Способ подбора пульсурежающей терапии стабильной стенокардии у лиц пожилого и старческого возраста Российский патент 2017 года по МПК A61K31/138 A61K31/55 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням, гериатрии.

Высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) является одним из факторов риска неблагоприятного прогноза ишемической болезни сердца (ИБС). Наличие достоверной связи между повышением ЧСС в покое и более высоким уровнем общей и сердечно-сосудистой смертности у больных ИБС объясняет необходимость контроля частоты сердечных сокращений на уровне 55-60 уд/мин, поэтому значительную роль в эффективном контроле стенокардии играют пульсурежающие препараты (Лопатин Ю.М. Изменятся ли наши взгляды на контроль ЧСС у больных стабильной стенокардией после исследования beautiful / Ю.М. Лопатин // Мед. вестн. - 2009. - №10. - С. 37-40).

Основными представителями данной группы препаратов являются бета-адреноблокаторы (БАБ). Эти препараты решают две задачи терапии: улучшают прогноз жизни больных инфарктом миокарда в анамнезе и обладают выраженным антиангинальным действием. Поэтому БАБ необходимо назначать всем больным стабильной стенокардией, если нет противопоказаний к их использованию. Адекватная доза БАБ должна обеспечивать полный антиангинальный эффект, в том числе за счет поддержания целевой ЧСС (Диагностика и лечение стабильной стенокардии: Российские рекомендации. - М.: Комитет экспертов ВНОК, 2008).

Предпочтение следует отдавать кардиоселективным БАБ, т.к. их прием обычно больные лучше переносят. Одним из кардиоселективных БАБ является бисопролол, который наиболее часто применяется у больных стенокардией пожилого и старческого возраста за счет особых фармакокинетических свойств (гидролипофильности).

Другими представителями пульсурежающих антиангинальных препаратов являются ингибиторы f каналов клеток синусового узла, селективно урежающие синусовый ритм. Их представитель ивабрадин показал выраженный антиангинальный эффект, сопоставимый с эффектом БАБ. Препарат был рекомендован экспертами Европейского общества кардиологов для лечения больных стабильной стенокардией как в качестве альтернативы при невозможности назначения БАБ, так и для одновременного назначения с БАБ для достижения оптимальной антиангинальной эффективности и контроля ЧСС. При добавлении ивабрадина к БАБ возможно усиление антиишемического эффекта при безопасности этой комбинации (Маколкин В.И. Может ли комбинация b-адреноблокатора и ивабрадина повысить эффективность лечения стабильной стенокардии / В.И. Маколкин // Consilium Medicum. - 2008. - Т. 10, №11. - С. 7-11).

У пациентов гериатрического профиля применение БАБ в значительной степени ограничено. Лимитирующими факторами являются синусовая брадикардия, замедление синоаурикулярной, атриовентрикулярной, внутрижелудочковой проводимости в меньшей степени, снижение систолической функции сердца, артериальная гипотензия на фоне лечения, бронхоспазм, повышение в крови уровня триглицеридов и снижение липопротеинов высокой плотности, желудочно-кишечные расстройства, снижение периферического, почечного и печеночного кровотока, депрессия, утомляемость, снижение качества жизни, которые чаще отмечают при применении БАБ у пожилых лиц по сравнению с пациентами среднего возраста.

Кроме того, в гериатрии важную роль в решении вопроса о целесообразности выбора способа лечения ИБС играют такие критерии, как качество жизни, состояние психоэмоционального статуса и адаптационные резервы пожилых пациентов, страдающих стабильной стенокардией (Шангина О.А. Современные возможности оптимизации качества жизни в процессе терапии пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца и депрессивными расстройствами / Психические расстройства в общей медицине. - 2008. - №2. - С. 23-25.).

Таким образом, в клинической практике индивидуальный выбор антиангинальных пульсурежающих препаратов у пожилых больных со стабильной стенокардией представляется актуальным.

Технический результат предлагаемого способа заключается в выборе монотерапии бисопролом 10 мг/сут или комбинации бисопрола 5 мг/сут с ивабрадином 10 мг/сут. путем оценки результатов вариабельности ритма сердца, качества жизни, показателей шкалы Гамильтона и приверженности пациентов лечению, на основании расчета и сравнения прогностических коэффициентов достижения полного клинического эффекта лечения стабильной стенокардии для подбора индивидуальной схемы антиангинальной пульсурежающей терапии.

