ТАБЛЕТКА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ ЛЕВОДРОПРОПИЗИН, И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2017 года по МПК A61K31/495 A61K9/22 A61K47/30 A61P11/10 A61P11/14 

Область техники

Настоящее изобретение относится к таблетке с замедленным высвобождением, содержащей леводропропизин, которая обладает противокашлевым и отхаркивающим действием. Более конкретно, настоящее изобретение относится к таблетке с замедленным высвобождением, содержащей леводропропизин, для задержки абсорбции лекарства путем регуляции высвобождения лекарства с помощью разработки лекарственного средства с получением смеси леводропропизина с полимерным соединением.

Уровень техники

Леводропропизин ингибирует передачу импульса через нервные волокна группы C, относящиеся к классу периферических нервов, вовлеченных в кашлевой рефлекс, и таким образом, проявляет действие подавления в нервных окончаниях нервных волокон группы C симптомов, вызванных нейропептидами, таких как воспалительные реакции, бронхоспазм, гиперчувствительность дыхательных путей, гиперсекреция слизи, проницаемость сосудов и запуск кашлевого рефлекса.

Известно, что уровень абсорбции леводропропизина при пероральном введении составляет, по меньшей мере, 75%, с достижением пикового уровня в сыворотке приблизительно от 0,25 часа до 1 часа после перорального введения. То есть, экскретируется приблизительно 35% введенного леводропропизина, с периодом полувыведения из организма приблизительно 1 час.

В настоящее время леводропропизин коммерчески доступен в таблетированной форме, со схемой введения при пероральном приеме одна таблетка 60 мг три раза в день.

Применяемые в настоящее время препараты леводропропизина быстро проявляют фармацевтические эффекты, поскольку их растворение и абсорбция происходит сразу после введения. Вместе с тем, возрастает потребность в препарате леводропропизина с замедленным высвобождением, разработанном для поддержания эффективного уровня лекарства в сыворотке в течение длительного периода времени, и предполагается, что таким образом будет достигнуто преимущество, которое заключается в смягчении колебаний уровня в сыворотке, обусловленных частым введением, при сопутствующем снижении побочных эффектов, сопровождающих колебания уровня в сыворотке, и преимущество в уменьшении частоты введения, составляющее три раза в день, для улучшения соблюдения режима приема лекарственного препарата.

В качестве предшествующего уровня техники, в корейской патентной публикации заявки, не прошедшей экспертизы №10-2011-0113413 раскрыта фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая леводропропизин, и способ ее получения.

Для достижения замедленного высвобождения леводропропизина важно не только обеспечить высокую скорость растворения на начальных стадиях введения, но также и поддерживать постоянный эффективный уровень в сыворотке в течение до 12 часов после введения, что относится к лекарственным формам, разработанным в соответствии с требованиями быстрого проявления эффектов и поддержания фармацевтических эффектов, например, к двухслойным таблеткам, таблеткам с двойным слоем и многослойным таблеткам (содержащим слой немедленного высвобождения и слой замедленного высвобождения).

РАСКРЫТИЕ

Техническая задача

В результате тщательного и интенсивного исследования таблетки с замедленным высвобождением, содержащей леводропропизин, было обнаружено, что при создании рецептуры, в которой имеется часть матричного типа с замедленным высвобождением, содержащая леводропропизин, окруженный гидроксипропилметилцеллюлозой с высокой вязкостью, и часть, обладающая немедленным высвобождением, которая отвечает за быстрое терапевтическое действие на ранней стадии и содержит разовую дозу таблетки леводропропизина, полученная композиция может быстро проявлять и удерживать фармацевтический эффект леводропропизина, и это открытие привело к настоящему изобретению.

