаркта миокарда [6]. Однако подсчет ЧСС по данным пальпации пульса на лучевой артерии возможен только у пациентов с синусовым ритмом, поскольку при фибрилляции/трепетания предсердий имеется дефицит пульса.

В связи с вышесказанным в качестве прототипа выбран способ подсчета ЧСС путем подсчета пульса на лучевой артерии, целевые значения которой у больных, перенесших инфаркт миокарда и получающих бета-адреноблокаторы, должен составлять 55-60 ударов в минуту. ЧСС является не объектом, а средством регуляции кровоснабжения, что не позволяет в полной мере по одному показателю «ЧСС в покое» судить об эффективности бета-адреноблокаторов. Кроме того, недостатком указанного прототипа является и неучтенность влияния на ЧСС состояния ВНС.

В лечении больных, перенесших инфаркт миокарда, для прогноза дальнейшего течения ИБС требуется оценка состояния ВНС и адаптационных резервов организма [4, 6]. Наиболее оптимальным параметром, отражающим состояние ВНС, является соотношение LF/HF, которое получают при исследовании вариабельности сердечного ритма (ВСР) [7]. Соотношение LF/HF в фоновой пробе у здоровых лиц должно составлять от 1,5 до 2,0; соотношение LF/HF>2,0 указывает на преобладание симпатического отдела ВНС. Показатели ВСР зависят от возраста пациента (с увеличением возраста у здорового пациента имеет место снижение всех показателей) [8]. Данные о показателях ВСР в зависимости от возраста пациента, перенесшего инфаркт миокарда, в доступной литературе отсутствуют.

Известен способ оценки состояния ВНС путем исследования ВСР при регистрации электрокардиограммы в течение одних суток (СМ ЭКГ по Холтеру) [9], который позволяет определить эффективность лечения бета-адреноблокаторами на основании уровня брадикардии. Недостатками данного способа являются отсутствие: 1) критериев определения эффективности лечения бета-адреноблокаторами больных, перенесших инфаркт миокарда, 2) сведений о референтных значениях ЧСС для пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в зависимости от возраста, 3) данных о характере изменения вагосимпатического баланса при лечении бета-адреноблокаторами; 4) возможности использовать способ непосредственно во время амбулаторного приема пациента в поликлинике.

Известен способ оценки состояния ВНС путем исследования ВСР при регистрации ЭКГ в течение короткого времени, например, по данным пятиминутных записей ЭКГ на аппарате «ВНС-микро» компании Нейрософт [7]. Недостатками данного способа являются отсутствие: 1) критериев изменения подбора доз бета-адреноблокаторов по показателям ВСР; 2) возможности использовать способ непосредственно во время амбулаторного приема пациента в поликлинике.

Цель изобретения состоит в разработке способа оценки эффективности лечения бисопрололом больных, перенесших инфаркт миокарда, в зависимости от возраста.

Задачей настоящего изобретения является повышение точности оценки эффективности лечения бисопрололом больных, перенесших инфаркт миокарда, в зависимости от возраста с использованием показателей ЧСС в покое, систолического артериального давления (САД), анализа состояния ВНС по данным таблицы (опросника) A.M. Вейна и проведения исследования ВСР при регистрации ЭКГ в течение пяти минут на аппарате «ВНС-микро» компании Нейрософт.

Поставленная задача достигается тем, что у пациента, перенесшего инфаркт миокарда и получающего бисопролол, непосредственно на амбулаторном приеме определяют ЧСС по данным пальпации пульса на лучевой артерии, САД, исходный вегетативный тонус по таблице A.M. Вейна, на основании чего выявляют пациентов, которые нуждаются в исследовании ВСР при регистрации ЭКГ в течение пяти минут на аппарате «ВНС-микро» компании Нейрософт.