У пожилых пациентов с ИБС следует учитывать дополнительные критерии эффективности терапии, включающие аспекты адаптации, социально-психологического статуса, уменьшение приверженности к лечению и выраженность депрессивных нарушений. Поэтому для дифференцированного подхода к выбору терапии стабильной стенокардии у лиц пожилого и старческого возраста проводилась оценка результатов вариабельности ритма сердца (ВРС) на аппаратно-программном комплексе «Валента», оценка качества жизни (КЖ) с помощью опросника Medical Outcomes Study: 36-Item Short Form Survey (MOS SF-36) (Ware J.E., 1994; Walters S.J., 2003), показателей шкалы Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression, HDRS) (Hamilton M., 1960) и приверженности пациентов лечению.

Затем рассчитывались прогностические коэффициенты достижения полного клинического эффекта лечения стабильной стенокардии на фоне применения бисопролола 10 мг/сут (P₁) или комбинации бисопролола 5 мг/сут с ивабрадином 10 мг/сут (Р₂) путем построения прогностической модели методом бинарной логистической регрессии.

При применения бисопролола Р₁ рассчитывается следующим образом:

где Х_воз - возраст пациента, Х_ЧСС - среднесуточная частота сердечных сокращений по данным суточного мониторирования ЭКГ, X_VLF - абсолютные значения мощности очень низкочастотного диапазона (VLF), свидетельствующие о гуморальной регуляции ритма сердца, X_HDRS - балл по шкале Гамильтона, X_MCS - значение результирующего показателя психологического здоровья в профиле качества жизни, Х_{приверж} - наличие приверженности лечению, b_воз - регрессионный коэффициент предиктора «возраст пациента», b_ЧСС - регрессионный коэффициент предиктора «ЧСС», b_VLF а - регрессионный коэффициент предиктора «VLF», b_HDRS - регрессионный коэффициент предиктора «балл по шкале Гамильтона», b_MCS - регрессионный коэффициент предиктора «значение результирующего показателя психологического здоровья в профиле качества жизни», b_{приверж} - регрессионный коэффициент предиктора «наличие приверженности лечению», а - константа.

Значимость регрессионных коэффициентов - предикторов достижения полного клинического эффекта антиангинальной терапии оценивали с помощью статистики Вальда с использованием распределения χ².

Значения регрессионных коэффициентов - предикторов достижения полного клинического эффекта антиангинальной терапии при применении бисопролола представлены в таблице 1, где: В - значение регрессионного коэффициента, ОШ - отношение шансов для регрессионного коэффициента (ОШ_n=е^bn), ДИ - доверительный интервал, р - достоверность различий по статистике Вальда с использованием χ², мощность VLF - диапазон колебаний очень низкой частоты по ВРС, отражающий гуморально-метаболические влияния на регуляцию сердечного ритма; MCS по MOS SF-36 - значение результирующего показателя психологического здоровья профиля качества жизни.

При применения комбинации бисопролола и ивабрадина Р₂ рассчитывается следующим образом:

где Х_воз - возраст пациента, Х_ЧСС - среднесуточная частота сердечных сокращений по данным суточного мониторирования ЭКГ, X_VLF - абсолютные значения мощности очень низкочастотного диапазона (VLF), свидетельствующие о гуморальной регуляции ритма сердца, X_HF - мощность спектра в диапазоне колебаний высокой частоты в нормализованных единицах, X_HDRS - балл по шкале Гамильтона, X_GH - балл по шкале общего состояния здоровья профиля качества жизни, Х_{приверж} - наличие приверженности лечению, b_воз - регрессионный коэффициент предиктора «возраст пациента», b_ЧСС - регрессионный коэффициент предиктора «ЧСС», b_VLF - регрессионный коэффициент предиктора «VLF», b_HF - регрессионный коэффициент предиктора «мощность спектра в диапазоне колебаний высокой частоты в нормализованных единицах», b_HDRS - регрессионный коэффициент предиктора «балл по шкале Гамильтона», b_GH - регрессионный коэффициент предиктора «балл по шкале общего состояния здоровья профиля качества жизни», b_{приверж} - регрессионный коэффициент предиктора «наличие приверженности лечению», а - константа.

Значения регрессионных коэффициентов - предикторов достижения полного клинического эффекта антиангинальной терапии при применении комбинации бисопролола и ивабрадина представлены в таблице 2, где:

В - значение регрессионного коэффициента, ОШ - отношение шансов для регрессионного коэффициента (ОШ_n=e^bn), ДИ - доверительный интервал, р - достоверность различий по статистике Вальда с использованием χ², мощность VLF - диапазон колебаний очень низкой частоты по ВРС, отражающий гуморально-метаболические влияния на регуляцию сердечного ритма; мощность HF nu - мощность спектра в диапазоне колебаний высокой частоты в нормализованных единицах, отражающая парасимпатические влияния в регуляции сердечного ритма; GH по MOS SF-36 - уровень общего состояния здоровья профиля качества жизни.