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание таблетки, содержащей леводропропизин, с замедленным высвобождением, которая имеет многослойную структуру, состоящую из слоя немедленного высвобождения и слоя замедленного высвобождения, где каждый слой содержит леводропропизин в качестве активного компонента, и, таким образом, упомянутую таблетку можно принимать два раза в день исходя из дозы 60 мг, в отличие от общепринятых таблеток, принимаемых три раза в день, и упомянутая таблетка имеет преимущества достижения терапевтически эффективного уровня в сыворотке на ранней стадии и поддержания эффективного уровня в сыворотке в течение продолжительного периода, что приводит к синергическому терапевтическому эффекту, и, таким образом, повышается удобство для пациентов и улучшается соблюдение режима приема лекарственного препарата благодаря упрощению этого режима.

Техническое решение

В соответствии с этим аспектом, настоящее изобретение относится к таблетке с замедленным высвобождением, содержащей леводропропизин, которая содержит слой немедленного высвобождения, содержащий леводропропизин, и слой замедленного высвобождения, содержащий леводропропизин, и полимер, регулирующий высвобождение.

Эффекты, дающие преимущества

В дополнение к немедленному проявлению противокашлевого отхаркивающего действия при пероральном приеме, двухслойная таблетка леводропропизина с замедленным высвобождением, содержащая слой немедленного высвобождения и слой замедленного высвобождения, может поддерживать определенный уровень леводропропизина в сыворотке в течение продолжительного периода времени, и, таким образом, прием такой таблетки можно проводить с меньшей частотой, что в свою очередь приводит к улучшению применимости препарата и соблюдения режима приема этого препарата.

Следовательно, таблетка леводропропизина с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению устраняет неудобство приема три раза в день и имеет преимущество в отношении введения и терапевтической эффективности.

Описание фигур

Фигура 1 показывает профили растворимости леводропропизина из препаратов немедленного высвобождения согласно настоящему изобретению.

Фигура 2 показывает профили растворимости леводропропизина из препаратов замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению.

Фигура 3 показывает профили растворимости леводропропизина из таблетки замедленного высвобождения настоящего изобретения.

Фигуры 4 и 5 показывают профили растворимости леводропропизина из таблетки замедленного высвобождения настоящего изобретения по сравнению с высвобождением из контрольной таблетки.

Фигура 6 показывает уровни леводропропизина в сыворотке после перорального введения собакам породы бигль таблеток 'дропизина' и UI04LDP090CT' с композицией из Примера 3.

Лучший способ осуществления

Ниже представлено подробное описание настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к таблетке леводропропизина с замедленным высвобождением, содержащей слой немедленного высвобождения, в котором содержится леводропропизин, и слой замедленного высвобождения, в котором содержится леводропропизин и полимер, регулирующий высвобождение.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения содержание леводропропизина в слое немедленного высвобождения составляет примерно от 10 до 70 мг, и в слое замедленного высвобождения примерно от 20 до 80 мг. Более конкретно, содержание леводропропизина составляет от 30 до 60 мг в каждом из слоев, то есть, в слое немедленного высвобождения и в слое замедленного высвобождения.

Слой замедленного высвобождения в таблетке леводропропизина с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению содержит полимер, который регулирует высвобождение. Можно использовать любой полимер, регулирующий высвобождение, при его фармацевтической приемлемости. Полимер можно выбирать из группы, состоящей, например, из следующего: производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза; окись пропилена и его производные; поливинилпирролидон (с молекулярной массой 90, торговое наименование Повидон K-90); полиэтиленгликоль, поливиниловые спирты; поливинилацетат, поливинилацетат фталат; полиметакрилат, полимеры полиметакрилата (коммерчески доступный под наименованием Эудрагит), полиакриловая кислота, производные полиметакрилата (Карбомер и т.д.); глицеролмоностеарат; Полоксамер; и их комбинация. Предпочтительным является по меньшей мере одно соединение, выбираемое из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, карбомера, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона и поливинилового спирта.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка леводропропизина с замедленным высвобождением содержит полимер, регулирующий высвобождение, в количестве от 10 до 80% массы в пересчете на общую массу таблетки. Более предпочтительно, содержание регулирующего высвобождение полимера составляет примерно от 10 до 60% массы.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения полимер, регулирующий высвобождение, имеет вязкость от 60000 до 140000 сантипуазов.

