ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ ЛАКОЗАМИД Российский патент 2023 года по МПК A61K9/24 A61K9/28 A61K31/165 

[Область техники, к которой относится изобретение]

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей лакозамид. В частности, настоящее изобретение относится к препарату с замедленным высвобождением лакозамида, который можно принимать один раз в день.

[Уровень техники]

По оценкам, эпилепсия представляет собой заболевание, которое затрагивает приблизительно 2% населения мира. В Корее известно, что по статистике эпилепсия встречается у приблизительно 2,4 человек на 1000 человек, и в основном она возникает у пожилых людей после 60 лет. Эпилепсия возникает из-за беспорядочных электрических явлений в клетках мозга. Когда приступы возникают хронически, даже если нет конкретной причины приступов, диагностируется эпилепсия и начинается лечение. Это ключ к эффективному подавлению приступов при лечении эпилепсии.

Лекарственные препараты, такие как топирамат и зонисамид использовали для лечения эпилепсии. Хотя механизм явно не раскрыт, сообщается, что они действуют на потенциалзависимые калиевые каналы или кальциевые каналы и на возбуждающие или ингибирующие нейротрансмиттеры, такие как глутаминовая кислота, гамма-аминомасляная кислота и т. д. Лакозамид является лекарственным средством более позднего поколения, раскрытым в патенте США № 5773475, который, как сообщается, обладает механизмом стабилизации гипервозбуждающей нейрональной мембраны за счет облегчения медленной инактивации натриевого канала.

До настоящего времени лакозамид был оценен как имеющий лучшую переносимость среди лекарственных препаратов для лечения эпилепсии, и его легко применять совместно, поскольку он меньше взаимодействует с другими существующими лекарственными препаратами. Лакозамид в настоящее время используется в качестве дополнительного противоэпилептического препарата для лечения парциальных приступов с или без вторичных системных приступов у пациентов с эпилепсией. Лакозамид классифицируется как противоэпилептический препарат третьего поколения с другим механизмом действия, нежели противоэпилептический препарат первого или второго поколения. В клинических испытаниях 2010 года с участием 1294 пациентов с эпилепсией сообщалось, что лакозамид эффективно подавляет приступы у пациентов, которые не могли контролироваться другими существующими лекарственными препаратами, а также сообщалось, что количество пациентов с приступами сократилось более чем на 50%, в числовом отношении достигало 38-49% при приеме 400 мг.

Оригинальное название продукта лакозамида представляет собой Вимпат. Вимпат был одобрен FDA США в 2008 году, и в Корее он был одобрен Управлением по контролю качества продуктов и лекарств в 2010 году для пероральных таблеток и инъекций и т.д. В Корее Вимпат импортируется корейской компанией UCB Co. Ltd., и таблетки являются типом таблеток с немедленным высвобождением с дозами 50 мг, 100 мг, 150 мг и 200 мг лакозамида.

Таблетка Вимпат представляет собой таблетку с немедленным высвобождением, которую следует принимать два раза в день. В частности, в соответствии с параграфом о дозировке и введении в руководстве по медицине начальная рекомендуемая доза составляет 50 мг два раза в день и через неделю дозировка увеличивается до 100 мг два раза в день. В зависимости от клинического ответа и переносимости данного лекарственного средства количество поддерживающей дозы может быть увеличено на 50 мг два раза в день каждую неделю и максимальная рекомендуемая доза составляет 400 мг в день (200 мг два раза в день) за исключением случаев особого заболевания.

Однако эпилепсия представляет собой заболевание, которое вызывает хронические приступы, даже если нет особых факторов, таких как электролитный дисбаланс, и уремия, и т. д., и поэтому лакозамид обычно требуется принимать в течение длительного периода времени. Следовательно, уменьшение количества введений в день может привести к значительному улучшению соблюдения режима приема препарата. Но не было случаев, когда в Корее разрабатывалась таблетка с замедленным высвобождением лакозамида, которую можно было бы принимать один раз в день. Соответственно, авторы настоящего изобретения попытались разработать таблетку с замедленным высвобождением лакозамида, которую можно принимать один раз в день.

Есть несколько патентных документов, которые предлагают таблетку с замедленным высвобождением лакозамида на уровне идеи.