Преимуществом данного способа является возможность косвенного определения вагосимпатического баланса расчетным методом (расчет соотношения LF/HF) непосредственно во время амбулаторного приема пациента в поликлинике с учетом его возраста. Применение данного способа обеспечивает оценку эффективности лечения бисопрололом пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в зависимости от возраста с учетом индивидуальных особенностей ВСР, позволяет отобрать пациентов, нуждающихся в дополнительном исследовании ВСР при регистрации ЭКГ в течение пяти минут на аппарате «ВНС-микро» компании Нейрософт. При этом сокращаются сроки титрования дозы, своевременно достигаются цели терапии по снижению риска возникновения повторных сосудистых событий и числа нарушений сердечного ритма и тем самым уменьшаются затраты на медицинскую помощь.

Способ осуществляют следующим образом. Обследованы пациенты, перенесшие инфаркт миокарда (n=103), находившиеся под амбулаторным наблюдением участковых врачей-терапевтов БУЗОО «Городская клиническая больница №1 им. Кабанова А.Н.» (г. Омск) в 2012-2015 гг. В соответствии с регламентирующими документами по ведению пациентов, перенесших инфаркт миокарда, каждый из них должен быть осмотрен участковым врачом с обязательным определением уровня артериального давления, ЧСС и оформлением рекомендаций по дальнейшему лечению. В рамках научного исследования всем пациентам, кроме общеклинического исследования с определением частоты пульса на лучевой артерии и измерения уровня артериального давления методом Короткова, было проведено исследование состояния ВНС путем заполнения опросника A.M. Вейна и исследования ВСР при регистрации ЭКГ в течение пяти минут на аппарате «ВНС-микро» компании Нейрософт.

При разработке регрессионной модели нами была оценена клиническая эффективность указанных выше методик для определения состояния ВНС, выявлены значимые различия у больных, перенесших инфаркт миокарда, в зависимости от возраста. Все расчеты произведены с помощью пакета «STATISTICA 6.0», различия считали статистически значимыми при вероятности нулевой гипотезы p<0,05.

Во время амбулаторного приема у пациента подсчитывают частоту пульса пальпаторно на лучевой артерии (ЧСС). При недостижении целевой ЧСС (55-60 уд/мин) по данным пальпации пульса на лучевой артерии лечение бисопрололом расценивают как неэффективное, проводят коррекцию его дозы или заменяют на другой селективный бета-адреноблокатор (метопролол, карведилол). Затем всем пациентам измеряют уровень артериального давления традиционным методом по Короткову с использованием тонометра, а пациентам в возрасте 56 лет и старше определяют вегетативный тонус с заполнением таблицы A.M. Вейна.

В качестве определения вегетативного тонуса выбрана таблица (опросник) A.M. Вейна, которая является доступным способом определения соотношения активности симпатического и парасимпатического отделов ВНС. Опросник прост и удобен в исполнении непосредственно во время амбулаторного приема врача-терапевта [10]. При заполнении данной таблицы выбираются только те критерии, которые значимы у больных ИБС и просты в исполнении (табл. 1).

В соответствии с рекомендациями A.M. Вейна после заполнения таблицы подсчитывается сумма баллов для симпатических (столбец 2) и парасимпатических (столбец 3) симптомов. Автор таблицы A.M. Вейн предлагает в случае выявления не всех симптомов и показателей из таблицы 1 проводить подсчет баллов с применением следующих формул [11]:

Pc=(0,5-Nп/233)/(1-(Nc+Nп/233))×100%

Рп=(0,5-Nc/233)/(1-(Nc+Nп/233))×100%

где Рс - вероятность преобладания симпатических проявлений, Рп - вероятность преобладания парасимпатических проявлений, Nп - сумма баллов, свидетельствующих о наличии парасимпатических симптомов (столбец 3), Nc - сумма баллов, свидетельствующих о наличии симпатических симптомов (столбец 2), 233 - сумма баллов всех симптомов таблицы A.M. Вейна.

На основании предложенных уравнений регрессии определяется тактика ведения пациента, перенесшего инфаркт миокарда и получающего бисопролол, с учетом возраста. При разработке регрессионной модели нами была оценена клиническая эффективность указанных выше методик для определения состояния ВНС, выявлены значимые различия у больных, перенесших инфаркт миокарда, в зависимости от возраста. Для проверки общего качества уравнения регрессии использовали коэффициент детерминации «R²» и вероятность справедливости нулевой гипотезы «p».