В отношении гидроксипропилметилцеллюлозы известны коммерчески доступные продукты с разными показателями вязкости. Можно подбирать скорость растворения таблетки леводропропизина с замедленным высвобождением путем подбора вязкости гидроксипропилметилцеллюлозы.

Гидроксипропилметилцеллюлоза, предназначенная для использования в таблетке леводропропизина с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению, может иметь высокую вязкость. Предпочтительно, вязкость гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 60000 сантипуазов до 140000 спз. Например, при вязкости меньше 60000 спз требуется большее количество гидроксипропилметилцеллюлозы, что приводит к увеличению размера таблетки. С другой стороны, трудно получать гомогенную смесь лекарства и гидроксипропилметилцеллюлозы, если ее вязкость превышает 140000 спз.

Каждый из слоев таблетки леводропропизина с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению, то есть, и слой немедленного высвобождения и слой замедленного высвобождения, может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый наполнитель в дополнение к леводропропизину или к комбинации леводропропизина и полимера, регулирующего высвобождение. Например, каждый слой может дополнительно содержать по меньшей мере один наполнитель, выбираемый из группы, состоящей из дезинтегрирующего агента, смазывающего агента, водорастворимой добавки, быстро действующего наполнителя, фильтрующего и связующего агентов.

Действие дезинтегрирующего агента состоит в абсорбции воды, что вызывает быстрое разрушение препарата на более мелкие фрагменты для облегчения растворения. Примеры дезинтегрирующих агентов, полезных для использования в таблетке настоящего изобретения, включают в себя кроскармелозу натрия, гликолят натрий крахмал, прежелатинизированный крахмал [Крахмал 1500 или Прегель], микрокристаллическую целлюлозу, Кросповидон (сшитый повидон); поливинилпирролидон (ПВП, Повидон); низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу, соли кальция и соли натрия, диоксид кремния, высокодисперсный диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, гуаровую камедь, магния силикат алюминия, метилцеллюлозу, порошковую целлюлозу, крахмал, альгинат натрия и их комбинацию.

Предпочтительно, дезинтегрирующий агент может представлять собой кроскармелозу натрия, гликолят натрий крахмал, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, Кросповидон и/или поливинилпирролидон. Более предпочтительно, в качестве дезинтегрирующего агента можно использовать Кросповидон, гликолят натрий крахмал или микрокристаллическую целлюлозу. Наиболее предпочтительной является комбинация из двух или нескольких дезинтегрирующих агентов. Добавление дезинтегрирующего агента к твердой композиции для перорального приема можно проводить фармацевтически приемлемым способом. Можно использовать второй дезинтегрирующий агент, чтобы дополнительно облегчать быстрое высвобождение.

Количественное содержание дезинтегрирующего агента может составлять от 10 до 60% массы, в пересчете на общую массу слоя немедленного высвобождения или слоя замедленного высвобождения.

Также в настоящем изобретении можно использовать смазывающий агент для повышения способности к формованию таблетки леводропропизина с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению. Примеры смазывающих агентов включают в себя без ограничения стеарат магния, диоксид кремния (SiO₂), коллоидный диоксид кремния (Cabo-SIL) и тальк. Количественное содержание смазывающего агента может составлять от 0,25 до 2% массы в пересчете на общую массу слоя немедленного высвобождения или слоя замедленного высвобождения.

Таблетка леводропропизина с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемую водорастворимую добавку, например, лактозу, сахар, маннит, лактозу, сорбит и т.д.

Количественное содержание водорастворимой добавки может составлять от 10 до 60% массы в пересчете на общую массу слоя немедленного высвобождения или слоя замедленного высвобождения.

При необходимости таблетка леводропропизина с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать консервант и/или стабилизатор.