Например, в корейской нерассмотренной патентной публикации № 10-2015-0034579 говорится, что, когда препарат реализуется в виде таблетки с замедленным высвобождением один раз в день за счет снижения Cmax и задержки Tmax для Cmax, несмотря на то, что AUC такая же, как у препарата с немедленным высвобождением, препарат с замедленным высвобождением имеет такую же клиническую эффективность и пониженную частоту возникновения побочных эффектов по сравнению с препаратом с немедленным высвобождением. Кроме того, предложен профиль растворения, при котором приблизительно 8,5-41 масс.% лакозамида высвобождается в течение 1 часа, приблизительно 15-64 масс.% лакозамида высвобождается в течение 2 часов и приблизительно 28-88 масс.% лакозамида высвобождается в течение 4 часов относительно общего содержания лакозамида в препарате.

В вышеупомянутом патентном документе профиль высвобождения, который может снизить Cmax и задержать Tmax, указан из моделирования с учетом результатов их клинических испытаний фазы I, исходя из предпосылки, что побочный эффект связан с Cmax и что эффективность в основном относится к AUC. Однако, поскольку моделирование является просто прогностической программой, нельзя принципиально подтвердить, что весь диапазон профилей растворения в границах как верхнего, так и нижнего пределов, полученных с помощью моделирования, будет удовлетворять желаемым Cmax и AUC для фармацевтических продуктов и будет демонстрировать биоэквивалентность и уменьшение побочного эффекта, как предполагается. Кроме того, когда Cmax является низкой, есть опасения, что исходная эффективность лекарственного средства может быть неудовлетворительной.

Корейский патентный бюллетень № 10-1732731 указывает, что профили растворения таблеток с замедленным высвобождением могут отличаться друг от друга, если содержание лакозамида в каждой таблетке является различным, и что такая проблема может быть решена путем регулирования среднего диаметра частиц для частиц полимера этилцеллюлозы.

Однако, поскольку использование исходных материалов этилцеллюлозы оказывает существенно различное влияние на эффект задержки растворения таблеток в зависимости от их размера частиц, имеется недостаток в том, что необходимо точно контролировать и управлять соответствующим распределением частиц, также как обеспечить средний размер частиц каждого эксципиента при коммерческом использовании. Для того, чтобы вывести на рынок каждую таблетку, содержащую 4 вида содержания лакозамида, существуют ограничения для непрерывного обеспечения 4 типов исходных материалов этилцеллюлозы, имеющих устойчивое распределение частиц и для проведения контроля качества.

[Раскрытие]

[Техническая задача]

Автор настоящего изобретения попытался разработать препарат с замедленным высвобождением лакозамида, который можно было бы принимать один раз в день. Кроме того, в отличие от раскрытия корейской нерассмотренной патентной публикации № 10-2015-0034579, автор настоящего изобретения попытался разработать Cmax препарата не ниже, чем у препарата с немедленным высвобождением, чтобы не было недостатка в исходной эффективности лекарственного средства после приема лекарственного средства. Кроме того, в отличие от раскрытия в корейском патентном бюллетене № 10-1732731 автор настоящего изобретения попытался разработать препараты, профили скорости растворения которых показывают эквивалентную картину в каждой из таблеток с замедленным высвобождением, содержащих различные количества лакозамида, с использованием соответствующих комбинаций полимеров без регулирования размера частиц.

[Техническое решение]

Настоящее изобретение решило вышеупомянутые задачи с помощью следующих средств.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая лакозамид или его соль в качестве активного ингредиента, причем композиция содержит слой с немедленным высвобождением и слой с замедленным высвобождением, причем слой с замедленным высвобождением содержит производное целлюлозы и воск или воскоподобный липид в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:10, в которой фармацевтическую композицию можно вводить перорально один раз в день.

2. Фармацевтическая композиция по вышеприведенному п.1, в которой производное целлюлозы представляет собой, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой воск или воскоподобный липид представляет собой, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата и глицерилстеарата.

4. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-3, в которой активный ингредиент в слое с немедленным высвобождением и активный ингредиент в слое с замедленным высвобождением находятся в массовом соотношении от 1:1 до 1:7.

5. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-4, в которой содержание производного целлюлозы и воска или воскоподобного липида составляет от 5 до 50 масс.% по отношению к слою с замедленным высвобождением.