Для индивидуального выбора схемы пульсурежающей терапии выбирают наибольшее значение прогностического коэффициента достижения полного клинического эффекта лечения стабильной стенокардии у лиц пожилого и старческого возраста.

Больной П., 1940 года рождения (74 года).

Диагноз: «ИБС: Стенокардия напряжения 3 Ф.К. ПИКС. Гипертоническая болезнь III ст. Артериальная гипертония 1 ст.(достигнутый уровень на фоне лечения). Дислипидемия. Ожирение 1 ст. Риск 4. HI. ФК по NYHA 2».

Регулярно принимал: бисопролол 5 мг, рамиприл 5 мг, кардиомагнил 75 мг, аторвастатин 10 мг, изосорбид динитрат 40 мг.

При исследовании вариабельности ритма сердца (ВРС): HF 138 мс², HF nu 27, LF 372 мс², VLF 145 мс², TP 655 мс², HF/LF 2,7. Выявлено снижение общей мощности спектра, активация симпатического отдела (СО) вегетативной нервной системы (ВНС), снижение регулирующего влияния ВНС и преобладание гуморальной регуляции ритма сердца.

При оценке по шкале Гамильтона было получено 10 баллов, что свидетельствует о наличии малого депрессивного эпизода.

При оценке качества жизни выявлено снижение баллов по шкалам физического функционирования - 32 балла, интенсивности боли - 37, социального функционирования - 41, общего состояния здоровья - 38 баллов, психического здоровья - 44 балла, результирующий балл психологического здоровья - 35 баллов, результирующий балл физического здоровья 31 балл.

При определении уровня знаний о заболевании общий балл по анкете составил 3 балла, что говорило о низкой информированности о заболевании и принципах лечения, пациент не соблюдал рекомендации врача в полном объеме.

Пациенту назначены: селективный бета-адреноблокатор бисопролол в дозе 10 мг/сут (учитывая недостижение целевого уровня ЧСС на фоне приема бисопролола 5 мг/сут), ингибитор АПФ-рамиприл 5 мг/сут, антиаггреганты - (кардиомагнил 75 мг/сут), статины - аторвастатин (40 мг/сут). Прогностический коэффициент P₁ полного клинического контроля стенокардии на основании прогностической модели (на фоне приема бисопролола) составил 25%.

На фоне лечения через 2 недели пациент стал отмечать появление головокружения, общей слабости, снижение фона настроения, частота ангинозных болей составляла около 1 раза в день и 1-2 раза в неделю (при ходьбе по коридору до 150 м), АД снизилось до 107/60 мм рт.ст. ЧСС 68 уд в мин. Проведена коррекция лечения: уменьшена доза бисопролола до 5 мг/сут и добавлен ивабрадин в дозе 10 мг/сут.

Через 1 месяц по данным суточного мониторирования ЭКГ зафиксировали снижение максимальной ЧСС до 82 уд/мин, среднесуточой до 62 уд/мин, количества желудочковых и наджелудочковых экстрасистол за сутки до 18 и 23 эпизодов. Минимальная ЧСС была 51 уд/мин. Зарегистрировали единичный эпизод горизонтальной депрессии сегмента ST на 1,0-1,5 мм, продолжительностью до 5 мин.

По результатам оценки ВРС через 1 месяц выросла общая мощность спектра до 1021 мс². Оптимизировался вегетативный баланс за счет прироста парасимпатической составляющей - увеличение HF до 671 мс², HF nu до 72. LF снизилась до 252 мс². Уменьшились гуморальные влияния - VLF снизилось до 98 мс².

При проведении оценки качества жизни наблюдалось увеличение количества баллов по исходно низким шкалам профиля - физическое функционирование с 32 до 57 баллов, интенсивности боли с 37 до 48, социального функционирования с 41 до 61 балла, общего состояния здоровья с 38 баллов до 45, психического здоровья с 44 до 52 баллов, результирующий балл психологического здоровья увеличился с 35 до 42 баллов, результирующий балл физического здоровья с 31 до 48 баллов.

При оценке по шкале Гамильтона общий балл по анкете не изменился и составлял 10 баллов.

Прогностический коэффициент Р₂ полного клинического контроля стенокардии на основании прогностической модели (на фоне приема бисопролола и ивабрадина) составил 99%.

Через 3 месяца лечения достигнуто клиническое улучшение: уменьшилась частота возникновения ангинозных болей и приема нитроглицерина, достигли ЧСС 62 в мин.