Изготовление таблетки леводропропизина с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению осуществляют путем комбинирования слоя немедленного высвобождения и слоя замедленного высвобождения в таблетке типа драже или в многослойной таблетке.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки леводропропизина с замедленным высвобождением, и указанный способ содержит:

a) смешивание леводропропизина, регулирующего высвобождение полимера и добавки в гранулы замедленного высвобождения способом влажного или сухого гранулирования; и

b) последующее смешивание гранул замедленного высвобождения и смеси леводропропизина со смазывающим агентом, и таблетирование полученной смеси.

На стадии a) влажного гранулирования: к порошкообразной смеси леводропропизина, регулирующего высвобождение полимера и добавки добавляют растворитель. Растворитель можно выбирать из группы, состоящей из воды, этанола, изопропилового спирта, глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и их комбинации, при этом предпочтительным растворителем является вода.

На стадии b) таблетирования можно применять комплексный таблеточный пресс, таблеточный пресс для многослойных таблеток или таблеточный пресс для двухслойных таблеток.

В качестве иллюстративного примера настоящего изобретения, можно делать двухслойную таблетку леводропропизина, состоящую из слоя немедленного высвобождения и слоя замедленного высвобождения, путем прессования гранул в слой замедленного высвобождения, с последующим нанесением слоя немедленного высвобождения на слой замедленного высвобождения, и прессования слоя немедленного высвобождения и слоя замедленного высвобождения в таблетку. Следует понимать, что слой немедленного высвобождения не требует прессования после прессования слоя замедленного высвобождения. Можно прессовать слой немедленного высвобождения перед формированием слоя замедленного высвобождения. Также, можно проводить заполнение гранулами слоя немедленного высвобождения и слоя замедленного высвобождения в порядке, указанном в изобретении, или в обратном порядке, с последующим единственным циклом прессования.

В одном варианте осуществления таблетка леводропропизина замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению может иметь вид двухслойной таблетки, состоящей из слоя немедленного высвобождения и слоя замедленного высвобождения, монослойной таблетки, содержащей смесь композиции немедленного высвобождения и композиции замедленного высвобождения, или многослойной таблетки, содержащей ядро замедленного высвобождения, окруженное слоем немедленного высвобождения.

Можно лучше понять настоящее изобретение с помощью следующих примеров, которые приведены в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение настоящего изобретения.

Способ осуществления изобретения

ПРИМЕРЫ

1. Тест на определение количества фармацевтического сырья

1) Исследование взаимодействия и совместимости леводропропизина с наполнителем

<Методика исследования>

Леводропропизин в количестве 90 мг смешивали с наполнителями, указанными в таблице 1, после смешивания проводили количественный анализ начального содержания и затем исследовали на взаимодействие и совместимость с леводропропизином в тесте на воздействие перегрузки (температура 45°C, влажность 75%, продолжительность 1 месяц).

<Критерий>

95-105%.

Таблица 1 Добавка Начальное содержание (%) Содержание после теста с перегрузкой (%) Критерий Результат Заключение Критерий Результат Заключение Микрокристаллическая целлюлоза 95~105 100,5 Удовлетворительно 95~105 100,3 Удовлетворительно Лактоза моногидрат 95~105 100,1 Удовлетворительно 95~105 99,8 Удовлетворительно Гидроксипропилцеллюлоза 95~105 99,3 Удовлетворительно 95~105 99,2 Удовлетворительно Гидромеллоза фталат 95~105 99,9 Удовлетворительно 95~105 99,2 Удовлетворительно Натрия карбоксиметилцеллюлоза 95~105 99,9 Удовлетворительно 95~105 100 Удовлетворительно Кальция карбоксиметилцеллюлоза 95~105 100,2 Удовлетворительно 95~105 99,8 Удовлетворительно Коповидон 95~105 99,3 Удовлетворительно 95~105 99,3 Удовлетворительно Аэросил 95~105 99,5 Удовлетворительно 95~105 99,4 Удовлетворительно Полоксамер 95~105 99,4 Удовлетворительно 95~105 99,4 Удовлетворительно *ПВП К-30 95~105 99,3 Удовлетворительно 95~105 100 Удовлетворительно ПВП К-90 95~105 99,8 Удовлетворительно 95~105 99,8 Удовлетворительно *ГПМЦ2208 (100000 спз) 95~105 100,3 Удовлетворительно 95~105 99,4 Удовлетворительно ГПМЦ2910 (4000 спз) 95~105 99,7 Удовлетворительно 95~105 99,3 Удовлетворительно Кросповидон 95~105 99,7 Удовлетворительно 95~105 99,2 Удовлетворительно Магния стеарат 95~105 99,9 Удовлетворительно 95~105 99,3 Удовлетворительно Натрия кроскармеллоза 95~105 99,8 Удовлетворительно 95~105 99,7 Удовлетворительно