[Эффекты]

Настоящее изобретение даже при пероральном введении один раз в день демонстрирует биоэквивалент коммерчески доступному препарату с немедленным высвобождением, который вводят перорально два раза в день. Кроме того, настоящее изобретение имеет преимущество в том, что нет недостатка в исходной эффективности лекарственного средства по сравнению с простой таблеткой с замедленным высвобождением, поскольку оно содержит активный ингредиент в каждом из слоя с немедленным высвобождением и слоя с замедленным высвобождением соответственно. Кроме того, хотя обычно скорость растворения может варьироваться в зависимости от содержания активного ингредиента, поскольку площадь поверхности конечного препарата варьируется в зависимости от содержания активного ингредиента, профили скорости растворения настоящего изобретения равны друг другу, даже если содержание активного ингредиента различается.

[Описание чертежей]

На Фиг. 1 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 1.

На Фиг. 2 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 2.

На Фиг. 3 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 3.

На Фиг. 4 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 4.

На Фиг. 5 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 5.

На Фиг. 6 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 6.

На Фиг. 7 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 7.

На Фиг. 8 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 8.

На Фиг. 9 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 9.

На Фиг. 10 показан профиль растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 10.

На Фиг. 11 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 11.

На Фиг. 12 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Сравнительного примера 1.

На Фиг. 13 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Сравнительного примера 2.

На Фиг. 14 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Сравнительного примера 3.

На Фиг. 15 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Сравнительного примера 4.

На Фиг. 16 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Сравнительного примера 5.

На Фиг. 17 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Сравнительного примера 6.

На Фиг. 18 показана концентрация лакозамида в крови с течением времени у собак породы бигль, когда 200 мг препарат лакозамида (Пример 3) вводят перорально один раз в день и когда 100 мг таблетку Вимпат (контрольный препарат) вводят перорально два раза в день.

[Принцип изобретения]

Раскрыты таблетки с немедленным высвобождением лакозамида. Это таблетка Вимпат, которую принимают два раза в день. Таблетки с немедленным высвобождением высвобождают 98% активного ингредиента в течение 15 минут при взаимодействии с водной средой. Tmax таблеток с немедленным высвобождением обычно достигается в течение 1,4-1,5 часов после введения, и период полувыведения составляет приблизительно 13-14 часов. Таким образом, таблетка с немедленным высвобождением является идеальной для введения два раза в день. В настоящее время лакозамид коммерчески доступен только в виде таблетки с немедленным высвобождением, и таблетка с замедленным высвобождением лакозамида коммерчески недоступна. Однако, поскольку лакозамид является лекарственным средством, которое требует длительного применения вследствие характера указанного заболевания для лечения, требовалось разработать препарат для приема один раз в день, причем препарат имел бы ту же эффективность, что и препарат для приема два раза в день.

Настоящее изобретение относится к таблетке с замедленным высвобождением лакозамида, которая удовлетворяет вышеупомянутым потребностям.

В описании термин «лакозамид» может относиться к любому компоненту, активным ингредиентом которого является лакозамид. Например, этому термину может соответствовать лакозамид или его соль. В дальнейшем лакозамид или его соль также называют активным ингредиентом или основным ингредиентом.

Существует идея просто лакозамида замедленного высвобождения. Однако, если состав лакозамида реализуется только с системой замедленного высвобождения, он может быть недостаточным с точки зрения исходной эффективности лекарственного средства по сравнению с таблеткой с немедленным высвобождением. Следовательно, настоящее изобретение отличается тем, что оно включает как немедленное высвобождение, так и замедленное высвобождение.

Не было случая, чтобы препарат лакозамида, включающий как немедленное высвобождение, так и замедленное высвобождение, достигал биоэквивалентности таблеткам с немедленным высвобождением, которые вводят два раза в день. Однако автор настоящего изобретения неожиданно обнаружил, что, если лакозамид в слое с немедленным высвобождением и лакозамид в слое с замедленным высвобождением находятся в массовом соотношении от 1:1 до 1:7 и слой с замедленным высвобождением содержит производное целлюлозы и воск или воскоподобный липид в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:10 в препарате, можно доказать, что такой препарат имеет биоэквивалентность.