Предлагаемый способ оптимизирует сроки подбора лечения и достижения клинического эффекта при минимальном риске развития побочных эффектов терапии. Отличается доступностью выполнения, неинвазивностью и направлен на улучшение качества жизни и адаптационных возможностей пациентов с ИБС пожилого и старческого возраста.

Изобретение относится к медицине и предназначено для подбора индивидуальной схемы антиангинальной пульсурежающей терапии у пациентов с ИБС пожилого и старческого возраста. Проводят выбор монотерапии бисопролом 10 мг/сут или комбинации бисопрола 5 мг/сут с ивабрадином 10 мг/сут путем оценки результатов вариабельности ритма сердца, качества жизни, показателей шкалы Гамильтона и приверженности пациентов лечению на основании расчета и сравнения прогностических коэффициентов достижения полного клинического эффекта лечения стабильной стенокардии. Способ позволяет оптимизировать сроки подбора лечения и достижения клинического эффекта при минимальном риске развития побочных эффектов терапии. 2 табл., 1 пр.

Способ подбора пульсурежающей терапии стабильной стенокардии у лиц пожилого и старческого возраста заключается в выборе монотерапии бисопрололом 10 мг/или комбинации бисопролола 5 мг/сут с ивабрадином 10 мг/сут, путем оценки вариабельности ритма сердца, качества жизни, показателей шкалы Гамильтона и приверженности пациентов лечению, рассчитывают прогностический коэффициент достижения полного клинического эффекта лечения стабильной стенокардии при применении бисопролола или его комбинации с ивабрадином по формулам, где прогностическая модель для выбора бисопролола выглядит следующим образом:

P=1/(1+e^-Z),

Z=b_возX_воз+b_ЧССX_ЧСС+b_VLFX_VLF+b_HDRSX_HDRS+b_MCSX_MCS+b_{приверж}X_{приверж}+a,

где Х_воз - возраст пациента, Х_ЧСС - среднесуточная частота сердечных сокращений по данным суточного мониторирования ЭКГ, X_VLF - абсолютные значения мощности очень низкочастотного диапазона (VLF), свидетельствующие о гуморальной регуляции ритма сердца, X_HDRS - балл по шкале Гамильтона, X_MCS - значение результирующего показателя психологического здоровья в профиле качества жизни, Х_{приверж} - наличие приверженности лечению,

b_воз - регрессионный коэффициент «возраст пациента» (0,79),

b_ЧСС - регрессионный коэффициент предиктора «ЧСС» (-1,14),

b_VLF а - регрессионный коэффициент предиктора «VLF» (-0,13),

b_HDRS - регрессионный коэффициент предиктора «балл по шкале Гамильтона (1,22),

b_MCS - регрессионный коэффициент предиктора «значение результирующего показателя психологического здоровья в профиле качества жизни» (0,12),

b_{приверж} - регрессионный коэффициент предиктора «наличие приверженности лечению» (0,13), а - константа 11,51,

а прогностическая модель для выбора комбинации бисопролола и ивабрадина выглядит следующим образом:

P=1/(1+e^-Z),

Z=b_возX_воз+b_ЧССX_ЧСС+b_VLFX_VLF+b_HFX_HF+b_HDRSX_HDRS+b_GHX_GH+b_{приверж}X_{приверж}+a,

где Х_воз - возраст пациента, Х_ЧСС - среднесуточная частота сердечных сокращений по данным суточного мониторирования ЭКГ, X_VLF - абсолютные значения мощности очень низкочастотного диапазона (VLF), свидетельствующие о гуморальной регуляции ритма сердца, X_HF - мощность спектра в диапазоне колебаний высокой частоты в нормализованных единицах, X_HDRS - балл по шкале Гамильтона, X_GH - балл по шкале общего состояния здоровья профиля качества жизни, Х_{приверж} - наличие приверженности лечению, b_воз - регрессионный коэффициент предиктора «возраст пациента» (0,28),

b_ЧСС - регрессионный коэффициент предиктора «ЧСС» (-0,41),

b_VLF - регрессионный коэффициент предиктора «VLF» (-0,27),

b_HF - регрессионный коэффициент предиктора «мощность спектра в

диапазоне колебаний высокой частоты в нормализованных единицах» (0,16),

b_HDRS - регрессионный коэффициент предиктора «балл по шкале Гамильтона» (1,32),

b_GH - регрессионный коэффициент предиктора «балл по шкале общего состояния здоровья профиля качества жизни» (0,21),

b_{приверж} - регрессионный коэффициент предиктора «наличие приверженности лечению» (0,13), а - константа (6,56).