Натрия крахмал (прежелатинизированный) 95~105 99,4 Удовлетворительно 95~105 100 Удовлетворительно Гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная 95~105 99,6 Удовлетворительно 95~105 99,5 Удовлетворительно Маннит 95~105 99,5 Удовлетворительно 95~105 99,6 Удовлетворительно Гликолят натрий крахмал 95~105 100,4 Удовлетворительно 95~105 99,8 Удовлетворительно Сахароза 95~105 99,5 Удовлетворительно 95~105 99,5 Удовлетворительно Поливиниловый спирт 95~105 99,5 Удовлетворительно 95~105 100 Удовлетворительно Гидроксиэтилцеллюлоза 95~105 99,6 Удовлетворительно 95~105 100,3 Удовлетворительно Альгинат натрия 95~105 99,5 Удовлетворительно 95~105 99,8 Удовлетворительно *ПВП: поливинилпирролидон
*ГПМЦ: гидроксипропилметилцеллюлоза

2) Создание композиции немедленного высвобождения

<Методика исследования>

Таблетки, изготовленные путем прессования гранул, в которых леводропропизин был смешан с наполнителями, указанными в таблице 2, протестировали на текучесть, твердость, истираемость, распадаемость и растворимость. На основе результата теста были установлены подходящие композиции для слоя немедленного высвобождения.

<Критерии>

Истираемость: 40 таблеток, 100 вращений, 1% или меньше.

Текучесть: угол откоса 40°C или меньше.

Твердость: 4-5 кг/см².

Распадаемость: исследование невооруженным глазом (дезинтеграция в течение 5 минут), по шесть испытаний для каждого образца.

Растворимость: 30 минут - 80% или больше.

Таблица 2 Композиция немедленного высвобождения Истираемость Твердость Текучесть Распадаемость Растворимость 1a леводропропизин (45 мг)
Флоулак (Flowlac) (50 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Неудовлетворительно Удовлетворительно - - - 2а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (60 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Неудовлетворительно Удовлетворительно - - - 3а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (80 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Неудовлетворительно Удовлетворительно - - - 4а леводропропизин (45 мг)
D-маннит (50 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Неудовлетворительно Удовлетворительно - - - 5а леводропропизин (45 мг)
D-маннит (60 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Неудовлетворительно Удовлетворительно - - - 6а леводропропизин (45 мг)
D-маннит (80 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Неудовлетворительно Удовлетворительно - - -

7а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
кукурузный крахмал (20 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно - - 8а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
кукурузный крахмал (40 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно - - 9а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
кукурузный крахмал (60 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно - - 10а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
*МКЦ PH102 (20 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно - - 11a леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (40 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно - -

12а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (60 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно - - 13а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (5 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно 14а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно 15а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (20 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно

16а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
поливинилпирролидон-хлорид (5 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно 17а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
ПВП-хлорид (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно 18а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
ПВП-хлорид (20 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно 19а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
натрий кроскармеллоза (5 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно

20а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
натрий кроскармеллоза (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно 21а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
натрий кроскармеллоза (20 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно 22а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
крахмал 1500 (5 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно Неудовлетворительно 23а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
крахмал 1500 (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно

24а леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
крахмал 1500 (20 мг)
магния стеарат (1,9 мг) Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Удовлетворительно Неудовлетворительно *МКЦ: микрокристаллическая целлюлоза

Профили растворения композиций 13a (F-13 (немедленное высвобождение)), 14a (F-14 (немедленное высвобождение)) и 19a (F-19 (немедленное высвобождение)) показаны на фиг. 1.