Кроме того, хотя общепринято, что профиль скорости растворения может варьироваться, поскольку площадь поверхности препарата различается в зависимости от содержания активного ингредиента, автор настоящего изобретения обнаружил, что, если слой с замедленным высвобождением содержит производное целлюлозы и воск или воскоподобный липид в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:10 в препарате, такой препарат имеет эквивалентный профиль скорости растворения друг другу.

Слой с немедленным высвобождением настоящего изобретения может включать активный ингредиент, дезинтегрант и наполнитель. При необходимости могут быть включены другие добавки, обычно используемые в таблетках с немедленным высвобождением.

Например, в качестве дезинтегранта может быть использован, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из кросповидона, кроскармеллозы натрия и натрия крахмала гликолята.

В качестве наполнителя может быть использован, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, фосфата кальция и лактозы.

Дезинтегрант и наполнитель могут быть надлежащим образом смешаны в подходящем соотношении специалистом в данной области техники с учетом содержания активного ингредиента. Например, они могут быть добавлены в количестве от 10 до 80 масс.%, предпочтительно от 10 до 50 масс.% исходя из слоя с немедленным высвобождением соответственно.

Слой с немедленным высвобождением настоящего изобретения может дополнительно содержать глидант, связующее вещество, скользящее вещество и подобное в случае необходимости. Например, в качестве глиданта может быть использован, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из силиката кальция, коллоидного диоксида кремния, алюмометасиликата магния и талька. В качестве связующего вещества может быть использовано, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилцеллюлозы и коповидона. В качестве скользящего вещества может быть использовано, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты и стеарата магния. Соотношение смешивания также может быть соответствующим образом установлено специалистом в данной области техники. Например, они могут быть включены в количестве от 1 до 30 масс.%, предпочтительно от 1 до 10 масс.% исходя из слоя с немедленным высвобождением соответственно.

Слой с немедленным высвобождением настоящего изобретения может быть получен с помощью смешивания лакозамида, глиданта и наполнителя, добавления связующего вещества, гранулирования, определения размера гранулята и затем смешивания с дезинтегрантом и скользящим веществом.

Слой с замедленным высвобождением настоящего изобретения включает активный ингредиент и основание для контролируемого высвобождения. Основание для контролируемого высвобождения отличается тем, что производное целлюлозы и воск или воскоподобный липид смешаны в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:10. Основание для контролируемого высвобождения может быть включено в количестве от 5 до 50 масс.%, предпочтительно от 5 до 40 масс.%. Если содержание основания для контролируемого высвобождения превышает 50 масс.%, лекарственное средство высвобождается слишком медленно, и, таким образом, контролируемое высвобождение не может быть достигнуто, и размер таблетки увеличивается, что вызывает снижение соблюдения режима приема лекарственного средства. Если содержание основания для контролируемого высвобождения составляет менее 5 масс.%, высвобождение лекарственного средства ускоряется, и, таким образом, непрерывное контролируемое высвобождение не может быть достигнуто.

Слой с замедленным высвобождением настоящего изобретения может быть дополнительно смешан подходящим образом с вышеупомянутым глидантом, наполнителем, связующим веществом и скользящим веществом. Например, в качестве наполнителя может быть использован, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, фосфата кальция и лактозы. В качестве глиданта может быть использован, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из силиката кальция, коллоидного диоксида кремния, алюмометасиликата магния и талька. В качестве связующего вещества может быть использовано, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилцеллюлозы и коповидона. В качестве скользящего вещества может быть использовано, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты и стеарата магния. Например, они могут быть включены в количестве от 1 до 50 масс.%, предпочтительно от 1 до 30 масс.% исходя из слоя с замедленным высвобождением соответственно.

Слой с замедленным высвобождением настоящего изобретения может быть получен с помощью смешивания лакозамида, глиданта, наполнителя и основания для контролируемого высвобождения, добавления связующего вещества, гранулирования, определения размера гранулята и затем смешивания со скользящим веществом.

Конечный препарат может быть получен в виде двухслойных таблеток путем таблетирования слоя с немедленным высвобождением и слоя с замедленным высвобождением. При необходимости полученные таблетки могут быть покрыты оболочкой. В качестве основания пленочной оболочки может быть использовано, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта. Основание пленочной оболочки может составлять 1-10 масс.% исходя из таблетки.

Настоящее изобретение может представлять собой препарат, содержащий 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг на основе лакозамида.