Для пациентов, перенесших инфаркт миокарда и получающих бисопролол, возраст которых от 46 до 55 лет, регрессионное уравнение имеет следующий вид:

LF/HF=-7,48+(0,066*CAД)+(0,0197*ЧCC), где

LF/HF - вагосимпатический баланс;

САД - систолическое артериальное давление (мм рт. ст.);

ЧСС - частота сердечных сокращений (ударов в 1 мин);

Параметры модели: R=0,58, F=11,6, R2=0,35, df=2,44, No. of cases: 47, p=0,000086.

Для пациентов, перенесших инфаркт миокарда и получающих бисопролол, возраст которых 56 лет и старше, регрессионное уравнение имеет следующий вид:

LF/HF=-11,89+(0,15*ЧCC)+(0,06*Pc), где

LF/HF - вагосимпатический баланс,

ЧСС - частота сердечных сокращений,

Рс - вероятность преобладания симпатических проявлений.

Параметры модели: R=0,72, F=28,9, R2=0,52, df=2,53, No. of cases: 56, p=0,00001.

По итогам расчетов по регрессионному уравнению в соответствии с возрастом пациента оценка результатов должна проводится следующим образом: если результат (рассчитанный LF/HF) ≤1, то медикаментозная терапия бисопрололом оптимальная и коррекция не проводится; если результат ≥2, то проводится коррекция дозы бисопролола или смена бисопролола на другой бета-адреноблокатор (метопролол, карведилол); если результат в интервале 1,1-1,9, то проводится исследование вариабельности сердечного ритма на аппарате «ВНС-микро» с аппаратным определением вагосимпатического баланса (LF/HF). При анализе данных исследования вариабельности сердечного ритма с аппаратным определением вагосимпатического баланса в случае ваготонии или эйтонии медикаментозная терапия бисопрололом оптимальная и коррекция не проводится, а в случае выявления симпатикотонии проводится коррекция дозы бисопролола или смена его на другой бета-адреноблокатор (метопролол, карведилол).

Возрастные особенности применения предлагаемой методики заключаются в следующем: в возрасте 46-55 лет методика расчета значения LF/HF с помощью САД и ЧСС более информативна. В то время как у пациентов в возрасте 56 лет и старше более значимые результаты по информативности показали результаты опросника A.M. Вейна.

Информативность определения LF/HF с помощью САД и ЧСС у пациентов в возрасте 46-55 лет была подтверждена в результате проведения ROC-анализа: при визуальной оценке ROC-кривых для возрастной группы 46-55 лет было получено следующее:

- по методике определения LF/HF с помощью САД и ЧСС: прогностическая точность модели расценена как хорошая, поскольку AUC-коэффициент (площадь под кривой) равен 0,72 (ДИ 95% 0,65-0,79);

- по опроснику A.M. Вейна: прогностическая точность модели расценена как неудовлетворительная, поскольку AUC-коэффициент (площадь под кривой) равен 0,39 (ДИ 95% 0,32-0,47).

Для возрастной группы 56 лет и старше информативность опросника A.M. Вейна подтверждена в результате проведения ROC-анализа: при визуальной оценке ROC-кривых для этой возрастной группы было получено следующее:

- по опроснику A.M. Вейна: прогностическая точность модели расценена как хорошая, поскольку AUC-коэффициент (площадь под кривой) равен 0,77 (ДИ 95% 0,71-0,84);

- по методике определения LF/HF с помощью САД и ЧСС: прогностическая точность модели расценена как неудовлетоврительная, поскольку AUC-коэффициент (площадь под кривой) равен 0,32 (ДИ 95% 0,27-0,36).