Для повышения фармацевтической эффективности важно контролировать характер растворения части с немедленным высвобождением. Высокий уровень растворения части немедленного высвобождения создает препятствия для достаточного проявления фармацевтической активности лекарственного препарата, поскольку активный ингредиент имеет короткий период полувыведения 1 час. Таким образом, на основе тестовых данных установлено, что композиция 14a с относительно низким уровнем растворимости, который составляет от 5 минут до 15 минут после введения, является наиболее подходящей композицией немедленного высвобождения.

Таким образом, для изготовления слоя немедленного высвобождения в таблетке леводропропизина с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению было решено использовать следующую комбинацию: Flowlac, продукт Meggle, для улучшения текучести, микрокристаллическая целлюлоза PH102 в качестве наполнителя, стеарат магния для предотвращения слипания и гликолят натрий крахмал для увеличения скорости начального растворения, в комбинации.

3) Создание композиции замедленного высвобождения

<Методика исследования>

Таблетки, изготовленные путем прессования гранул, в которых леводропропизин был смешан с наполнителями, указанными в таблице 2, На основе результата теста были установлены подходящие композиции для слоя немедленного высвобождения.

<Критерии>

<Способ испытания>

Слои замедленного высвобождения, изготовленные путем влажного гранулирования композиций, указанных в таблице 3, прессовали со слоем немедленного высвобождения, сделанного из композиции 14a, в двуслойные таблетки. Эти таблетки протестировали на текучесть, твердость и растворимость, чтобы установить композиции, подходящие для порции замедленного высвобождения.

<Критерии>

Текучесть: угол откоса 40°C или меньше.

Твердость: 4-5 кг/см^2.

Растворимость: 30 минут - 40-60%, 180 минут - 60-80%, 720 минут - 85% или выше.

Таблица 3 Композиция Твердость Текучесть Растворимость Слой немедленного высвобождения Слой замедленного высвобождения 1b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
*МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
Колидон SR (10 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно неудовлетворительно - 2b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
Колидон SR (30 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно неудовлетворительно - 3b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
Колидон SR (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно неудовлетворительно - 4b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (10 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно неудовлетворительно -

5b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (30 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно неудовлетворительно - 6b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно неудовлетворительно - 7b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
лактоза (5 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно 8b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
лактоза (10 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно

9b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
лактоза (15 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно 10b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (10 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно 11b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (5 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно 12b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (15 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно

13b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (7 мг)
ПВП К-30 (3 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно 14b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (7 мг)
ПВП К-30 (6 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно 15b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (7 мг)
ПВП К-30 (9 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно 16b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (7 мг)
ПВП К-30 (9 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (60 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно

17b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (7 мг)
ПВП К-30 (9 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (80 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно удовлетворительно 18b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (7 мг)
ПВП К-30 (9 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (100 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно удовлетворительно 19b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (7 мг)
ПВП К-90 (3 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно удовлетворительно 20b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (7 мг)
ПВП К-90 (6 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно удовлетворительно

21b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (7 мг)
ПВП К-90 (9 мг)
ГПМЦ2208 (100000 спз) (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно 22b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (7 мг)
ПВП К-90 (9 мг)
ГПМЦ 2910 (50 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно 23b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (7 мг)
ПВП К-90 (9 мг)
ГПМЦ 2910 (80 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно 24b леводропропизин (45 мг)
Флоулак (67 мг)
МКЦ PH102 (67 мг)
гликолят натрий крахмал (10 мг)
магния стеарат (1,9 мг) леводропропизин (45 мг)
МКЦ PH101 (7 мг)
ПВП К-90 (9 мг)
ГПМЦ 2910 (100 мг)
магния стеарат (1,7 мг) удовлетворительно удовлетворительно неудовлетворительно *MКЦ: микрокристаллическая целлюлоза

Профили растворимости композиций 17b (F-14 (немедленное высвобождение)/F-17 (замедленное высвобождение)), 18b (F-14 (немедленное высвобождение)/F-18 (замедленное высвобождение)), 19b (F-14 (немедленное высвобождение)/F-19 (замедленное высвобождение)) и 20b (F-14 (немедленное высвобождение)/F-20 (замедленное высвобождение)) показаны на фиг. 2.