[Примеры]

В дальнейшем настоящее изобретение будет более подробно проиллюстрировано следующими примерами. Однако следует отметить, что следующие примеры представляют собой только варианты осуществления настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения не ограничивается ими.

1. Примеры

1-1. Основной ингредиент с замедленным высвобождением (активный ингредиент 200 мг таблица рецептуры)

[Таблица 1]

Ингредиент Пример 1 Пример 2 Пример 3 Замедленное высвобождение Лакозамид 150,0 150,0 150,0 Коллоидный диоксид кремния 9,0 9,0 9,0 Микрокристаллическая целлюлоза 78,0 78,0 78,0 Гидроксипропилцеллюлоза 10,0 10,0 10,0 Этилцеллюлоза 20,0 - - Гидроксипропилметилцеллюлоза - 20,0 - Гидроксиэтилцеллюлоза - - 20,0 Глицерилбегенат 20,0 20,0 20,0 Стеарат магния 3,0 3,0 3,0 Немедленное высвобождение Лакозамид 50,0 50,0 50,0 Коллоидный диоксид кремния 4,0 4,0 4,0 Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 22,0 22,0 22,0 Микрокристаллическая целлюлоза 60,5 60,5 60,5 Гидроксипропилцеллюлоза 5,0 5,0 5,0 Кросповидон 7,0 7,0 7,0 Стеарат магния 1,5 1,5 1,5 оболочка 13,2 13,2 13,2 Общее количество (мг/таблетка) 453,2 453,2 453,2

* Единица: мг (то же в следующих таблицах)

Слой c замедленным высвобождением получают с помощью смешивания лакозамида с коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой, полимером с замедленным высвобождением (основание для контролируемого высвобождения) и воском или воскоподобными липидами и затем добавления связующего вещества, в котором растворена гидроксипропилцеллюлоза, перемешивания, гранулирования, сушки при температуре 60°C в течение 1-2 часов в сушилке, определения размера гранулята и смешивания со скользящим веществом.

Слой c немедленным высвобождением получают с помощью смешивания лакозамида с коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой и низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой и затем добавления связующего вещества, в котором растворена гидроксипропилцеллюлоза, перемешивания, гранулирования, сушки при температуре 60°C в течение 1-2 часов в сушилке, определения размера гранулята и смешивания с дезинтегрантом и скользящим веществом.

Гранулы с замедленным высвобождением и гранулы с немедленным высвобождением, полученные, как описано выше, прессуют в двухслойные таблетки, и полученные таблетки покрывают гидроксипропилметилцеллюлозой или покрывающим агентом Opadry на основе поливинилового спирта в соответствии со стандартным способом получения таблеток с замедленным высвобождением, содержащих 200 мг лакозамида на таблетку с пленочным покрытием.

Таблетки с замедленным высвобождением лакозамида 100 мг, 200 мг, 300 мг и 400 мг получают в соответствии с умноженной рецептурой, в которой количество каждого компонента в основной рецептуре умножается на коэффициент соответственно.

1-2. Соотношение содержания основной комбинации с замедленным высвобождением

[Таблица 2]

Ингредиент Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 Замедленное высвобождение Лакозамид 150,0 150,0 150,0 150,0 150,0 150,0 Коллоидный диоксид кремния 9,0 9,0 9,0 9,0 9,0 9,0 Микрокристаллическая целлюлоза 78,0 78,0 78,0 78,0 78,0 78,0 Гидроксипропилцеллюлоза 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Гидроксиэтилцеллюлоза 36,0 25,0 15,0 10,0 5,0 3,6 Глицерилбегенат 4,0 15,0 25,0 30,0 35,0 36,4 Стеарат магния 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Немедленное высвобождение Лакозамид 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 Коллоидный диоксид кремния 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 22,0 22,0 22,0 22,0 22,0 22,0 Микрокристаллическая целлюлоза 60,5 60,5 60,5 60,5 60,5 60,5 Гидроксипропилцеллюлоза 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Кросповидон 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Стеарат магния 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 оболочка 13,2 13,2 13,2 13,2 13,2 13,2 Общее количество (мг/таблетка) 453,2 453,2 453,2 453,2 453,2 453,2

Таблетки с замедленным высвобождением лакозамида, имеющие различное соотношение гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ)/глицерилбегенат (ГБ) (от 1:0,1 до 1:10), получали в соответствии с тем же способом изготовления, как в Примере 1-1.