Клинический пример:

Пациент Г., 58 лет, обратился на прием к кардиологу 02.05.2014 г. с диагнозом: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения I функционального класса, постинфарктный кардиосклероз (Q-образующий нижний инфаркт миокарда от 21.11.2012), сердечная недостаточность 2 функционального класса по NYHA, I стадия по Стражеско-Василенко. Артериальная гипертензия 2 стадии, 2 степень повышения АД, риск 4. Жалобы при поступлении на давящие загрудинные боли и инспираторную одышку при интенсивной физической нагрузке. ЧСС в покое на приеме 60 в 1 мин, АД=140/80 мм рт.ст. На электрокардиограмме: ритм синусовый, 60 в минуту, нормальное положение электрической оси сердца, патологический зубец Q в отведениях II, III, AVF. Пациент получает лечение согласно рекомендациям по кардиоваскулярной профилактике у больных, перенесших инфаркт миокарда, в том числе принимает бисопролол в дозе 5 мг. Проведен опрос по таблице A.M. Вейна по 13 пунктам, сумма баллов для симпатических симптомов - 20,7, сумма баллов для парасимпатических - симптомов 6,1. С учетом подсчета с применением формул по A.M. Вейну выявлено преобладание вероятности симпатических проявлений: Рс=(0,5-6,1/233)/(1-(20,7+6,1/233))=0,47/0,88=0,53×100=53%, Рп=(0,5-20,7/233)/(1-(20,7+6,1/233))=0,41/0,88=0,47×100=47%.

Рассчитываем LF/HF в соответствии с уравнением регрессии «для пациента, перенесшего инфаркт миокарда и получающего бисопролол, находящегося в возрасте 56 лет и старше»:

LF/HF=-11,89+(0,15*60)+(0,06*53)=0,29

Так как рассчитанный LF/HF менее 1, используемая доза бисопролола эффективна, коррекция медикаментозной терапии не требуется.

Таким образом, подставляя в уравнение регрессии значения переменных пациента, перенесшего инфаркт миокарда, получают возможность определять тактику лечения бисопрололом с учетом его возраста. Преимущества заявляемого технического решения перед объектами аналогичного назначения:

- расширяет диагностические возможности ранее известных методов;

- позволяет определять эффективность лечения бисопрололом с учетом возраста пациента непосредственно во время амбулаторного приема на основании ЧСС и косвенного определения вагосимпатического баланса по соотношению LF/HF путем его расчета по ЧСС, САД и вероятности преобладания симпатических проявлений по опроснику A.M. Вейна;

- позволяет определить показания к дополнительному обследованию, а именно к проведению исследования ВСР на аппарате «ВНС-микро»;

- подсчет ЧСС, измерение САД, заполнение таблицы A.M. Вейна, расчеты по таблице A.M. Вейна, расчеты в соответствии с уравнением регрессии для каждого возраста может проводить медицинский работник со средним медицинским образованием (участковая медицинская сестра), представляя врачу готовый расчет, что высвобождает время врача для другой деятельности.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1) Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах россии» Шальнова С.А., Конради А.О., Карпов Ю.А. и соавт. // Российский кардиологический журнал №5 (97). - 2012. - С. 6-11.

2) Ford E.S., Capewell S. Proportion of the decline in cardiovascular mortality disease due to prevention versus treatment: public health versus clinical care. Annu Rev Public Health. 2011 Apr 21; 32: 5-22.

3) Динамика заболеваемости инфарктом миокарда в регионах Российской Федерации за 11-летний период (2002-2012 гг.) / Бунова С.С., Усачева Е.В., Замахина О.В. // Электронный научный журнал "Социальные аспекты здоровья населения", 2014, №6, http://vestnik. mednet.ru/content/view/624/30/lang.ru/).

4) Динамика состояния вегетативной нервной системы и адаптационных резервов у больных ишемической болезнью сердца на постгоспитальном этапе реабилитации / О.В. Петров, М.М. Лапкин // Издание: Вестник новых медицинских технологий. - 2003. - №1. - С. 34-36.

5) Фармакологические различия между бета-адреноблокаторами: клинические последствия применения карведилола / В.И. Зайцева. // http://www.eurolab.ua/encyclopedia/565/43961/.

6) Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике / Приложение 2 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2011; 10 (6).

7) Вариабельность ритма сердца: Опыт практического применения, Михайлов В.М., 2002 г. // http://www.neurosoft.ru/rus/product/book/hrv-2/index.aspx.

8) Тендерные и возрастные особенности вариабельности сердечного ритма у практически здоровых лиц / Г.М. Дадашова // Профилактическая медицина 2015; 2: 54-58.

9) Национальные российские рекомендации по применению методики холтеровского мониторирования в клинической практике // Российский кардиологический журнал №2 (106). - 2014. - С. 6-71.

10) Вегетативные расстройства. Под редакцией A.M. Вейна. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 752 с.

11) Вейн A.M. и др. Лечение вегетативной дистонии (традиционные и нетрадиционные подходы): практическое руководство для врачей. - М., 1993. - 237 с.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии. Пациентам, возраст которых от 46 до 55 лет, определяют ЧСС, измеряют САД и определяют вагосимпатический баланс путем расчета LF/HF по оригинальной формуле. При LF/HF≤1 признают терапию бисопрололом оптимальной и коррекцию лечения не проводят. Если рассчитанное соотношение LF/HF≥2, то изменяют дозу бисопролола или меняют на другой селективный бета-адреноблокатор. Пациентам в возрасте 56 лет и старше определяют ЧСС, измеряют САД и рассчитывают вероятность симпатических проявлений согласно таблице A.M. Вейна, определяют вагосимпатический баланс путем расчета LF/HF по формуле. При LF/HF≤1 признают терапию бисопрололом оптимальной и коррекцию лечения не проводят. Если рассчитанное соотношение LF/HF≥2, то изменяют дозу бисопролола или меняют его на другой селективный бета-адреноблокатор. Группа изобретений позволяет оценить эффективность лечения бисопрололом больных, перенесших инфаркт миокарда. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл.

1. Способ оценки эффективности лечения бисопрололом больных, перенесших инфаркт миокарда, включающий в себя определение ЧСС, отличающийся тем, что для пациентов, возраст которых от 46 до 55 лет, дополнительно измеряют САД и определяют вагосимпатический баланс путем расчета LF/HF: LF/HF=-7,48+(0,066*САД)+(0,0197*ЧСС), если LF/HF≤1, то признают терапию бисопрололом оптимальной и коррекцию лечения не проводят; если рассчитанное соотношение LF/HF≥2, то изменяют дозу бисопролола или меняют на другой селективный бета-адреноблокатор.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что если LF/HF в интервале 1,1-1,9, то дополнительно исследуют ВСР на аппарате «ВНС-микро» с аппаратным определением вагосимпатического баланса, и при определении наличия ваготонии или эйтонии, терапию бисопрололом не меняют, а в случае выявления симпатикотонии изменяют дозу бисопролола или меняют его на другой бета-адреноблокатор.

3. Способ оценки эффективности лечения бисопрололом больных, перенесших инфаркт миокарда, включающий в себя определение ЧСС, отличающийся тем, что для пациентов в возрасте 56 лет и старше дополнительно измеряют САД и рассчитывают вероятность симпатических проявлений согласно таблице A.M. Вейна, определяют вагосимпатический баланс путем расчета LF/HF: LF/HF=-11,89+(0,15*ЧСС)+(0,06*Pc), и если LF/HF≤1, то признают терапию бисопрололом оптимальной и коррекцию лечения не проводят; если рассчитанное соотношение LF/HF≥2, то изменяют дозу бисопролола или меняют его на другой селективный бета-адреноблокатор.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что если LF/HF в интервале 1,1-1,9, то дополнительно исследуют ВСР на аппарате «ВНС-микро» с аппаратным определением вагосимпатического баланса, и при определении наличия ваготонии или эйтонии, терапию бисопрололом не меняют, а в случае выявления симпатикотонии изменяют дозу бисопролола или меняют его на другой бета-адреноблокатор.