С учетом того факта, что важно иметь высокую скорость растворения действующего лекарственного вещества на ранних стадиях введения и поддерживать постоянный эффективный уровень препарата в течение до 12 часов после введения, было установлено, что композиция 19b является наиболее идеальной композицией, поскольку показывает самую высокую скорость начального растворения и сохраняет устойчивый уровень препарата в сыворотке.

4) Получение конечной композиции

<Методика эксперимента>

По результатам вышеупомянутых тестов были определены композиции 14a и 19b как подходящие для слоя немедленного высвобождения и слоя замедленного высвобождения, соответственно. Вместе с тем, поскольку скорость растворения композиции 19b была близка к верхним и нижним пределам критерия, была сделана модификация конечных композиций по содержанию наполнителя, что показано в таблице 4 ниже.

Таблица 4 Конечная композиция Пример 1 Пример 2 Пример 3 Слой замедленного высвобождения леводропропизин 45,0 45,0 45,0 *МКЦ 101 7,0 6,8 6,8 *ГПМЦ 2208 50,0 50,0 50,0 *ПВП K-90 3,0 2,7 2,7 *s-Mg 1,7 1,7 1,7 Общее количество (мг) 106,7 106,2 106,2 Слой немедленного высвобождения леводропропизин 45,0 45,0 45,0 Флоулак 67,0 67,0 67,0 МКЦ РН102 67,0 67,0 67,0 гликолят натрия крахмал 10,0 10,0 7,5

s-Mg 1,9 1,9 1,9 Общее количество (мг) 190,9 190,9 188,4 Общий вес (мг) 297,6 297,1 294,6 *МКЦ: микрокристаллическая целлюлоза
*ГПМЦ: гидроксипропилметилцеллюлоза
*ПВП K-90: поливинилпирролидон K-90
*s-Mg: стеарат магния

Как можно отметить на фиг. 3, композиция Примера 3, показанная в таблице 4, считается наиболее подходящей по критерию растворимости.

2. Неклинический тест: Фармакокинетическое исследование на собаках породы бигль после единственного перорального приема

В качестве тестовой композиции применяли препарат 'UI04LDP090CT' Корейской компании United Pharm. Inc., который имел ту же композицию, что и препарат из Примера 3, при этом в качестве контроля применяли таблетку 'Дропизин', коммерчески доступную от компании Kolon Pharmaceuticals, Inc. В течение 24 часов три контрольные таблетки и две тестовые таблетки вводили собакам породы бигль перорально с равными интервалами 8 часов и 12 часов, соответственно. Во время исследования контролировали уровни леводропропизина в сыворотке, что показано на фиг. 6.

Для контрольной таблетки дропизина и тестовой композиции UI04LDP090CT были определены следующие средние показатели: AUC_t=5318,39 и 5722,13 час*нг/мл, Cmax=1205,72 и 1295,53 нг/мл, Tmax=1,08 и 0,83 часов, t1/2=2,43 и 1,89 часов, соответственно.

По этим значениям были рассчитаны процентные значения для группы, которой вводили тестовое вещество, по сравнению с контрольной группой, которые составляли 92,9% для AUC_t и 93,1% для Cmax. Таким образом, для тестовой таблетки и контрольной таблетки не выявлено значительного различия по AUC_t и Cmax, хотя из-за различия этих таблеток по составу была уменьшена частота введения. Более высокий начальный уровень лекарственного препарата в сыворотке, исходя из композиции препарата, был обнаружен в контрольной группе, в отличие от тестовой группы, до точки времени 1,5 часа после введения. Вместе с тем, после этого периода времени в тестовой группе сохранялся более высокий уровень в сыворотке, чем в контрольной группе. Таким образом, было показано, что тестовая композиция проявляет эффект замедленного высвобождения in vivo.