1-3. Соотношение содержания активного ингредиента

[Таблица 3]

Ингредиент Пример 10 Пример 11 Сравнительный пример 1 Замедленное высвобождение Лакозамид 100,0 175,0 200,0 Коллоидный диоксид кремния 9,0 9,0 9,0 Микрокристаллическая целлюлоза 141,4 46,4 14,6 Гидроксипропилцеллюлоза 10,0 10,0 10,0 Гидроксиэтилцеллюлоза 13,3 23,3 26,7 Глицерилбегенат 13,3 23,3 26,7 Стеарат магния 3,0 3,0 3,0 Немедленное высвобождение Лакозамид 100,0 25,0 - Коллоидный диоксид кремния 4,0 4,0 4,0 Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 22,0 22,0 22,0 Микрокристаллическая целлюлоза 10,5 85,5 110,5 Гидроксипропилцеллюлоза 5,0 5,0 5,0 Кросповидон 7,0 7,0 7,0 Стеарат магния 1,5 1,5 1,5 оболочка 13,2 13,2 13,2 Общее количество (мг/таблетка) 453,2 453,2 453,2

Таблетки с замедленным высвобождением лакозамида, содержащие различное количество активного ингредиента, получали в соответствии с тем же способом изготовления, как в Примере 1-1.

2. Сравнительные примеры

2-1. Ингредиент основания для замедленного высвобождения

[Таблица 4]

Ингредиент Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3 Сравнительный пример 4 Сравнительный пример 5 Замедленное высвобождение Лакозамид 150,0 150,0 150,0 150,0 Коллоидный диоксид кремния 9,0 9,0 9,0 9,0 Микрокристаллическая целлюлоза 78,0 78,0 78,0 78,0 Гидроксипропилцеллюлоза 10,0 10,0 10,0 10,0 Этилцеллюлоза 40,0 Гидроксипропилметилцеллюлоза 40,0 Гидроксиэтилцеллюлоза 40,0 Глицерилбегенат 40,0 Стеарат магния 3,0 3,0 3,0 3,0 Немедленное высвобождение Лакозамид 50,0 50,0 50,0 50,0 Коллоидный диоксид кремния 4,0 4,0 4,0 4,0 Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 22,0 22,0 22,0 22,0 Микрокристаллическая целлюлоза 60,5 60,5 60,5 60,5 Гидроксипропилцеллюлоза 5,0 5,0 5,0 5,0 Кросповидон 7,0 7,0 7,0 7,0 Стеарат магния 1,5 1,5 1,5 1,5 оболочка 13,2 13,2 13,2 13,2 Общее количество (мг/таблетка) 453,2 453,2 453,2 453,2

Таблетки с замедленным высвобождением лакозамида, содержащие различные полимеры с замедленным высвобождением, получали в соответствии с тем же способом изготовления, как в Примере 1-1.

2-2. Соотношение содержания основной комбинации с замедленным высвобождением

[Таблица 5]

Сравнительный пример 6 Замедленное высвобождение Лакозамид 150,0 Коллоидный диоксид кремния 9,0 Микрокристаллическая целлюлоза 78,0 Гидроксипропилцеллюлоза 10,0 Гидроксиэтилцеллюлоза 3,3 Глицерилбегенат 36,7 Стеарат магния 3,0 Немедленное высвобождение Лакозамид 50,0 Коллоидный диоксид кремния 4,0 Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 22,0 Микрокристаллическая целлюлоза 60,5 Гидроксипропилцеллюлоза 5,0 Кросповидон 7,0 Стеарат магния 1,5 оболочка 13,2 Общее количество (мг/таблетка) 453,2

Таблетки с замедленным высвобождением лакозамида, имеющие различное соотношение гидроксиэтилцеллюлоза/глицерилбегенат, получали в соответствии с тем же способом изготовления, как в Примере 1-1.

3. Экспериментальный пример

3-1. Оценка скорости растворения (Примеры 1-3)

Скорость растворения каждого препарата Примеров 1-3 оценивали в соответствии со вторым способом (способ с использованием лопастной мешалки) теста «Растворение» Корейской фармакопеи с использованием условия 900 мл очищенной воды при 50 об/мин. Раствор теста на растворение анализировали с помощью ВЭЖХ после 0,45 мкм фильтра ПВДФ. Условия анализа были следующими.

˂Условие анализа˃

- Колонка: колонка из трубки из нержавеющей стали с внутренним диаметром приблизительно 4,6 мм и длиной приблизительно 50 мм, заполненная 3 мкм октадецилсилилсиликагеля для жидкостной хроматографии (Ultracarb ODS, 4,6 × 50 мм, 3 мкм) или аналогичная колонка

- Подвижная фаза: вода∙ацетонитрил∙трифторуксусная∙кислота (об./об./об.) = 700∙300∙1

- Длина волны обнаружения: УФ, 215 нм

- Объем вводимой пробы: 2 мкл

- Скорость потока: 1,0 мл/мин

Оценивали профили растворения 100 мг и 400 мг препарата, полученного в соответствии с Примерами 1-3, и результаты показаны в Таблице 6.

[Таблица 6]

Час(ч) Пример 1 Пример 2 Пример 3 100 мг 400 мг 100 мг 400 мг 100 мг 400 мг 1 43,7 43,5 42,0 38,1 39,4 40,5 2 55,6 53,3 52,7 47,5 49,8 49,4 4 70,8 68,1 71,9 62,1 66,2 64,9 6 80,4 77,3 83,9 74,0 78,1 78,1 8 88,1 83,2 91,3 91,5 87,8 86,2 10 95,3 88,9 95,2 88,5 95,7 90,5 12 98,9 93,3 99,8 96,6 99,5 96,4

3-2. Оценка скорости растворения (Примеры 4-9)

Профили растворения 100 мг и 400 мг препаратов, полученных в соответствии с Примерами 4-9, оценивали в соответствии с тем же способом, как в Экспериментальном примере 3-1 оценки скорости растворения. Результаты показаны в Таблицах 7-8 ниже.

[Таблица 7]

Час(ч) Пример 4 Пример 5 Пример 6 100 мг 400 мг 100 мг 400 мг 100 мг 400 мг 1 40,7 41,1 40,5 39,1 43,0 39,2 2 53,0 48,9 51,1 47,5 53,9 49,7 4 72,4 65,8 65,8 60,3 67,3 61,5 6 84,9 77,1 77,9 71,9 77,8 73,3 8 93,5 85,1 88,7 82,0 88,0 83,8 10 100,3 93,3 96,2 90,8 95,4 89,6 12 103,5 97,0 104,0 97,0 100,4 96,8

[Таблица 8]

Час(ч) Пример 7 Пример 8 Пример 9 100 мг 400 мг 100 мг 400 мг 100 мг 400 мг 1 40,9 41,3 40,7 41,2 38,6 40,7 2 51,1 50,3 52,9 49,3 52,7 49,6 4 66,8 60,5 69,2 64,2 67,7 60,9 6 78,5 72,1 79,6 72,5 77,8 68,9 8 86,0 78,3 87,2 79,0 87,6 77,8 10 93,0 84,9 94,2 85,9 95,1 85,7 12 97,6 89,5 98,9 92,8 99,0 90,6

3-3. Оценка скорости растворения (Примеры 10-11, Сравнительный пример 1)

Профиль растворения 400 мг препаратов, полученных в соответствии с Примерами 10-11, оценивали в соответствии с тем же способом, как в Экспериментальном примере 3-1 оценки скорости растворения. Результаты показаны в Таблице 9 ниже.

[Таблица 9]

Час(ч) Пример 10 Пример 11 Сравнительный пример 1 100 мг 400 мг 100 мг 400 мг 100 мг 400 мг 1 61,2 55,1 24,5 20,1 18,1 11,4 2 71,6 67,7 39,7 32,5 36,0 25,2 4 82,5 80,0 63,9 54,5 57,0 44,5 6 93,2 90,4 75,8 67,0 70,6 57,4 8 100,1 97,7 87,9 80,7 88,8 73,1 10 101,2 99,4 96,6 94,5 96,4 85,1 12 101,4 100,8 101,5 98,1 101,7 93,2

3-4. Оценка скорости растворения (Сравнительные примеры 2-6)

Профили растворения 100 мг и 400 мг препаратов, полученных в соответствии со Сравнительными примерами 2-6, оценивали в соответствии с тем же способом, как в Экспериментальном примере 3-1 оценки скорости растворения. Результаты показаны в Таблицах 10-11 ниже.