3. Сравнение с лекарствами, продаваемыми в настоящее время

Таблетки с композицией Примера 3, указанной в таблице 4, и таблетки леводропропизина 60 мг, продаваемые в настоящее время, были исследованы на характер растворения леводропропизина. Как можно отметить из фигур 4 и 5, продаваемый настоящее время леводропропизин 60 мг показал высвобождение 60 мг леводропропизина в течение 30 минут после введения, тогда как растворение леводропропизина 60 мг из композиции Примера 3 наблюдалось в течение 1 часа, и постепенно растворимость повышалась до 90 мг до точки времени 12 часов, при сохранении постоянного уровня высвобождения леводропропизина.

Композиция Примера 3 имеет преимущество достижения терапевтически эффективного уровня в сыворотке на ранней стадии и поддержания эффективного уровня в сыворотке в течение длительного периода времени, таким образом, композицию Примера 3 можно вводить два раза в день на основе дозы 60 мг, в отличие от общепринятых таблеток, которые принимают три раза в день, что приводит к улучшению соблюдение режима приема лекарственного препарата.

По количественным показателям начального растворения в тесте in vitro предполагалось различие по эффективности между тестовой таблеткой и продаваемым в настоящее время леводропропизином 60 мг, но при измерении в тесте in vivo у собак породы бигль было показано, что тестовая таблетка отличается от леводропропизина 60 мг по Tmax на 15 минут или меньше, и Cmax тестовой таблетки соответствует 90% этого показателя у леводропропизина 60 мг.

Поскольку леводропропизин сам по себе имеет короткий период полувыведения, упомянутые значения Tmax являются сходными. Следовательно, хотя время его начального действия in vitro отсрочено на 60 минут по сравнению с леводропропизином 60 мг, продаваемым в настоящее время, показатели Cmax и Tmax таблетки леводропропизина с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению, сходны с этими показателями in vivo леводропропизина 60 мг, продаваемого в настоящее время. При приеме человеком таблетки настоящего изобретения ожидается такое же действие и эффективность, как в случае с леводропропизином 60 мг, продаваемым в настоящее время.

Настоящее изобретение относится к таблетке с замедленным высвобождением, содержащей леводропропизин, которая обладает противокашлевым и отхаркивающим действием. Представлена таблетка леводропропизина с замедленным высвобождением, содержащая: слой немедленного высвобождения, который содержит леводропропизин, и слой замедленного высвобождения, который содержит леводропропизин и регулирующий высвобождение полимер. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр., 6 ил.

1. Таблетка леводропропизина с замедленным высвобождением, обладающая противокашлевым и отхаркивающим действием, содержащая:

слой немедленного высвобождения, содержащий леводропропизин; и

слой замедленного высвобождения, содержащий леводропропизин и регулирующий высвобождение полимер;

где слой замедленного высвобождения содержит 45,0 мг леводропропизина, 6,8 мг микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), 50 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), 2,7 мг поливинилпирролидона (ПВП) и 1,7 мг стеарата магния; и

где слой немедленного высвобождения содержит 45,0 мг леводропропизина, 67,0 мг лактозы, 67,0 мг микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), 7,5 мг гликолята натрия крахмала и 1,9 мг стеарата магния.

2. Таблетка замедленного высвобождения по п. 1, в которой слой немедленного высвобождения и слой замедленного высвобождения объединены в таблетку типа пеллеты или многослойную таблетку.

3. Способ изготовления таблетки леводропропизина с замедленным высвобождением по п. 1, включающий смешивание леводропропизина, микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и стеарата магния, получение гранул способом влажного или сухого гранулирования, прессование гранул в слой замедленного высвобождения и нанесение на него слоя немедленного высвобождения, полученного путем смешивания леводропропизина с лактозой, микрокристаллической целлюлозой, гликолят натрий крахмалом, стеаратом магния, и таблетирование.