[Таблица 10]

Час(ч) Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3 Сравнительный пример 4 100 мг 400 мг 100 мг 400 мг 100 мг 400 мг 1 45,4 42,9 47,8 48,1 41,8 34,1 2 56,5 51,5 63,5 58,0 51,8 43,4 4 71,1 63,6 81,4 68,5 67,9 55,5 6 83,8 71,7 92,4 79,0 80,5 65,8 8 95,3 79,2 100,1 85,1 90,5 75,7 10 101,3 84,4 103,8 89,7 98,3 85,2 12 103,1 90,4 104,8 92,1 102,8 88,2

[Таблица 11]

Час(ч) Сравнительный пример 5 Сравнительный пример 6 100 мг 400 мг 100 мг 400 мг 1 42,7 37,3 42,3 37,7 2 55,0 45,5 55,5 47,0 4 68,9 56,9 68,2 57,3 6 79,9 64,8 80,7 68,7 8 87,0 70,1 87,9 75,1 10 93,9 76,0 94,8 83,5 12 100,4 80,6 101,5 88,9

Профили растворения для каждого препарата показаны на Фигурах 1-17. Как показано на ФИГ. 1-11, которые представляют собой варианты осуществления настоящего изобретения, профили растворения 100 мг и 400 мг лакозамида являются эквивалентными друг другу. Обычно считается, что профили растворения являются эквивалентными, если они отличаются в пределах 10%. Однако в Сравнительных примерах 12-17 профили растворения не были эквивалентными друг другу в зависимости от содержания лакозамида.

3-5. ФК оценка на собаках породы бигль

Фармацевтическую активность препарата Примеров оценивали на собаках породы бигль, сравнивая характер растворения и фармакологическую кинетику препарата, чтобы предсказать влияние на эффективность в организме человека. Эксперименты проводили с использованием таблеток, полученных в соответствии с Примером 3 параграфа Примера 1-1, и коммерчески доступной таблетки Вимпат 100 мг (Вимпат Таб® Корея UCB Co. Ltd.) в качестве контрольного препарата. Пример 3 вводили перорально один раз в день и контрольный препарат вводили перорально два раза в день собакам породы бигль в возрасте приблизительно 11 месяцев. Контрольный препарат дополнительно вводили однократно после забора крови через 12 часов. Для получения примеров забор крови у собак породы бигль проводили через яремную вену через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 16, 24, 30 и 36 часов. Для контрольного препарата забор крови у собак породы бигль проводили через яремную вену через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 15, 16, 18, 24, 30 и 36 часов. Результаты показаны на ФИГ. 18. Образцы крови анализировали с помощью ЖХ-МС для сравнения ФК профилей.

[Таблица 12]

Cmax(нг/мл) AUC_{0→36 ч}(нг/мл⋅ч) Tmax(ч) Пример 3 22681,0 143856,6 2,5 Контрольный препарат 19092,4 151942,6 1,3

В результате, как показано в Таблице 12, препарат Примера 3 показал 94,7% AUC по отношению к контрольному препарату и 118,8% Cmax по отношению к контрольному препарату. Таким образом, было подтверждено, что препарат Примера 3 и контрольный препарат являются биологически эквивалентными.

Настоящее изобретение относится к препарату лакозамид с замедленным высвобождением, который можно принимать один раз в день. 2 з.п. ф-лы, 3 пр., 12 табл., 18 ил.

1. Фармацевтическая композиция для лечения эпилепсии, содержащая лакозамид или его соль в качестве активного ингредиента,

причем композиция находится в форме двухслойной таблетки и содержит слой с немедленным высвобождением и слой с замедленным высвобождением,

в которой слой с замедленным высвобождением содержит производное целлюлозы и воск или воскоподобный липид в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:10,

где производное целлюлозы представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы, и

где воск или воскоподобный липид представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата и глицерилстеарата.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активный ингредиент в слое с немедленным высвобождением и активный ингредиент в слое с замедленным высвобождением находятся в массовом соотношении от 1:1 до 1:7.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой содержание производного целлюлозы и воска или воскоподобного липида составляет от 5 до 50 масс.% по отношению к слою с замедленным высвобождением.